Le présent Document d’Enregistrement Universel a été approuvé le 26 avril 2023 par l’AMF, en sa qualité
d’autorité compétente au titre du règlement (UE) 2017/1129.
L’AMF approuve ce document après avoir vérifié que les informations qu’il contient sont complètes cohérentes
et compréhensibles. Le Document d’Enregistrement Universel porte le numéro d’approbation suivant : R.23-
018.
Cette approbation ne doit pas être considérée comme un avis favorable sur l’émetteur faisant l’objet du Do-
cument d’Enregistrement Universel.
Le Document d’Enregistrement Universel peut être utilisé aux fins d'une offre au public de titres financiers ou
de l’admission de titres financiers à la négociation sur un marché réglementé s'il est complété par une note
d’opération et, le cas échéant, un résumé et son (ses) amendement(s). Dans ce cas, la note relative aux
valeurs mobilières, le résumé et tous les amendements apportés au Document d’Enregistrement Universel
depuis son approbation sont approuvés séparément conformément à l’article 10 paragraphe 3, 2ème alinéa
du règlement (UE) 2017/1129.
Le Document d’Enregistrement Universel est valide jusqu’au 26 avril 2024 et, pendant cette période et au plus
tard en même temps que la note d’opération et dans les conditions des articles 10 et 23 du règlement (UE)
2017/1129, devra être complété par un amendement en cas de faits nouveaux significatifs ou d’erreurs ou
inexactitudes substantielles.
Incorporation par référence : En application de l'article 19 du règlement (UE) n° 2017/1129 du Parlement
européen et du Conseil, les informations suivantes sont incorporées par référence dans le présent Document
d'Enregistrement Universel :
Au titre de l’exercice 2021, par référence au RFA 2021, les états financiers établis selon les normes
IFRS, comptes annuels historiques de la Société établis conformément aux principes comptables fran-
çais et les rapports du Commissaire aux Comptes
Au titre de l’exercice 2020, figurent dans le Document d’Enregistrement déposé auprès de l’AMF le
14 janvier 2022 sous le numéro I.22-003 : les états financiers établis selon les normes IFRS, les
comptes sociaux historiques et les rapports du Commissaire aux Comptes.
Au titre de l’exercice 2019, figurent dans le Document d’Enregistrement déposé auprès de l’AMF le
14 janvier 2022 sous le numéro I.22-003 : les états financiers établis selon les normes IFRS, les
omptes sociaux historiques et les rapports du Commissaire aux Comptes.
exemplaires du présent Document d’Enregistrement Universel sont disponibles sans frais au siège social
ma SA, 146 rue Léo Saignat Institut François Magendie 33000 Bordeaux, ainsi que sur les sites internet
AELIS FARMA
Société anonyme au capital de 50.004,65 €
Siège social : 146 rue Léo Saignat - Institut François Magendie, 33000 Bordeaux
797 707 627 RCS Bordeaux
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
2
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
TABLE DES MATIÈRES
3
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
5.1.1. Les CB1-SSi : la nouvelle classe de médicaments d’Aelis Farma :
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DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
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DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
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DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
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DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
8
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
Remarques générales
Dans le présent Document d’Enregistrement Universel, les termes la « Société » ou « Aelis Farma
» désigne la société Aelis Farma SA dont le siège social est situé 146 rue Léo Saignat Institut
François Magendie 33000 Bordeaux et immatriculée sous le numéro 797 707 627 RCS Bordeaux.
Le présent Document d’Enregistrement Universel, établi selon l’Annexe 1 du règlement délégué
(UE) 2019/980 de la Commission du 14 mars 2019 complétant le règlement (UE) 2017/1129 du
Parlement européen et du Conseil du 14 juin 2017, présente dans la Section 18 du présent Docu-
ment d’Enregistrement Universel, les états financiers annuels établis dans le référentiel IFRS et
les comptes annuels historiques de la Société établis conformément aux principes comptables
français au titre de l’exercice clos le 31 décembre 2022.
Au titre des exercices clos les 31 décembre 2019 et 2020, les états financiers en normes IFRS et
les comptes annuels historiques de la Société établis conformément aux principes comptables
français sont incorporés par référence au Document d’Enregistrement déposé auprès de l’AMF le
14 janvier 2022.
Au titre de l’exercice clos le 31 décembre 2021, les états financiers en normes IFRS et les comptes
annuels historiques de la Société établis conformément aux principes comptables français sont
incorporés par référence au Rapport Financier Annuel 2021.
Sauf lorsque cela est expressément mentionné dans le présent Document d’Enregistrement Uni-
versel (notamment dans certains tableaux), le prix d’exercice et le nombre d’actions nouvelles aux-
quelles donnent droit les valeurs mobilières donnant accès au capital de la Société (en cas d’exer-
cice, pour les bons de souscription d’actions (BSA) ou les bons de souscription de parts de créa-
teurs d’entreprise (BSPCE), ou de conversion, pour les obligations convertibles de la Société en
circulation) est exprimé avant la division du nominal par 24 adoptée par l’assemblée générale des
associés de la Société le 11 janvier 2022. A cet égard, il est en particulier précisé que les informa-
tions relatives aux BSA et BSPCE dans les états financiers présentés dans la Section 18 du Do-
cument d’Enregistrement Universel reflètent la situation de ces instruments avant ladite division du
nominal.
Informations sur le marché et la concurrence
Le présent Document d’Enregistrement Universel contient, notamment à la Section 5 « Aperçu des
activités », des informations relatives aux marchés de la Société et à sa position concurrentielle.
Ces informations proviennent notamment d’études réalisées par des sources extérieures. Les in-
formations publiquement disponibles, que la Société considère comme fiables, n’ont pas été véri-
fiées par un expert indépendant, et la Société ne peut garantir qu’un tiers utilisant des méthodes
différentes pour réunir, analyser ou calculer des données sur ces marchés obtiendrait les mêmes
résultats.
Informations prospectives
Le Document d’Enregistrement Universel contient des indications sur les perspectives et axes de
développement de la Société. Ces indications sont parfois identifiées par l’utilisation du futur, du
conditionnel ou de termes à caractère prospectif tels que « considérer », « envisager », « penser »,
« avoir pour objectif », « s’attendre à », « entendre », « devoir », « ambitionner », « estimer »,
« croire », « souhaiter », « pouvoir » ou, le cas échéant, la forme négative de ces mêmes termes,
10
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
ou toute autre variante ou terminologie similaire. Ces informations ne sont pas des données histo-
riques et ne doivent pas être interprétées comme des garanties que les faits et données énoncés
se produiront. Ces informations sont fondées sur des données, hypothèses et estimations consi-
dérées comme raisonnables par la Société. Elles sont susceptibles d’évoluer ou d’être modifiées
en raison des incertitudes liées notamment à l’environnement économique, financier, concurrentiel
et réglementaire. Ces informations sont mentionnées dans différentes Sections du Document d’En-
registrement Universel et contiennent des données relatives aux intentions, estimations et objectifs
de la Société concernant, notamment, le marché dans lequel elle évolue, sa stratégie, sa crois-
sance, ses résultats, sa situation financière, sa trésorerie et ses prévisions. Les informations pros-
pectives mentionnées dans le Document d’Enregistrement Universel sont données uniquement à
la date du Document d’Enregistrement Universel. La Société opère dans un environnement con-
currentiel et en constante évolution. Elle ne peut donc anticiper tous les risques, incertitudes ou
autres facteurs susceptibles d’affecter son activité, leur impact potentiel sur son activité ou encore
dans quelle mesure la matérialisation d’un risque ou d’une combinaison de risques pourrait avoir
des résultats significativement différents de ceux mentionnés dans toute information prospective,
étant rappelé qu’aucune de ces informations prospectives ne constitue une garantie de résultats
réels.
Facteurs de risques
Les investisseurs sont invités à lire attentivement les facteurs de risques décrits à la Section 3
« Facteurs de risques » du présent Document d’Enregistrement Universel avant de prendre toute
décision d’investissement. La réalisation de tout ou partie de ces risques est susceptible d’avoir un
effet défavorable significatif sur les activités, la situation financière, les résultats ou les perspectives
de la Société. En outre, d’autres risques, non encore identifiés ou considérés comme non signifi-
catifs par la Société, à la date du présent Document d’Enregistrement Universel, pourraient égale-
ment avoir un effet défavorable significatif.
Arrondis
Certaines données chiffrées (y compris les données financières) et pourcentages présentés dans
le présent Document d’Enregistrement Universel ont fait l’objet d’arrondis. Le cas échéant, les to-
taux présentés dans le présent Document d’Enregistrement Universel peuvent légèrement différer
de ceux qui auraient été obtenus en additionnant les valeurs exactes (non arrondies) de ces don-
nées chiffrées.
Glossaire
Un glossaire définissant certains termes techniques auxquels il est fait référence figure à la fin du
présent Document d’Enregistrement Universel.
11
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
Section 1 - Personnes responsables, informations de tiers,
rapports d’experts et approbation de l’autorité compétente
1.1. Responsable du Document d’Enregistrement
Universel
M. Pier Vincenzo Piazza, Directeur Général d’Aelis Farma.
1.2. Attestation de la personne responsable
« J'atteste, que les informations contenues dans le présent document d’enregistrement universel
sont, à ma connaissance, conformes à la réalité et ne comportent pas d'omission de nature à en
altérer la portée.
J’atteste, à ma connaissance, que les comptes sont établis conformément aux normes comptables
applicables et donnent une image fidèle du patrimoine, de la situation financière et du résultat de
la Société et que le rapport de gestion, inclus dans le présent document d’enregistrement universel,
présente un tableau fidèle de l’évolution des affaires, des résultats et de la situation financière de
la Société et qu’il décrit les principaux risques et incertitudes auxquels elle est confrontée ».
Fait à Bordeaux
Le 26 avril 2023
Pier Vincenzo Piazza
Directeur Général
Identité de la personne responsable de l’information financière :
Mme. Marie-Line Lefèvre, Responsable Administrative et Financière
Adresse : Neurocentre Magendie - 146 rue Léo Saignat – 33077 Bordeaux
Téléphone : +33 (0) 5 57 57 37 74
Adresse électronique : ml.lefevre@aelisfarma.com
1.3. Rapports d’experts et déclarations d’intérêts
Aucun rapport ou déclaration attribué à une personne intervenant en qualité d’expert n’est inclus
dans le présent Document d’Enregistrement Universel.
1.4. Informations provenant de tiers
Certaines informations figurant dans le présent Document d’Enregistrement Universel proviennent
d’études et statistiques d’organismes tiers, d’organisations professionnelles ou de chiffres publiés
par des entreprises concurrentes. L’ensemble de ces sources tierces est disponible en références
dans le présent Document d’Enregistrement Universel. La Société atteste que ces informations,
qu’elle considère comme fiables, ont été fidèlement reproduites et que, pour autant que la Société
le sache à la lumière des données publiées ou fournies par ces sources, aucun fait n’a été omis
qui rendrait les informations reproduites inexactes ou trompeuses.
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DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
1.5. Contrôle du présent Document d’Enregistrement
Universel
Le Document d’Enregistrement Universel a été approuvé par l’AMF, en tant qu’autorité compétente
au titre du règlement (UE) 2017/1129.
L’AMF n’approuve ce Document d’Enregistrement Universel qu’en tant que respectant les normes
en matière d’exhaustivité, de compréhensibilité et de cohérence imposées par le règlement (UE)
2017/1129.
Cette approbation ne doit pas être considérée comme un avis favorable sur l’émetteur qui fait l’objet
du Document d’Enregistrement Universel.
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DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
Section 2 - Contrôleurs légaux des comptes
2.1. Commissaires aux comptes
Commissaire aux comptes titulaire
Ernst & Young Audit, société par actions simplifiée, dont le siège social est situé 1-2 place des
Saisons – Paris la Défense 1, 92400 Courbevoie, enregistrée au registre du commerce et des
sociétés de Nanterre sous le numéro 344 366 315, membre de la Compagnie régionale des Com-
missaires aux comptes de Paris, représenté par M. Laurent Chapoulaud.
Date de début du premier mandat : nomination au sein des statuts constitutifs de la Société.
Date d’expiration du mandat en cours : Assemblée Générale annuelle statuant sur les comptes
de l’exercice clos le 31 décembre 2025.
Commissaire aux comptes suppléant
En application de l’article L823-1 al.2 du Code de commerce, la Société n’a pas nommé de com-
missaire aux comptes suppléant.
2.2. Informations sur les contrôleurs légaux ayant
démissionné, ayant été écartés ou n’ayant pas été
renouvelés
Ancien commissaire aux comptes titulaire
Néant.
Ancien commissaire aux comptes suppléant
Le mandat de commissaire aux comptes suppléant de la société Auditex, société par actions sim-
plifiée, dont le siège social est situé 1-2 place des Saisons – Paris la Défense 1 – 92400 Courbe-
voie, enregistrée auprès du registre du commerce et des sociétés de Nanterre, sous le numéro
377 652 938, est arrivé à expiration à l’issue de l’Assemblée Générale annuelle statuant sur les
comptes de l’exercice clos le 31 décembre 2019 et n’a pas été renouvelé, en application de l’article
L.823-1 al. 2 du Code de commerce.
14
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
Section 3 - Facteurs de risques
La Société exerce ses activités dans un environnement évolutif comportant des risques dont cer-
tains échappent à son contrôle. Les investisseurs sont invités à prendre en considération l’en-
semble des informations figurant dans le Document d’Enregistrement Universel, y compris les fac-
teurs de risques relatifs à la Société décrits dans la présente Section, avant de décider de souscrire
ou d’acquérir ses actions. Dans le cadre de la préparation du Document d’Enregistrement Univer-
sel, la Société a procédé à une revue des risques dont, à la date du Document d’Enregistrement
Universel, elle estime que la réalisation éventuelle est susceptible d’avoir un effet défavorable si-
gnificatif sur la Société, son activité, sa situation financière, ses résultats, son développement, ses
perspectives ou sa capacité à réaliser ses objectifs.
Méthode d’analyse des facteurs de risques
La Société attire toutefois l’attention des investisseurs sur le fait que, en application de l’article 16
du Règlement Prospectus n°2017/1129, 9, tel que modifié par le règlement (UE) n°2020/127 (rè-
glement dit « Prospectus 3 ») et du règlement délégué (UE) 209/980, seuls les risques spécifiques
à la Société et qui sont importants pour la prise d’une décision d’investissement en connaissance
de cause sont présentés dans cette Section. La liste de ces risques n’est donc pas exhaustive :
d’autres risques, actuellement inconnus ou jugés peu susceptibles, à la date du Document d’En-
registrement Universel, d’avoir un effet défavorable significatif sur la Société, son activité, ses pers-
pectives, sa situation financière, ses résultats, son développement ou sa capacité à réaliser ses
objectifs, pouvant exister ou étant susceptibles de survenir.
Le processus d’identification des risques implique l’identification et la documentation des risques
dans l’intégralité des domaines d’activité de la Société.
La Société a notamment identifié les principaux facteurs de risques, répartis dans le tableau ci-
après en cinq catégories en fonction de leur nature :
Risques opérationnels liés au développement des produits de la Société
Risques liés aux autorisations réglementaires et à la commercialisation future des produits
de la Société
Risques juridiques, de conformité et liés à la propriété intellectuelle
Risques liés aux opérations de la Société
Risques financiers
Ces catégories ne sont pas présentées par ordre d’importance. En revanche, dans chacune de
ces cinq catégories les risques sont classés en fonction de leur importance, compte tenu de l’am-
pleur de leur incidence négative potentielle sur la Société et de leur probabilité de survenance.
La probabilité de survenance est évaluée sur trois niveaux (« faible », « moyenne » et « élevée »)
et l’ampleur de leur impact négatif est évaluée sur quatre niveaux (« faible », « modérée », « éle-
vée » et « critique »), en tenant compte des mesures de maitrise des risques mises en place à la
date du Document d’Enregistrement Universel, sur la base de critères d’ordre financier et juridique,
de sécurité des patients et de qualité des produits, de santé, d’environnement, de la poursuite des
activités opérationnelles et de réputation de l’entreprise.
15
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
Cette hiérarchie des risques prend en compte les effets des mesures prises par la Société pour
gérer ces risques, lesquelles sont détaillées à la Section 3.6 du Document d’Enregistrement Uni-
versel.
L’appréciation de ce niveau d’importance peut être modifiée à tout moment, notamment en raison
de la survenance de faits nouveaux.
TABLEAU 1 - FACTEURS DE RISQUES
Probabilité de Ampleur de
survenance
(Élevée /
Moyenne /
Faible)
l’impact négatif
(Critique /
Élevée /
Modérée /
Faible)
Facteurs de risques
3.1 Risques liés au développement des produits de la Société
3.1.1. La profitabilité de la Société est dépendante de AEF0117,
son produit le plus développé : la valeur future de la Société dé-
pend des études précliniques (ADMET), du développement phar-
maceutique et de l’étude clinique de phase 2b dans les troubles
liés à l’usage de cannabis.
Élevée
Elevée
Critique
Critique
3.1.2. Les résultats des essais cliniques en cours et programmés,
en particulier l’essai de phase 2b de AEF0117 dans le trouble de
l’usage du cannabis (CUD), et les essais de phases 1/2 et 2 avec
AEF0217 pourraient ne pas atteindre les objectifs d’efficacité défi-
nis, les résultats déjà obtenus n’étant pas suffisants pour apprécier
ce risque d’échec.
3.1.3. La profitabilité de la Société est aussi dépendante des résul-
tats futurs des études de développement précliniques (ADMET,
CMC) et cliniques de son second candidat-médicament le plus
avancé, AEF0217 dans les déficits cognitifs et des études de
preuve de concept préclinique, de développement précliniques
(ADMET, CMC), et cliniques de nouveaux candidats-médica-
ments.
Élevée
Elevée
3.1.4. Les essais cliniques réalisés par la Société pourraient, en
particulier en cas de survenance d’effets indésirables, être retar-
dés, suspendus, ne pas aboutir ou générer des surcoûts significa-
tifs.
Moyenne
Moyenne
Critique
Modérée
3.1.5. La Société pourrait ne pas réussir à identifier, acquérir ou
valider de nouvelles technologies qui lui permettraient de dévelop-
per de nouveaux candidats-médicaments.
3.2 Risques liés aux autorisations réglementaires et à la commercialisation future des produits
de la Société
3.2.1. La commercialisation des candidats-médicaments de la So-
ciété est subordonnée à l’obtention des autorisations nécessaires
auprès des autorités compétentes.
Élevée
Élevée
Elevée
3.2.2. Des solutions concurrentes directes ou indirectes pourraient
freiner le développement de la Société, limiter ses ventes ou
rendre obsolètes ses produits.
Moyenne
3.2.3. Une fois autorisés, les candidats-médicaments de la Société
pourraient ne pas obtenir la prise en charge par les systèmes de
santé ou organismes de remboursement et/ou des niveaux de prix
satisfaisants, ni générer une demande suffisante de la part des
prescripteurs sur les marchés envisagés, ce qui impacterait le suc-
cès commercial et la rentabilité de la Société.
Moyenne
Élevée
16
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
Probabilité de Ampleur de
survenance
(Élevée /
Moyenne /
Faible)
l’impact négatif
(Critique /
Élevée /
Modérée /
Faible)
Facteurs de risques
3.2.4. La mise en conformité par la Société de ses activités et de
ses produits développés ou commercialisés avec de nouvelles rè-
glementations applicables pourrait s’avérer longue et coûteuse et
leurs conditions de commercialisation pourraient devenir moins
avantageuses.
Faible
Modérée
3.3 Risques juridiques, de conformité et lies à la propriété intellectuelle
3.3.1. La responsabilité de la Société peut être engagée en cas de
dommage généré par l’un de ses produits.
Moyenne
Critique
Critique
3.3.2. L’obtention des titres de propriété intellectuelle en cours
d’examen et la protection offerte par le droit des brevets ou autres
droits de propriété intellectuelle sont incertaines dans l’ensemble
des pays ciblés, ce qui pourrait limiter l’exclusivité de marché à
terme des produits de la Société ou conduire des tiers à contester
la validité de ces titres.
Moyenne
3.3.3. La Société ne peut garantir la propriété intellectuelle liée aux
technologies qui appartiennent à des tiers qu’elle serait amenée à
utiliser.
Moyenne
Faible
Modérée
Élevée
3.3.4. Des employés, consultants ou autres tiers pourraient faire
valoir des droits de propriété sur les inventions que la Société dé-
veloppe et utiliser ses informations confidentielles et/ou son savoir-
faire.
3.3.5. La responsabilité de la Société peut être engagée en cas de
non-respect des lois et réglementations en matière de transpa-
rence, d’éthique et de produits de santé pouvant avoir des consé-
quences pénales, civiles et financières.
Faible
Élevée
Elevée
3.4 Risques liés aux opérations de la Société
3.4.1. La Société est dépendante de sous-traitants et prestataires
externes pour la réalisation de ses études précliniques, des déve-
loppements pharmaceutiques et de ses essais cliniques, et pour-
rait devoir faire face à des délais pour des raisons de planification,
de qualité, de mauvaise anticipation des coûts ou de quantités in-
suffisantes de produits.
Moyenne
3.4.2. La Société ne dispose d’aucune organisation de vente, de
commercialisation et de distribution, et devra donc mettre en place
des accords de licence et commercialisation.
Moyenne
Moyenne
Élevée
3.4.3. La Société pourrait perdre des collaborateurs clés et ne pas
être en mesure d’attirer rapidement de nouvelles personnes quali-
fiées.
Modérée
3.4.4. Les systèmes informatiques de la Société ou de ses sous-
traitants pourraient connaître des dysfonctionnements, subir des
cyber-attaques, ce qui pourrait provoquer une perturbation impor-
tante des activités de la Société.
Moyenne
Modérée
3.4.5. La Société est exposée aux risques liés à la Covid-19 pour
ses opérations générales et cliniques.
Moyenne
Moyenne
Modérée
Modérée
3.4.6. La Société est exposée aux risques liés au conflit
ukraino/russe pour ses opérations générales et cliniques.
17
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
Probabilité de Ampleur de
survenance
(Élevée /
Moyenne /
Faible)
l’impact négatif
(Critique /
Élevée /
Modérée /
Faible)
Facteurs de risques
3.4.7. L’accès aux matières premières à des coûts maitrisés et
dans les délais, niveaux de qualité et quantités nécessaires pour
permettre la production des candidats-médicaments de la Société
pour les essais cliniques et pour la commercialisation future n’est
pas garanti.
Moyenne
Modérée
3.5. Risques financiers
3.5.1. La Société aura besoin de renforcer substantiellement ses
fonds propres ou de recourir à des financements complémentaires
pour financer son développement et faire face à son passif.
Élevée
Critique
3.5.2. La Société a un historique de pertes d’exploitation, qui sont
susceptibles de perdurer.
Élevée
Élevée
Élevée
Élevée
3.5.3. Les actionnaires de la Société pourraient être dilués.
3.5.4. La Société pourrait perdre tout ou partie des financements
associés au dispositif fiscal français du crédit impôt recherche
(CIR).
Moyenne
Modérée
3.5.5. La Société est exposée au risque lié à l’inclusion des bio-
technologies dans la liste des technologies critiques soumises à la
procédure de contrôle des investissements étrangers.
Moyenne
Moyenne
Modérée
Modérée
3.5.6. La Société réalise une partie de ses activités aux Etats-Unis
et pourrait donc être exposée à un risque de change.
3.1. Risques liés au développement des produits de la
Société
3.1.1. Risques liés au développement de AEF0117 pour le
traitement du trouble lié à l’utilisation de cannabis
AEF0117 est le candidat-médicament d’Aelis Farma dont le développement est le plus avancé. Ce
composé a terminé avec succès une étude de phase 2a au premier trimestre 2021 et il fait actuel-
lement l’objet d’une étude de phase 2b comprenant 330 sujets pour évaluer son efficacité pour le
traitement des troubles liés à l’usage du cannabis.
En juin 2021, la Société a conclu un contrat d’option de licence relatif à AEF0117 avec le groupe
leader dans le traitement des addictions, Indivior PLC, par lequel Aelis Farma a consenti à ce
dernier une option pour une sous-licence exclusive sur les familles de brevets EP12194704.8 et
EP18305177.0 et sur le savoir-faire associé (à l’exception d’une partie du savoir-faire associé fai-
sant l’objet d’une sous-licence non-exclusive), lui permettant d’exploiter dans le monde entier un
produit pharmaceutique comprenant le composé AEF0117 ou certains autres dérivés de prégné-
nolone visés par ces familles de brevets, dans les troubles liés à l’usage de cannabis, les addictions
et d’autres comportements compulsifs. En contrepartie de l’option pour la sous-licence sur les bre-
vets susvisés et le savoir-faire associé, la Société a reçu un paiement forfaitaire de 30 millions de
dollars et s’est engagée à faire ses meilleurs efforts pour démarrer et finaliser les travaux de dé-
veloppement de phase 2b du composé AEF0117 pendant la période d’option. Si l’option est
18
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
exercée par Indivior PLC, la Société recevra un second paiement forfaitaire de 100 millions de
dollars ainsi que des paiements conditionnels en fonction d’étapes de développement, réglemen-
taires puis commerciales pouvant s’élever jusqu’à 340 millions de dollars, ainsi que des rede-
vances allant de 12 à 20 % sur les ventes nettes sur la période d’exclusivité du médicament (pour
plus de précisions se référer à la Section 20.2.1). Après l’exercice de l’option, Indivior PLC couvrira
tous les frais de développement, d’enregistrement et de commercialisation de AEF0117.
Parallèlement à la réalisation de l’étude clinique de phase 2b qui a démarré aux États-Unis au
deuxième trimestre 2022, la Société effectue des études complémentaires tant cliniques que pré-
cliniques visant à accélérer le démarrage des études cliniques de phase 3 de AEF0117 dès la
finalisation de l’étude de phase 2b prévue en 2024.
La Société juge importante sa dépendance vis-à-vis de AEF0117. Elle ne peut garantir que les
résultats des essais cliniques et précliniques complémentaires qu’elle conduit, ou prévoit de lancer,
seront positifs. En cas de résultats négatifs, la Société pourrait être amenée à arrêter le dévelop-
pement clinique de AEF0117 dans cette indication, et Indivior PLC pourrait mettre fin au contrat de
sous-licence avec option.
De plus, avant que la commercialisation de AEF0117 ne puisse générer des bénéfices, des étapes
à franchir encore incertaines et des investissements substantiels seront nécessaires, incluant le
succès de plusieurs essais cliniques, des examens et l’obtention d’autorisations réglementaires
dans plusieurs juridictions, l’obtention d’autorisations et la fixation de prix par des organismes de
remboursement et des systèmes de santé, un accès à une capacité de production suffisante, et
des efforts commerciaux significatifs. Ces différents risques sont développés ci-dessous.
Si la Société, et, en cas d’exercice de l’option prévue au contrat d’option de licence, Indivior PLC,
ne parvenaient pas à développer, à obtenir les autorisations réglementaires et à commercialiser
AEF0117, l’activité de la Société, ses perspectives, sa situation financière, ses résultats et son
développement pourraient être significativement affectés.
3.1.2. Risques spécifiques liés aux études cliniques
Les résultats des essais cliniques en cours et programmés, en particulier l’essai de phase 2b de
AEF0117 dans les troubles de l’usage du cannabis (Cannabis Use Disorders ou CUD) et les essais
cliniques avec AEF0217 de phase 1/2 et, en cas de réussite de ces essais, de phase 2b, pourraient
ne pas atteindre les objectifs d’efficacité définis, les résultats déjà obtenus n’étant pas suffisants
pour apprécier ce risque d’échec.
Un échec clinique peut survenir à tout moment au cours des développements cliniques. Les essais
cliniques peuvent produire des résultats négatifs ou non concluants, entraîner la décision du pro-
moteur de l’essai ou des Comités mis en place dans le cadre des essais cliniques, ainsi que des
autorités réglementaires, d’imposer la réalisation d’essais cliniques ou d’études précliniques com-
plémentaires ou la suspension de l’essai. De plus, les données obtenues à l’issue des essais et
des études sont susceptibles de faire l’objet d’interprétations différentes, et les autorités réglemen-
taires pourraient ne pas interpréter les données de façon aussi positive que la Société, ce qui
pourrait retarder, limiter ou empêcher la poursuite des essais ou la commercialisation du produit.
Le succès des études précliniques et des essais cliniques antérieurs ne peut garantir que les es-
sais cliniques futurs généreront des résultats identiques ou similaires, ou encore fourniront des
données permettant de démontrer l’efficacité et la sécurité d’emploi du produit, les produits de la
Société n’ayant pas obtenu jusqu’à ce jour de validations statistiques démontrant leur efficacité sur
19
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
les bénéfices cliniques visés. De nombreux échecs significatifs à chacune des étapes cliniques
sont rapportés par les entreprises pharmaceutiques, en particulier dans le cas d’études sur des
concepts aussi nouveaux que ceux visés par la Société.
Le programme de développement 2022-2025 de la Société comporte :
Une étude clinique de phase 2b aux États-Unis pour AEF0117 dans les troubles de l’usage
du cannabis (CUD) qui a été lancée deuxième trimestre 2022 et dont les résultats sont
attendus en 2024 ;
Pour AEF0217 deux études chez des personnes avec une trisomie 21 (également appelé
syndrome de Down, trouble héréditaire présent à la naissance causé par une copie sup-
plémentaire du chromosome 21) :
-
-
une phase 1/2 (qui a démarrée en décembre 2022 et dont les résultats sont attendus à fin
2023) et qui analysera la sécurité et tolérabilité de AEF0217 et pourra aussi fournir les
premières indications d’activité pour le traitement des déficits cognitifs de cette population ;
une phase 2b (dont l’initiation est envisagée, en cas de succès de la phase 1/2, au second
trimestre 2024) analysant l’efficacité de AEF0217 dans le traitement des déficits cognitifs
observés chez les personnes avec une trisomie 21.
Des études cliniques de phase 1 pour un nouveau candidat-médicament issu de la plate-
forme de découverte (programme « Discovery ») de la Société.
La Société ne peut garantir que les résultats de ces études cliniques seront positifs. En particulier,
les résultats des essais dépendent de plusieurs facteurs indépendants de l’efficacité du produit,
tels que : la pertinence des objectifs notamment primaires de l’étude, la répartition des patients par
site d’investigation clinique et par pays, la variabilité des pratiques de soins parmi les sites d’inves-
tigation clinique, les différences au niveau de la composition des populations de patients, la com-
pliance des patients dans les différents protocoles, ainsi que le taux d’abandon parmi les patients
participant à l’essai clinique. À défaut, la Société arrêterait très probablement les développements
dans ces indications ou devrait réorienter de façon significative son programme de recherche en-
trainant des coûts et des délais qu’il n’est pas possible d’évaluer à ce stade.
3.1.3. Risques liés au développement de AEF0217 pour le
traitement des déficits cognitifs et au développement de
nouveaux candidats-médicaments
L’avenir de la Société, dépendra aussi du succès éventuel des résultats futurs des études de dé-
veloppement précliniques et cliniques de AEF0217 dans les déficits cognitifs et des études de
preuve de concept préclinique, de développement précliniques et cliniques de nouveaux candidats-
médicaments. AEF0217, le deuxième candidat-médicament le plus avancé de la Société a terminé
avec succès des études cliniques de phase 1 chez des volontaires sains au troisième trimestre
2022 et il est actuellement évalué dans une étude de phase 1/2 chez des personnes avec une
trisomie 21. AEF0217 est potentiellement le premier traitement des déficits cognitifs médiés par
une hyperactivité du récepteur CB1, due à un dérèglement du système endocannabinoïde endo-
gène. Dans ce domaine, la première indication visée par la Société est celle des déficits cognitifs
liés à la trisomie 21.
Les conclusions des études préalables réalisées pour obtenir l’autorisation de première adminis-
tration à l‘homme donnent un certain degré d’assurance quant à la potentielle efficacité et innocuité
in vivo et in vitro du composé testé. Cependant, le processus de développement d’un médicament
comporte de nombreuses étapes scientifiques et réglementaires préalables à la potentielle mise
20
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
sur le marché d’un produit. Le développement de AEF0217 repose sur la réalisation future de
plusieurs études cliniques et précliniques dont les résultats, s’ils s’avéraient non satisfaisants, pour-
raient entrainer l’arrêt ou le retard de ce programme de recherche et affecter de manière significa-
tivement défavorable l’activité de la Société, ses perspectives, sa situation financière, ses résultats
et son développement.
Des retards modérés, ne remettant pas en cause le plan de développement de la Société, peuvent
aussi être observés. Par exemple les résultats d’une étude de phase 1/2 chez des personnes avec
une trisomie qui avaient été anticipés au 1er semestre 2023 ont été déplacés au 2ème semestre
2023. Ce glissement d’environ 6 mois est dû tout d’abord au processus d’évaluation de deux
centres cliniques supplémentaires (un à Barcelone, et le second à Madrid), ainsi qu’au dépôt d’un
amendement permettant de les ouvrir. Cette modification a été mise en œuvre dans le but d’accé-
lérer le recrutement et de renforcer les résultats obtenus puisqu’il s’agit désormais d’une étude
multicentrique, et non plus monocentrique comme auparavant.
De même, la Société, grâce à sa plateforme de découverte développe de nouveaux candidats-
médicaments qui sont encore dans une phase de recherche en amont. Le succès de ces dévelop-
pements dépend de facteurs multiples dont les résultats favorables d‘études sur la :
Validation de preuve de concept préclinique qui vise à évaluer chez l’animal l’efficacité d’un
nouveau composé dans la pathologie ciblée ;
Validation des résultats des études de développement préclinique qui comprennent les
études dites d’ADMET (Absorption, Distribution, Métabolisme, Excrétion et Toxicité) ainsi
que le développement de méthodes et de spécifications en matière de CMC (Chemistry,
Manufacturing and Controls ou Chimie, Fabrication et Contrôle), qui font référence à la
mise au point et à la validation de procédés de synthèse et de formulation d’un nouveau
composé ;
Validation des résultats d’études cliniques de phase 1, puis, le cas échéant, de phase 2 et
enfin de phase 3 ;
Les risques liés au développement d’un nouveau médicament à partir de sa plateforme de décou-
verte sont importants dans la mesure où ces recherches sont très en amont d’une phase de com-
mercialisation éventuelle et que les résultats obtenus jusqu’à maintenant dans le cadre de ces
recherches sont peu prédictifs des résultats pouvant être obtenus dans le cadre des nombreuses
études futures qui seraient nécessaires pour le développement et la commercialisation éventuelle
de médicaments.
Aussi dans ces cas des retards modérés, ne remettant pas en cause le plan de développement de
la Société, peuvent aussi être observés. Par exemple, concernant les nouveaux CB1-SSi un glis-
sement d’environ 6 mois est également envisagé du 2ème semestre 2023 au 1er semestre 2024. Ce
glissement est dû à identification d’un nombre plus important de composés ayant de nouveaux
effets comparés à ceux prédits initialement, ce qui rallonge la phase de sélection.
3.1.4. Risques liés à l’exécution des études cliniques
Les essais cliniques réalisés par la Société pourraient, en particulier en cas de survenance d’effets
indésirables, être retardés, suspendus, ne pas aboutir ou générer des surcoûts significatifs,
La Société est le premier acteur sur le marché à développer des inhibiteurs spécifiques de la si-
gnalisation du récepteur CB1 du systèmes endocannabinoïde, les CB1-SSi. Ce type de médica-
ments a un mécanisme d’action qui n’a pas été testé chez l’homme précédemment. De plus, à ce
21
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
jour, aucun traitement n’a été approuvé par des agences réglementaires pour les premières indi-
cations adressées par les médicaments de la Société : les troubles liés à l’usage du cannabis et
les déficits cognitifs du syndrome de Down. Cette situation impose à la Société de définir avec les
agences réglementaires les critères d’approbation de ses candidats-médicaments ainsi que le che-
min réglementaire à suivre en vue de leur développement, leur approbation puis leur commerciali-
sation éventuelle. Ces interactions réglementaires peuvent entrainer des modifications de proto-
coles et des études complémentaires induisant des coûts et des délais non anticipés.
Les coûts des essais cliniques étant très élevés, ces derniers pourraient évoluer à la hausse face
à plusieurs facteurs impactant la qualité d’exécution des essais. Si les résultats de ces essais ne
sont pas satisfaisants ou concluants, la Société pourrait être amenée à devoir choisir entre l’aban-
don du programme, entraînant la perte de l’investissement correspondant en temps et en argent,
ou sa poursuite sans garantie que les dépenses supplémentaires ainsi engagées permettront
d’aboutir.
De nombreux facteurs et aléas de plusieurs ordres sont susceptibles d’avoir un effet significatif
défavorable sur le déroulement des essais cliniques de la Société tels que :
Facteurs d’ordre cliniques et opérationnels
Des difficultés à identifier, à recruter et engager des patients dans le cadre des essais
cliniques, pour des raisons multiples, dont les critères d’éligibilité et d’exclusion requis pour
les études, le manque de disponibilités des patients pour l’étude réalisée au vu des risques
et bénéfices perçus des candidats-médicaments de la Société, la nature du protocole. Si
le recrutement des patients dans les essais présentait des difficultés, cela pourrait avoir
pour effet de retarder le début de l’étude clinique, d’allonger sa durée, limiter sa portée en
raison du faible nombre de patients ou empêcher la Société de la terminer ;
Des difficultés à exécuter les essais cliniques tels que planifiés, notamment en cas de dif-
ficultés de sélection et de conservation d’un nombre suffisant de sites d’investigation et leur
capacité de recruter le nombre de patients envisagés, de problèmes de tolérabilité et de
sécurité ou d’effets secondaires indésirables qui pourraient se manifester et entrainer la
décision des autorités, le cas échéant sur recommandation des Comités de surveillance
des données et de la sécurité mis en place, de retarder ou d’interrompre les essais, des
risques imprévus de non efficacité clinique (perte de chance), l’interruption par les patients
de leur participation aux essais cliniques, l’augmentation de la taille de la population de
patients imposée par un Comité de surveillance des données et de la sécurité, la capacité
d’obtenir et de garder le consentement des patients, ou encore la capacité à contrôler de
façon adéquate les patients pendant et après le traitement ;
Les aléas de négociations de conditions convenables auprès des sous-traitants (CRO) et
des sites d’investigation clinique envisagés pour les essais cliniques en cours, et leurs de-
mandes d’évolution de conditions financières ;
Le retard dans la réception des résultats découlant des trois points précédents ;
Facteurs d’ordre réglementaire
Des modifications de la réglementation applicable ou des exigences, politiques et lignes
directrices réglementaires en cours d’essai clinique ;
L’imposition de délais, la suspension ou des demandes d’informations supplémentaires de
la part des autorités réglementaires ou des Comités d’éthique, s’agissant du lancement ou
de la poursuite d’un essai clinique, notamment des changements demandés au niveau de
la portée et de la conception des essais cliniques ;
22
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
Des difficultés pratiques inattendues impactant la capacité de la Société à réaliser les es-
sais cliniques dans le respect des obligations réglementaires ;
L’incapacité à obtenir l’autorisation nécessaire au lancement d’un essai clinique dans les
pays où ce type d’autorisation est obligatoire.
Survenance d’effets indésirables
AEF0117 et AEF0217 pourraient présenter certains effets indésirables non identifiés au-
jourd’hui susceptibles de causer l’arrêt prématuré des essais cliniques ou de limiter ou
bloquer leur commercialisation future.
Les différents essais cliniques menés par la Société à ce jour (75 individus ayant déjà été
exposés à AEF0117 et 68 individus à AEF0217) font état d’une sécurité d’emploi favorable,
aucun effet indésirable sévère ou grave n’ayant été observé lors de ces essais. Les études
de toxicité précliniques chez l’animal, tant pour AEF0117 que pour AEF0217, ont permis
de définir un index thérapeutique très élevé, et donc favorable pour ces deux molécules
(paramètre pharmacologique caractérisant l'indice de sécurité d’un médicament).
Cependant, les études cliniques et précliniques réalisées ont porté sur une durée d’admi-
nistration limitée, et ne permettent pas de présager des éventuels effets indésirables qui
pourraient se manifester lors d’une administration de plus longue durée ou d’effets indési-
rables rares identifiables seulement quand un nombre de personnes plus important aura
été exposé au médicament. De plus, aucune donnée de sécurité n’ayant encore été géné-
rée avec AEF0217 chez des personnes avec une trisomie 21, des évènements indésirables
pourraient être observés dans cette population spécifique.
Ainsi, les retards dans le lancement, le recrutement, le déroulement des essais cliniques ou dans
la mise à disposition des résultats, pourraient entrainer des coûts supplémentaires considérables
pouvant obérer la capacité de financement de la Société, limiter ou compromettre sa capacité à
obtenir l’approbation de ses produits dans les indications cibles et/ou, ultérieurement, les autorisa-
tions réglementaires nécessaires à la poursuite du développement des produits, ou avoir un impact
significatif sur le développement de la Société, ses perspectives commerciales et sa capacité à
générer des revenus. En particulier, la survenance d’effets indésirables significatifs de AEF0117
ou de AEF0217 pourrait avoir un effet défavorable sur le déroulé et les résultats des essais cli-
niques, ainsi que sur l’évaluation du ratio bénéfices/risques, et par voie de conséquence un impact
négatif, voire très défavorable en cas d’arrêt des essais cliniques, sur les perspectives commer-
ciales, la situation financière, les résultats et le développement de la Société.
3.1.5. Risques liés à l’acquisition de nouvelles technologies
Dans le cas où ni ses candidats-médicaments, ni sa plateforme de produits novateurs ne confir-
maient leur potentiel, la Société pourrait ne pas réussir à identifier, acquérir ou valider de nouvelles
technologies qui lui permettraient de développer de nouveaux candidats-médicaments.
En raison de ses capacités financières limitées, la Société pourrait ainsi se voir contrainte de re-
noncer à poursuivre le développement de certains nouveaux candidats-médicaments qui auraient
pu avoir un succès commercial. Toute difficulté rencontrée par la Société dans le développement
de son portefeuille de produits ou l’intégration d’autres activités ou technologies est susceptible
d’avoir un effet défavorable significatif sur l’activité de la Société, ses perspectives, sa situation
financière, ses résultats et son développement.
23
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
3.2. Risques liés à la commercialisation future des
produits de la Société et aux autorisations réglementaires
3.2.1. Risques liés à une autorisation de mise sur le marché
La commercialisation des candidats-médicaments de la Société est subordonnée à l’obtention des
autorisations nécessaires auprès des autorités compétentes.
À ce jour, aucun des produits de la Société, y compris son candidat-médicament le plus avancé,
AEF0117, n’a encore été commercialisé. La Société ne peut être assurée qu’elle recevra toutes
les autorisations nécessaires pour mettre sur le marché l’un de ses produits. La Société ainsi que
ses produits sont soumis à de nombreuses dispositions législatives ou réglementaires rigoureuses,
et sujettes à modification, ainsi qu’à des contrôles de la part des autorités administratives compé-
tentes dans l’ensemble des pays où elle vise la commercialisation de ses produits. Tout manque-
ment aux lois et règlements applicables et aux bonnes pratiques de production peut entraîner des
sanctions, y compris des amendes, injonctions, sanctions civiles, refus d’autorisations, retards,
suspensions ou retraits d’autorisations, saisies ou rappels de produits, restrictions d’emploi et pour-
suites pénales.
3.2.2. Risques liés à des solutions concurrentes
Des solutions concurrentes directes ou indirectes pourraient freiner le développement de la So-
ciété, limiter ses ventes ou rendre obsolètes ses produits.
Même si la Société estime qu’il n’existe pas aujourd’hui de produits ou de produits candidats aussi
avancés que AEF0117 et AEF0217 pour les indications visées par la Société, les concurrents exis-
tants de la Société (voir la Section 5.8 du présent Document d’Enregistrement Universel) pourraient
par ailleurs réaliser des investissements importants ou fusionner, conclure des partenariats ou des
alliances afin de mettre au jour et développer rapidement des solutions thérapeutiques qui pour-
raient rendre les produits de la Société obsolètes ou non rentables.
Comme décrit dans la Section 5.8.1 du présent Document d’Enregistrement Universel, s’agissant
de AEF0117, à la connaissance de la Société et sur la base des informations publiées, les pro-
grammes les plus avancés menés par des sociétés concurrentes dans le domaine de maladies
liées à l’utilisation de cannabis sont ceux des sociétés Opiant Pharmaceuticals, Anebulo Pharma-
ceuticals, MakScientific et Pleopharma. Les deux premières sociétés développent des candidats-
médicaments pour le traitement en dose unique aux urgences des toxicités aigües induites par le
cannabis. Cette indication n’est toutefois pas visée par la Société. De plus, les médicaments dé-
veloppés par ces sociétés, à cause de leurs effets indésirables, ne peuvent pas être administrés
de façon répétée et ne sont donc pas utilisables dans les traitements des troubles liés à l’usage du
cannabis, l’indication visée par la Société, qui nécessite un traitement chronique. La société
MakScientific indique avoir réalisé une preuve de concept préclinique de son composé AM4113
dans l’addiction au cannabis et d’avoir démarré les études de développement préclinique (ADMET
et CMC) pour ce produit. Toutefois, la Société n’a pas connaissance d’autres annonces liées à ce
programme depuis 2018 et observe que, sur la base des informations publiques, que l’AM4113 a
des effets indésirables qui rendent difficile son utilisation dans les troubles liés à l’usage du canna-
bis. La formulation PP-01 (nabilone associée à la gabapentine) développée par la société Pleo-
pharma est actuellement évaluée en phase 2 pour démontrer sa capacité potentielle à soulager
les symptômes de sevrage associés à l’arrêt de la consommation de cannabis chez des patients
24
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
avec des troubles de l’usage de cannabis modérés à sévères. D’autres sociétés (NFL Biosciences,
Embera NeuroTherapeutics et Love Pharma) développent également des programmes pour traiter
les troubles liés à l’usage du cannabis en utilisant des petites molécules ou des mélanges de com-
posés qui ne modulent pas directement le système endocannabinoïde. Ces traitements sont en
phases précliniques ou cliniques très précoces et des développements importants sont encore
nécessaires pour démontrer l’efficacité de ces candidats-médicaments.
S’agissant de AEF0217, la Société estime qu’il est le seul composé à un stade clinique qui a été
spécifiquement conçu et développé pour traiter les déficits cognitifs fondamentaux du syndrome
de Down. Les composés qui sont au stade clinique et qui sont prétendument développés dans le
domaine du syndrome de Down visent en réalité à traiter une forme d’Alzheimer qui se développe
chez de nombreuses personnes avec un syndrome de Down après quarante ans (Rafii, 2016). Par
conséquent, ces développements visent un processus pathologique complètement distinct des dé-
ficits cognitifs originaux observés chez les individus avec une trisomie 21, et qui sont la cible de
AEF0217. Plusieurs sociétés poursuivent, plus ou moins activement, l’indication Alzheimer du syn-
drome de Down (ACI-Immune, OPKO-Health, Annovis Bio, Alzheon, BioArtic-Neuroscience) mais
aucune d’entre elles n’a encore initié d’études spécifiques de phase 2 chez les personnes avec
une trisomie, ayant donné la priorité à l’investigation de la maladie d’Alzheimer dans la population
générale. Tous les autres programmes de recherche des sociétés Kino Pharma, Perha Pharma-
ceuticals, Pharmasum Therapeutics (voir la Section 5.8.2) sont au stade de la recherche.
Si, malgré l’avantage concurrentiel dont la Société estime aujourd’hui bénéficier dans le dévelop-
pement d’un médicament pour les indications qu’elle vise, un candidat-médicament de la Société
venait à être commercialisé alors qu’un produit concurrent était déjà approuvé, la Société et/ou son
partenaire industriel, le cas échéant, devrait démontrer des avantages convaincants en termes
d’efficacité, de commodité, de tolérabilité, de sécurité et de coût (notamment au regard des produits
génériques) pour assurer le succès commercial de son produit.
En conséquence, la Société ne peut exclure le risque que ses produits thérapeutiques :
Ne puissent pas atteindre les marchés visés plus rapidement que ceux de ses concurrents
actuels et futurs ;
Ne soient pas concurrentiels face à d’autres produits développés ou en cours de dévelop-
pement qui s’avéreraient plus sûrs, plus efficaces ou moins onéreux ;
Puissent s’adapter assez rapidement à l’apparition et au développement de nouvelles tech-
nologies et aux avancées scientifiques ; et
Puissent être acceptés par les centres médicaux, les médecins ou les patients en lieu et
place des traitements existants.
Enfin, la Société ne peut garantir, en dépit des clauses de non-concurrence présentes dans les
contrats de travail de ses salariés ou de ses partenaires que ces derniers ne préfèreront pas, à
court, moyen ou long terme, rejoindre ou travailler avec des structures concurrentes et leur faire
bénéficier de leur expertise acquise au sein de la Société ou au travers de ses collaborations avec
elles, notamment dans le domaine des inhibiteurs spécifiques de la signalisation du récepteur CB1.
De tels événements pourraient avoir un effet défavorable significatif sur l’activité de la Société, ses
résultats, sa situation financière et ses perspectives de développement.
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DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
3.2.3. Risques liés au remboursement des médicaments de la
Société
Une fois autorisés, les candidats-médicaments de la Société pourraient ne pas obtenir leur prise
en charge par les systèmes de santé ou organismes de remboursement et les niveaux de prix
visés, ni trouver les marchés envisagés, ce qui impacterait le succès commercial et la rentabilité
de la Société.
Le succès commercial de la Société dépendra, en partie, de sa capacité (ou celle de ses parte-
naires industriels) à obtenir le remboursement ou la prise en charge de ses produits par les orga-
nismes de santé publique, assureurs privés, organismes de gestion intégrée des soins de santé
ou tout autre organisme compétent, ainsi que du niveau de remboursement et du prix de ses pro-
duits tels que définis avec ces derniers sur l’ensemble des cibles patients visées. La pression sur
le niveau de remboursement, les prix de vente, et les patients susceptibles de bénéficier de prise
en charge s’intensifie du fait notamment du contrôle des dépenses de santé mis en place dans de
nombreux États, notamment aux États-Unis, du déremboursement croissant de certains produits
dans le cadre des politiques budgétaires, et de la difficulté accrue à obtenir et maintenir un taux de
remboursement satisfaisant pour les produits de santé.
Ainsi, aucune garantie n’existe sur le taux et les modalités de remboursement ou de prise en
charge qui seront appliqués aux produits de la Société. Si le niveau de prise en charge n’était pas
suffisant, les produits de la Société pourraient faire l’objet d’un taux d’utilisation réduit. L’imposition
des prix faibles, résultant par exemple de mesures législatives ou réglementaires visant à maitriser
ou réduire les dépenses de santé ou à réformer les programmes de soins de santé, affecteraient
également la capacité des produits de la Société à générer des revenus et des royalties en ligne
avec le potentiel de ses produits tel qu’aujourd’hui estimé par la Société.
Le degré d’acceptation de chaque produit de la Société par le marché dépendra de plusieurs fac-
teurs, notamment :
De la perception du bénéfice thérapeutique du produit par les prescripteurs et de son prix
de marché, notamment au regard des traitements alternatifs ;
De la démonstration de l’efficacité et de la sécurité du produit, notamment auprès de la
communauté médicale ;
De la survenance éventuelle d’effets indésirables une fois les autorisations obtenues mo-
difiant l’équilibre entre bénéfice et risque ;
De la facilité d’intégration du produit dans le processus de soins actuels, et notamment de
son mode d’administration ;
Des politiques de remboursement gouvernementales et commerciales ; et
Plus généralement, le potentiel commercial des candidats-médicaments de la Société et
les tendances de l’industrie pharmaceutique pourraient évoluer différemment de l’appré-
ciation que la Société en a aujourd’hui.
Ces facteurs pourraient limiter ou freiner l’acceptation des produits de la Société par le marché, ce
qui aurait un effet défavorable significatif sur les activités, les résultats, la situation financière et le
développement de la Société.
26
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
3.2.4. Risques liés à la mise en conformi
L’activité principale de la Société consiste à développer des médicaments à usage humain. Cette
activité est donc soumise à des règlementations très strictes définies par les agences règlemen-
taires telles que la FDA ou l’EMA qui sont susceptibles d’évoluer dans le temps. La mise en con-
formité par la Société de ses activités et de ses produits développés ou commercialisés avec les
nouvelles règlementations applicables pourrait s’avérer longue et coûteuse et les conditions de
leur commercialisation pourraient devenir moins avantageuses.
Dans le cadre de son activité, la Société ainsi que ses partenaires et sous-traitants (notamment
CRO et CDMO) doivent se conformer principalement aux règlementations décrites dans les para-
graphes qui suivent.
D’une part, la Société et ses sous-traitants doivent se soumettre aux règlementations relatives à
l’environnement, la santé et la sécurité, notamment concernant les procédures de laboratoires, les
activités de décontamination et la manutention, le transport, l’utilisation, le stockage, l’assainisse-
ment, le traitement et l’élimination des matières et déchets.
D’autre part, la Société et ses sous-traitants doivent respecter les règlementations relatives à la
collecte d’échantillons humains, notamment l’obtention, dans certains cas, de l’accord du patient,
la confidentialité de son identité, et/ou de certaines autorisations réglementaires. Si la Société ve-
nait à manquer directement ou indirectement (via un sous-traitant) à ses obligations ou si les rè-
glementations en question venaient à être modifiées, la Société pourrait être amenée à engager
des dépenses significatives afin de se conformer aux législations et règlementations futures et voir
ses activités de recherche et de développement rendues plus longues et plus coûteuses.
Toute interruption de l’approvisionnement ou du service rendu par ses principaux fournisseurs et
sous-traitants, en raison d’une incapacité à maintenir les autorisations réglementaires nécessaires
ou à satisfaire les conditions de fabrication et de test requises par les agences règlementaires,
pourrait conduire à un retard ou un arrêt des essais cliniques et non-cliniques de la Société, ce qui
affecterait en conséquence le plan de développement de la Société.
Concernant la législation fiscale et sociale, les pouvoirs publics de certains Etats pourraient intro-
duire ou augmenter les taxes sur les activités des entreprises commercialisant des médicaments,
afin de combler le déficit de certains systèmes nationaux de mutualisation et de prise en charge
du coût des médicaments et du système de santé.
En outre, les produits commercialisés font l’objet d’une réévaluation régulière du rapport béné-
fice/risque après l’octroi de leurs autorisations réglementaires. La découverte tardive de problèmes
non décelés au stade de la recherche peut conduire à des restrictions de commercialisation, à la
suspension ou au retrait du produit et à un risque de contentieux accru.
De nouvelles réglementations pourraient entraîner une augmentation des coûts d’obtention et de
maintien des autorisations de commercialisation des produits pharmaceutiques ou limiter la durée
de protection d’un nouveau produit pour son inventeur, et les perspectives de croissance de l’in-
dustrie pharmaceutique et de la Société pourraient s’en trouver réduites.
Si la Société ou ses fournisseurs clés ne parvenaient pas à se conformer aux réglementations en
vigueur ou à leur évolution, la Société pourrait se voir imposer des sanctions ou être limitée dans
le développement de ses candidats-médicaments.
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DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
La réalisation de l’un ou de plusieurs de ces risques pourrait avoir un effet défavorable significatif
sur la Société, sa réputation, son activité, ses perspectives, sa situation financière, ses résultats
ou son développement.
3.3. Risques juridiques, de conformité et liés à la propriété
intellectuelle
3.3.1. Risques en cas de dommage généré par l’un des produits de
la Société
La responsabilité de la Société peut être engagée en cas de dommage généré par l’utilisation de
l’un de ses produits.
Bien que la Société se conforme aux exigences légales et réglementaires en matière de fabrication
de produits de santé et de développement clinique, et qu’à ce jour elle n’ait reçu aucune plainte
concernant l’utilisation de l’un de ses produits, elle ne peut exclure des actions en responsabilité
liées à d’éventuels effets indésirables de ses produits ou à leur usage à bon ou mauvais escient
lors d’études de faisabilité, d’essais cliniques, et à terme, de leur commercialisation ou de leur
utilisation par des patients.
Des plaintes pourraient ainsi être déposées et des poursuites judiciaires pourraient être intentées
contre la Société par des patients, des autorités règlementaires, des laboratoires pharmaceutiques,
des partenaires, licenciés ou sous-traitants ou d’autres tiers utilisant ou vendant des produits de la
Société. La Société ne peut pas garantir que ses polices d’assurances en vigueur, telles que dé-
crites dans la Section 3.6.1 ci-dessous, seront suffisantes pour protéger la Société contre de telles
poursuites. La Société ne peut, de même, garantir qu’elle sera toujours en mesure de conserver
et le cas échéant, d’obtenir des garanties d’assurance similaires à un coût acceptable, ce qui pour-
rait conduire à accepter des polices d’assurance plus onéreuses et/ou assumer un niveau de risque
plus élevé, ceci en particulier au fur et à mesure qu’elle développera ses activités. Par ailleurs,
l’occurrence d’un ou de plusieurs sinistres importants liés à l’engagement de responsabilité de la
Société au titre de ses produits, même s’ils sont couverts par ces polices d’assurance, pourrait
sérieusement affecter l’activité de la Société et sa situation financière compte tenu de l’interruption
de ses activités pouvant résulter d’un tel sinistre, des délais de remboursement par les compagnies
d’assurance, des dépassements des limites fixées dans les polices et enfin en raison du renché-
rissement des primes qui s’ensuivrait.
Si la Société, ses sous-traitants ou ses autres partenaires devaient faire face à la mise en cause
de leur responsabilité du fait des dommages générés par l’un des produits de la Société et que,
notamment, les niveaux de couverture assurancielles n’étaient pas suffisants, cela pourrait affecter
significativement le développement et, à un stade ultérieur, la commercialisation des produits de
la Société, et avoir un effet défavorable significatif sur ses activités, sa situation financière, ses
résultats, sa réputation ou son développement.
3.3.2. Risques liés à l’obtention des titres de propriété industrielle
L’obtention des titres de propriété industrielle en cours d’examen et la protection offerte par le droit
des brevets ou autres droits de propriété intellectuelle sont incertaines dans l’ensemble des pays
ciblés, ce qui pourrait limiter l’exclusivité de marché à terme des produits de la Société. Pour plus
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DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
d’informations sur les brevets et autres droits de propriété intellectuelle détenus par la Société, voir
la Section 5.6 du présent Document d’Enregistrement Universel.
Le succès de la Société dépend notamment de sa capacité à obtenir, à conserver et à protéger
ses demandes de brevet et ses brevets ainsi que ses autres droits de propriété intellectuelle. Si un
ou plusieurs brevets couvrant une technologie, la composition d’un produit, ses applications théra-
peutiques ou méthodes de traitement ou le procédé de fabrication de ce dernier devai(en)t être
rejeté(s), significativement limité(s), invalidé(s) ou jugé(s) inapplicable(s), le développement et la
commercialisation d’une telle technologie ou d’un tel produit pourraient être directement affectés
voire interrompus. A la date du présent Document d’Enregistrement Universel, aucun brevet dé-
tenu par ou licencié exclusivement à la Société n’a été invalidé. Cependant, plusieurs demandes
de brevets ont été déposées et n’ont pas encore été délivrées. La demande de brevet d’application
relative aux méthodes de traitement de AEF0117 (WO 2019/162328) a pour le moment été délivrée
en Afrique du Sud, aux Etats-Unis, en Russie et au Espagne, et reste en cours d’examen notam-
ment en Australie, au Brésil, au Canada, en Chine, en Europe, au Japon, et en Nouvelle-Zélande.
Celle concernant le brevet d’application relative aux méthodes de traitement de AEF0217 (WO
2020/127468) est encore en cours d’examen dans tous les pays.
Dans le secteur pharmaceutique dans lequel la Société opère, le droit des brevets varie en fonction
du pays et est en constante évolution. Il existe donc beaucoup d’incertitudes juridiques dans ce
domaine. Par conséquent, la Société ne peut garantir la délivrance, la validité ou la portée des
brevets qu’elle dépose ou exploite et qui n’ont pas encore été délivrés. La Société ne peut garantir
également que ces brevets ne seront pas contestés ou contournés par des tiers, ou encore que
ces brevets ne violent aucun droit de propriété intellectuelle de tiers.
Les demandes de brevet dans la plupart des pays, et notamment en Europe et aux États-Unis, ne
sont publiées que 18 mois après leur date de dépôt ou de priorité. En outre, dans des pays comme
les États-Unis, certaines demandes ne sont pas publiées avant l’octroi d’un brevet et le droit au
brevet appartient au premier inventeur déposant pour les demandes de brevet américaines dépo-
sées avant le 16 septembre 2011. La Société ne peut donc pas garantir pour les brevets qui n’ont
pas encore été délivrés que des tiers ne seront pas considérés comme premier inventeur déposant
d’une invention couverte par ses brevets américains et ses demandes de brevet en instance aux
États-Unis. Si tel est le cas, la Société pourrait devoir conclure des contrats de licences avec des
tiers (sous réserve que ces licences soient elles-mêmes disponibles), modifier certaines de ses
activités ou certains de ses procédés de fabrication, ou développer ou acquérir des technologies
différentes.
Le dépôt, le traitement et la défense des brevets associés aux candidats-médicaments de la So-
ciété dans les pays et les juridictions du monde entier coûteraient extrêmement cher et l’étendue
de la protection de ses droits de propriété intellectuelle dans certains territoires autres que l’Union
Européenne et les États-Unis pourrait donc être plus limitée. De plus, la législation de certains pays
étrangers ne protège pas les droits de propriété intellectuelle de la même manière que le droit
français, la législation de l’Union Européenne, le droit fédéral et le droit des états aux États-Unis.
Les systèmes juridiques de certains pays ne sont pas favorables à l’exécution forcée des brevets
et autres protections de propriété intellectuelle. Par conséquent, la Société pourrait ne pas être en
mesure d’empêcher des tiers d’utiliser ses inventions dans certains territoires ou de vendre ou
d’importer des produits fabriqués à partir de ses inventions en Europe et aux États-Unis ou dans
d’autres juridictions. De plus, certains pays limitent l’applicabilité des brevets à l’égard de tiers,
notamment d’agences gouvernementales ou de promoteurs gouvernementaux. Dans ces pays, les
brevets peuvent ne présenter qu’un avantage limité, voire inexistant.
29
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
La protection par brevet doit par conséquent être envisagée pays par pays, ce qui constitue un
processus onéreux et chronophage dont les résultats sont incertains. Ceci implique que la Société
a dû opérer des choix dans les pays et zones géographiques dans lesquels elle a choisi de protéger
ses brevets ou ceux qui lui ont été licenciés. La Société pourrait ne pas demander ou avoir de-
mandé de protection par brevet dans certains pays qui s’avéreraient a posteriori stratégiques, au-
quel cas elle ne pourra pas bénéficier de la protection qui aurait été conférée par les brevets dans
ces pays. En outre, les procédures judiciaires engagées pour faire respecter des droits de brevet
de la Société dans des juridictions étrangères, si elles étaient engagées, pourraient ne pas aboutir
ou se résoudre en dommages et intérêts non significatifs, entraîner des dépenses considérables
et détourner les efforts et l’attention de la Société d’autres aspects de son activité, entraîner l’inva-
lidité ou l’interprétation stricte de ses brevets, empêcher ses demandes de brevet d’aboutir et con-
duire des tiers à formuler des réclamations à son encontre. Par conséquent, les efforts déployés
par la Société pour le respect de ses droits de propriété intellectuelle pourraient se révéler insuffi-
sants pour lui assurer un avantage commercial significatif à partir de la propriété intellectuelle
qu’elle exploite ou développe.
Les litiges en matière de propriété intellectuelle sont souvent longs, coûteux et complexes. Certains
des concurrents de la Société disposent de ressources plus importantes et pourraient être plus à
même de mener de telles procédures. Une décision judiciaire défavorable pourrait affecter signifi-
cativement la capacité de la Société à poursuivre son activité, et, plus précisément, pourrait con-
traindre la Société ou ses partenaires commerciaux à cesser de vendre ou d’utiliser certains pro-
duits, à acquérir le droit d’utiliser les droits de propriété intellectuelle concernés à des conditions
plus onéreuses, ou à changer la conception, retarder le lancement ou même abandonner certains
de ses produits.
La Société pourrait être confrontée à des risques similaires pour ses futures marques commer-
ciales.
La survenance de l’une quelconque de ces situations concernant l’un des brevets ou autres droits
de propriété intellectuelle de la Société pourrait avoir un effet défavorable significatif sur les activi-
tés, les résultats, la situation financière, ou le développement de la Société.
3.3.3. Risques liés à de la propriété intellectuelle appartenant à des
tiers
La Société ne peut garantir l’absence de risques liés à la propriété intellectuelle de technologies
qui appartiennent à des tiers qu’elle serait amenée à utiliser.
La Société a conclu des contrats avec des chercheurs travaillant pour des entités publiques et/ou
privées tierces, notamment au sein des laboratoires du Neurocentre Magendie de l’INSERM en
France, de Columbia University, Yale, de l’IMIM à Barcelone ou encore du NIH-NIDA américain.
Une description de ces collaborations est faite respectivement dans la Section 5.2.2.3.1. (Princi-
paux instituts de recherche constituant le réseau d’Aelis Farma) et dans la Section 20.3 (Contrats
de collaboration conclus par la Société). Les contrats conclus avec ces entités contiennent des
clauses relatives aux droits de propriété intellectuelle et des engagements de confidentialité. Ces
clauses pourraient être contestées ou ne pas être respectées par les cocontractants de la Société.
La Société est également dépendante des modalités commerciales des licences qui lui seront, le
cas échéant, conférées sur les résultats des expériences couvertes par de tels contrats. Elle vérifie
que les entités avec lesquelles elle contracte disposent de tous les droits d’exploitation sur les
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DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
technologies concernées et qu’elles pourront donc octroyer à la Société des licences portant sur
de tels droits. Toutefois, ces droits d’exploitation peuvent être impactés par des brevets de tiers
sans que cela ne soit encore connu par les entités avec lesquelles la Société collabore au moment
de l’établissement d’un contrat de sous-traitance ou de collaboration.
Lorsque la Société obtient une licence de brevet auprès de tiers, elle s’oblige à respecter certaines
conditions afin de maintenir ses droits sur le brevet, telles que la réalisation d’efforts de dévelop-
pement pour transformer le brevet en produit commercial, le paiement de redevances lors de la
réalisation d’étapes prédéfinies et le paiement de redevances annuelles assises sur le chiffre d’af-
faires généré par le brevet.
Toute défaillance de la Société peut aboutir à une perte de droit ou d’exclusivité sur le brevet. Si la
Société devait perdre les droits sur un brevet obtenu sous licence ou si elle ne pouvait pas obtenir
de nouveaux droits similaires à des conditions raisonnables, cette situation pourrait constituer un
obstacle au développement, à la fabrication ou à la vente de ses produits.
3.3.4. Risques liés aux droits de propriétés revendiqués par des
tiers ou à la divulgation d’informations confidentielles
Des employés, consultants ou autres tiers pourraient faire valoir des droits de propriété sur les
inventions que la Société développe et utiliser ses informations confidentielles et/ou son savoir-
faire.
La Société a conclu avec ses collaborateurs et ses partenaires tiers des contrats prévoyant l’attri-
bution à la Société ou la négociation des droits de propriété intellectuelle dans le cas où les colla-
borateurs ou partenaires tiers de la Société produiraient des inventions dans le cadre de leur mis-
sion ou en cas d’inventions conjointes. Cependant, il se pourrait que dans certains cas, les clauses
ou les conditions prévues par ces contrats soient contestées. Si la Société ne parvenait pas à
négocier avec succès, des litiges pourraient survenir quant à ces droits de propriété intellectuelle.
Aussi, la capacité de la Société à exploiter ces inventions pourrait être limitée.
La Société compte également sur ses technologies, ses procédés de fabrication, son savoir-faire
et ses données confidentielles non brevetées, qu’elle protège par le biais d’engagements de con-
fidentialité signés par ses employés, ses consultants, certains de ses sous-traitants et par tout tiers
cocontractant, notamment dans le cadre de ses contrats de collaboration. En effet, les technolo-
gies, procédés, savoir-faire et données propres non brevetés et/ou non brevetables sont considé-
rés comme appartenant au secret des affaires que la Société tente de protéger. La Société ne peut
cependant garantir que ces engagements seront toujours respectés, que la Société disposera de
voies de recours en cas de rupture de tels engagements ou que lesdites informations confiden-
tielles ne seront pas divulguées à des tiers ou développées de façon indépendante par des con-
currents.
Par ailleurs, bien que la Société s’efforce de s’assurer que ses salariés et consultants, qui ont pu
travailler au sein d’entreprises concurrentes ou potentiellement concurrentes, n’utilisent pas les
informations ou le savoir-faire de ces entreprises et bien qu’aucune procédure ne soit actuellement
en cours contre la Société, cette dernière pourrait faire l’objet de réclamations ou de poursuites par
un ancien employeur ou un tiers au motif que la Société, ou ses salariés, consultants ou travailleurs
indépendants ont utilisé ou divulgué des droits de propriété intellectuelle, notamment des secrets
industriels appartenant à des tiers et pourrait alors devoir se défendre judiciairement. Des litiges
relatifs à la propriété des droits de propriété intellectuelle développés par la Société pourraient
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DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
entraver la capacité de la Société à tirer parti de leur valeur commerciale. Si elle voyait sa respon-
sabilité engagée, la Société pourrait, en sus du paiement de dommages et intérêts, perdre de
précieux droits de propriété intellectuelle ou du personnel clé. Même si la responsabilité de la So-
ciété était écartée, ces litiges pourraient entrainer des coûts substantiels pour la Société et détour-
ner de leur mission la direction et les autres salariés. Ces deux situations pourraient avoir un impact
défavorable significatif sur la Société, son activité, sa situation financière, ses résultats ou sa ca-
pacité et son développement.
Nonobstant la veille effectuée et la recherche d’antériorités, il se peut que la Société ne soit pas
informée de tous les droits de propriété intellectuelle appartenant à des tiers et potentiellement liés
à ses technologies et se voit contester la liberté d’exploitation (freedom to operate). A la date du
présent Document d’Enregistrement Universel, la Société n'a été impliquée dans aucun litige relatif
aux droits de propriété intellectuelle détenus par des tiers. Toutefois, il ne peut être écarté qu'il
n'existe pas de brevets ou autres droits antérieurs notamment de propriété intellectuelle de tiers
susceptibles de couvrir certains produits, procédés, technologies, résultats ou activités de la So-
ciété et qu'en conséquence des tiers agissent en contrefaçon ou en violation de leurs droits à
l'encontre de la Société en vue d'obtenir notamment des dommages et intérêts et/ou la cessation
de ses activités de fabrication et/ou de commercialisation de produits, procédés et autres ainsi
incriminés. Ainsi, la Société pourrait enfreindre, à son insu, les droits de propriété intellectuelle de
tiers notamment de concurrents.
Tout litige ou revendication de tiers contre la Société risquerait, d’une part, d’engendrer des coûts,
d’autre part, de nuire à sa réputation. Dans de telles hypothèses, la Société pourrait alors être
contrainte d’interrompre le développement, ainsi que, le cas échéant, la production ou la commer-
cialisation des produits ou procédés résultant de l’exploitation illégale de la propriété intellectuelle
de tiers, voire de développer ou d’acquérir des produits ou procédés alternatifs ou encore d’obtenir
les licences concernées, ce qui pourrait non seulement engendrer un coût mais également impac-
ter de manière négative l’activité, les perspectives, la situation financière, les résultats et le déve-
loppement de la Société.
3.3.5. Risques liés au non-respect des lois et règlementations
applicables
La responsabilité de la Société pourrait être engagée en cas de non-respect des lois et réglemen-
tations en matière de transparence, d’éthique et de santé pouvant avoir des conséquences pé-
nales, civiles et financières.
Au vu de ses activités visant la prévention de pathologies ou le traitement de patients et le déve-
loppement de produits de santé, la Société est susceptible de devoir respecter à différents mo-
ments du développement de son portefeuille de candidats-médicaments, de nombreux textes de
lois et des réglementations ayant un champ d’application très large en matière de fraude et d’abus
de tous types et de soins de santé, comme par exemple :
Les lois anti-corruption, anti-cadeaux et commissions illicites dans le domaine de la santé ;
Les lois luttant spécifiquement contre les fraudes aux systèmes de santé ;
Les lois relatives aux obligations de transparence et de lutte contre les conflits d’intérêt
dans le domaine de la santé ;
Les lois sur la protection des données personnelles d’une manière générale et en particu-
lier certaines lois de ce type visant spécifiquement les informations médicales.
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DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
Concernant ce dernier point, la Société peut être amenée à collecter, traiter, utiliser ou transférer
des données à caractère personnel de personnes situées au sein de l’Union Européenne. Elle et
ses sous-traitants sont soumis au Règlement Général sur la Protection des Données (UE)
2016/679 et aux dispositions équivalentes, spécifiques aux données médicales, aux États-Unis. La
mise en œuvre de mesures nécessaires au respect de ces règles peut être particulièrement com-
plexe, coûteuse et sujette à erreurs. En dépit des précautions prises, des données personnelles
pourraient être transmises à des tiers alors qu’elles n’auraient pas dû l’être, parfois à la suite d’un
acte de malveillance volontaire de la part de tiers (voir la Section 3.4.4 ci-dessous). Ce risque est
accru par le fait que, comme indiqué ci-dessus, beaucoup de ces données sont recueillies, déte-
nues et manipulées par les sous-traitants de la Société, sur lesquels le contrôle de la Société est
nécessairement limité.
Concernant les transferts de données à caractère personnel entre l’Union Européenne et les États-
Unis, la Cour de justice de l’Union Européenne a (i) invalidé le bouclier de protection des données
dit Privacy Shield, mais (ii) a considéré comme valides les clauses contractuelles types de la Com-
mission européenne (telles que prévues par la décision 2010/87/UE de la Commission du 5 février
2010, modifiée en 2016) dans l’arrêt « SchremsII » du 16 juillet 2020 (CJUE, 16 juillet 2020, C-
311/18). A ce jour, la Société n’opère pas de transfert de données de l’Union Européenne vers les
Etats-Unis.
La réalisation de ces risques pourrait exposer la Société à de possibles sanctions administratives,
civiles et pénales, dommages et intérêts, amendes, procédures de redressement, peines d’empri-
sonnement, risques d’exclusion de programmes de santé financés par les gouvernements, obliga-
tions de déclarations supplémentaires et surveillance, ainsi qu’à des dommages contractuels et de
réputation, et susceptibles de générer des frais juridiques importants.
3.4. Risques liés aux opérations de la Société
3.4.1. Risques liés à la dépendance aux sous-traitants et
prestataires externes
La Société est dépendante de sous-traitants et prestataires externes pour la réalisation de ses
études précliniques, de ses développements pharmaceutiques et de ses essais cliniques et pour-
rait devoir faire face à des délais pour des raisons de planification, de qualité, de coûts anticipés
ou de quantités insuffisantes.
Dans le cadre du développement de ses candidats-médicaments, la Société a recours à des sous-
traitants pour :
La fabrication des lots de substance active et de produit pharmaceutique chez des fabri-
cants spécialisés (Contract Development and Manufacturing Organizations ou « CDMO »)
puis leur packaging et stockage dont les principaux sont aujourd’hui Patheon-Thermofis-
her, Selcia, Catalent, Synerlab et Creapharm ;
La gestion de ses essais cliniques, de la pharmacovigilance et de la représentation locale
auprès des autorités réglementaire, sous-traitée à des entreprises spécialisées (Contract
Research Organizations ou « CRO ») telles que Worldwide Clinical Trial, Bioclever 2005
S.L.U., Pacific Link, Veristat, Inits, Pharmalex et Biotrial ;
La réalisation de certaines études de Recherche et Développement sous-traitées à des
CRO tels que ERBC, Eurofins, Labcorp, Cyprotex ; et
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DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
Le transport de ses produits sur les sites d’investigation clinique.
A la date du présent Document d’Enregistrement Universel, les principaux sous-traitants et parte-
naires clés de la Société sont mentionnés ci-dessus (voir la Section 20 du présent Document d’En-
registrement Universel qui présente les contrats que la Société estime les plus importants pour son
activité).
La qualité des produits et des services rendus, ou l’exactitude des données obtenues auprès des
structures concernées pourraient être remise en cause, par exemple en cas de non-respect des
protocoles cliniques ou des exigences réglementaires.
Si des produits fournis ou fabriqués par des entreprises tierces s’avéraient non conformes aux
normes applicables, des sanctions telles que des amendes, des injonctions, le refus des instances
réglementaires de laisser la Société poursuivre ses essais cliniques, des retards, la suspension ou
le retrait des autorisations accordées, la saisie ou le rappel de ses produits et des poursuites pé-
nales, pourraient être imposées à la Société.
Dans la mesure où la Société se verrait obligée de changer de fournisseurs clés ou de sous-trai-
tants pour les substances et produits fabriqués, il lui serait demandé de démontrer que ce change-
ment n’a pas d’impact sur la qualité des produits fabriqués. Cette vérification pourrait être coûteuse,
consommatrice de temps (réalisation d’études, approbation des autorités de tutelle, etc.), et pour-
rait requérir l’attention des personnels les plus qualifiés.
Les sous-traitants de fabrication de la Société sont également susceptibles d’avoir des retards
dans la fabrication des produits par rapport aux commandes passées, liés par exemple à des pro-
blèmes de planification de fabrication dans leurs usines ou d’indisponibilité du site de production.
De tels retards affecteraient négativement la capacité de la Société à tenir ses objectifs, que ce
soit en phase d’essais cliniques ou de commercialisation.
Les commandes de la Société à destination de ses sous-traitants sont formalisées par des contrats
avec des conditions financières établies, mais les sous-traitants sont susceptibles de modifier leur
offre commerciale générant un risque de surcoût non anticipé pour la Société. De plus, ces contrats
contiennent habituellement des clauses limitatives de responsabilité en leur faveur, ce qui signifie
que la Société ne pourrait pas obtenir un dédommagement complet des pertes éventuelles qu’elle
risquerait de subir en cas de défaillance du sous-traitant et/ou du fournisseur. A titre d’exemple, la
responsabilité de la CRO clinique Worldwide Clinical Trial au titre des essais cliniques effectués
conformément au contrat décrit plus amplement à la Section 20 du présent Document d’Enregis-
trement Universel est plafonnée à un montant fixe indépendamment du préjudice subi par la So-
ciété.
Afin de réduire sa dépendance envers ces entreprises, la Société prévoit dans les contrats, lorsque
cela est possible, une longue période de préavis avant toute résiliation ou arrêt d’activité. Bien que
cela n’ait pas été à ce jour encore mis en place, la Société a engagé une réflexion sur le dédou-
blement de certains de ses sous-traitants clés dans le cadre de sa politique d’achats.
3.4.2. Risques liés à la mise en place de contrats de licence de
commercialisation
La Société ne dispose d’aucune organisation de vente, de commercialisation et de distribution, et
devra donc mettre en place des accords de licence et commercialisation.
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DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
La Société n’a, jusqu’à présent, pas investi dans les domaines de la vente, du marketing et de la
distribution. Pour la commercialisation de ses produits chez les patients ciblés, la Société privilégie
à ce stade un partenariat de commercialisation avec d’autres sociétés pharmaceutiques.
En particulier, la Société a conclu un contrat de licence avec Indivior PLC le 3 juin 2021, au titre
duquel la Société a consenti à Indivior PLC une option pour une sous-licence exclusive sur les
familles de brevets EP12194704.8 et EP18305177.0 et sur le savoir-faire associé (hormis une par-
tie du savoir-faire associé qui ferait l’objet d’une sous-licence non-exclusive), lui permettant d’ex-
ploiter dans le monde entier un produit pharmaceutique comprenant le composé AEF0117 ou cer-
tains autres dérivés de prégnénolone visés par ces familles de brevets, dans les troubles liés à la
consommation de cannabis, les addictions et d’autres comportements compulsifs.
En contrepartie de l’option pour la sous-licence sur les brevets susvisés et le savoir-faire associé,
la Société a reçu un paiement forfaitaire de 30 millions de dollars. Cette option est susceptible
d’être exercée à l’issue de l’étude de phase 2b du composé AEF0117 qui a été initiée au 2ème
trimestre 2022. Si l’option est exercée par Indivior PLC, la Société recevra un second paiement
forfaitaire de 100 millions de dollars ainsi que des paiements conditionnels en fonction d’étapes de
développement, réglementaires puis commerciales et des redevances entre 12 % et 20 % sur les
ventes nettes sur la période d’exclusivité du médicament. Après l’exercice de l’option, Indivior PLC
couvrira tous les frais de développement, d’enregistrement et de commercialisation de AEF0117.
Pour AEF0217 et les autres futurs candidats-médicaments, la Société envisage de même d’avoir
recours à des partenariats industriels pour la commercialisation de ses médicaments au moins
dans certains territoires.
La conclusion d’un partenariat de commercialisation comporte des risques liés :
Au contrat : risque de ne pas conclure d’accords à des conditions économiquement raison-
nables ou risque que le partenariat une fois signé soit remis en cause ; ou
Au partenaire : risques relatifs à l’obtention des autorisations réglementaires par le parte-
naire, au fait que le partenaire rencontre des difficultés ou ne mette pas en œuvre toutes
les ressources nécessaires au succès commercial des produits de la Société ou que des
conflits surviennent entre la Société et certains de ses partenaires. En particulier, la Société
ne peut garantir qu’aucun de ses partenaires, au dépit des accords conclus avec elle, ne
concevra ou ne cherchera à mettre en œuvre une activité à caractère commercial utilisant
des produits concurrents de ceux de la Société.
En cas de rupture contractuelle avec un partenaire commercial, la Société aura besoin d’engager
des dépenses supplémentaires, et le cas échéant, de mobiliser des ressources de gestion, de
recruter du personnel spécifique, de faire appel à de nouvelles compétences et de prendre le temps
nécessaire pour mettre en place l’organisation nécessaire à la commercialisation de ses produits.
Alternativement la Société ne peut pas garantir qu’elle sera en mesure de trouver dans des délais
acceptables de nouveaux partenaires pour commercialiser ses produits. La survenance de tels
risques pourrait avoir un effet défavorable significatif sur l’activité, les perspectives, les résultats,
la situation financière et le développement de la Société.
3.4.3. Risques liés à la perte de collaborateurs clés
La Société pourrait perdre des collaborateurs clés et ne pas être en mesure d’attirer rapidement
de nouvelles personnes qualifiées.
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DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
Le succès de la Société dépend en grande partie des actions et des efforts entrepris par ses diri-
geants et son personnel occupant des postes clés dont les services sont indispensables à la bonne
mise en œuvre des stratégies de développement de la Société.
La Société a mis en place une politique de rémunération de ses dirigeants incluant une rémunéra-
tion variable basée sur la performance ainsi que des plans d’instruments dilutifs dont bénéficient
la quasi-totalité des collaborateurs de la Société (voir la Section 14). Elle ne peut cependant pas
garantir que cette politique s’avérera suffisante pour retenir les collaborateurs clés.
La perte d’un ou plusieurs collaborateurs clés de la Société pourrait entraîner des pertes de savoir-
faire. L’impossibilité de recruter des profils clés dans des délais raisonnables pourrait de même
retarder à la mise en place du plan de développement de la Société. Il pourrait s’ensuivre une
fragilisation de certaines activités de la Société empêchant cette dernière d’atteindre ses objectifs
dans les temps initialement envisagés.
3.4.4. Risques liés au dysfonctionnement et au piratage des
systèmes informatiques
Les systèmes informatiques de la Société ou de ses sous-traitants pourraient connaître des dys-
fonctionnements, subir des cyber-attaques, ce qui pourrait provoquer une perturbation importante
des activités de la Société.
Bien que la Société ait mis en œuvre des mesures de sécurité, ses systèmes informatiques in-
ternes et ceux de ses sous-traitants et/ou partenaires actuels et futurs sont potentiellement vulné-
rables et susceptibles d’être endommagés par des virus informatiques, un accès non autorisé, des
catastrophes naturelles, le terrorisme, la guerre, ou encore des pannes des réseaux de télécom-
munications ou électriques. Si un tel événement se produisait et provoquait des interruptions des
opérations, cela pourrait perturber les programmes de la Société et induire des surcoûts, voire une
perte de revenus industriels directs ou indirects, lorsque la Société aura atteint un stade de com-
mercialisation de ses produits.
Par exemple, la perte de données concernant des essais cliniques pour les produits de la Société
pourrait, retarder les demandes d’approbations réglementaires, et augmenter considérablement
les coûts car il faudrait alors récupérer les données sur un serveur tiers redondant, ou, dans le cas
où le serveur redondant serait également endommagé reproduire les données perdues.
La Société et ses prestataires pourraient être victimes de menaces à l’encontre de ses données et
systèmes, y compris par des virus et des codes malveillants, d’hameçonnage et autres cyber-
attaques. Le nombre et la complexité de ces menaces continuent à augmenter avec le temps. Si
une violation importante de ses systèmes informatiques ou de ceux de ses prestataires se produi-
sait, cela pourrait nuire à la perception sur les marchés de l’efficacité de ses mesures de sécurité,
de même qu’à sa réputation et sa crédibilité. Il existe aussi un risque d’actions et/ou de plaintes
réglementaires, individuelles ou collectives, dans le cadre de litiges de droit privé concernant la
confidentialité, relatifs à des pratiques de collecte et d’utilisation des données, ainsi que d’autres
lois et réglementations sur la confidentialité des données, y compris des réclamations pour usage
abusif ou divulgation inappropriée de données et des pratiques déloyales ou trompeuses. L’orga-
nisation de gestion et de contrôle des systèmes informatiques de la Société est destinée à empê-
cher ces événements, mais on ne peut exclure la possibilité qu’ils se produisent. Rien ne peut
garantir que les systèmes informatiques de la Société internes ou ceux de ses tiers sous-traitants,
malgré les mesures de contrôle et de sécurité en place, suffiront à protéger les opérations de la
36
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
Société contre les pannes, les interruptions de service, les détériorations ou pertes de données en
cas de dysfonctionnement d’un système, ou à empêcher le vol de données ou leur corruption en
cas de cyber-attaque, de violation de sécurité, d’attaques d’espionnage industriel ou de menace
interne qui pourraient porter un préjudice financier, juridique, commercial ou nuire à sa réputation.
3.4.5. Risques liés à la Covid-19
La Société est exposée aux risques liés à la Covid-19 pour ses opérations générales et en parti-
culier cliniques.
En décembre 2019, une nouvelle souche de coronavirus, la Covid-19, a fait surface à Wuhan, en
Chine. Depuis lors, le coronavirus Covid-19 s’est propagé dans de nombreux pays, y compris dans
des pays dans lesquels les essais cliniques de la Société sont prévus ou en cours (notamment aux
Etats-Unis et en Espagne).
Bien que l’activité de la Société n’ait pas été impactée significativement au cours des exercices
clos les 31 décembre 2020, 2021 et 2022 par le coronavirus Covid-19, si ce dernier continue de
se propager dans ces pays, la Société pourrait connaître des perturbations susceptibles d’avoir un
effet défavorable significatif sur son activité et sur ses essais cliniques, notamment :
Des retards ou difficultés dans le lancement de sites cliniques, y compris des difficultés
dans le recrutement d’investigateurs et du personnel des sites cliniques ;
Des retards ou difficultés dans le recrutement des patients pour ses essais cliniques ;
Le détournement des ressources de soins de santé de la conduite des essais cliniques,
notamment le détournement des hôpitaux servant de sites pour les essais cliniques de la
Société et du personnel hospitalier soutenant la conduite de ces essais cliniques ;
L’interruption d’activités clés liées aux essais cliniques, telles que la surveillance des sites
d’essais cliniques, en raison des restrictions de voyages imposées ou recommandées par
les autorités fédérales ou étatiques, employeurs ou autres ; et
Des limitations affectant le personnel dédié à la conduite des essais cliniques de la Société,
notamment en raison de la maladie d’employés ou de membres de leurs familles ou à la
volonté des employés d’éviter tout contact avec d’importants groupes de personnes.
Dans le cadre des essais cliniques menés par la Société dans des pays qui subissent un effet
accru du coronavirus Covid-19, la Société pourrait également rencontrer les effets défavorables
suivants :
Des retards dans l’obtention d’autorisations nécessaires au lancement des essais cliniques
prévus par la Société de la part des autorités administratives compétentes ;
Des retards de réception par les sites cliniques des fournitures et du matériel nécessaires
à la réalisation des essais cliniques de la Société ;
L’interruption du commerce maritime mondial qui pourrait affecter le transport des maté-
riaux d’essais cliniques ;
Des changements de réglementations locales en raison des mesures prises au regard de
l’épidémie de coronavirus Covid-19, qui pourraient obliger la Société à modifier les moda-
lités de ses essais cliniques, pouvant ainsi entrainer des coûts imprévus, voire l’interruption
de ces derniers ;
37
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
Des retards au niveau des interactions nécessaires avec les autorités locales, les Comités
d’éthique ou d’autres organismes importants et tiers cocontractants en raison de limitations
au niveau des ressources humaines ou de congés forcés d’employés d’État ; et
Le refus de la FDA ou de l’EMA d’accepter les données provenant d’essais cliniques menés
dans ces zones géographiques touchées.
L’épidémie mondiale du coronavirus Covid-19 et les variants du virus paraissent maintenant sous
contrôle dans la plupart des pays développés. La mesure dans laquelle des nouveaux pics épidé-
miques du coronavirus Covid-19 sont susceptibles d’avoir un effet sur l’activité et les essais cli-
niques de la Société dépendra des développements futurs, qui ne peuvent être prédits avec fiabi-
lité, tels que la répartition géographique et les recrudescences localisées de la maladie, sa durée,
les restrictions sur les voyages et les mesures de distanciation sociale dans l’Union Européenne,
les États-Unis et dans d’autres pays, les fermetures ou perturbations d’entreprises et l’efficacité
des mesures prises dans ces pays pour contenir et traiter la maladie. De plus, l’ampleur de l’impact
négatif de la recrudescence sévère de cette épidémie sur les marchés financiers est inconnue à
ce jour. A la date du présent Document d’Enregistrement Universel, l’économie mondiale semble
se remettre progressivement de l’impact négatif de cette épidémie.
3.4.6. Risques liés au conflit ukraino-russe
Depuis le début de l'invasion de l'Ukraine par la Russie le 24 février 2022, les échanges écono-
miques entre ces pays et le reste du monde sont fortement affectés. Dans un contexte déjà difficile
de relance économique post covid, l'offensive russe menée en territoire ukrainien entraine des
conséquences graves et directes sur le commerce international, que ce soit en termes d'arrêt de
production ou de livraison de biens, de tension d’approvisionnement en énergie et d'incertitudes
sur les marchés. Des sanctions économiques fortes ont été prises par l’Union européenne, les
Etats-Unis et d’autres Etats (Japon, Corée du Sud, Australie...) et ont presque toutes eut des effets
collatéraux sur les entreprises de ces pays.
Bien que la Société ne soit pas impactée directement par ce conflit n’ayant aucune activité com-
merciale, de développement ou activité clinique prévue ou en cours en Russie ou en Ukraine, il est
possible que l’enlisement, l’intensification ou la mondialisation de ce conflit puissent induire des
perturbations susceptibles d’avoir un effet défavorable significatif sur son activité et sur ses essais
cliniques, notamment :
Des retards dans l’obtention d’autorisations nécessaires au lancement des essais cliniques
prévus par la Société de la part des autorités administratives compétentes ;
Des changements de réglementations locales en raison des mesures prises au regard du
conflit ukraino-russe qui pourraient obliger la Société à modifier les modalités de ses essais
cliniques, pouvant ainsi entrainer des coûts imprévus, voire l’interruption de ces derniers ;
Des retards de production et de réception par les sites cliniques des fournitures et du ma-
tériel nécessaires à la réalisation des essais cliniques de la Société ;
L’interruption du commerce maritime et aérien mondial qui pourrait affecter le transport des
matières premières nécessaires aux productions des matériaux d’essais cliniques ;
L’interruption d’activités clés liées aux essais cliniques, telles que la surveillance des sites
d’essais cliniques, en raison des restrictions de voyages imposées ou recommandées par
les autorités fédérales ou étatiques, employeurs ou autres ; et
38
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
Des retards ou délais induits par l’augmentation des risques de cybersécurité amenant la
Société à diminuer son activité pour préserver l’intégralité de ses données.
3.4.7. Risques liés à l’accès aux matières premières
Dans un contexte post covid et instable géopolitiquement, l’accès aux matières premières à des
coûts maitrisés, dans les délais et à des niveaux de qualité et quantités nécessaires pour permettre
la production des candidats-médicaments de la Société pour les essais cliniques et pour la com-
mercialisation future n’est pas garanti.
La Société est dépendante pour la fabrication de ses candidats-médicaments de plusieurs ingré-
dients aujourd’hui fabriqué par plusieurs fournisseurs. Un problème de disponibilité des ingré-
dients, une variation imprévue de leur qualité ou une évolution de prix est susceptible d’avoir un
effet défavorable sur la fabrication des produits finis de la Société ou son coût et un impact sur ses
activités et son plan de développement.
La Société cherche actuellement à diversifier ses sources d’approvisionnement afin de mitiger en-
core plus un risque potentiel de dépendance ou de défaillance d’un ou plusieurs de ses sous-
traitants.
3.5. Risques financiers
3.5.1. Risques liés au financement des activités
A l’occasion de l’admission de ses actions sur le marché réglementé d’Euronext Paris le 18 février
2022, la Société a renforcé substantiellement ses fonds propres ainsi que sa trésorerie.
La Société a notamment bénéficié du soutien de ses actionnaires historiques et partenaires, par le
biais de souscriptions au capital :
Inserm Transfert Initiative à concurrence de 0,5 million d’euros ;
Aelis Innovation, fonds représenté par la société de gestion Irdi Capital Investissement à
concurrence de 1 million d’euros ;
Nouvelle Aquitaine Co-Investissement (NACO) à concurrence de 1,392 millions d’euros ;
Aqui-Invest à concurrence de 0,454 million d’euros ;
Aquitaine Création Investissement (ACI) à concurrence de 1,154 millions d’euros ;
FPS Bpifrance Innovation 1, à concurrence de 1 million d’euros ; et
Indivior PLC à concurrence de 9,835 millions d’euros.
Aucun des actionnaires mentionnés ci-dessus n’est représenté par un administrateur au sein du
Conseil d’administration de la Société. Toutefois, la Région Nouvelle-Aquitaine, actionnaire de la
Société à hauteur de 8,27% du capital sur une base entièrement diluée, est représentée par M.
Brahim Guetarni.
Les capitaux propres s’élevaient ainsi à 19,8 millions d’euros au 31 décembre 2022 contre 0,9
millions d’euros au 31 décembre 2021. La trésorerie et les équivalents de trésorerie s’élevaient à
34,4 millions d’euros au 31 décembre 2022 contre 24,7 millions d’euros au 31 décembre 2021,
traduisant ainsi les financements générés d’une part, par le contrat d’option de sous-licence signé
avec Indivior PLC en juin 2021 avec le versement d’un premier montant forfaitaire de 30 millions
39
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
de dollars pour l’option de licence, et par le produit net de 22,5 millions d’euros issu de la levée de
fonds à l’occasion de l’introduction en bourse de la Société sur Euronext Paris.
La Société est déficitaire depuis sa création, à l’exception de l’exercice 2021 à la suite de la signa-
ture du contrat d’option de licence avec Indivior PLC.
Les phases ultimes de développement des produits de l’industrie biopharmaceutique nécessitant
des investissements croissants, les besoins de financement de la Société continueront à augmen-
ter à mesure que les essais cliniques des candidats-médicaments de la Société progresseront et
qu’elle investira pour développer des produits existants et nouveaux.
Les flux de trésorerie nets utilisés par les activités opérationnelles de la Société étaient ainsi de -
2,5 millions d’euros en 2020, +18,9 millions d’euros en 2021 et de -13,1 millions d’euros en 2022.
(voir la Section 8.2.1 du présent Document d’Enregistrement Universel pour plus d’informations).
La Société a réalisé une revue spécifique de son risque de liquidité depuis son introduction en
bourse sur Euronext Paris et mis en place des mesures visant à étendre son horizon de trésorerie
et financer son activité. Compte tenu de ses plans actuels de développement, elle estime que la
trésorerie et les équivalents de trésorerie dont elle disposait au 31 décembre 2022, soit 34,4 mil-
lions d’euros, devrait lui permettre de couvrir ses besoins de trésorerie pour une période pouvant
aller jusqu’à fin décembre 2025.
Afin d’assurer la continuité de ses activités au-delà de cette date et/ou d’engager pleinement son
plan de développement, la Société devra trouver des fonds supplémentaires substantiels ; diverses
sources de financement sont envisagées parmi lesquelles l’émission de nouveaux instruments de
dette ou de capitaux propres et la conclusion de partenariats. La Société pourrait éventuellement
avoir recours aux marchés financiers par le biais d’une augmentation de capital par émission d’ac-
tions nouvelles. Les incertitudes liées au contexte économique international actuel et la volatilité
des marchés pourraient limiter la capacité de la Société à obtenir des financements dans des con-
ditions favorables.
Par ailleurs, la Société pourrait ne pas être en mesure de répondre aux engagements financiers
pris par elle.
Les principaux passifs financiers de la Société proviennent :
De deux prêts garantis par l’Etat, attribués en juillet 2020 par le Crédit Agricole et Bpifrance
à parts égales, pour un montant initial de 1,1 million d’euros. La Société a opté pour un
remboursement échelonné de ces prêts jusqu’à juin 2026. Les taux d’intérêt sont respecti-
vement de 0,55 % pour le Crédit Agricole, et 2,25 % pour Bpifrance. Le capital restant dû
au 31 décembre 2022 est de 1 million d’euros.
D’un prêt de 1 million d’euros, attribué en 2018 par Bpifrance, au taux de 4,08 % dont les
remboursements s’étaleront jusqu’en 2027. Le capital restant dû au 31 décembre 2022 est
de 900 Keuros.
De diverses avances remboursables à taux nul de la part de Bpifrance et de la Région
Nouvelle-Aquitaine, représentant un capital restant dû de 2,2 Meuros au 31 décembre
2022, et dont les échéances de remboursement s’étalent jusqu’en 2029.
Si la Société ne parvenait pas à se financer selon ses besoins ou dans des conditions attractives
par voie d’emprunt, en capitaux propres et/ou par des accords avec des tierces parties, elle pourrait
devoir retarder, limiter ou arrêter certains de ses programmes de Recherche et Développement de
ses candidats-médicaments ou ses efforts de commercialisation futurs ou devoir accorder des
40
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
droits à des tierces parties pour développer ses candidats-médicaments qu’elle aurait autrement
développés par elle-même.
3.5.2. Risques liés aux pertes d’exploitation
La Société a enregistré des pertes comptables depuis sa création, à l’exception de l’exercice clos
au 31 décembre 2021, dont le résultat net s’est établi à 574 Keuros, grâce notamment à la signa-
ture du contrat d’option de licence avec Indivior PLC.
Le résultat net comptable de la Société sur les exercices clos communiqués, établi selon les prin-
cipes comptables IFRS, s’est élevé à (2.086) Keuros au 31 décembre 2020, 574 Keuros au 31
décembre 2021 et (14.288) Keuros au 31 décembre 2022.
Ces pertes, qui résultent principalement d’investissements dans des frais de recherche et dans
des coûts de développement pour la réalisation des études précliniques et des essais cliniques,
ont impacté et continueront d’impacter négativement les capitaux propres et l’actif net de la So-
ciété. La Société anticipe de nouvelles pertes d’exploitation substantielles au cours des prochaines
années, liées à l’accélération de ses activités de Recherche et Développement et de ses essais
cliniques.
Le produit enregistré au 31 décembre 2021 correspondait à la comptabilisation d’une quote-part
de l’option de licence d’un montant de 30 millions de dollars versé par Indivior PLC. Les principes
comptables de reconnaissance du chiffre d’affaires en IFRS (IAS15) amènent à ne reconnaître
qu’une partie de ce produit en date de signature du contrat (voir Section 18.1.1.5.2). La facturation
de ce produit est un évènement non récurrent. La reconnaissance des revenus restant à compta-
biliser sur ce contrat se faisant en fonction des dépenses qui seront engagées sur les études sous-
tendant l’exercice de l’option, aucun bénéfice futur n’est attendu.
La rentabilité de la Société dépendra de sa capacité à développer et commercialiser avec succès
ses programmes de R&D. Ses futures ressources financières propres proviendront de versements
effectués par ses partenaires dans le cadre d’accords de sous-licence, des contrats de collabora-
tion établis avec ces partenaires, et/ou à de possibles financements complémentaires, notamment
par subventions publiques ou par emprunts bancaires.
3.5.3. Risques de dilution des actionnaires de la Société
Compte tenu des valeurs mobilières donnant accès au capital attribuées à ce jour à ses dirigeants,
salariés, consultants et administrateurs ou pouvant être attribués dans le futur et de ses émissions
futures éventuelles, les actionnaires de la Société pourraient être dilués.
Dans le cadre de sa politique de motivation de ses dirigeants, salariés, consultants et administra-
teurs, la Société a émis et attribué des bons de souscription d’actions et des BSPCE. A la date du
présent Document d’Enregistrement Universel, un actionnaire détenant 1 % du capital social de la
Société détiendrait 0,88% du capital social en cas d’exercice de tous les instruments dilutifs attri-
bués à des salariés, dirigeants ou fondateurs, investisseurs, et non encore exercés. l’ensemble
des bons de souscription d’action et des BSPCE émis par la Société depuis sa création et non
encore exercés sont considérés comme exercés dans la détermination de ce ratio d’évaluation du
risque de dilution (se référer aux Sections 19.1.5.1 et 19.1.5.2). Dans le cadre de sa politique de
motivation de ses dirigeants, administrateurs et employés, la Société pourrait procéder à des attri-
butions ou émissions complémentaires d’actions ou autres instruments financiers donnant accès
41
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
au capital pouvant entraîner une dilution supplémentaire, potentiellement significative, pour les ac-
tionnaires actuels et futurs de la Société.
La Société a émis des obligations convertibles souscrites respectivement en 2017 par la Région
Nouvelle-Aquitaine et en 2019 par la Région Nouvelle-Aquitaine et Inserm Transfert Initiative. Le
contrat d’émission de ces obligations prévoyait une conversion automatique de ces obligations en
cas d’admission des actions de la Société sur un marché réglementé. La conversion automatique
de ces obligations convertibles est intervenue lors de l’admission des actions de la Société sur le
marché réglementé Euronext Paris, compartiment B en date du 18 février 2022, entrainant donc
une dilution des actionnaires de la Société.
La Société pourrait en outre émettre des actions supplémentaires ou autres valeurs mobilières
donnant accès au capital telles que des obligations convertibles ou des bons de souscription d’ac-
tions, le cas échéant avec une décote par rapport au cours de bourse de ses actions dans les
limites autorisées par les actionnaires, afin de financer la poursuite de son développement. Il s’en-
suivrait la dilution immédiate ou différée, selon la nature des instruments émis, de ses actionnaires.
La Société pourrait également chercher à émettre des actions supplémentaires en rémunération
d’acquisitions futures et d’autres opportunités de croissance.
3.5.4. Risques liés au bénéfice du dispositif fiscal français du Crédit
Impôt Recherche (CIR)
La Société pourrait perdre tout ou partie des financements associés au dispositif fiscal français
CIR.
La Société bénéficie de financements publics auxquels l’ensemble des entreprises innovantes ont
accès, en particulier le crédit d’impôt recherche (« CIR »). Les dépenses de recherche éligibles au
CIR incluent notamment des salaires et traitements, des prestations de services sous-traitées à
des organismes de recherche agréés (publics ou privés), et des frais de propriété intellectuelle.
Seuls les projets de recherche (et les dépenses associées) remplissant les critères d’éligibilité au
crédit d’impôt recherche au sens de l’article 244 quater B du Code général des Impôts (CGI) ou-
vrent droit au dispositif de crédit d’impôt recherche. La Société a déclaré au titre du CIR 791 Keuros
en 2019, 692 Keuros en 2020, 1.089 Keuros en 2021 et 2.121 Keuros en 2022.
Il ne peut cependant être exclu que les services fiscaux remettent en cause les modes du calcul
des dépenses de Recherche et Développement retenus par la Société ou que le CIR soit remis en
cause par un changement de réglementation ou par une contestation des services fiscaux. Le CIR
représentant plus de 45% des autres produits opérationnels de la Société au cours des exercices
clos les 31 décembre 2022, 2021 et 2020, si une telle situation devait se produire, elle pourrait
affecter les ressources de la Société et par voie de conséquence freiner son développement.
3.5.5. Risques liés à l’inclusion des biotechnologies dans la liste
des technologies critiques en France
Dans le cadre de la mise en œuvre du Règlement (UE) 2019/452 du Parlement européen et du
Conseil du 19 mars 2019, établissant un cadre pour le filtrage des investissements directs étran-
gers dans l’Union Européenne, la liste des secteurs d’activité qui font l’objet d’un contrôle par les
autorités françaises a été étendue pour couvrir les investissements étrangers dans des secteurs
économiques supplémentaires. L’autorisation préalable du ministre chargé de l’économie est re-
quise pour les investissements effectués dans (i) des activités participant en France, même à titre
42
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
occasionnel, à l’exercice de l’autorité publique, (ii) des activités de nature à porter atteinte à l’ordre
public, à la sécurité publique ou aux intérêts de la défense nationale, ainsi que (iii) des activités de
recherche, de production ou de commerce d’armes, de munitions, de poudres et substances ex-
plosives.
Constitue un investissement étranger soumis à autorisation le fait (i) d’acquérir le contrôle, au sens
de l’article L. 233-3 du Code de commerce, (ii) d’acquérir tout ou partie d’une branche d’activité,
ou (iii) de franchir, directement ou indirectement, seul ou de concert, le seuil de 25 % de détention
des droits de vote, d’une entité de droit français exerçant une activité contrôlée (telle que définie
ci-dessus).
Le gouvernement français a adapté la procédure de contrôle des investissements étrangers en
France dans le contexte de l’épidémie actuelle de Covid-19 autour de deux axes : (i) en incluant,
par un arrêté du 27 avril 2020, les biotechnologies dans la liste des technologies dites critiques et
(ii) en abaissant à 10 %, par un décret du 22 juillet 2020 modifié par le décret n°2020-1729 du 28
décembre 2020 et par le décret n°2021-1758 du 22 décembre 2021 et par le décret n°2022-1622
du 23 décembre 2022, le seuil de détention des droits de vote d’une société française cotée sur un
marché réglementé déclenchant la procédure de contrôle.
Il est actuellement prévu que ce nouveau seuil de 10 % reste en vigueur jusqu’au 31 décembre
2023. Une procédure rapide d’examen a été mise en place pour les investissements étrangers
dépassant ce seuil et inférieur au seuil de 25 %, le Ministère de l’Economie et des Finances devant
notamment en cas de saisine se prononcer pendant une durée de 10 jours pour décider si l’opé-
ration doit être soumise à un examen plus approfondi, sur la base d’une demande d’autorisation
complète dans ce cas.
Si un investissement dans la Société nécessitant l’autorisation préalable est réalisé sans que cette
autorisation ait été accordée, le Ministère pourra enjoindre sous astreinte à l’investisseur concerné
de (i) déposer une demande d’autorisation, (ii) rétablir la situation antérieure ou (iii) modifier l’in-
vestissement. Le Ministère pourra également imposer des engagements et conditions à l'investis-
seur (notamment engagement de reporting régulier). En outre, s’il estime que les conditions posées
à son autorisation n’ont pas été respectées, le Ministère pourra également la retirer ou enjoindre
sous astreinte à l’investisseur de s’y conformer. Dans ces deux cas, le ministre pourra aussi pren-
dre des mesures conservatoires.
Par ailleurs, l’investisseur qui aura réalisé une opération sans autorisation préalable ou qui n’aura
pas respecté les injonctions ou mesures conservatoires prononcées par le ministre français de
l’économie pourra être sanctionné notamment par l'exclusion de tout marché public et encourra
une sanction pécuniaire d’un montant maximal fixé à la plus élevée des sommes suivantes : (i) le
double du montant de l’investissement non autorisé, (ii) 10 % du chiffre d’affaires HT de l’entreprise
visée, (iii) cinq millions d’euros pour les personnes morales et (iv) un million d’euros pour les per-
sonnes physiques.
L’inclusion des biotechnologies dans la liste des secteurs soumis à la procédure de contrôle des
investissements étrangers pourrait décourager certains investissements étrangers dans la Société,
limitant ainsi l’accès à des sources de financements d’origines étrangères. Si des investisseurs
intéressés n’ont ou ne peuvent pas obtenir cette autorisation, leur investissement pourrait être an-
nulé et soumis à des frais supplémentaires et/ou à des sanctions pécuniaires.
43
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
3.5.6. Risques de change
La Société est exposée à un risque de change sur la parité Euro/Dollar US, en particulier compte
tenu des activités et études liées à AEF0117 aux Etats-Unis.
Depuis 2021, la Société a choisi de mettre en place une auto-couverture en dollar à la suite de
l’encaissement des 30 millions de dollars de l’option de licence contractualisée avec Indivior PLC
concernant AEF0117. Ainsi, ces fonds en dollars serviront à financer les coûts futurs du programme
de recherche réalisés dans cette devise, constituant ainsi une couverture de change naturelle.
Dans l’hypothèse d’une évolution défavorable de la parité, la Société pourrait éventuellement être
exposée à des risques de change liés aux prochaines étapes de son développement (réalisation
de nouvelles études aux Etats-Unis, encaissements futurs liés à l’atteinte de milestones).
3.6. Assurances, couvertures, et gestion des risques
3.6.1. Assurances
La Société a mis en place une politique de couverture de ses principaux risques assurables avec
des montants de garantie qu’elle estime adaptée aux besoins de cette couverture et compatibles
avec ses impératifs de consommation de trésorerie et ses activités.
La mise en place des polices d’assurance est fondée sur la détermination du niveau de couverture
nécessaire pour faire face à la survenance, raisonnablement estimée, de risques de responsabilité,
de dommages ou autres. Cette appréciation prend en compte les évaluations faites par les assu-
reurs en tant que souscripteurs des risques. Les risques non assurés sont ceux pour lesquels il
n’existe pas d’offre de couverture sur le marché de l’assurance ou ceux pour lesquels l’offre de
couverture et/ou son coût ne sont pas en adéquation avec l’intérêt potentiel de l’assurance ou
encore ceux pour lesquels la Société considère que le risque ne requiert pas une couverture d’as-
surance.
Le montant des charges encourues par la Société au titre de l’ensemble de ses polices d’assu-
rances s’est élevé à 141 Keuros au cours de l’exercice 2022, 37 Keuros au cours de l’exercice
2021 et 29 Keuros au cours de l’exercice clos le 31 décembre 2020.
Les principales polices de la Société ont été souscrite auprès notamment de CNA, AXA, HDI Glo-
bal, AIG et I4CT.
La Société ne peut garantir qu’elle sera toujours en mesure de conserver ou d’obtenir des couver-
tures d’assurances lui permettant de répondre aux actions en responsabilité qui pourraient être
engagées contre elle ou pour répondre à une situation exceptionnelle ou inattendue. Si sa respon-
sabilité était mise en cause, et si la Société n’était pas en mesure de disposer de couvertures
d’assurances ou de maintenir de telles couvertures à un coût acceptable, ou encore si sa couver-
ture d’assurances se révélait insuffisante pour faire face à d’éventuels sinistres, ses perspectives,
sa capacité à réaliser ses objectifs, sa situation financière, ses résultats et/ou son développement
pourraient en être significativement et négativement affectés.
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DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
3.6.2. Politique de couverture des risques
3.6.2.1. Gestion des risques par les organes de gouvernance et de
direction
La gestion des risques stratégiques, opérationnels et financiers, et du contrôle interne de la Société
est suivie avec attention et pilotée par le Comité exécutif de la Société, le département financier,
le Comité d’audit et le Conseil d’Administration de la Société.
La mission principale de la gestion des risques est d’identifier, évaluer et prioriser les risques ainsi
que d’assister la direction de la Société dans le choix de la stratégie de gestion des risques la plus
appropriée et, afin de limiter les risques significatifs résiduels, définir et assurer le suivi des plans
d’actions liés.
L’objectif principal du contrôle interne est de permettre à la Société d’atteindre ses objectifs, en
définissant et en mettant en œuvre les contrôles internes appropriés afin d’adresser les risques
identifiés dans le cadre de la conduite des activités de la Société.
La mission principale de l’audit interne est de s’assurer de l’efficacité des systèmes de contrôle
interne et de fournir ses recommandations le cas échéant afin de les améliorer. L’identification et
le traitement des risques majeurs auxquels la Société pourrait faire face sont assurés sous la res-
ponsabilité de la direction générale, de la direction des opérations et du département financier.
Le dispositif global de gestion des risques et de contrôle interne de la Société repose sur plusieurs
éléments, notamment, la maîtrise des risques technologiques, la maîtrise des autres risques opé-
rationnels, et le suivi du dispositif de contrôle interne de la Société.
Les dispositifs mis en place par la Société pour répondre à ces enjeux incluent en particulier :
La mise en place d’une gouvernance active, par l’intermédiaire d’un Conseil d’Administra-
tion composé d’administrateurs représentant des investisseurs historiques de la Société,
mais aussi d’administrateurs indépendants ayant une expérience et des compétences re-
connues dans le domaine des biotechnologiques dans lequel évolue la Société. Le Conseil
d’Administration se réunit au minimum quatre fois par an, mais est convoqué lorsque toute
évolution clef dans la gestion ou la stratégie de l’entreprise le justifie ; les points abordés
lors des Conseils d’Administration incluent systématiquement un point d’avancement juri-
dique et financier, un point d’avancement de la Recherche et Développement, un point
d’avancement sur les autres opérations de la Société comme par exemple les ressources
humaines, les actions prises en matière de communication, partenariats potentiels et re-
cherches de financements dilutifs et non dilutifs. Des points réguliers sont réalisés, autant
que de besoin, avec le Président du Conseil d’Administration afin d’assurer la qualité et la
pertinence des échanges au sein du Conseil. Le Président du Conseil d’Administration
s’assure que chaque membre ou censeur exprime son opinion sur les points présentés.
Des autorisations sont obtenues en cas de dépassement anticipé de certaines enveloppes
budgétaires initialement définies, de nouvelles études programmées, ou de réorientations
dans les programmes de développement scientifiques ;
Des Comités ont été mis en place et se réunissent au moins deux fois par an (Comité
d’audit et Comité des rémunérations) :
-
Le Comité d’audit approfondit en particulier le processus d’élaboration budgétaire en fin
d’année pour assurer la pertinence et cohérence des enveloppes de dépenses proposées.
Il se réunit aussi pour la revue des comptes annuels, revoit les options comptables
45
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
retenues, les écarts entre les dépenses réalisées et les dépenses budgétées, et échange
avec le commissaire aux comptes sur le contenu de sa mission, les éléments clefs analy-
sés lors de ses travaux, les risques identifiés et leur traduction comptable.
-
Le Comité des rémunérations intervient pour définir en début d’année les objectifs du Co-
mité exécutif, sur la base du plan stratégique et financier de la Société ; ces objectifs peu-
vent porter en particulier sur le respect des délais des études clefs programmées, le dépôt
de brevets pour améliorer la protection de propriété industrielle de la Société, l’obtention
de financements dilutifs ou non dilutifs, le recrutement de personnel clef. En fin d’année, le
Comité se réunit pour évaluer l’atteinte des objectifs identifiés en prenant en compte aussi
d’autres évènement survenant en cours d’année qui auraient focalisé les efforts du Comité
exécutif et propose au Conseil d’Administration la rémunération variable correspondante.
A compter de l’admission des actions de la Société sur le marché réglementé d’Euronext
Paris, le Comité des rémunérations est également en charge de nominations et de la res-
ponsabilité social et environnementale (pour une description des missions de ce Comité à
compter de cette date, voir Section 14.3.2.2 du présent Document d’Enregistrement Uni-
versel).
Sur un plan opérationnel, le contrôle interne de la Société repose en particulier sur une
séparation des taches et une forte implication des membres du Comité exécutif dans les
engagements de dépenses, les autorisations de règlement et les paiements des tiers.
L’élaboration et le suivi régulier du budget des dépenses, avec une granularité fine permet
de disposer d’un outil de pilotage prédictif des éventuelles évolutions budgétaires grâce en
particulier à des échanges réguliers et fréquents avec les acteurs opérationnels clef de
l’entreprise. La mise en place d’outils de comptabilité analytique et de suivis de temps par
collaborateur renforce la capacité de l’entreprise à fournir des informations fiables et perti-
nentes aux différentes parties prenantes (actionnaires, financeurs, partenaires ban-
caires…).
3.6.2.2. Gestion des risques liés au développement des produits de la
Société
Les activités de R&D de la Société sont concentrées sur le développement de AEF0117, son pro-
duit candidat le plus avancé, et de AEF0217, ainsi que sur le développement de nouveaux candi-
dats-médicaments. La valeur de la Société est significativement dépendante de la conduite et du
succès des études précliniques et des essais cliniques futurs de candidats-médicaments présents
et futurs.
La stratégie de sécurisation de ses activités de Recherche et Développement par la Société repose
sur les démarches suivantes :
Diversification de son portefeuille de produits : dès 2018 la Société a initié le développe-
ment de AEF0217 dans les déficits cognitifs du syndrome de Down afin d’ajouter un deu-
xième candidat-médicament au pipeline de la Société. L’entrée en phase clinique de ce
composé depuis octobre 2021 (Programme de phase 1) et le financement par le biais du
programme ICOD (H2020), permettent à la Société d’envisager de réaliser d’autres études
cliniques de phase 2 afin d’établir des preuves d’efficacité dans d’autres déficits cognitifs
médiés par le récepteur CB1. Enfin, la Société ambitionne d’accélérer le développement et
la qualification de sa bibliothèque de CB1-SSi avec pour ambition de lancer dès 2024 un
programme de développement préclinique réglementaire pour un troisième candidat-mé-
dicament.
46
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
Mise en place de partenariats stratégiques avec des Key Opinion Leaders (KOL) et des
institutions clefs dans les domaines visés. Ainsi, le développement de AEF0117 dans l’ad-
diction au cannabis s’est inscrit dès 2014 dans une collaboration avec le NIDA (National
Institute on Drug Abuse, Institut faisant partie du NIH, l’Institut National de la Santé des
États-Unis). Au-delà du financement significatif apporté par le NIDA, la Société a bénéficié
de son accompagnement, en particulier dans le développement de preuves de concept
précliniques chez le singe, et dans la définition de la stratégie de développement clinique
et dans les interactions avec les autorités réglementaires (FDA). Dans le cas de AEF0217,
la mise en place d’un Comité scientifique composé de KOL dans le domaine des troubles
cognitifs a permis la validation des preuves de concept précliniques obtenues par la So-
ciété et a été une étape clef pour la décision d’initier les études nécessaires pour la pre-
mière administration à l’homme de ce composé. Grâce au projet ICOD financé par le dis-
positif H2020 la Société a pu réunir autour de son projet de développement de AEF0217
des KOL européens et un réseau de centres cliniques qui mèneront l’étude de phase 2
dans les déficits cognitifs du syndrome de Down.
Renforcement des équipes cliniques, sous l’égide de Helle Mengel, Directrice du Dévelop-
pement clinique de la Société, afin de bénéficier de l’expertise de spécialistes dans le dé-
veloppement clinique et dans les enjeux réglementaires spécifiques au domaine des neu-
rosciences. L’apport de l’équipe clinique est aussi essentiel dans le processus de sélection
des prestataires externes devant encadrer le déroulement des études ainsi que dans le
choix des centres cliniques pour sécuriser le recrutement et la réalisation opérationnelle
des études. La Société estime que la connaissance approfondie par cette équipe des ca-
ractéristiques du mécanisme d’action novateur des candidats-médicaments de la Société,
des preuves de concepts précliniques, et des études pharmacologiques de sécurité, sont
autant d’atouts pour permettre la réalisation d’études ciblant les bons objectifs et minimiser
les risques d’exécution. Sa connaissance approfondie des bonnes pratiques du secteur,
en particulier dans le domaine du contrôle et de l’audit qualité, ont permis la mise en place
de procédures internes conformes aux normes du secteur au sein duquel opère la Société.
Son interaction régulière avec la Direction des opérations de la Société assure un proces-
sus d’échange permettant l’anticipation des difficultés, une grande réactivité face aux éven-
tuels aléas opérationnels rencontrés, et l’identification et maîtrise des éventuels délais et
dépassements budgétaires que tout projet de cette envergure rencontre.
La Société réalise en permanence un travail de veille sur les évolutions dans le domaine
des modulateurs du récepteur CB1 afin d’identifier des évolutions, marchés, compétiteurs
éventuels, et être en mesure, le cas échéant, de nouer des partenariats avec des groupes
académiques ou des structures privées développant des technologies pertinentes pour sa
stratégie.
3.6.2.3. Gestion des risques liés aux autorisations réglementaires et à
la commercialisation future des produits de la Société
Ayant le potentiel d’être la première société à même de développer et, le cas échéant, en cas de
succès, de commercialiser un médicament dans les deux principales indications visées par la So-
ciété (addiction au cannabis et déficits cognitifs liés au syndrome de Down), cette dernière est
confrontée aux risques inhérents à l’absence de chemin réglementaire balisé auprès des agences
réglementaires.
Pour répondre à ces enjeux, la Société a pour politique de s’entourer de compétences externes
très en amont dans le processus de développement de ses produits. Elle travaille à cet effet en
étroite collaboration avec des cabinets de conseil réglementaire renommés, ayant participé à la
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DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
mise sur le marché de nombreuses molécules. Ces interactions permettent à la Société d’élaborer
les supports clefs du développement réglementaire, en particulier le Quality target product profile
(QTPP), le Target Product Profile (TPP), ainsi que l’anticipation de plans de développements com-
plets détaillant les interactions nécessaires avec les agences réglementaires et envisageant la
possibilité de bénéficier de procédures réglementaires accélérées (fast track, orphan drug en par-
ticulier).
De plus, pour AEF0117, la Société a ainsi sollicité dès la fin de l’étude clinique de phase 2a un
« type B meeting » auprès de la FDA permettant de discuter du plan global de développement de
ce candidat-médicament pour le traitement des troubles liés à l’usage de cannabis ainsi que du
protocole de la future phase 2b. La signature du partenariat industriel avec Indivior PLC en Juin
2021 lui permet aujourd’hui de bénéficier des échanges avec un spécialiste du secteur de l’addic-
tion : les Joint Steering Committees récurrents entre les deux parties permettent à la Société de
bénéficier de l’expertise de ce Groupe dans les étapes « aval » réglementaires et commerciales (y
compris la prise en charge future des traitements par les agences de santé des divers pays clefs
ciblés).
Dans le cas de AEF0217 dans les déficits du syndrome de Down, la constitution du consortium
ICOD, financé par un programme européen H2020, permet à la Société de structurer une stratégie
de développement partagée avec les experts européens les plus reconnus dans ce domaine, et
ainsi de sécuriser les axes de développement retenus.
Ces différents échanges, et la participation à des congrès internationaux dans les domaines d’ex-
pertise de la Société, permettent à cette dernière de réaliser une veille scientifique et stratégique.
Les enjeux relatifs au positionnement concurrentiel des candidats-médicaments et technologies de
la Société sont principalement analysés en interne, avec l’acquisition éventuelle d’études perti-
nentes, et la sollicitation du réseau de KOL dont bénéficie la Société.
3.6.2.4. Gestion des risques juridiques, de conformité et liés à la
propriété intellectuelle
3.6.2.4.1. Responsabilité des produits
Afin de se prémunir contre le risque d’engagement de sa responsabilité en cas de dommages
générés par l’utilisation de ses produits, des polices d’assurance spécifiques sont souscrites par la
Société pour chacun des essais cliniques dont la Société est le promoteur. La tarification et les
montants garantis dépendent de la réglementation et de la législation locale applicable au centre
d’investigation clinique concerné. En France, le Code de la santé publique prévoit une obligation
d’assurance des promoteurs d’essais cliniques. Dans les pays où il n’y a pas une telle obligation,
la Société a néanmoins souscrit un contrat d’assurance couvrant sa responsabilité du fait de la
réalisation d’essais cliniques. Le montant global des primes dépend du nombre de patients inclus
dans les essais et de leur situation géographique. La Société estime être suffisamment couverte
pour chacun des essais en cours.
3.6.2.4.2. Gestion des risques de propriété intellectuelle
La Société a, dès sa création, mis en place une politique de protection intellectuelle en son sein et
vis-à-vis des tiers.
En interne, les équipes de chercheurs sont sensibilisés sur les enjeux clefs liés à la protection
intellectuelle. Tout échange avec des partenaires potentiels, qu’ils soient académiques ou des
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DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
sociétés commerciales, se fait dans le respect des règles de protection par la mise en place d’ac-
cords de confidentialité, de MTA (Material Transfer Agreement, ou accords d’utilisation des com-
posés de la Société) et revue des clauses contractuelles par l’équipe juridique interne de la Société,
et par des consultants spécialisés le cas échéant. Ainsi, la Société dispose en interne de deux
collaborateurs alliant compétences juridiques et scientifiques pour piloter les enjeux de propriété
intellectuelle et être les interlocuteurs experts des sociétés de conseil en propriété industrielle. Un
référent propriété industrielle interne a été identifié et conseille la direction, les équipes et les par-
tenaires sur les enjeux de confidentialité en cas de publication ou de partage d’information.
En externe, la Société a recours à des cabinets de conseils internationaux, y compris basés aux
Etats-Unis, pour assurer la qualité des dossiers de demande de brevets déposés au regard des
réglementations des divers pays, mais aussi pour échanger avec les examinateurs pendant la pé-
riode d’examen des demandes.
Aelis Farma poursuit une stratégie active pour protéger ses inventions et sa propriété intellectuelle,
privilégiant les brevets conférant une protection forte de la molécule candidat-médicament en elle-
même (brevet de composition), et renforçant ultérieurement cette propriété intellectuelle en dépo-
sant des brevets d’application spécifique dans les domaines thérapeutiques ou les indications thé-
rapeutiques d’intérêt.
En protégeant de manière systématique la structure des molécules des candidats-médicaments
développés par la Société, et leurs principaux usages, la Société vise à empêcher par tout tiers
toute exploitation commerciale de ses candidats-médicaments dans n’importe quel domaine durant
la durée de validité des brevets de composition et de façon renforcée dans les applications théra-
peutiques d’intérêt par des brevets d’application.
La Société surveille aussi les produits commercialisés par ses concurrents et intentera des actions
en contrefaçon si de tels agissements sont révélés.
Toutes les demandes de brevet et brevets externes portés à la connaissance de la Société, no-
tamment au cours des procédures d’examen des demandes de la Société, font l’objet d’un examen
scrupuleux quant à leur éventuel impact sur la liberté d’exploitation des technologies de la Société.
3.6.2.4.3. Conformité à la réglementation en matière de protection des
données personnelles et médicales
La Société adopte également une approche juridique pour sécuriser chaque projet en protégeant
les droits des individus dans des cadres juridiques tels que les contrats, les déclarations de confi-
dentialité et les formulaires de consentement. La Société met en œuvre des procédures pour pro-
téger les données personnelles de ses employés, des patients, des professionnels de santé et des
autres partenaires avec lesquels elle interagit. La Société se montre transparent sur l’utilisation de
leurs données dans des activités telles que la recherche.
Dans le cadre des essais cliniques réalisés aux Etats-Unis, la Société a recours à des prestataires
assujettis obligatoirement ou volontairement au Règlement Général sur la Protection des Données
et à ce titre ont le niveau de protection des données requis par l’Europe.
3.6.2.5. Gestion des risques liés aux opérations de la Société
Les enjeux relatifs à la sélection et au suivi des partenaires en charge de la production des produits
de la Société, et des développements cliniques et précliniques est pilotée étroitement par la Direc-
tion des Opérations de la Société. Le processus mis en place repose sur la mise en concurrence
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DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
quasi systématique des principaux partenaires, la prise en compte dans ce processus de leur as-
sise financière, leur capacité à proposer à la Société des solutions évolutives pour permettre d’ins-
crire ces relations dans la durée (capitalisation sur les savoirs et savoirs faire des partenaires).
Dans la mesure du possible, la Société a recours à des prestataires de premier rang, ayant une
taille leur permettant de faire face à des aléas éventuels par relocalisation de l’activité en cas de
force majeure, et pouvant assurer la mise en place de plans de remédiation rapides le cas échéant.
Conformément aux pratiques du secteur de l’industrie pharmaceutique, la Société a mis en place
un processus qualité interne centré en particulier sur l’évaluation des prestataires et le monitoring
des déviations identifiées. La Société réalise des audits qualité des principaux prestataires confor-
mément aux normes en vigueur dans l’industrie pharmaceutique.
La recherche de diversification des sources d’approvisionnement est en cours pour sécuriser les
matières qualifiées de stratégiques.
Enfin, la politique de recrutement de la Société, permettant de diversifier les expériences et d’inté-
grer des personnes ayant une connaissance des divers acteurs du secteur, permet de bénéficier
de retours d’expérience et de faire évoluer ses pratiques.
3.6.2.5.1. Risques liés
à
l’absence d’organisation de vente, de
commercialisation et de distribution
Le business model de la Société repose sur le développement d’un candidat-médicament jusqu’à
sa mise sur le marché et à trouver, au moins initialement, des partenaires pour sa commercialisa-
tion. Ainsi, pour AEF0117, la Société a démontré sa capacité à mettre en œuvre une telle stratégie
en signant un accord d’option de licence pour la commercialisation de ce candidat-médicament
dans le domaine des pathologies induites par l’usage du cannabis. L’équipe managériale a de ce
fait acquis une expérience précieuse en négociation et mise en place de partenariats, y compris
par le recours à des conseils externes spécialisés afin que ces derniers soient à ses côtés si des
opportunités sont identifiées pour les autres candidats-médicaments.
Afin de mettre en œuvre cette stratégie de recherche de partenaires, la Société réalise une veille
des acteurs du secteur et communique régulièrement pour faire connaitre ses composés. Elle a
pour ambition d’intensifier ses participations à de nombreux congrès et rencontres (« Bios ») pour
renforcer sa notoriété. La cotation sur le marché réglementé Euronext Paris en février 2022 a fait
partie de cette stratégie de communication et d’augmentation de la notoriété de la Société et de
ses produits.
3.6.2.5.2. Politique de gestion des collaborateurs clés
Sur la seconde période de 2021 et en 2022, la Société a mis en place une politique de recrutement
lui permettant de dédoubler les postes clefs de l’entreprise, diversifier les profils de ses collabora-
teurs et faire face à l’évolution de ses programmes de Recherche et Développement. Dans ce
contexte, sa politique salariale vise à positionner ses rémunérations au niveau du marché afin
d’attirer les talents sur un plan national voire international. Aelis Farma envisage par ailleurs de
poursuivre sa politique d’attribution d’outils d’intéressement au capital de la Société, ouvert à tous
les salariés de l’entreprise, avec pour critère principal la fidélisation des collaborateurs sur la durée.
Dans le contexte actuel d’évolution des modes de travail à la suite de la pandémie de la Covid19,
la Société a aussi mis en place un dispositif et les moyens techniques nécessaires permettant à
ses collaborateurs de télétravailler sans perte d’efficacité dès que cela pourrait s’avérer nécessaire.
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DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
3.6.2.5.3. Risques liés à la cybersécurité
L’organisation des données de la Société est structurée autour d’une solution de données tierce
sur le cloud, permettant une moindre exposition à une attaque ciblée par les systèmes de sécurité
et redondance mis en place par ce prestataire. En complément des logiciels de sécurité classiques,
la Société s’est munie de moyens de sécurité complémentaires pour renforcer la sécurité de ses
échanges par email ainsi que de pare-feu et antimalwares plus sophistiqués. Des procédures in-
ternes strictes de changement des mots de passe, mises à jour des logiciels de sécurité, et sau-
vegardes sur des systèmes redondants ont été mises en place et sont rappelées très régulièrement
à l’ensemble des collaborateurs.
Pour la sécurisation de ses moyens d’échanges et stockage des données cliniques, la Société a
recours à des prestataires ayant des procédures conformes au Règlement Général sur la Protec-
tion des Données (« RGPD ») permettant la sécurisation des données cliniques, y compris leur
sauvegarde et leur intégrité.
3.6.2.5.4. Risques liés à la crise sanitaire pour les opérations générales et
cliniques
Pendant la pandémie de Covid 19, la Société a mis en place une politique de télétravail privilégiant
le travail à distance conformément aux recommandations gouvernementales. Ce changement a
été accompagné par la mise à disposition de tous les outils et matériels nécessaires facilitant le
télétravail, ainsi que la mise en place d’interactions fréquentes et structurées pour intégrer les nou-
veaux collaborateurs et conforter la cohésion et l’esprit d’équipe. Au niveau de ses prestataires,
elle a mis en place une communication fréquente avec ses sous-traitants pour assurer la continuité
des prestations dans les meilleures conditions possibles, ou le cas échéant, leur arrêt ou leur report
maîtrisé. Avec les prestataires cliniques, des contacts réguliers sont en place pour évaluer leur
niveau de préparation, d’exposition et d’anticipation des risques liés aux études cliniques en envi-
ronnement Covid.
3.6.2.6. Gestion des risques financiers
3.6.2.6.1. Financement et liquidités
L’activité fortement capitalistique de la Société l’a amenée à développer des approches basées
sur l’identification et l’anticipation des besoins financiers. La gestion de ces risques repose sur :
Un processus budgétaire régulier, principalement orienté vers la gestion de trésorerie et
du contrôle de l’évolution du budget de R&D, partagé en interne entre les différents acteurs
de l’entreprise, et supervisé régulièrement par la gouvernance de la Société (Conseil d’Ad-
ministration, Comité d’audit) ;
La recherche de financements non dilutifs par l’équipe de direction, auprès de partenaires
nationaux, européens et internationaux. Ces recherches de financement ont notamment
permis à la Société de bénéficier de financements de Bpifrance, du Conseil Régional Nou-
velle-Aquitaine et de partenaires bancaires ainsi que de subventions de l’Union Euro-
péenne et du NIDA-NIH (Institut National de la Santé aux États-Unis) ;
La recherche de financements dilutifs auprès d’investisseurs spécialisés et des fonds qui
accompagnent historiquement la Société.
Lors de la mise en place de financements importants (levées de fonds, partenariats industriels),
les fonds mis à disposition sont placés auprès des partenaires bancaires de la Société, sur des
supports sans risque.
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DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
3.6.2.6.2. Crédit Impôt Recherche
Le crédit impôt recherche constitue une ressource significative de financement de la Société. Afin
de répondre de la manière la plus adaptée à l’évolution de la réglementation et de la complexité
des règles applicables, la Société a mis en place une organisation interne visant à gérer au mieux
ces enjeux, notamment aux fins de la sélection des dépenses et des prestataires éligibles, de
l’élaboration de la documentation appropriée, et d’anticiper les évolutions défavorables éven-
tuelles. Cette organisation repose sur :
Le recours à des expertises externes (expert-comptable et cabinet spécialisé dans ce do-
maine et tout particulièrement appliqué au secteur santé) ;
La mise en place d’une veille réglementaire régulière pour anticiper les évolutions, prendre
connaissance de la jurisprudence, assurer la qualité de la documentation élaborée ;
La mise en place d’un processus de gestion du risque au sein des équipes opérationnelles,
afin d’identifier dès la passation de commande l’éligibilité des prestataires et des presta-
tions aux mécanismes du CIR sur l’impulsion de la Direction Financière ;
La qualification de l’éligibilité potentielle des dépenses dès l’élaboration du budget, permet-
tant de maîtriser les enjeux de flux financiers liés à ce mécanisme ;
La mise en place d’un suivi de temps au maillage adapté aux particularités de l’activité de
recherche de la Société et de l’éligibilité ou pas de chacun des jalons telle que définie par
le ministère de la Recherche français.
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DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
Section 4 - Informations concernant l’émetteur
4.1. Raison sociale et nom commercial de l’émetteur
A la date du présent Document d’Enregistrement Universel, la dénomination sociale et le nom
commercial de la Société est « Aelis Farma ».
4.2. Lieu et numéro d’Enregistrement de la Société,
identifiant d’entité juridique (LEI)
La Société est immatriculée au registre du commerce et des sociétés de Bordeaux sous le numéro
797 707 627.
Le code NAF de la Société est le 7219Z.
L’identifiant d’entité juridique (LEI) de la Société est le 8945008D5R6WV7EXRN47.
4.3. Date de constitution et durée
La Société a été constituée le 7 octobre 2013 pour une durée de 99 ans s’achevant le 7 octobre
2112, sauf prorogation ou dissolution anticipée.
4.4. Siège social de la Société, forme juridique, législation
régissant ses activités
Le siège social de la Société est situé 146 rue Léo Saignat, Neurocentre François Magendie, 33000
Bordeaux. Le numéro de téléphone du siège social est le suivant : +33 5 57 57 37 74.
A la date du Document d’Enregistrement Universel, la Société est une société anonyme à conseil
d’administration de droit français, principalement soumise pour son fonctionnement aux articles L.
225-1 et suivants du Code de commerce.
L’adresse du site internet de la Société est : https://www.aelisfarma.com. Les informations figurant
sur le site internet de la Société ne font pas partie du présent Document d’Enregistrement Univer-
sel, sauf si ces informations y sont incorporées par référence.
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DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
Section 5 - Aperçu des activités
5.1. Présentation générale
Résumé
Aelis Farma est une société biopharmaceutique au stade clinique centrée sur la découverte et le déve-
loppement de candidats-médicaments innovants ciblant des troubles importants du Système Nerveux
Central (SNC) sans solution thérapeutique à ce jour.
CB1-SSi. Les candidats-médicaments développés par Aelis Farma appartiennent à une nouvelle classe
pharmacologique exclusive, appelée inhibiteurs spécifiques de la signalisation du récepteur cannabinoïde
de type 1 (CB1-SSi). Ces molécules semblent capables de contrer de manière efficace et sûre divers états
pathologiques provoqués par une hyperactivité du récepteur CB1. Le CB1 joue un rôle central dans la
régulation de l'activité du cerveau et son hyperactivité est impliquée dans plusieurs états pathologiques.
La plateforme d'Aelis Farma a déjà généré deux candidats-médicaments actuellement au stade clinique,
et une série de nouveaux CB1-SSi en phase de sélection.
AEF0117 est le candidat-médicament d'Aelis Farma le plus avancé. Ce composé a terminé avec succès
une étude de phase 2a au premier trimestre 2021 et un essai clinique de phase 2b, incluant 330 patients,
a débuté au second trimestre 2022 aux Etats-Unis. AEF0117 est développé pour traiter les principales
conséquences négatives de l’utilisation excessive de Cannabis, qui sont : i. les troubles de l’usage du
cannabis (Cannabis Use Disorders, CUD) appellation actuellement acceptée de l’addiction au cannabis
(DSM-5) et ii. la toxicité induite par le cannabis (Cannabis induced Toxicity, CiT), qui nécessite une ad-
mission aux urgences, et dont la psychose induite par le cannabis est la plus sérieuse manifestation. Ces
conditions pathologiques qui résultent d’une surstimulation du récepteur CB1 par le principe actif du can-
nabis, le THC, sont un problème sanitaire et sociétal croissant dans les économies occidentales. On es-
time à 84 millions le nombre de consommateurs de cannabis au cours de l'année écoulée, dont 17 millions
ont un CUD (voir Tableau 2 Section 5.3.1.3.2). Cette consommation excessive de cannabis s’accompagne
d’effets néfastes de plus en plus avérés. De plus, les entrées aux urgences dues au cannabis étaient de
0,8 million aux Etats-Unis en 2021 et cette prévalence semble en augmentation, en particulier dans les
Etats l’ayant légalisé. Sur la base de ces chiffres, on estime à environ 210 000 par an les cas de psychose
provoqués par le cannabis en Europe et aux Etats-Unis. Les effets négatifs à long terme de la consom-
mation excessive de cannabis se caractérisent, entre autres, par des déficits cognitifs pouvant aller jusqu’à
une perte de 14 points de QI, ainsi que par une multiplication par 5 du risque de développer des maladies
psychiatriques, d’arrêter les études et de se retrouver au chômage.
AEF0217, le deuxième candidat-médicament le plus avancé d'Aelis Farma, a complété un essai clinique
de phase 1 initiée en octobre 2021 et a démarré une phase 1/2 chez des personnes avec une trisomie 21
au quatrième trimestre 2022. AEF0217 est potentiellement le premier traitement pour les déficits cognitifs
causés par une hyperactivité du récepteur CB1 qui est provoquée par une dérégulation du système endo-
cannabinoïde endogène. Dans ce large champ d’applications, la première indication visée pour AEF0217
est le traitement des déficits cognitifs du syndrome de Down (trisomie 21) qui constitue un besoin médical
non satisfait majeur dans cette population qui ne cesse de croître. Dans les principales économies occi-
dentales et au Japon, on estime qu’environ 0,84 million de personnes vivent aujourd’hui avec cette con-
dition génétique (Tableau 3 voir Section 5.3.2.1). Les résultats de la phase 1/2 sont attendus vers la fin
2023.
Financements NIH et Horizon 2020. Les programmes de recherche d’Aelis Farma ont fait l’objet d’éva-
luations scientifiques poussées d’organismes internationaux très renommés. Pour AEF0117, le NIDA (Na-
tional Institute on Drug Abuse de l’Institut National de la Santé américain (NIH)) a accordé une subvention
de 7,8 M de dollars et pour AEF0217, le programme Horizon 2020 de l’UE a accordé une subvention de
6 M d’euros.
Accord avec Indivior PLC. En juin 2021, Aelis Farma a annoncé un accord d’option de licence exclusive
pour le développement et la commercialisation au niveau mondial de AEF0117 dans le CUD avec Indivior
PLC, leader pharmaceutique dans le traitement des addictions. Dans le cadre de cet accord d’option, Aelis
Farma a reçu un paiement initial de 30 millions de dollars auquel s’ajouteront, lors de l’exercice de l’option
après l’essai de phase 2b en cours, un droit de licence de 100 millions de dollars et des paiement’ sup-
plémentair’s de franchissement d’étape pouvant atteindre 340 millions de dollars et des redevances allant
de 12 % à 20 % sur les ventes de AEF0117. Après l’exercice de l’option Indivior PLC couvrira tous les
frais de développement, d’enregistrement et de commercialisation de AEF0117.
Aelis Farma a été créée fin 2013 et a son siège social et ses principales opérations à Bordeaux (France).
Elle compte à ce jour 23 collaborateurs, dont la plupart sont dédiés à la recherche et au développement.
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
5.1.1. Les CB1-SSi : la nouvelle classe de médicaments d’Aelis
Farma :
Les candidats-médicaments développés par Aelis Farma appartiennent à la nouvelle classe phar-
macologique appelée inhibiteurs spécifiques de signalisation du récepteur CB1 (CB1-SSi). Ces
nouvelles molécules semblent capables d'inhiber sélectivement les changements moléculaires im-
pliqués dans l'hyperactivité pathologique du récepteur CB1, tout en maintenant intacte l'activité
restante de cette cible.
L'hyperactivité pathologique du CB1 peut être induite par une dérégulation du système endocan-
nabinoïde endogène ainsi que par la prise d'exocannabinoïdes, tels que le THC (delta 9-tétrahy-
drocannabinol), principe actif du cannabis. Le récepteur CB1 est un récepteur ubiquitaire et l'un
des récepteurs à neurotransmetteurs les plus exprimés dans le cerveau (Busquets-Garcia et al.,
2018a). Il joue un rôle important dans la régulation du fonctionnement du cerveau et d'autres or-
ganes (Piazza et al., 2017) et est impliqué dans de nombreux états pathologiques (National Acade-
mies of Sciences, Engineering, and Medicine, 2017).
En raison de son implication dans de nombreuses maladies, le récepteur CB1 a été une cible très
prisée par l'industrie pharmaceutique. Cependant, la précédente génération d'antagonistes du CB1
a induit des effets secondaires notoires (Christensen et al., 2007) conduisant en 2008 au retrait du
marché du rimonabant, un médicament initialement approuvé en Europe en 2006 pour le traitement
de l’obésité et des maladies métaboliques associées. Les CB1-SSi d’Aelis Farma permettent d’évi-
ter les effets secondaires connus des antagonistes CB1 en donnant à nouveau accès à ce domaine
prometteur pour le développement de médicaments.
La nouvelle classe pharmacologique développée par Aelis Farma est issue de décennies de re-
cherche académique menée par son co-fondateur et actuel Directeur Général, Pier Vincenzo
Piazza (MD, PhD). Ces études, réalisées au Neurocentre Magendie de l'INSERM (Institut National
de la Santé et de la Recherche Médicale) à Bordeaux (France), ont porté sur la compréhension
des mécanismes sous-tendant des états pathologiques induits par une hyperactivité cérébrale et
sur la recherche d'un moyen sûr et efficace pour les contrer. La découverte spécifique sur laquelle
reposent les composés d'Aelis Farma a été publiée dans l’une des plus prestigieuses revues scien-
tifiques, Science (Vallée et al., 2014). Dans cet article, le Dr Piazza et son équipe ont mis à jour un
mécanisme de défense naturel que le cerveau utilise pour contrer une hyperactivation du récepteur
CB1. Ce mécanisme de défense est médié par une hormone, la prégnénolone, qui agit comme un
inhibiteur spécifique de la signalisation du CB1. Par ce biais, la prégnénolone parait capable de
diminuer sélectivement la signalisation moléculaire impliquée dans l'hyperactivité pathologique du
CB1, tout en laissant intactes les autres fonctions physiologiques du récepteur. Ces propriétés ont
été mises en évidence pour la première fois chez la souris en étudiant l'hyperactivité du CB1 induite
par le THC, avant d’être transposées par Aelis Farma dans la conception de AEF0117. Ce com-
posé, qui a été le premier CB1-SSi développé par la Société, vise à lutter contre les conséquences
néfastes induites par la consommation excessive de cannabis.
Le mécanisme d’action novateur de la prégnénolone permet d’envisager le développement des
premiers inhibiteurs du CB1 dépourvus d’effets indésirables majeurs. Cependant, cette hormone
ne peut être utilisée comme médicament. La prégnénolone est faiblement biodisponible par voie
orale (Roberts, 1995), a une durée de vie très courte et est naturellement convertie en d'autres
hormones stéroïdes (Vallée, 2016) qui peuvent avoir divers effets indésirables importants. Pour
cette raison, le Dr Piazza et l'équipe d'Aelis Farma ont créé la nouvelle classe pharmacologique
des CB1-SSi. Ces nouvelles entités chimiques sont des dérivés de la prégnénolone qui conservent
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DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
les effets de cette hormone sur le CB1 mais ne sont pas métabolisées en d’autres stéroïdes. Les
travaux menés par la plateforme d'Aelis Farma ont ensuite permis d’améliorer les caractéristiques
des CB1-SSi, qui ont des caractéristiques de biodisponibilité, d’innocuité et pharmaceutiques en-
core plus favorables. La Société développe actuellement deux candidats-médicaments CB1-SSi
au stade clinique (AEF0117 et AEF0217) et dispose de plusieurs nouveaux CB1-SSi au stade pré-
clinique précoce. Aelis Farma a acquis une connaissance et un savoir-faire uniques de la pharma-
cologie des CB1-SSi et a élargi son portefeuille de composés et de brevets visant à traiter les états
pathologiques impliquant le récepteur CB1.
Aelis Farma détient une licence mondiale et exclusive de l’INSERM et de l’Université de Bordeaux
pour AEF0117 et AEF0217 (voir Section 5.6) et possède l’entière propriété des futurs brevets sur
les nouveaux CB1-SSi.
5.1.2. Le pipeline d’Aelis Farma
Un aperçu du portefeuille d’Aelis Farma est présenté dans la figure ci-dessous :
FIGURE 1. PIPELINE D’AELIS FARMA
RECHERCHE EN
AMONT
PHASE 2
DEVELOPPEMENT
PRECLINIQUE
CANDIDATS-
MEDICAMENTS
INDICATIONS
PHASE 1
PHASE 3
2a
2b
TROUBLES LIES AU
CANNABIS
AEF0117
| Troubles de l’usage du Cannabis (CUD)
AEF0217
AEF0217
| Syndrome de Down
DEFICITS COGNITIFS
| Autres Déficits Cognitifs
Syndrome de Délétion 22q11
Troubles du Spectre Autistique,
TDAH, TSPT
AUTRES MALADIES
DU SNC LIEES AU CB1
Nouveaux CB1-SSi
AEF0117 pour les troubles de l’usage du cannabis
AEF0117, le plus avancé des CB1-SSi, est développé par Aelis Farma pour lutter contre les effets
néfastes de la consommation excessive de cannabis (Cannabis Related Disorders, CRDs). Le
CRD le plus répandu est le trouble de l'usage du cannabis (Cannabis Use Disorder, CUD), qui
correspond à la définition de l'addiction au cannabis dans le principal manuel de diagnostic des
maladies psychiatriques (DSM-5, 2013).
En raison de la légalisation ou de la décriminalisation croissante de la consommation du cannabis
dans les pays occidentaux initiée dans les années 2000, la population concernée par l’addiction
au cannabis augmente de manière quasi épidémique. Comme montré par de nombreuses études
épidémiologiques, le nombre de consommateurs de cannabis, au cours de l'année précédant la
mesure (année écoulée), a doublé au cours des 20 dernières années pour atteindre un nombre
estimé de 50 millions uniquement pour les Etats-Unis (SAMSHA, 2020) et un total estimé à 84
millions en incluant l’Europe, le Canada et l’Australie. De plus, dans ces pays 17 millions d'individus
ont été diagnostiqués avec une addiction au cannabis (voir Tableau 2 ; Section 5.3.1.3.12). La
consommation excessive de cette drogue a des effets néfastes de plus en plus avérés et en aug-
mentation aussi à cause de la concentration croissante du THC, le principe actif du cannabis
56
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
(Mahmoud et al., 2016). Le nombre d’hospitalisations aux urgences liées au cannabis, dont la
psychose induite par le cannabis en est la manifestation la plus grave, a dépassé celui liées à
l'héroïne et au fentanyl ou aux opioïdes analgésiques (DAWN, 2022). Des effets à long terme
négatifs sont également observés tant sur le plan cognitif (jusqu’à 8 points de perte de QI) (Grant
et al., 2012 ; Meier et al., 2012 ; Meier et al., 2022) que sur la santé mentale et l’insertion sociale,
avec un risque accru, pouvant aller jusqu’à cinq fois, de développer des maladies psychiatriques,
d’arrêter les études ou de se retrouver au chômage (Fergusson et Boden, 2008).
Des études de phase 1 réalisées par la Société avec AEF0117 chez 64 volontaires sains ont con-
firmé que ce candidat-médicament a des profils de tolérabilité et de pharmacocinétique favorables
sans évènement indésirable grave ou majeur à aucune des doses testées. Ces études ont égale-
ment confirmé que AEF0117 en soi n'a pas d'effets notables ou significatifs sur la physiologie et le
comportement.
Après la réalisation d’une preuve de concept préclinique très étendue chez l'animal, l'efficacité de
AEF0117 chez l’homme a été confirmée dans un essai clinique de phase 2a réalisé à l'Université
de Columbia aux États-Unis et complété au premier trimestre 2021. Cet essai en double aveugle,
contrôlé par placebo, chez 29 sujets souffrant de CUD a démontré une capacité statistiquement
significative et dose-dépendante de AEF0117 à réduire la perception des effets positifs du canna-
bis, ainsi que son auto-administration. Cette étude a également démontré que AEF0117 est bien
toléré chez les patients dépendants au cannabis et qu’il ne précipite pas un syndrome de sevrage,
un effet secondaire majeur des antagonistes CB1 dans cette population de patients. La Société a
initié au deuxième trimestre 2022 un essai clinique de phase 2b avec AEF0117 aux États-Unis.
Les résultats de cette étude sont attendus en 2024. Cet essai évaluera chez environ 330 patients
l’efficacité de AEF0117 comme thérapie du CUD.
Le programme de développement de AEF0117 dans le CUD a été validé scientifiquement et sou-
tenu financièrement par le NIDA (National Institute on Drug Abuse), l’entité de l’Institut National de
la Santé américain (NIH) dédiée à la lutte contre la toxicomanie. Le NIDA et le NIH, pour qui le
développement d’une thérapie de l’addiction au cannabis est une priorité, ont attribué au pro-
gramme AEF0117 une première subvention en 2016 pour soutenir les essais de phases 1 et 2a
(3,3 millions de dollars) et une deuxième en 2021 pour le programme de phase 2b (4,5 millions de
dollars).
Sur la base des résultats de l’essai clinique de phase 2a (complétée au premier trimestre 2021),
Aelis Farma a signé en juin 2021 un accord d’option de licence exclusive avec Indivior PLC, société
biopharmaceutique leader dans le traitement des addictions, pour le développement et la commer-
cialisation de AEF0117 comme traitement du CUD. Si l’essai de phase 2b s’avère positif, Aelis
Farma et Indivior PLC ont l’intention de démarrer des études de phase 3 fin 2024 ou début 2025.
AEF0217 pour les troubles cognitifs
AEF0217, actuellement en essai de phase 1/2 chez des personnes avec une trisomie 21 (syn-
drome de Down), est en cours de développement pour traiter les déficits cognitifs liés à une hype-
ractivité endogène du récepteur CB1 et en particulier les déficits cognitifs du syndrome de Down,
un besoin médical non satisfait majeur dans la population affectée par cette condition. Ce composé
a une structure et des propriétés pharmacologiques différentes de AEF0117 mais parait conserver
les propriétés pharmaceutiques et les caractéristiques ADMET (Absorption, Distribution, Métabo-
lisme, Elimination et Toxicité) favorables des CB1-SSi qui ont permis le succès de AEF0117 dans
les essais cliniques à ce jour.
57
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
Le développement de AEF0217 dans le déficit cognitif est soutenu par un nombre croissant de
résultats scientifiques indiquant que le récepteur CB1 joue un rôle important dans la cognition et
qu’il est une nouvelle cible prometteuse pour restaurer les déficits cognitifs observés dans plusieurs
troubles neurodéveloppementaux et neurocognitifs (voir Section 5.2.3.2.2). Confirmant ces at-
tentes, AEF0217 a été à même de renverser les déficits observés dans plusieurs modèles précli-
niques de troubles cognitifs dont les syndromes de Down et de l’X fragile, et le vieillissement.
La trisomie 21 (syndrome de Down), la première cible thérapeutique de AEF0217, est une condition
génétique causée par une copie supplémentaire du chromosome 21 (trisomie 21). On estime que
840 000 personnes vivent avec le syndrome de Down dans les principales économies occidentales
et au Japon (voir Tableau 3 et Section 5.3.2.1). La prévalence de cette maladie génétique n'a cessé
de croître en raison de deux facteurs majeurs qui ont compensé la disponibilité du test de dépistage
prénatal : l'augmentation de l'âge maternel, principal facteur étiologique connu de la trisomie 21
(Shin et al., 2009) et de l'espérance de vie qui est passée, dans cette population, d'une médiane
de quatre ans dans les années cinquante à 58 ans en 2010 (de Graaf et al., 2015).
La population avec une trisomie 21 est très dépendante de son environnement, du fait des déficits
cognitifs, qui représentent un poids majeur pour l'individu, sa famille et la société. Malgré ce fort
besoin médical, il n'existe aucun traitement disponible pour ce trouble cognitif. Aelis Farma a pu
valider l'efficacité préclinique de AEF0217 en développant un test comportemental ad hoc qui per-
met d'évaluer la mémoire de travail dans le contexte de la trisomie 21. La mémoire de travail, est
un des déficits cognitifs cruciaux du syndrome de Down altérant fortement l'apprentissage et pro-
voquant une dépendance dans la population avec une trisomie 21 (Edgin et al., 2012; Grieco et
al., 2015). Chez l'homme, la mémoire de travail est classiquement évaluée avec des tâches ver-
bales, qui ne peuvent pas être utilisées chez l'animal. L'absence d'une procédure capable d’évaluer
la mémoire de travail et de l’étudier de manière comparable chez les personnes avec un syndrome
de Down et chez les souris transgéniques modèle de trisomie, compromettait fortement la possibi-
lité de développer de nouveaux traitements. Le nouveau test comportemental utilisé par Aelis
Farma, en permettant pour la première fois de mesurer la mémoire de travail avec des procédures
non verbales similaires chez les personnes avec une trisomie 21 et chez les souris transgéniques
modèle de trisomie, constitue une avancée significative dans la prédictivité des tests précliniques
pour cette maladie.
AEF0217 a complété un programme de phase 1 chez des volontaires sains, qui comprenait trois
essais cliniques qui ont comparé au placebo des doses uniques ou répétées (une semaine, une
fois par jour) de AEF0217 comprises entre 0,2 mg et 6 mg chez 68 volontaires sains, âgés de 18
à 55 ans. Toutes les doses de AEF0217 ont été bien tolérées sans effet indésirable grave. Le profil
pharmacocinétique de AEF0217 s'est également avéré favorable et se caractérise par une très
bonne absorption plasmatique, une linéarité entre les doses et une longue demi-vie. AEF0217 a
démarré une étude clinique de phase 1/2 chez des personnes avec une trisomie 21 au quatrième
trimestre 2022 pour évaluer la tolérabilité et la pharmacocinétique dans cette population. Cette
étude, dont les résultats sont prévus vers fin 2023, pourrait également fournir les premières indi-
cations d'activité de AEF0217. Le démarrage d’un essai de phase 2b dans cette indication est
planifié en Europe au second trimestre 2024 avec une conclusion prévue en 2025. Ce programme
clinique est soutenu par une subvention de 6 millions d'euros du programme Horizon 2020 de
l'Union Européenne via le projet ICOD (Improving COgnition in Down syndrome).
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DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
Les nouveaux CB1-SSi en cours de développement
Au-delà de AEF0117 et AEF0217, convaincue du rôle important de l'hyperactivité des récepteurs
CB1 dans de nombreux troubles cérébraux et forte de sa bibliothèque diversifiée et exclusive de
CB1-SSi, Aelis Farma développe également plusieurs nouvelles molécules CB1-SSi avec des pro-
priétés pharmacologiques différenciées. Ces programmes se concentrent en priorité sur des indi-
cations orphelines, telles que le syndrome de délétion 22q11 ou certains troubles du spectre au-
tistique (TSA), mais aussi sur des indications non orphelines telles que les troubles de stress post
traumatique (TSPT) et le trouble d'hyperactivité avec déficit de l'attention (TDAH). Aelis Farma
entend démarrer le développement d’un nouveau candidat-médicament dans une de ces indica-
tions d'ici fin 2023.
5.1.3. Principaux atouts concurrentiels d’Aelis Farma
Le CB1-SSi, une nouvelle classe novatrice de médicaments. Grâce aux CB1-SSi, Aelis
Farma a ouvert la voie et est le leader d’un nouveau domaine de la pharmacologie clinique.
En effet, le développement de nouvelles molécules capables d'inhiber l'activité de seule-
ment certaines des voies de signalisation d'un récepteur, et qui sont par conséquent non
seulement efficaces mais également bien tolérées, est une première dans la pharmacolo-
gie des inhibiteurs. Ce mécanisme d’action novateur permet à la Société de pouvoir envi-
sager de traiter certains états pathologiques sans thérapie à ce jour en raison des effets
secondaires de la précédente génération d'antagonistes CB1.
Le CB1, un récepteur cible qui donne accès à de multiples aires thérapeutiques. Le
récepteur CB1 joue un rôle très important dans la régulation de la physiologie et du com-
portement et est impliqué dans plusieurs états pathologiques du cerveau (Déficits cognitifs,
Addiction, Psychose, Autisme, TSPT, TDAH) et des organes périphériques (Obésité, Dia-
bète et Athérosclérose, Fibrose, Dystrophie musculaire). Ainsi, les CB1-SSi d’Aelis Farma
permettent de cibler un large éventail d'indications et offrent un portefeuille riche de pro-
duits diversifiés.
Une science novatrice reconnue par la communauté scientifique. Le Directeur Géné-
ral d'Aelis Farma, Pier Vincenzo Piazza, est l’auteur de nombreux articles scientifiques
(dont notamment 10 articles dans les revues scientifiques les plus reconnues Science et
Nature, voir Annexe aux références) et a reçu le Grand Prix de l'INSERM et le Grand Prix
Lamonica de Neurologie de l'Académie Française des Sciences (voir Annexes aux réfé-
rences), deux récompenses prestigieuses respectivement en médecine et en neurologie,
pour la découverte de la nouvelle classe pharmacologique des CB1-SSi. L’enthousiasme
de la communauté scientifique autour des CB1-SSi a notamment permis à l’entreprise de
mobiliser autour de ses programmes de recherche des institutions de recherche de premier
rang, telles que Columbia University (NY), Yale University, et le NIH-NIDA aux États-Unis
et l'IMIM à Barcelone en Espagne.
Deux candidats-médicaments en phase clinique ciblant des marchés importants à
faible concurrence. AEF0117 et AEF0217, grâce à leur mécanisme d’action innovant,
permettent de cibler des maladies (telles que les troubles liés au cannabis et les déficits
cognitifs) qui représentent des problèmes de santé croissants affectant une large popula-
tion de patients. A ce jour, Aelis Farma n'a pas identifié de concurrence majeure dans ces
domaines.
Des programmes de développement validés par de prestigieux organismes de re-
cherche internationaux. Les programmes de développement clinique d’Aelis Farma ont
été validés par des revues scientifiques d’organismes de financement internationaux parmi
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DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
les plus prestigieux. Pour AEF0117, le NIDA (National Institute on Drug Abuse du NIH aux
États-Unis) a accordé une subvention de 7,8 millions de dollars, et pour AEF0217, le pro-
gramme Horizon 2020 de l’UE a accordé une subvention de 6 millions d’euros.
Une équipe performante capable de générer des candidats-médicaments en un
temps record. En 8 ans, Aelis Farma a réussi à passer de la recherche académique à
deux candidats-médicaments en phase clinique, ainsi qu’à générer plusieurs nouveaux
composés exclusifs en cours d’étude. Ces développements rapides ont permis à Aelis
Farma de générer rapidement de la valeur et de protéger ses actifs par de longues périodes
d'exclusivité.
Une plateforme de Recherche et Développement innovante et efficace. La Société
estime que l'une des clés du rendement élevé des opérations d'Aelis Farma est sa méthode
de sélection des candidats-médicaments au cours de laquelle l'approche du développe-
ment de médicaments a été largement repensée. Le criblage précoce de la toxicité et des
caractéristiques pharmaceutiques de ses molécules pour réduire les taux d’échecs, ainsi
que le développement de modèles comportementaux ad hoc pour augmenter la prédictivité
de l’efficacité clinique, sont quelques exemples illustrant les capacités de la plateforme
d’Aelis Farma.
Un leader mondial du traitement des addictions comme partenaire stratégique pour
AEF0117. L’accord d’option de licence avec Indivior PLC a permis à Aelis Farma de s'assu-
rer la collaboration de l'un des acteurs les mieux établis dans le développement et la com-
mercialisation de médicaments contre l’addiction. Cet accord d'option de licence a permis
à Aelis Farma de recevoir un paiement initial significatif de 30 millions de dollars qui, en
cas d’exercice de l’option à l’issue de l’essai clinique de phase 2b, sera complété d’un
paiement de 100 millions de dollars ainsi que de paiements conditionnels supplémentaires
en fonction d’étapes de développement, réglementaires puis commerciales pouvant at-
teindre jusqu'à 340 millions de dollars additionnels, et de redevances allant de 12 % à 20 %
sur les ventes nettes sur la période d’exclusivité du médicament. Après l’exercice de l’op-
tion, Indivior PLC couvrira tous les frais de développement, d’enregistrement et de com-
mercialisation de AEF0117.
60
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
5.2. Principales activités
5.2.1. Principales activités et opérations d’Aelis Farma
Résumé
Aelis Farma a développé une nouvelle classe pharmacologique, les inhibiteurs spécifiques
de signalisation du récepteur cannabinoïde de type 1 (CB1-SSi), qui pourrait permettre de
proposer des traitements viables pour certains états pathologiques liés à une hyperactivité
du récepteur CB1. Les CB1-SSi reproduisent un mécanisme naturel que le cerveau utilise
pour combattre l’hyperactivité du récepteur CB1. Ce récepteur est impliqué dans la régula-
tion de plusieurs fonctions physiologiques et donc dans l’apparition de plusieurs maladies
du cerveau, donnant ainsi accès à de multiples aires thérapeutiques.
Les CB1-SSi semblent capables d'inhiber uniquement les signaux cellulaires impliqués
dans la pathologie en épargnant l'activité physiologique normale du récepteur. Grâce à ce
mécanisme d'action très novateur, jamais testé auparavant chez l'homme, Aelis Farma a
pu montrer que les CB1-SSi sont, à ce jour, non seulement efficaces mais aussi bien tolérés
et dépourvus d'effets secondaires significatifs. Ce mode d'action est très différent de celui
des générations précédentes d'antagonistes du CB1 qui bloquaient la totalité de l'activité
du récepteur entraînant des effets secondaires graves qui rendaient leur utilisation chez
l'homme difficile. Pour ces raisons, les CB1-SSi promettent d'apporter des solutions théra-
peutiques à des maladies aujourd'hui sans traitement.
Aelis Farma a deux candidats-médicaments au stade clinique :
AEF0117 pour lutter contre les effets néfastes du cannabis et en particulier les
troubles de l’usage du cannabis (CUD) qui est la définition actuelle de l’addiction
au cannabis dans le manuel diagnostique de référence DSM-5.
AEF0217 visant à traiter les déficits cognitifs, et en particulier ceux observés chez
les sujets avec syndrome de Down.
Les troubles de l’usage du cannabis et les déficits cognitifs associés au syndrome de Down
ont été sélectionnés en priorité par Aelis Farma car ils représentent des besoins médicaux
non satisfaits majeurs ouvrant ainsi potentiellement accès à de larges marchés.
Aelis Farma développe également plusieurs nouveaux CB1-SSi, aujourd’hui au stade de
recherche préclinique précoce, qui pourraient offrir des solutions thérapeutiques pour
d'autres maladies du cerveau impliquant le récepteur CB1, tels que les troubles d'hyperac-
tivité avec déficit de l'attention (TDAH), les troubles du spectre autistique, le syndrome de
délétion 22q11, et les troubles de stress post-traumatique (TSPT).
5.2.1.1. Soigner un cerveau hyperactif est un défi majeur du XXIe siècle
Au cours du siècle dernier, la médecine a fait des progrès exceptionnels qui ont entraîné une aug-
mentation importante de notre espérance de vie (Roser et al., 2013). Ces progrès sont principale-
ment dus à notre capacité à guérir le corps humain en le protégeant des agressions externes
(infections, toxines environnementales, etc.) et internes (cancer, maladies cardiovasculaires, ano-
malies métaboliques, etc.). Malheureusement, de tels progrès n'ont pas encore été atteints dans
notre capacité à guérir le cerveau. Notre progéniture la plus fragile, comme avec syndrome de
Down (de Graaf et al. 2017 ; Roser et al., 2013), vit plus longtemps mais sans que cela ne s’ac-
compagne d’une amélioration de ses capacités cognitives et comportementales permettant aux
personnes concernées de devenir indépendantes. De même, de nombreuses personnes âgées
ont aujourd'hui une santé physique convenable mais deviennent progressivement de plus en plus
dépendantes à cause d'un cerveau défaillant (Hou et al., 2019). Une population de plus en plus
61
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
importante se retrouve ainsi aujourd’hui en situation de dépendance en raison d’un cerveau défec-
tueux pourtant hébergé dans un corps sain. Cela accroit le besoin médical, la demande des pa-
tients et la tension sociale, rendant la nécessité d'améliorer notre capacité à guérir le cerveau
encore plus urgente.
Lorsque l'on exclut les maladies infectieuses, les pathologies du cerveau sont dues à l'un des deux
processus opposés suivants :
Hypoactivité pathologique. Dans ce cas, un ou plusieurs systèmes cérébraux fonction-
nent en dessous de leurs niveaux physiologiques dits « normaux ». L'objectif thérapeutique
est d'augmenter l'activité de ces systèmes défaillants et de restaurer leur fonctionnement
normal. A cette fin, plusieurs outils pharmacologiques efficaces sont actuellement dispo-
nibles. Ces médicaments ont plusieurs mécanismes d'action différents. Il peut s’agir de
copies de la molécule dont le corps manque (agonistes) ou de molécules qui peuvent en
augmenter l’effet sur le récepteur cible (modulateurs allostériques positifs), soit dans
d'autres cas, des molécules capables d'augmenter la disponibilité des molécules endo-
gènes en bloquant leur dégradation (inhibiteurs d'enzymes de dégradation et inhibiteurs de
recapture). Les antidépresseurs, les anxiolytiques, les antiparkinsoniens et la plupart des
antiépileptiques appartiennent à l'une de ces classes pharmacologiques.
Hyperactivité pathologique. Dans ce cas, un ou plusieurs systèmes neuronaux du cer-
veau fonctionnent au-dessus de leurs niveaux physiologiques dits « normaux ». Le but
thérapeutique est alors de réduire l'activité cérébrale afin de la ramener à son niveau phy-
siologique normal. Les outils pharmacologiques disponibles se limitent aujourd'hui à une
seule classe pharmacologique, les antagonistes. Les antagonistes sont capables de blo-
quer un système cérébral hyperactif. Cependant, ils ne rétablissent pas un fonctionnement
normal mais ont tendance à arrêter complètement l'activité de leur cible en l'amenant en-
dessous de son niveau normal d'activité. Par conséquent, les antagonistes induisent des
effets secondaires assez importants qui rendent leur utilisation en clinique difficile, voire
souvent impossible. Pour cette raison, de nombreuses affections restent aujourd’hui sans
traitement. Les antagonistes ne sont ainsi aujourd'hui utilisés que pour traiter un nombre
limité d’états pathologiques très sévères, comme la prescription de neuroleptiques en cas
de psychose schizophrénique qui, malgré des effets secondaires variés et graves, présente
toujours un rapport bénéfice/risque positif à cause de la gravité de la schizophrénie.
Une des raisons pour lesquelles on parvient à augmenter efficacement l'activité du cerveau sans
pour autant réussir à la diminuer est que, dans le premier cas, les outils pharmacologiques dispo-
nibles miment des mécanismes naturels que le cerveau utilise pour moduler son activité. A contra-
rio, les antagonistes, seuls médicaments actuellement disponibles pour réduire l'activité cérébrale,
ont un mécanisme d’action artificiel qui, par conséquent, ne parvient pas à préserver le fonction-
nement cérébral normal.
5.2.1.2. Les CB1-SSi d’Aelis Farma ouvrent la voie au traitement de
pathologies liées à une hyperactivité du récepteur CB1
Les inhibiteurs spécifiques de la signalisation du récepteur CB1 (CB1-SSi) développés par Aelis
Farma sont une nouvelle classe pharmacologique qui, à la différence des antagonistes, ne parais-
sent pas induire une hypoactivité pathologique du cerveau mais semblent pouvoir traiter une hy-
peractivité pathologique en restaurant un état physiologique (Figure 2). Grâce à ce mécanisme
d'action unique, les CB1-SSi sont non seulement efficaces, mais également bien tolérés, offrant ce
62
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
qui semble être une approche viable pour traiter les maladies dues à une hyperactivité du récepteur
CB1.
Les CB1-SSi sont une nouvelle classe de médicaments dans tous les sens du terme. En effet, leurs
mécanismes d’action, leurs effets physiologiques et leurs structures chimiques ne sont communs
avec aucun autre composé thérapeutique connu, et aucun médicament utilisant le même méca-
nisme d’action n'a été testé chez l'homme auparavant.
L’avancée révolutionnaire apportée par les CB1-SSi a été rendue possible par la découverte par le
groupe de recherche du Dr Piazza à l'INSERM, d'un nouveau mécanisme de régulation utilisé par
le cerveau pour lutter contre l'hyperactivité de l'un de ses récepteurs les plus fortement exprimés :
le récepteur CB1 du système endocannabinoïde (Vallée et al., 2014).
Ce nouveau mécanisme de régulation est médié par une hormone, la prégnénolone (Vallée et al.,
2014). Lorsque le récepteur CB1 est suractivé, les concentrations de prégnénolone dans le cerveau
augmentent de 3000 %. La prégnénolone se lie alors directement au CB1 au niveau d'un site de
liaison spécifique, et modifie la capacité du récepteur à répondre à ses activateurs naturels (les
endocannabinoïdes 2AG et Anandamide) ou exogènes (THC). En agissant directement sur le ré-
cepteur, la prégnénolone est capable de bloquer sélectivement seulement une partie des effets de
l'activation du CB1 sans perturber le reste de son fonctionnement. Puisqu'il s'agit d'un mécanisme
naturel sélectionné par l'évolution pour contrer un état hyperactif, la prégnénolone semble capable
d'inhiber uniquement l'activité du récepteur impliquée dans l'état pathologique, laissant intacte son
activité physiologique.
Les CB1-SSi, comme la prégnénolone (Vallée et al., 2014), semblent se lier au récepteur CB1 sur
un site de liaison distinct de celui utilisé par les activateurs du CB1 (THC, 2AG et AEA) et n'interfè-
rent pas avec la capacité de ces derniers à se lier au récepteur CB1. En revanche, les CB1-SSi et
la prégnénolone limitent les réponses que le récepteur CB1 est capable de fournir une fois activé
(Figure 2). Les CB1-SSi semblent capables d’inhiber sélectivement un sous-groupe des effets cel-
lulaires induit par l’activation du CB1 tels que l'activation de la voie MAP-Kinase mesurée par l’ex-
pression de P-ERK. En revanche, l’action des CB1-SSi préserve l'activité d'un autre effet cellulaire
important de l’activation du CB1 : la modification de l'activité de l'Adénylate Cyclase mesurée par
les taux d'adénosine monophosphate cyclique (AMPc). Du fait de ce mécanisme d’action sélectif,
les CB1-SSi n'ont aucun effet apparent sur le comportement normal mais bloquent seulement la
conséquence d'une hyperactivité du CB1, telle qu'observée lors de certains troubles cognitifs ou
d'intoxications au cannabis.
63
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
FIGURE 2. DIFFERENCE DE MECANISME D’ACTION ENTRE LES CB1-SSI DEVELOPPES PAR AELIS
FARMA ET LA PRECEDENTE GENERATION D’ANTAGONISTES DU CB1 (ANTAGONISTES DISPONIBLES)
Le mécanisme d'action des CB1-SSi et de la prégnénolone est très différent de celui des antago-
nistes CB1 de la génération précédente, qui empêchent la liaison des agonistes aux récepteurs,
entraînant un blocage total de l'activité et l’apparition d’effets indésirables (Figure 2).
Malgré son mode d'action très prometteur, la prégnénolone ne peut pas être utilisée comme mé-
dicament en raison de sa demi-vie très courte, d’une biodisponibilité orale très faible et parce
qu’elle est rapidement métabolisée en d'autres stéroïdes actifs, tels que la progestérone et la tes-
tostérone (Vallée et al., 2016). De plus, la prégnénolone, aux doses pharmacologiques actives,
modifie l'activité de plusieurs récepteurs stéroïdiens, tels que les récepteurs de la progestérone,
ceux des androgènes et des glucocorticoïdes (données de la Société). En conclusion, la prégné-
nolone n'est pas seulement une molécule difficilement utilisable à des fins thérapeutiques (faible
absorption, métabolisme élevé et demi-vie courte) mais, en raison de son interaction avec les hor-
mones stéroïdes, elle a le potentiel d'induire des effets secondaires significatifs.
Pour cette raison, le Dr Pier Vincenzo Piazza et ses collaborateurs ont développé les CB1-SSi en
utilisant une approche de conception biomimétique. Ces nouvelles molécules (New Molecular En-
tities ou NME) sont des dérivés synthétiques de la prégnénolone conçus pour reproduire les effets
de cette hormone sur le CB1 tout en étant bien absorbés, stables et non convertis en d'autres
stéroïdes (Figure 3).
Aelis Farma, à partir d’un portefeuille initial de CB1-SSi, a sélectionné deux candidats-médica-
ments, actuellement au stade clinique : AEF0117 pour les troubles liés au cannabis et AEF0217
pour les troubles cognitifs.
Les données obtenues avec AEF0117, dont l’essai clinique de phase 2a s’est achevé en 2020,
suggèrent que les CB1-SSi tiennent leurs promesses. AEF0117 démontre un pouvoir inhibiteur
important sur les effets du cannabis et sur l'auto-administration de cannabis chez l’animal et chez
des sujets présentant une toxicomanie au cannabis. En revanche, même aux doses les plus éle-
vées testées, AEF0117 n'a aucun effet sur le comportement normal et apparaît comme étant bien
toléré de façon générale.
64
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
FIGURE 3. DEVELOPPEMENT DES CB1-SSI A PARTIR DE LA PREGNENOLONE
Il a été récemment proposé (Slosky et al., 2021) d’appeler les agents pharmacologiques capables
de modifier sélectivement l’activité d’une partie de la réponse cellulaire d’un récepteur, des modu-
lateurs allostériques biaisés (Biased Allosteric Modulators, BAM). Pour mémoire, ce mécanisme
d’action est très différent de celui des modulateurs allostériques standards (May et al., 2007) qui
modulent toute l’activité du récepteur, de manière positive (Positive Allosteric Modulators, PAM)
ou négative (Negative Allosteric Modulators, NAM). L’équipe d’Aelis Farma a identifié cette piste
très novatrice en pharmacologie il y a plus de 10 ans, et est aujourd’hui le leader dans ce domaine,
étant la seule société à disposer de deux molécules de ce type en phase de développement cli-
nique. La Société préfère continuer à utiliser la dénomination d’inhibiteurs spécifiques de signali-
sation (SSi) qui précédait, et qui est plus explicite que celle de BAM.
5.2.1.3. Le récepteur CB1 permet aux CB1-SSi de cibler plusieurs
pathologies
Le récepteur CB1, cible des CB1-SSi, est le principal récepteur du système endocannabinoïde, un
système de neurotransmission très important du cerveau comprenant également deux neurotrans-
metteurs principaux, les cannabinoïdes endogènes nommés 2AG et Anandamide (AEA). Le CB1
appartient à la famille des récepteurs couplés aux protéines G et est un des récepteurs le plus
exprimé dans le cerveau car il est présent dans plusieurs régions cérébrales et dans différents
types cellulaires incluant les neurones GABAergiques et glutamatergiques ainsi que les cellules
gliales (Mackie et al., 2005 ; Thomas et al., 2017 ; Busquets-Garcia et al., 2018a). Le CB1 est
également présent dans la plupart des tissus périphériques, comme le foie, le tissu adipeux, le
muscle, la peau et le système immunitaire (Izzo and Sharkey, 2009 ; Zou and Kumar, 2018). Au
niveau subcellulaire, les récepteurs CB1 sont présents sur la membrane plasmatique et dans des
structures intracellulaires comme les endosomes, lysosomes, ou sur la membrane externe mito-
chondriale (mtCB1) où ils interagissent avec plusieurs voies de signalisation (Prini et al., 2020 ;
Puighermanal et al., 2012).
65
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
Outre les neurotransmetteurs endogènes 2AG et AEA, le CB1 est également activé par le THC
(delta-9-tetrahydrocannabinol), principe actif du cannabis responsable de ses effets intoxicants
(Zehra et al., 2018 ; Connor et al., 2021).
L’ubiquité du récepteur CB1 et son association avec plusieurs voies de signalisation intracellulaire
permettent au CB1 de modifier la biologie de l’individu à des niveaux multiples et apparemment
disparates. Dans une théorie générale de la fonction du récepteur CB1 (Piazza et al., 2017), l’hy-
pothèse a été émise que le CB1 a pour fonction de coordonner les activités du cerveau et du corps
autour d’un but principal : trouver et accumuler de nouvelles sources d’énergie au-delà du besoin
physiologique immédiat. Cette fonction a été cruciale au cours des millions d’années de notre évo-
lution où l’homme était chasseur et cueilleur, et ne pouvait contrôler la variation souvent soudaine
des sources d’énergie.
Augmenter notre capacité à accumuler des sources d’énergie, en allant au-delà des besoins phy-
siologiques immédiats, est un processus relativement complexe qui nécessite la coordination de
plusieurs fonctions cérébrales et organes du corps par le CB1. Pour atteindre ce but dans le cer-
veau, le récepteur CB1 augmente l’impact des stimuli gratifiants, tels que la nourriture, ce qui a
pour effet d’accroître la motivation à les rechercher et à les consommer. Parallèlement, le CB1
diminue la satiété et son activation a des propriétés antiémétiques (diminution des nausées), ce
qui permet d’augmenter la quantité de nourriture que l’individu peut ingérer. Enfin, le CB1 diminue
la peur et augmente la capacité d’oublier des évènements négatifs, afin de faciliter la recherche de
nouvelles sources d’énergie dans des environnements potentiellement dangereux.
L’action des CB1 dans d’autres organes du corps complète les effets sur le cerveau facilitant le
stockage des sources d’énergie ingérées tout en essayant de nous protéger de potentiels effets
irritants qui résultent de l’ingestion de sources alimentaires inconnues (Piazza et al., 2017).
FIGURE 4. FONCTIONS PHYSIOLOGIQUES ET IMPLICATION PATHOLOGIQUE DU RECEPTEUR CB1
Cette vision du rôle physiologique global du CB1 (Piazza et al., 2017) permet de mieux comprendre
pourquoi ce récepteur parait être impliqué dans un grand nombre d’états pathologiques (Figure 4)
et aussi pourquoi le cannabis, qui agit principalement par une activation excessive du CB1, est une
substance psychoactive si recherchée.
Concernant les maladies du Système Nerveux Central (SNC), il a été proposé que le CB1 participe
à divers états pathologiques qui comprennent les déficits cognitifs, le Trouble de Stress Post-
66
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
Traumatique (TSPT, également appelé Post Traumatic Stress Disorder, PTSD), les troubles du
spectre autistique, les psychoses, les troubles de déficits de l’attention avec ou sans hyperactivité
(TDAH) et l’addiction (Fernández-Ruiz et al., 2020 ; Lu et al., 2008 ; National Academies of
Sciences, Engineering, and Medicine, 2017). Ainsi, ces pathologies impliquent des modifications
de notre capacité à éprouver du plaisir, à percevoir notre environnement, à l’explorer et à se remé-
morer les expériences qu’il peut procurer, toutes des fonctions régulées de façon cruciale par le
récepteur CB1.
Enfin, on peut également mieux comprendre pourquoi le CB1 est aussi impliqué dans certains états
pathologiques des organes périphériques, tels que l’obésité, le diabète, l’athérosclérose, la dystro-
phie musculaire et la fibrose (Ho et Kelly, 2017 ; Iannotti et al., 2018 ; National Academies of
Sciences, Engineering, and Medicine, 2017). Ainsi, les variations dans le stockage des lipides,
l’utilisation du glucose, la réponse immunitaire et l’inflammation, toutes des fonctions régulées de
manière cruciale par le CB1, sont au cœur de toutes ces maladies.
5.2.1.4. Les effets néfastes de l’usage du cannabis et les déficits
cognitifs du syndrome de Down sont les premières cibles
thérapeutiques des CB1-SSi
Aelis Farma développe deux candidats-médicaments qui sont au stade clinique :
AEF0117, qui a été optimisé pour le traitement des troubles de l’usage du cannabis (Can-
nabis use disorders, CUD), la définition de l’addiction au cannabis dans le principal manuel
diagnostique des maladies psychiatriques (DSM-5). Un essai clinique de phase 2a chez
des sujets présentant un CUD a démontré en 2021 l’efficacité de AEF0117 et il est entré
dans une étude clinique de phase 2b au deuxième trimestre 2022.
AEF0217, qui a été optimisé pour le traitement des troubles cognitifs et en particulier ceux
du syndrome de Down. AEF0217 a complété son programme clinique de phase 1 et est
entré dans un essai de phase 1/2 chez des personnes avec une trisomie 21 (syndrome de
Down) au quatrième trimestre 2022, les résultats sont attendus vers fin 2023. Le lancement
d’une étude clinique de phase 2b est prévu au second trimestre 2024.
Les troubles de l’usage du cannabis et les déficits cognitifs de la trisomie 21 (syndrome de Down)
ont été sélectionnés par Aelis Farma pour les raisons suivantes :
Troubles de l’usage de cannabis (CUD). Les effets intoxicants du cannabis sont médiés
par l’hyperactivation du récepteur CB1 stimulé par le THC (delta-9-tetrahydrocanabinol), le
principe actif du cannabis, qui est un agoniste CB1. Plusieurs éléments indiquent au-
jourd’hui (voir Section 5.2.3.1.2.2) que l’utilisation régulière du cannabis peut avoir des ef-
fets indésirables graves (voir Section 5.2.3.1.1). Ces conséquences néfastes incluent :
-
-
-
Des déficits cognitifs associés à des modifications de la structure cérébrale et à une
perte pouvant aller jusqu’à 14 points de QI.
Divers effets toxiques qui nécessitent une admission et un traitement dans les services
d’urgence, parmi lesquels la psychose induite par le cannabis est le plus grave.
Des effets négatifs sur la santé mentale et l’insertion sociale avec un risque plus élevé,
pouvant aller jusqu’à cinq fois, de développer des pathologies psychiatriques, d’arrêter
les études ou de se retrouver au chômage.
En raison de la légalisation et de la décriminalisation, la consommation régulière de can-
nabis prend des proportions épidémiques. On estime qu’il y a aujourd’hui aux États-Unis,
dans l’Union Européenne, au Canada et en Australie environ 84 millions de consomma-
teurs de cannabis au cours de l'année écoulée et 17 millions de personnes diagnostiquées
67
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
avec un trouble de l’usage de cannabis (voir Section 5.3.1.3.2). Aux États-Unis, en 2021,
il y a eu 0,8 million de visites (presque le double qu’en 2011) aux urgences à cause du
cannabis (DAWN, 2022) et les données de certains États américains qui ont légalisé le
cannabis, comme le Nevada, indiquent une augmentation de 700 % entre 2009 et 2017
(Kim et al., 2019). Il est frappant de constater que les admissions aux urgences à cause
du cannabis sont désormais plus fréquentes que celles dues à l’héroïne (EMCDDA, 2020 ;
DAWN, 2022).
Déficits cognitifs du syndrome de Down. Des données récentes suggèrent qu’une hy-
peractivation du CB1 par les cannabinoïdes endogènes participe à l’apparition de déficits
cognitifs dans le syndrome de Down (Navarro-Romero et al., 2019). Le syndrome de Down,
également appelé trisomie 21, est une condition génétique due à une copie surnuméraire
du chromosome 21. Si la plupart des dysfonctionnements physiques associés au syndrome
de Down sont aujourd’hui efficacement soignés, que les déficits cognitifs observés chez
ces personnes n’ont pas de traitement pharmacologique. Ce dysfonctionnement cognitif
est caractérisé par un retard psychomoteur et un déficit général et prononcé de l’appren-
tissage et de la mémoire avec un QI < 70 (Dierssen, 2012). Ce déficit cognitif rend la per-
sonne avec une trisomie 21 dépendante de son environnement, ce qui représente une
contrainte importante pour les individus, leur famille et la société. Environ 840 000 per-
sonnes vivent aujourd’hui avec le syndrome de Down dans les pays développés (Tableau
3, voir Section 5.3.2.1). La prévalence de cette condition génétique est en augmentation et
a été multipliée par quatre entre 1950 et 2010 aux États-Unis (de Graaf et al., 2017). Cette
augmentation est principalement due à une augmentation des grossesses tardives (>35
ans d’âge maternel) qui a été multipliée par cinq entre 1970 et 2010 (CDC/NCHS, National
Vital Statistics System) et à une augmentation de l’espérance de vie qui est passée de 4
ans à 58 ans (valeurs médianes) entre 1950 et 2010 (de Graaf et al., 2017). En raison de
tous ces facteurs combinés, les déficits cognitifs dans le syndrome de Down représentent
le plus grand besoin médical non satisfait parmi les troubles neurodéveloppementaux avec
une forte demande des familles pour un traitement capable d’augmenter l’indépendance
de leur enfant avec une trisomie 21.
68
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
5.2.2. La plateforme de R&D d’Aelis Farma
Résumé
Aelis Farma a développé et exploite une plateforme de Recherche et Développement (R&D),
qui permet à la Société de découvrir des candidats-médicaments qui agissent comme des
modulateurs spécifiques de la signalisation d’un récepteur cible.
La plateforme de R&D d’Aelis Farma est composée de trois constituants majeurs :
Une bibliothèque de nouvelles molécules originales dérivées de la prégnéno-
lone qui modifient l'activité du récepteur CB1 d'une manière spécifique et sélective
de certaines voies de signalisation de ce récepteur. Cette bibliothèque a déjà généré
deux candidats-médicaments qui sont maintenant au stade clinique : AEF0117 pour
les troubles liés au cannabis et AEF0217 pour les déficits cognitifs. Elle contient
également plusieurs nouveaux composés qu'Aelis Farma développe pour traiter
d'autres maladies du cerveau qui impliquent le récepteur CB1.
Une plateforme de recherche performante composée : i. D’un laboratoire de cri-
blage utilisant des techniques à haut contenu, qui donne à Aelis Farma les capacités
d’identifier les molécules qui agissent comme des inhibiteurs spécifiques de signa-
lisation ; ii. D’une procédure originale de screening multifactorielle, qui évalue en
amont la toxicité, la biodisponibilité et la formulation afin de réduire le taux d'attrition
du pipeline de développement de médicaments ; iii. De modèles comportementaux
innovants qui visent à améliorer la prédiction de l'efficacité thérapeutique chez
l'homme.
Des partenariats structurants avec des partenaires prestigieux nationaux et in-
ternationaux qui offrent à Aelis Farma le meilleur environnement pour mettre en
œuvre les programmes de l'entreprise.
5.2.2.1. Bibliothèque de nouvelles entités chimiques d’Aelis Farma
La bibliothèque de composés développée et utilisée par Aelis Farma est constituée de nouvelles
entité chimiques (New Molecular Entities, NME) appartenant à la classe chimique générale des
petites molécules et à la nouvelle classe pharmacologique des inhibiteurs spécifiques de signali-
sation du récepteur CB1 (CB1-SSi). Les CB1-SSi ont été conçus pour bloquer la métabolisation de
la prégnénolone en d’autres stéroïdes, tout en préservant l’inhibition spécifique de la signalisation
du CB1 induite par cette hormone. La métabolisation de la prégnénolone dans d’autres stéroïdes
actifs, tels que la progestérone, les œstrogènes, la testostérone et les glucocorticoïdes, est l’une
des principales caractéristiques qui rendent cette hormone non utilisable comme médicament.
Les CB1-SSi sont des NME dont le cycle stéroïde a été modifié afin de bloquer la transformation
de la prégnénolone en d’autres stéroïdes. Ces composés ont ensuite été criblés par l’équipe d’Aelis
Farma afin d’identifier ceux qui présentent les meilleures caractéristiques pharmaceutiques et
pharmacologiques. Le résultat de ce processus de criblage a permis la sélection des deux candi-
dats-médicaments développés à ce jour par la Société : AEF0117 pour les troubles liés au canna-
bis et AEF0217 pour les troubles cognitifs. Ces deux composés sont actuellement au stade cli-
nique.
A partir des connaissances acquises sur les caractéristiques chimiques et fonctionnelles de la pre-
mière série de CB1-SSi, Aelis Farma a pu enrichir sa bibliothèque avec une série de nouveaux
CB1-SSi. Ces nouvelles molécules sont actuellement au stade de recherche en amont (Discovery)
et sont sélectionnées pour cibler d’autres maladies du cerveau dépendantes du CB1.
69
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
Aelis Farma détient une licence mondiale et exclusive de l’INSERM et de l’Université de Bordeaux
pour AEF0117 et AEF0217 (voir Section 5.6) et possède l’entière propriété des nouveaux CB1-SSi.
Les principales caractéristiques des molécules de la bibliothèque d’Aelis Farma sont résumées ci-
dessous :
Première génération de CB1-SSi
Ces molécules sont des dérivés synthétiques de la prégnénolone qui ne sont pas significativement
métabolisés dans d’autres hormones stéroïdiennes. Ces composés sont tous des inhibiteurs spé-
cifiques de signalisation de l’activité CB1 (voir Section 5.2.1.2 et Figure 2).
Les candidats-médicaments développés aujourd’hui par Aelis Farma (AEF0117 et AEF0217) ap-
partiennent à cette première génération de CB1-SSi et possèdent des caractéristiques favorables
en termes d’absorption, de tolérabilité et d’efficacité. Ils sont également plus sélectifs que la pré-
gnénolone. A des doses pharmacologiques, cette hormone semble capable de modifier directe-
ment l’activité de plusieurs récepteurs stéroïdiens (récepteurs de la progestérone, de la testosté-
rone et des glucocorticoïdes) ainsi que les récepteurs périphériques des benzodiazépines.
AEF0117 et AEF0217 n’ont aucun de ces effets et ne sont donc pas considérés fonctionnellement
comme des stéroïdes, ce qui présente l’avantage significatif de permettre leur production dans des
installations non spécifiquement dédiées pour les stéroïdes.
Nouveaux CB1-SSi
Les nouveaux CB1-SSi sont une nouvelle génération de composés développés à partir de la pre-
mière génération de CB1-SSi (Figure 5). Ces nouveaux composés sont également des modula-
teurs spécifiques de la signalisation du CB1. Ils présentent une diversité chimique et des propriétés
pharmacologiques améliorées qui permettent de cibler différentes dimensions de l’activité molécu-
laire du CB1. Aelis Farma estime que ces caractéristiques devraient permettre de sélectionner des
candidats-médicaments fonctionnellement et structurellement différenciés pour des maladies spé-
cifiques dépendantes du CB1, telles que par exemple, les troubles du spectre autistique, le TDAH,
le TSPT et le syndrome de délétion 22q11, une maladie génétique orpheline associée à l’hyperac-
tivité et à la psychose.
FIGURE 5. LES NOUVEAUX CB1-SSI
70
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
5.2.2.2. Plateforme de recherche d’Aelis Farma
La plateforme de recherche à haut rendement d’Aelis Farma est constituée de trois composantes
principales :
Un laboratoire de criblage à haut contenu
Un processus de screening multifactoriel
Des modèles comportementaux innovants
Cette plateforme a permis à la Société d’acquérir le savoir-faire nécessaire pour identifier de nou-
velles molécules qui agissent comme des inhibiteurs spécifiques de la signalisation et d’augmenter
significativement l’efficacité et la prédictivité de son pipeline de R&D.
5.2.2.2.1. Laboratoire de criblage à haut contenu d’Aelis Farma
La plateforme de criblage d’Aelis Farma s’appuie sur les technologies de criblage à haut contenu
(High Content Screening, HCS). Ces technologies diffèrent profondément des approches plus con-
nues et plus anciennes du criblage à haut débit (High Throughput Screening, HTS) utilisées clas-
siquement par l’industrie pharmaceutique. Le HTS permet de déterminer très rapidement (des di-
zaines de milliers de points de données par jour) si un composé interagit physiquement avec un
récepteur cible, mais ne fournit pas d’informations sur ses effets. Les techniques HCS sont plus
lentes (des milliers de points de données par jour) mais permettent d’étudier précisément l’effet
moléculaire d’une bibliothèque de composés sur une cible donnée.
Les approches HCS sont nécessaires pour découvrir et caractériser des composés comme les
CB1-SSi, qui se différencient des molécules pharmacologiques traditionnelles non pas par leur ca-
pacité à se lier à une cible mais par les effets moléculaires spécifiques qu’ils ont sur celle-ci.
L’équipe d’Aelis Farma a une expérience importante des techniques HCS et a développé un savoir-
faire unique pour évaluer l’activité de ERK, l’un des principaux composants de la voie MAP-Kinase,
de manière reproductible et standardisée. La voie MAP-Kinase est l’une des voies cellulaires les
plus impliquées dans la médiation des effets à long terme des drogues d’abus, du stress et dans
la régulation des processus de mémoire (Adams et Sweatt, 2002 ; Al-Hasani et Bruchas, 2011 ;
Sun et al., 2016).
5.2.2.2.2. Méthode de screening multifactorielle d’Aelis Farma
L’un des problèmes majeurs du pipeline de développement de médicaments dans l’industrie phar-
maceutique est son très faible taux de réussite. Selon les études et la méthode utilisée pour le
calculer, le taux de réussite global varie de 0,1 à 4 % (Paul et al., 2010 ; Hingorani et al., 2019).
Trois facteurs majeurs (Kola et al., 2004) expliquent, pour environ un tiers chacun, le taux élevé
d’échecs observé lors du développement des médicaments :
1. Le manque d’efficacité lors des essais cliniques,
2. Les problèmes de pharmacocinétique, de synthèse et de formulation des composés,
c’est-à-dire biodisponibilité et absorption médiocres, synthèse et formulation peu pra-
tiques et coûts de production trop élevés,
3. La toxicité chez les animaux et les problèmes de tolérabilité chez l’homme.
Sur la base de cette analyse, l’équipe d’Aelis Farma a modifié l’approche standard de la première
phase de sélection des médicaments. L’approche d’Aelis Farma a ainsi été conçue de manière à
augmenter le taux de réussite d’une nouvelle molécule à franchir le cap du développement
71
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
préclinique préalable à l’administration à l’homme, une phase de développement au cours de la-
quelle de nombreux candidats-médicaments échouent.
Selon l’approche classique, la phase de sélection précoce d’une librairie de molécules se con-
centre principalement sur la caractérisation, d’abord in vitro, puis in vivo de l’efficacité des compo-
s (Figure 6). La biodisponibilité, la formulation et la toxicité ne sont généralement étudiées que
plus tard, au cours du développement préclinique et clinique. Par conséquent, de nombreux can-
didats-médicaments échouent au cours du développement préclinique et des premières phases
cliniques en raison de problèmes de tolérabilité, de biodisponibilité et de formulation qui n’ont pas
été caractérisés auparavant.
FIGURE 6. LE CRIBLAGE PRECOCE DE TOXICITE ET CMC UTILISE PAR AELIS FARMA
La méthode d’Aelis Farma pour la sélection de candidats-médicaments utilise des approches in-
novantes qui permettent de recueillir des informations sur les principales causes d’attrition, la toxi-
cité, la biodisponibilité et la formulation très tôt au cours du développement (Figure 6). Cela permet
à la Société de ne débuter les études de développement préclinique nécessaires pour obtenir
l’autorisation d’administrer le composé à l’homme que pour les candidats-médicaments qui pré-
sentent les caractéristiques suivantes :
1. Ne montrer aucun signe de toxicité dans une batterie de tests in vitro,
2. Disposer d’un prototype déjà validé pour une formulation commercialement viable et des
coûts de production acceptables,
3. Présenter une bonne biodisponibilité et un bon accès au cerveau lorsqu’ils sont adminis-
trés à l’aide du prototype de formulation commercialisable.
Ce processus multifactoriel de sélection de candidats-médicaments semble augmenter significati-
vement le taux de succès des composés capables d’effectuer la transition de l’animal à l’homme.
En effet les deux candidats-médicaments sélectionnés à ce jour par Aelis Farma, AEF0117 et
AEF0217, ont franchi avec succès les étapes de développement préclinique et les études de
phase 1. À titre de référence, le taux de réussite d’une plateforme standard pour passer de la phase
préclinique à la phase clinique est estimé à environ 10-20 % (Seyhan, 2019).
72
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
5.2.2.2.3. Les modèles comportementaux innovants d’Aelis Farma
La dernière étape de la procédure de sélection précoce mise en œuvre dans la plateforme d’Aelis
Farma est l’évaluation du candidat-médicament à l’aide de modèles comportementaux spécifique-
ment adaptés à la maladie cible. Ces modèles utilisent une approche dite de « Face Validity » qui
consiste à reproduire chez l’animal les principaux symptômes d’une maladie observée chez
l’homme. Ces approches sont rarement utilisées dans le pipeline de découverte de candidats-mé-
dicaments ciblant les troubles du comportement parce qu’elles sont souvent complexes, longues
et, pour de nombreuses pathologies, ne sont tout simplement pas disponibles. Dans ce contexte,
Aelis Farma s’est appuyée sur l’expertise du Dr Piazza qui a déjà développé plusieurs modèles de
ce type dont certains ont été publiés dans la prestigieuse revue Science (Cabib et al., 2000 ; De-
roche-Gamonet et al., 2004 ; Kaouane et al., 2014 ; Piazza et al., 1989).
Ci-dessous sont décrits les deux modèles translationnels prédictifs utilisés par Aelis Farma pour le
développement de AEF0117 et de AEF0217.
Pour AEF0117 : modèle d’auto-administration de THC chez le primate
L’auto-administration de drogues est considérée comme le meilleur modèle expérimental pour étu-
dier la toxicomanie chez les animaux. Dans ce test, les animaux apprennent à produire un travail
afin d’obtenir l’administration d’une dose d’une drogue d’abus. Les rongeurs sont les espèces les
plus utilisées pour étudier l’auto-administration de drogues, et ils apprennent facilement à s’auto-
administrer la plupart des drogues et à produire une grande quantité de travail pour les obtenir,
comme par exemple des milliers de pressions sur un levier pour obtenir une seule injection de
cocaïne. Cependant, les rongeurs apprennent à s’auto-administrer certains agonistes CB1 mais
pas le THC. Étant donné que chaque agent pharmacologique peut avoir des effets différents, le
seul véritable modèle d’addiction au cannabis valable est celui dans lequel l’auto-administration de
THC peut être étudiée.
Les seules espèces qui apprennent à s’auto-administrer du THC sont les primates. L’auto-admi-
nistration de drogues chez les primates est beaucoup plus complexe et longue que chez les ron-
geurs, et très peu de laboratoires ont cette expertise. C’est pourquoi l’étude des effets de AEF0117
sur l’auto-administration de THC chez les singes a été réalisée par la division de neurosciences
comportementales (dirigée par le Dr Yavin Shaham) de « l’intramural program » du NIDA-NIH. Le
laboratoire du Dr Shaham est l’une des rares installations au monde à avoir une expérience de ce
modèle spécifique. Ce n’est qu’après avoir obtenu des résultats positifs dans ces études qu’Aelis
Farma a décidé d’initier les études précliniques nécessaires à l’obtention de l’autorisation de pre-
mière administration à l’homme auprès de la FDA.
Pour AEF0217 : Test non-verbal pour la mémoire de travail et la flexibilité de la mémoire
La cognition est une fonction complexe qui englobe plusieurs compétences indépendantes, comme
par exemple la mémoire à court terme, la mémoire à long terme, la mémoire de travail, la navigation
spatiale, la flexibilité de la mémoire, qui sont à leur tour médiées par différentes structures céré-
brales. Chez les animaux, les deux fonctions cognitives les plus étudiées sont la mémoire à long
terme et l’orientation spatiale, pour lesquelles il existe des tests standardisés. Malheureusement,
la mémoire à long terme et l’orientation spatiale ne sont que très rarement affectées dans les défi-
cits cognitifs chez l’homme, dont les déficits principaux sont le plus souvent la mémoire de travail
et la flexibilité de la mémoire. Ces deux fonctions cognitives sont typiquement étudiées chez
l’homme en utilisant des tâches verbales impossibles à reproduire chez l’animal. Pour contourner
ce problème, Aelis Farma, en collaboration avec des chercheurs de l’Institut Magendie de l’IN-
SERM, a développé un nouveau test comportemental qui permet d’étudier la mémoire de travail et
73
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
la flexibilité de la mémoire dans le contexte de la trisomie 21 (syndrome de Down) en utilisant des
tâches non verbales. Ces tâches peuvent être réalisées avec des procédures pratiquement iden-
tiques chez les rongeurs et chez l’homme, en utilisant respectivement un labyrinthe réel et un la-
byrinthe virtuel (Figure 7). Ces tâches non verbales ont été validées dans plusieurs études précli-
niques et cliniques (données provenant de la Société) montrant la capacité de ce test à mesurer
des déficits de mémoire de travail semblables chez des souris transgéniques modèle de trisomie
et chez des personnes avec un syndrome de Down. Ce n’est qu’après avoir démontré que
AEF0217 peut inverser les déficits cognitifs chez les souris transgéniques modèle de trisomie, tels
que mesurés par la tâche non-verbale de mémoire de travail, qu’Aelis Farma a pris la décision de
sélectionner ce composé pour poursuivre le développement préclinique nécessaire à obtenir l’auto-
risation de l’administrer à l’homme.
FIGURE 7. TACHE NON-VERBALE POUR LA MEMOIRE DE TRAVAIL DANS LE SYNDROME DE DOWN
5.2.2.3. Partenariats structurants avec des instituts de recherche de
haut niveau
S’appuyant sur le grand intérêt de la communauté scientifique pour la nouvelle classe de médica-
ments développée par Aelis Farma et sur la renommée académique du Dr Piazza, Aelis Farma a
pu développer des partenariats fructueux avec des instituts de recherche nationaux et internatio-
naux de pointe et être attributaire d’importants financements non dilutifs (pour un total de 20,3
millions d’euros à ce jour) de la part des agences de financement les plus prestigieuses, telles que
le NIH (National Institute of Health) aux États-Unis et la Commission européenne via le programme
Horizon 2020. La Société estime que ce réseau d’excellence est un atout important pour Aelis
Farma.
5.2.2.3.1. Principaux instituts de recherche constituant le réseau d’Aelis Farma
Division des troubles liés à l’utilisation de substances de l’université de Columbia
au New York State Psychiatric Institute (NYSPI ; New York, États-Unis). Ce départe-
ment de l’université de Columbia est l’un des principaux programmes de psychiatrie aux
États-Unis visant le traitement de la toxicomanie et figure régulièrement parmi les cinq pre-
miers programmes universitaires de lutte contre la toxicomanie et l’alcoolisme, selon le
classement du U.S. World and News Report. Ce département se consacre à un large éven-
tail de recherches translationnelles et cliniques, à l’avant-garde de la lutte contre les pro-
blèmes d’addiction. Au sein de ce département, les deux principaux collaborateurs d’Aelis
Farma sont le professeur Frances Levin (directeur du département) et le professeur Mar-
garet Haney (directeur du Cannabis Research Laboratory et co-directeur du département).
L’essai clinique de phase 2a avec AEF0117 a été mené dans le laboratoire du Pr. Haney,
et le Pr. Levin est l’investigatrice principale (PI) et coordinatrice de l’étude multicentrique
de phase 2b avec AEF0117 qui a démarrée au cours du deuxième trimestre 2022.
74
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
Programme de recherche intramural du National Institute on Drug Abuse (NIDA, Bal-
timore, États-Unis). Cet institut est l’un des principaux centres capables de mener des
recherches fondamentales, précliniques et cliniques de pointe sur les mécanismes qui
sous-tendent les troubles liés à la consommation de drogues, la dépendance et la rechute,
dans le but ultime de traduire ces efforts en nouvelles méthodes de prévention et de trai-
tement des troubles liés à la consommation de drogues. Aelis Farma collabore depuis 2013
avec le Dr Yavin Shaham, chef de la branche de recherche sur les neurosciences compor-
tementales et l’un des meilleurs scientifiques dans le domaine de l’addiction. C’est dans le
laboratoire du Dr Shaham que les effets de AEF0117 sur l’auto-administration de THC chez
les singes ont été étudiés.
Le Yale Interdisciplinary Stress Center de la Yale School of Medicine (Yale, États-
Unis). Le Yale Stress Center mène des recherches interdisciplinaires de pointe axées sur
le développement et l’expérimentation de nouveaux traitements visant à inverser les effets
destructeurs du stress sur le cerveau, le corps et les comportements. Aelis Farma collabore
depuis 2014 avec le Pr. Rajita Sinha, directeur du centre. Avec le Pr Sinha, la Société a
développé un modèle qui permet d’étudier la rechute dans l’addiction au cannabis chez
l’homme en utilisant des essais cliniques de courte durée. Le Yale Stress Center est éga-
lement l’un des centres cliniques de la phase 2b pour AEF0117.
The MIND Institute (de l’Université de Californie Davis, États-Unis). Le MIND Institute
de l’Université de Californie Davis est un centre de recherche international collaboratif qui
se consacre à la sensibilisation, à la compréhension, à la prévention et au traitement des
problèmes associés aux troubles du développement neurologique. La mission du MIND
Institute est de trouver et de développer des traitements pour faire face aux défis liés aux
handicaps neurodéveloppementaux. Dans le cadre du projet ICOD (Improving Cognitive
Deficits in Down syndrome, Horizon 2020), Aelis Farma travaille avec le MIND Institut et le
NIH pour introduire et valider en Europe la version du NIH-toolbox adaptée au syndrome
de Down. Cette version du NIH-toolbox, qui a été développée par l’institut, est le meilleur
outil disponible pour évaluer la performance cognitive globale dans les déficits intellectuels.
Les référents scientifiques de ce projet sont le Pr. Leonard Abbeduto, directeur de l’institut,
et le Dr David Hessl (Clinical Professor).
Neurocentre Magendie de l’INSERM (Bordeaux). Le mécanisme de défense, médié par
la prégnénolone, utilisé par le cerveau pour contrer une hyperactivité du récepteur CB1 a
été découvert au Neurocentre Magendie, pendant le mandat du Dr Piazza en tant que
directeur. La Société a signé en 2014 un contrat de collaboration avec le Neurocentre Ma-
gendie qui donne accès à Aelis Farma à des infrastructures et à une expertise scientifique
de pointe dans le domaine de la neurobiologie. Le Neurocentre Magendie est également
l’un des instituts les plus réputés dans le domaine des récepteurs CB1 et des endocanna-
binoïdes. De nombreuses découvertes capitales dans ce domaine de recherche ont été
faites par les chercheurs de Magendie, Giovanni Marsicano, Daniela Cota, Jean-Michel
Revest et Monique Vallée. Ces chercheurs sont depuis plusieurs années liés à Aelis Farma
par des contrats de consultance exclusifs et consacrent 25 % de leur temps aux pro-
grammes de recherche de la Société.
Parc de Recerca Biomèdica de Barcelona (PRBB, Barcelone, Espagne). Le PRBB est
une structure d’excellence qui accueille différents instituts et est doté d’installations de
pointe pour la recherche préclinique et clinique consacrée à la compréhension des mala-
dies du cerveau telles que l’addiction, le stress et les troubles cognitifs. Aelis Farma colla-
bore actuellement avec deux chercheurs prestigieux de cet institut. Le professeur Rafael
Maldonado (Laboratorio de Neurofarmacología-NeuroPhar, UPF) est un expert de premier
plan dans les études précliniques sur les cannabinoïdes, la dépendance et les troubles
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cognitifs. En particulier, l’implication des récepteurs CB1 dans les troubles neurodévelop-
pementaux a été découverte au sein de son laboratoire. De plus, certaines des premières
études précliniques d’efficacité de AEF0117 et de AEF0217 ont été réalisées par son
groupe de recherche. Le professeur Rafael De La Torre Fornell (Instituto hospital del mar
d’investigationes medices, IMIM) est un expert en médecine translationnelle et dans les
études cliniques de preuve de concept, avec une expertise de premier plan dans le déve-
loppement de traitements pour le syndrome de Down et les troubles cognitifs liés au vieil-
lissement. Le Prof. De la Torre Fornell est le coordinateur du projet ICOD qui est dédié au
développement clinique de AEF0217 dans le syndrome de Down. Le professeur de la Torre
Fornell est également l’investigateur principal du programme de phase 1, de la phase 1/2
en cours et de la future phase 2b (qui débutera au second trimestre 2024) pour AEF0217.
5.2.2.3.2. Principaux organismes ayant contribué au financement des projets
d’Aelis Farma
Différentes organisations publiques en France, dans l’UE et aux États-Unis ont financé les projets
d’Aelis Farma pour un total de 20,3 millions d’euros, dont 15,3 millions d’euros de subventions et
4,9 millions d’euros de prêts remboursables et non remboursables.
Aux États-Unis : Le NIH-National Institute on Drug Abuse (NIH-NIDA) a accordé deux
subventions pour un total de 7,8 millions de dollars (3,3 mil-
lions de dollars en 2016 et 4,5 millions de dollars en 2021)
consacrés aux développements cliniques et non-cliniques
de AEF0117 dans les troubles liés au cannabis.
En Europe : Dans le cadre du programme Horizon 2020-EU.3.1.3, la Commission Euro-
péenne a accordé en janvier 2021 au projet ICOD
(Improving Cognition in Down syndrome) pré-
senté par la Société une subvention de 6 millions
d’euros dédiée au développement clinique de
AEF0217 dans le syndrome de Down.
En France : Entre 2014 et 2021, la Société a reçu plusieurs subventions et prêts de di-
verses institutions publiques. Bpifrance,
une entité financière du gouvernement
français, a accordé à Aelis Farma plu-
sieurs subventions et prêts pour la R&D, y
compris dans le cadre du prestigieux pro-
gramme Deeptech pour un total de 3,6
millions d’euros. Les programmes de la Région Nouvelle-Aquitaine et du FEDER (Fonds
Européen de Développement Régional) ont accordé à Aelis Farma un total de 2,3 millions
d’euros en subventions et prêts. Aelis Farma a également reçu de plus petites subventions
de la MILDECA (Mission Interministérielle de lutte contre les drogues et les conduites ad-
dictives), de l’Université de Bordeaux et de l’INSERM pour un total de 0,6 million d’euros.
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5.2.3. Nouveaux produits développés par Aelis Farma
Résumé
Les produits développés par Aelis Farma sont de nouvelles entités moléculaires (NME) ap-
partenant à la classe chimique générale des petites molécules et à la nouvelle classe phar-
macologique nommée inhibiteurs spécifiques de signalisation du récepteur CB1 du système
endocannabinoïde (CB1-SSi).
Aelis Farma a actuellement deux CB1-SSi au stade clinique, AEF0117 et AEF0217, et a
plusieurs nouveaux CB1-SSi au stade de recherche précoce (Figure 1).
AEF0117, le candidat-médicament le plus avancé, est développé pour contrer les effets né-
fastes de la consommation excessive de cannabis, un ensemble de pathologies en augmen-
tation dans les principales économies occidentales. On estime qu'au sein de l'Union Euro-
péenne, aux États-Unis, au Canada et en Australie, 17 millions d'individus (Tableau 2, voir
Section 5.3.1.3.2) ont été diagnostiqués avec des troubles de l'usage du cannabis (Cannabis
Use Disorder, CUD), la définition de l’addiction au cannabis du DSM-5. Les études menées
par la Société sur des animaux et des humains avec AEF0117 suggèrent que ce composé
pourrait diminuer à la fois la motivation à consommer du cannabis et l'impact négatif du
cannabis sur le cerveau. De plus, AEF0117 a démontré des caractéristiques pharmacociné-
tiques, toxicologiques, pharmaceutiques et de tolérabilité favorables confirmant son potentiel
pour le traitement du CUD. Le programme de développement actuel de AEF0117, réalisé en
collaboration avec Indivior PLC, le leader en médecine de la dépendance, vise à réaliser une
étude de phase 2b, qui a démarrée au deuxième trimestre 2022 chez des patients souffrant
de CUD et à conduire des études complémentaires cliniques et non-cliniques afin de prépa-
rer l’entrée de AEF0117 dans les études confirmatoires de phase 3.
AEF0217, le deuxième candidat-médicament, est développé pour le traitement des troubles
cognitifs, avec comme première cible le déficit cognitif du syndrome de Down, un besoin
médical non satisfait important. On estime à 0,84 million le nombre de personnes avec un
syndrome de Down (Tableau 3 voir section 5.3.2.1) dans l'Union Européenne, aux États-
Unis, au Canada, en Australie et au Japon, avec une prévalence qui augmente en raison
des grossesses tardives et de l'espérance de vie plus longue de ces personnes. AEF0217 a
été capable de restaurer le déficit de la mémoire de travail des souris transgéniques modèle
de trisomie, un déficit cognitif clé du syndrome de Down, sans induire d'effets secondaires
comportementaux ou physiologiques identifiables. Grâce à cette combinaison unique d'effi-
cacité et d'innocuité, particulièrement importante pour la population fragile des personnes
avec une trisomie 21, AEF0217 pourrait permettre un bond prodigieux dans la qualité de vie
et l'intégration sociale des personnes avec un syndrome de Down. AEF0217 a complété son
programme clinique de phase 1 chez des volontaires sains, sans qu'aucun effet indésirable
majeur n'ait été signalé à ce jour, et est entré dans une phase 1/2 chez les sujets avec une
trisomie 21 (syndrome de Down).
Nouveaux CB1-SSi, ces composés sont au stade de recherche précoce et sont en cours de
développement pour cibler d'autres maladies du système nerveux central impliquant les ré-
cepteurs CB1, comme le TDAH, le troubles de stress post traumatique (TSPT), les troubles
du spectre autistique et le syndrome de la délétion 22q11, une maladie orpheline associée
à l'hyperactivité et à la psychose.
5.2.3.1. AEF0117 comme traitement des troubles liés au cannabis
5.2.3.1.1. Aperçu des troubles liés au cannabis
Aelis Farma a pour objectif de développer AEF0117 dans le traitement des troubles liés au canna-
bis (Cannabis Related Disorders, CRD). Les CRD sont reconnus par la communauté scientifique
et réglementaire et sont décrits dans une section spécifique de la dernière édition du manuel
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diagnostique et statistique des troubles mentaux (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Di-
sorders, DSM-5, 2013).
Les deux principaux troubles inclus dans les CRD sont :
Les troubles de l’usage du cannabis (Cannabis Use Disorders, CUD), qui est la définition
de l’addiction au cannabis dans le DSM-5
La psychose induite par le cannabis, qui est l’une des manifestations les plus graves des
diverses toxicités induites par le cannabis, décrites dans le DSM-5
AEF0117 a obtenu en 2016 l’autorisation de la FDA pour être administré à l’homme, acquérant
ainsi le statut dit de « nouveau médicament en recherche » (Investigational New Drug, IND), pour
le traitement du CUD, qui est la cible principale de AEF0117.
5.2.3.1.1.1. Troubles de l’usage du cannabis (CUD)
Les troubles liés à l’usage du cannabis (Cannabis Use Disorders, CUD) sont une forme reconnue
d’addiction. Les patients atteints de CUD consomment généralement du cannabis entre 5 et 15
fois par jour et presque tous les jours (Santaella-Tenorio et al., 2019 ; Connor et al., 2021). Ce
niveau élevé de consommation est associé à plusieurs effets indésirables décrits dans la Section
5.2.3.1.2. Parmi ceux-ci, les déficits cognitifs et le syndrome amotivationnel sont les causes les
plus fréquentes de l’altération du fonctionnement social observée chez les patients CUD. Ainsi,
dans la tranche d’âge où les troubles liés au cannabis sont les plus répandus (9,5 % dans la tranche
d’âge de 12 à 25 ans) (SAMSHA, 2020), la capacité d’apprendre de nouvelles choses et la moti-
vation à réussir sont essentielles à une insertion sociale réussie. L’importante perturbation sociale
causée par une consommation soutenue de cannabis est illustrée par les risques plus élevés de
décrochage scolaire et de chômage observés chez les jeunes adultes qui consomment du canna-
bis presque quotidiennement.
5.2.3.1.1.2. Psychose induite par le Cannabis
La psychose induite par le cannabis (Cannabis induced Psychosis, CiP) représente un problème
de santé publique croissant. La CiP ne doit pas être confondue avec la schizophrénie, il s’agit d’une
classe nosographique spécifique appartenant à une catégorie différente du DSM-5, avec un en-
semble différent de critères diagnostiques (DSM-5, 2013 ; Hasin et al., 2013). De plus, la sympto-
matologie de la CiP semble différente de celle de la schizophrénie avec une prévalence plus élevée
d’hallucination visuelle et une prévalence plus faible de délire (Grewal et George, 2017). En outre,
la psychose induite par le cannabis ne répond pas bien aux neuroleptiques (le traitement standard
de la schizophrénie) qui ne sont pas bien tolérés par les consommateurs de cannabis (Grewal et
George, 2017). Les psychoses induites par le cannabis nécessitent généralement une hospitalisa-
tion d’une durée moyenne de deux semaines. Les symptômes disparaissent ordinairement en
quelques semaines/mois si le patient s’abstient de consommer du cannabis. Cependant, on estime
que 50 % des patients qui développent une psychose induite par le cannabis développeront dans
le temps une schizophrénie (Grewal et George, 2017).
5.2.3.1.2. Conséquences néfastes d’une consommation excessive de
cannabis
Plusieurs études et enquêtes épidémiologiques indiquent que la consommation de cannabis peut
avoir de graves conséquences néfastes sur la santé. Ces effets négatifs du cannabis peuvent être
divisés en :
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1. Une intoxication aiguë au cannabis, qui nécessite une admission aux urgences.
2. Des conséquences négatives résultant d’une utilisation fréquente qui affectent le com-
portement et la biologie de l’individu à long terme.
5.2.3.1.2.1. Intoxication aiguë au Cannabis
Les principales raisons d’admission aux urgences en raison de la consommation de cannabis se
répartissent en deux grandes catégories :
1. L’apparition de symptômes psychiatriques et neurologiques.
2. L’altération des fonctions cardiovasculaires.
Selon un récent rapport de l’Observatoire européen des drogues et des toxicomanies (EMCDDA,
2020, voir Références) basé sur les données recueillies pendant 4 ans (2014-2017) dans 32 hôpi-
taux à travers l’Europe, le cannabis a été impliqué dans 4.153 cas sur un total de 23.947 présen-
tations aux urgences dues aux drogues et enregistrées au cours de cette période (17,3 % de tous
les cas). Les principales raisons des admissions aux urgences en relation avec le cannabis étaient
des symptômes psychiatriques et neurologiques (près de 80 % des symptômes observés) et à un
moindre degré (environ 20 %) des symptômes cardiovasculaires tels que des sensations de bat-
tements cardiaques irréguliers (palpitations, 20 %) et pression artérielle systolique (hypertension,
5 %). Parmi les symptômes psychiatriques, l’anxiété (39 %), l’agitation/l’agressivité (22 %), la psy-
chose (15 %) et les hallucinations (14 %) étaient les plus fréquentes. Ce rapport décrit également
une incidence élevée de nausées et de vomissements (20 %) qui sont les principaux symptômes
du syndrome d’hyperémèse cannabique, qui provoque des cycles réguliers sévères de nausées,
de vomissements et de déshydratation, nécessitant parfois des soins médicaux d’urgence (Galli et
al., 2011). Une prévalence similaire de symptômes psychiatriques, neurologiques et cardiovascu-
laires a également été reportée dans des études de plus petites échelles menées aux États-Unis
et en Suisse (Noble et al., 2019 ; Schmid et al., 2019), bien que les sous-catégories utilisées ne
soient pas les mêmes et que, par conséquent, les différentes études ne soient pas directement
comparables.
5.2.3.1.2.2. Conséquences négatives à long terme de la consommation régulière de
cannabis
La consommation de cannabis, chez les utilisateurs réguliers à long terme, peut induire une série
de perturbations comportementales. Plusieurs troubles cognitifs ont été rapportés, notamment des
déficits des fonctions exécutives, de la mémoire à court terme, de l’attention, de performance dans
les processus mentaux complexes, du jugement, de la motricité et du temps de réaction (Crean et
al., 2011 ; Fisk et Montgomery, 2008 ; Montgomery et al., 2012). Lorsque les personnes commen-
cent à consommer du cannabis avant l’âge de 18 ans, une perte permanente allant jusqu’à 8 points
de quotient intellectuel (QI) a également été décrite (Meier et al., 2012).
Les jeunes consommateurs de cannabis sont particulièrement vulnérables à la réduction du QI,
puisque des différences de QI de 14 points ont été rapportées en comparant des groupes d’ado-
lescents (15-16 ans) gros consommateurs et non-consommateurs de cannabis (Frolli et al., 2021).
En accord avec cette notion, la consommation précoce de cannabis a été associée à des déficits
cognitifs plus importants, même lorsque la durée totale de la consommation est relativement
courte, environ 2,5 ans en moyenne (Solowij et al., 2011).
Des études récentes, utilisant l’imagerie par résonance magnétique fonctionnelle (functional ma-
gnetic resonance imaging, fMRI), ont fourni des corrélats neuroanatomiques aux troubles cognitifs
observés chez les consommateurs fréquents de cannabis, montrant une diminution de l’épaisseur
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des régions préfrontales impliquées dans les fonctions exécutives (Albaugh et al., 2021) et un plus
petit volume de l’hippocampe, une région du cerveau impliquée dans l’apprentissage et la mémoire
(Rocchetti et al., 2013).
La consommation de cannabis a également été associée à une prévalence plus élevée de mala-
dies et symptômes psychiatriques. En effet, une étude (Livne et al., 2022) comparant les données
des cohortes NESARC (2001-2002) et NESARC-III (2012-2013) (~80.000 personnes) a révélé
que, dans les deux enquêtes, les troubles psychotiques de type schizophrénie formellement dia-
gnostiqués étaient significativement plus fréquents chez les participants présentant un trouble de
l’usage du cannabis que chez les non-consommateurs (2001-2002 : 2,55 % contre 0,27 % ; 2012-
2013 : 3,38 % contre 0,68 %). De plus, deux revues systématiques d’études menées aux États-
Unis, en Australie, en Nouvelle-Zélande et en Europe ont suggéré une association positive entre
le niveau de consommation de cannabis et le risque de troubles psychotiques, incluant la schizo-
phrénie (Marconi et al., 2016 ; Moore et al., 2007), avec un risque plus élevé chez les individus qui
consommaient du cannabis à une fréquence élevée (risque 2 à 4 fois plus élevé pour les grands
consommateurs par rapport aux non-consommateurs) ou qui consommaient du cannabis à forte
teneur en THC (augmentation de 5,4 fois du risque par rapport aux non-utilisateurs, Di Forti et al.,
2015). Un diagnostic de CUD au cours des 12 derniers mois a également été associé à un risque
accru (entre 1,7 et 5 fois) de divers troubles affectifs, anxieux et de la personnalité (Hasin et al.,
2016). Le syndrome amotivationnel lié au cannabis est également fréquent chez les consomma-
teurs de cannabis dont l’usage est quasi quotidien. Ce syndrome est décrit comme une diminution
de la motivation et de l’aptitude à accomplir les activités ordinaires requises dans la vie quotidienne,
une perte d’énergie et de motivation au travail, et une détérioration de la personnalité (Lac et Luk,
2018, Reilly et al., 1998). Une altération du sommeil a également été décrite chez les consomma-
teurs réguliers de cannabis ainsi que pendant le sevrage du cannabis (Bolla et al., 2008 ; Budney
et al., 2008 ; Diep et al., 2021).
5.2.3.1.2.3. Perturbation du fonctionnement social
Il a été suggéré que les étudiants qui consomment régulièrement du cannabis ont de moins bons
résultats scolaires que leurs pairs non-fumeurs, un niveau de scolarité réduit et une probabilité plus
élevée d’abandonner l’école, ayant ainsi beaucoup moins de chances d’obtenir un diplôme (Fer-
gusson et al., 2015, Macleod et al., 2004). Dans une vaste étude comprenant 6 556 participants
d’Australie et de Nouvelle-Zélande (Horwood et al., 2010), la consommation précoce de cannabis
représentait 17 % du taux global d’échec en enseignement secondaire. Une forte consommation
de cannabis est également liée à un niveau de revenus plus faible, à une plus grande dépendance
à l’aide sociale, à l’absence du travail, au chômage, à un comportement criminel et à une moindre
satisfaction à l’égard de la vie (Brook et al., 2013 ; Fergusson et al., 2015). Par exemple, une étude
longitudinale dans une cohorte de 1.265 néozélandais (Fergusson et Boden, 2008) a montré que
les individus qui ont déclaré avoir consommé du cannabis à 400 occasions ou plus entre 15 et 21
ans avaient des probabilités plus élevées, au cours de la période comprise entre 21 et 25 ans, de
dépendance à l’aide sociale (presque cinq fois plus élevées) et de risques de chômage (plus de
trois fois plus élevés) que ceux qui ne consomment pas de cannabis.
5.2.3.1.2.4. Effets négatifs sur les organes périphériques et sur le développement fœtal
L’effet cardiovasculaire négatif du cannabis (tachycardie, pression artérielle systolique élevée et
palpitations) a été considéré comme augmentant les risques de crise cardiaque (Noble et al., 2019)
et il a été proposé que la consommation de cannabis puisse être impliquée dans des cas d’infarctus
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du myocarde, d’arythmies cardiaques, de cardiomyopathies, d’accident vasculaire cérébral et d’ar-
térites (Latif et Garg, 2020).
La consommation de cannabis pendant la grossesse peut provoquer des anomalies de croissance
chez le fœtus, une naissance prématurée, une mortinaissance et des problèmes de développe-
ment du cerveau, entraînant une hyperactivité et un déclin des fonctions cognitives (Goldschmidt
et al., 2000 ; Paul et al., 2021 ; Rompala et al., 2021). Le cannabis et les cannabinoïdes ont éga-
lement été impliqués dans de multiples effets génotoxiques pouvant entraîner des anomalies con-
génitales et le développement de cancers (Reece et Hulse, 2021 ; Reece and Hulse, 2022).
5.2.3.1.3. Aperçu des caractéristiques non-cliniques de AEF0117
La caractérisation de AEF0117 dans les études non cliniques réalisées par la Société et ses colla-
borateurs a confirmé que cet agent pharmacologique appartient à la nouvelle classe pharmacolo-
gique des inhibiteurs de CB1, qu’il est efficace dans les modèles précliniques de troubles liés au
cannabis et qu’il démontre à ce jour un profil ADMET (Absorption, Distribution, Métabolisme, Ex-
crétion et Toxicité) favorable.
5.2.3.1.3.1. AEF0117 : substance et produit pharmaceutiques
AEF0117 est une nouvelle molécule dérivée de la prégnénolone qui est obtenue à la suite d’une
transformation en trois étapes du composé parent.
AEF0117 est solubilisé dans de l’huile de maïs de grade pharmaceutique, une huile végétale com-
posée de triglycérides à longue chaîne qui peut être utilisée en toute sécurité chez l’homme. Cette
formulation lipidique a été administrée par voie orale sous forme liquide par gavage dans toutes
les études précliniques et sous forme de gélules molles dans les études cliniques. Sur la base des
données disponibles à ce jour, la stabilité de la formulation en gélule molle de AEF0117 parait être
d’au moins 36 mois à compter de la date de fabrication.
5.2.3.1.3.2. Caractérisation des effets in vitro de AEF0117
In vitro, AEF0117 mime les effets du mécanisme anti-THC naturellement mis en jeu dans le cer-
veau par la prégnénolone. Ainsi, AEF0117, dans les lignées cellulaires exprimant le récepteur CB1,
inhibe l’augmentation induite par le THC de la phosphorylation de MAPK et la diminution de la
respiration cellulaire. En revanche, AEF0117 n’inhibe pas la diminution de l’AMPc induite par le
THC. AEF0117 parait aussi plus sélectif que la prégnénolone (données internes Aelis Farma) et
ne modifie pas de façon significative la liaison des ligands à tous les récepteurs (85 au total) qui
ont été étudiés à l’aide d’un profil de sélectivité à haut débit (données internes Aelis Farma).
5.2.3.1.3.3. Preuves de concept précliniques des effets de AEF0117 dans des modèles
de troubles liés à l’utilisation de cannabis
Dans des modèles animaux précliniques réalisés entre 2013 et 2014, AEF0117 a fortement inhibé
les effets du THC relatifs aux troubles de l’usage du cannabis (Cannabis use disorders, CUD) et à
la toxicité induite par le cannabis (Cannabis induced Toxicity, CiT), avec une fourchette de doses
la plus fréquemment observée allant d’une ID50= 5 µg/kg à une ID100 = 15 µg/kg. Cependant, pour
certains comportements, des effets à des doses 10 fois inférieures ont également été observés.
Pour rappel, l’ID50 indique la dose nécessaire pour observer 50 % de l’effet inhibiteur maximal et
l’ID100 la dose nécessaire pour observer l’effet inhibiteur maximal.
Le potentiel de AEF0117 en tant que traitement du CUD a été évalué en utilisant le modèle d’auto-
administration intraveineuse dans lequel les animaux doivent réaliser une action (appuyer plusieurs
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DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
fois sur un levier) pour obtenir une injection intraveineuse du composé addictif étudié. Les effets
de AEF0117 ont été étudiés chez la souris sur l’auto-administration de l’agoniste du récepteur CB1
WIN 55,212-2 (laboratoire du Professeur Maldonado à Barcelone) et chez les primates sur l’auto-
administration du THC (laboratoire du Dr Yavin Shaham, programme interne du NIDA, États-Unis ;
Figure 8). Dans tous ces modèles, AEF0117 a diminué l’auto-administration avec une ID100 d’en-
viron 15 µg/kg. AEF0117 a également inhibé (ID100 ≤ 1,5 µg/kg) la réactivation de la recherche de
THC chez les primates, un test de référence pour l’étude des rechutes chez l’animal (Figure 8).
FIGURE 8. EFFETS DE AEF0117 SUR L’AUTO-ADMINISTRATION DE THC ET LA RECHUTE CHEZ LE
SINGE-ECUREUIL
AEF0117 diminue de façon dose-dépendante (A) l’auto-administration de THC, un modèle d’addiction au
cannabis et (B) la réinstauration de la recherche de THC, un modèle de rechute dans l’usage du cannabis.
Chaque barre représente la moyenne ± ESM de (A) le nombre d’injections de THC (4µg/kg per injection)
pendant la session d’auto-administration (1 hour) ; et (B), Le taux de réponses provoqué par un injection (iv)
de véhicule (VEH) ou de THC (40 µg/kg) sur un levier précédemment délivrant du THC (*p < 0,05, vs. “vé-
hicule + pré-traitement véhicule” ; #p < 0,05, vs. “véhicule + pré-traitement THC”, test de Tukey). “0 µg/kg”
représente le véhicule en (A) et en (B).
Les effets de AEF0117 ont également été étudiés à l’aide d’autres modèles expérimentaux éva-
luant les effets pharmacologiques directs du THC sur le cerveau. Dans ces études, AEF0117 était
capable d’inhiber avec une ID50 entre 5 et 15 µg/kg et une ID100 entre 15 et 50 µg/kg : 1. L’aug-
mentation de la prise alimentaire induite par le THC (1 mg/kg) chez la souris, un effet du THC
souvent observé chez les consommateurs de cannabis (Figure 9) ; 2. L’altération induite par le
THC (10 mg/kg) de l’inhibition par un prepulse (pre-pulse inhibition) (Figure 9), un test modélisant
l’altération de l’intégration sensorielle qui caractérise les schizophrènes et aussi induite par le can-
nabis ; 3. L’augmentation de la libération de dopamine dans le noyau accumbens induite par 1
mg/kg de THC chez le rat, qui est l’une des modifications neurobiologiques majeures impliquées
dans les effets addictogènes du cannabis (Mahler et al., 2007 ; De Luca et al., 2012) et dans l’ap-
parition d’états psychotiques (Gunasekera et al., 2021). AEF0117 inhibe également à des doses
plus faibles (ID100 ≤ 1,5 µg/kg) l’augmentation de la stimulation psychomotrice induite par le THC
(0,3 mg/kg) chez la souris (Figure 9), un autre effet du THC considéré comme lié à la capacité du
cannabis à faciliter les états psychotiques (Busquets-Garcia et al., 2017).
82
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
FIGURE 9. EFFETS DE AEF0117 SUR L’EFFET PHARMACOLOGIQUE DU THC CHEZ LA SOURIS
Chez la souris, AEF0117 administré oralement empêche de façon dose-dépendante (A) l’augmentation de la
prise alimentaire induite par le THC (1 mg/kg ; ip), (B) l’augmentation de la locomotion induite par le THC (0,3
mg/kg ; ip), (C) l’altération induite par le THC (10 mg/kg ; ip) de l’inhibition de la réponse par un prépulse (82
dB). Lignes pleines = moyennes ; lignes en pointillés = moyenne ± ESM des groupes traités avec le véhicule
du THC ou avec le THC en l’absence de AEF0117. Points bleus, valeurs moyennes ± ESM des groupes traités
avec AEF0117 et le THC. ***p < 0,001, VEHAEF0117-VEHTHC vs VEHAEF0117-THC. ###p < 0,001,
AEF0117-THC vs VEHAEF0117-THC (test de Dunnett).
Bien que AEF0117 soit un inhibiteur puissant des effets comportementaux du THC, il n’a aucun
effet mesurable en lui-même et, en particulier : 1. Il ne parait pas augmenter l’anxiété et les com-
portements liés à la dépression ou diminuer l’activité des systèmes de récompense ; 2. Il ne préci-
pite pas le sevrage chez les animaux dépendants au THC ; 3. Il n’augmente pas la sécrétion des
hormones glucocorticoïdes. Tous ces effets sont en revanche observés après administration des
antagonistes du récepteur CB1 de la génération précédente et sont considérés comme prédictifs
de leurs effets indésirables.
5.2.3.1.3.4. ADMET (Absorption, Distribution, Métabolisme et Toxicité) de AEF0117
Les études ADMET sont réalisées tout au long du développement d’un composé afin d’obtenir
l’approbation pour entrer dans des phases spécifiques du développement clinique. Dans le cas de
AEF0117, les études ADMET nécessaires au démarrage du programme de phase 1 en 2016 ont
été réalisées entre 2014 et 2015, celles nécessaires pour démarrer la phase 2a ont été réalisées
entre 2016 et 2018 et celles nécessaires au démarrage de la phase 2b prévue au second trimestre
2022 ont été réalisées entre 2018 et 2020. Un autre segment d’études ADMET est en cours de
réalisation (entre 2022 et 2023) afin de permettre à la Société de pouvoir démarrer le programme
de phase 3 dès la fin de la phase 2b.
Pharmacocinétique. Dans l’ensemble, AEF0117 présente des caractéristiques ADME fa-
vorables qui ne diffèrent pas entre les mâles et les femelles, et sont similaires entre les
souris, les rats et les chiens, avec l’exception d’une demi-vie et une AUC plus grandes
chez le chien que chez les deux autres espèces. AEF0117 a également une bonne biodis-
ponibilité (36,6% chez le rat, 68 % chez le chien).
Distribution. AEF0117 pénètre la plupart des organes et présente une exposition (AUC)
quatre fois plus élevée dans le cerveau que dans le plasma.
Métabolisme. AEF0117 a montré un profil métabolique favorable avec une stabilité plus
élevée chez l’homme par rapport à d’autres espèces, et contrairement à la prégnénolone,
il n’est pas converti en stéroïdes ni chez le rat ni chez le chien. Enfin, AEF0117 n’inhibe
pas l’activité des principaux CYP (cytochromes), des isoenzymes des UGT (UDP-glucuro-
nosyltransférase) et des transporteurs cellulaires ni n’induit l’expression des CYP.
83
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
Excrétion. AEF0117, après administration orale (per os) est principalement excrété dans
les fèces (89,1 %) et en quantités moindres dans l’urine (1,3 %).
Études de pharmacologie de sécurité. AEF0117 n’a modifié aucun des tests faisant par-
tie de ce package règlementaire (Safety Pharmacology) et qui comprennent l’évaluation de
l’activité du canal potassique hERG, le test d’Irwin, la température corporelle et la respira-
tion chez les rats conscients, et la pression sanguine, le rythme cardiaque, l’électrocardio-
gramme et la température corporelle chez les chiens conscients.
Toxicité in vitro. À ce jour, AEF0117 n’a montré aucune cytotoxicité, génotoxicité ni po-
tentiel mutagénicité, même aux concentrations les plus élevées testées (74 et 100 µM).
Toxicité in vivo. AEF0117 montre une NOAEL (No Observed Adverse Effect Level ou
dose maximale sans effet nocif observé) > 65 mg/kg/jour dans une étude sur 91 jours d’ad-
ministration chez le rat et le chien. Considérant que la valeur de l’ID50 la plus observée de
AEF0117 pour inhiber les effets du THC chez la souris, le rat et les primates non humain
est de 0,005 mg/kg, AEF0117 a un index thérapeutique (TI) ≥ 13 000. De plus, AEF0117,
même à la dose testée la plus élevée (2000 mg/kg), n'a présenté aucune activité géno-
toxique in vivo telle qu’évaluée à l’aide du test du micronoyau in vivo.
5.2.3.1.4. Aperçu des caractéristiques cliniques de AEF0117
AEF0117 a été étudié jusqu’à présent dans trois études cliniques randomisées, en double aveugle
et contrôlées par un placebo. Au total, 87 sujets ont été exposés à AEF0117 à ce jour.
Deux études de phase 1 chez des volontaires sains ont été réalisées entre 2016 et 2017 :
-
-
Une étude à dose ascendante unique (SAD, AEF0117-101) dans laquelle AEF0117 ou un
placebo ont été administrés à 40 sujets une seule fois à l’une des quatre doses (0,2 ; 0,6 ;
2 ; 6 mg) ;
Une étude à doses ascendantes multiples (MAD, AEF0117-102) dans laquelle AEF0117
ou un placebo ont été administrés à plusieurs reprises (une fois par jour pendant sept jours)
à 24 sujets.
Dans ces études de phase 1, AEF0117 a été administré à un total de 48 sujets dans des cohortes
séquentielles de doses indépendantes.
Une étude de phase 2a a été réalisée sur 29 sujets recevant AEF0117 et un placebo avec un
design croisé. L’étude a été réalisée dans le laboratoire d’étude du cannabis humain du Pr. Mar-
garet Haney à l’Université Columbia (NY) et comprenait deux cohortes indépendantes qui ont reçu
soit une faible dose (0,06 mg qd) ou une forte dose (1 mg qd) de AEF0117 en ordre ascendant.
Dans chaque cohorte, chaque sujet a reçu pendant cinq jours un placebo et AEF0117 en utilisant
un design croisé et un intervalle entre les deux périodes de dosage ≥ 14 jours.
5.2.3.1.4.1. Caractéristiques pharmacocinétiques de AEF0117 chez l’homme
Chez les volontaires sains, la plupart des paramètres pharmacocinétiques de AEF0117 n’étaient
pas très différents de ceux observés chez l’animal. Le tmax de AEF0117 était compris entre 2,5 et
3,5 heures et la Cmax et AUC étaient dans la plage de celles prédites en utilisant l’outil de rapport
de surfaces corporelles. De plus, l’augmentation de la Cmax et de l’AUClast entre les doses de 0,2
et 6 mg était proche de la proportionnalité.
La demi-vie d’élimination terminale estimée chez l’homme était plus longue que celles observées
chez les espèces animales (35,9 heures chez le chien) variant entre les individus de l’étude MAD
de 151,9 à 258,33 heures, sans différence majeure entre les doses et les études.
84
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
Un modèle de pharmacocinétique de population a montré que l’état d’équilibre serait atteint dans
le plasma après quatre semaines de traitement une fois par jour.
Chez les patients atteints de CUD (troubles liés à l’usage du cannabis) ayant reçu une des deux
doses de AEF0117 (0,06 mg et 1 mg une fois par jour pendant 5 jours), la pharmacocinétique
semblait comparable à celle observée chez des volontaires sains.
5.2.3.1.4.2. Sécurité clinique de AEF0117
Chez les 48 volontaires sains qui ont reçu AEF0117 dans les deux études de phase 1 (SAD ou
AEF0117-101 et MAD ou AEF0117-102), AEF0117 a été considéré comme sûr et bien toléré, sans
événement indésirable sérieux (SAE) et sans événement indésirable lié au traitement (TEAE) sé-
vère. De plus, aucune anomalie clinique potentiellement significative (PCSA, Potentially Clinically
Significant Abnormalities) n’a été observée au niveau des signes vitaux, de l’ECG et des mar-
queurs biologiques d’innocuité clinique. Aucune tendance pertinente n’a été observée dans le profil
stéroïdien des sujets ou dans les concentrations d’endocannabinoïdes. De plus, aucune tendance
pertinente n’a été observée dans les tests psychométriques effectués pour évaluer des change-
ments potentiels des états subjectifs et de l’humeur. Les tests psychométriques utilisés étaient :
l’échelle analogue visuelle de Bond et Lader (VAS, Lader visual analog scale), le questionnaire de
l’Addiction Research Center (ARCI 49, Addiction Research Center Inventory), et les questionnaires
Profile of Mood States (POMS 65). Aucune idée suicidaire, comportement suicidaire ou comporte-
ment d’automutilation sans intention suicidaire n’a été observé tels qu’évalués par l’échelle Colum-
bia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS).
En résumé, chez les volontaires sains seulement des effets indésirables isolés ont été signalés,
sans lien avec les doses de AEF0117, et sans pertinence clinique lié au médicament.
Vingt-neuf sujets atteints de CUD ont été exposés à AEF0117 au cours de l’étude de phase 2a
(AE0117-201). Aucun SAE n’a été signalé et AEF0117 a été considéré comme sûr et bien toléré
dans cette population de sujets. De plus, il n’est apparu aucun signe de sevrage précipité au can-
nabis ou de changement sous traitement avec AEF0117 dans les critères qui mesuraient l’inconfort
potentiel lors de la consommation de cannabis. Globalement, il n’a pas été identifié de profils spé-
cifiques d’effets indésirables lors de la comparaison des TEAE entre AEF0117 et le placebo ou
entre les cohortes 0,06 mg et 1 mg.
5.2.3.1.4.3. Efficacité Clinique de AEF0117, résultats de l’étude de phase 2a
Design expérimental et observations réalisées pendant l’étude
Vingt-neuf volontaires présentant des troubles liés à l’usage du cannabis (Cannabis Use Disorders,
CUD) ont été traités dans l’étude de phase 2a.
Les participants ont complété deux périodes d’hospitalisations de 5 jours (périodes A et B) sépa-
rées par une période sans traitement à l’extérieur du service d’au moins 14 jours. Au cours des
deux périodes d’hospitalisation, les participants ont reçu AEF0117 ou le placebo dans un ordre
contrebalancé. La moitié des participants ont reçu AEF0117 pendant la période A et le placebo
pendant la période B (séquence 1). L’autre moitié des participants a reçu le placebo pendant la
période A et AEF0117 pendant la période B (séquence 2).
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DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
Du jour 1 au jour 5, la prise de AEF0117 ou du placebo a eu lieu chaque jour à 09h00 et les
participants ont fumé une quantité contrôlée de cannabis 3,5 heures plus tard (12h30). Les éva-
luations des effets subjectifs ont ensuite été effectuées à plusieurs reprises (5 fois à 20, 40, 60, 90
et 120 min après le cannabis) à l’aide de plusieurs items contenus dans deux outils différents : 1)
un questionnaire basé sur 44 échelles visuelles analogiques (Visual Analog Scale, VAS) (Haney
et al., 2013) ; et 2) le Cannabis Rating Form (CRF) (Haney et al., 2004). Les deux outils utilisaient
des échelles VAS (de 0 à 100) pour mesurer les effets subjectifs du cannabis.
Du jour 2 au jour 5, les participants ont eu quatre occasions (à 14 h 30, 16 h 30, 18 h 30 et 20 h
30) de s’auto-administrer du cannabis, c’est-à-dire d’acheter des bouffées de cannabis indivi-
duelles en utilisant leur crédit lié à l’étude et le nombre de bouffées à chaque session d’auto-admi-
nistration a été enregistré.
Les doses de AEF0117 ont été choisies sur la base d’un modèle pharmacocinétique de population
développé par Aelis Farma (données provenant de la Société) afin d’obtenir, chez 90 % des parti-
cipants, des concentrations plasmatiques de AEF0117 correspondant aux deux gammes de doses
qui avaient montré une modification des effets comportementaux du THC chez l’animal (1,5 et 15
µg/kg).
Le plan d’analyse statistique (Statistical Analysis Plan, SAP) incluait comme analyse principale un
modèle mixte en mesures répétées (Mixed Model Repeated Measures, MMRM). En cas d’interac-
tion significative entre traitement et séquence d’administration (d’abord placebo ou d’abord
AEF0117), une analyse confirmatoire en groupes parallèles devait être effectuée en prenant en
compte uniquement les données de la première période (A) au cours de laquelle les participants
ont reçu une dose de AEF0117 (0,06 ou 1 mg, n = 6, par dose) ou du placebo (n=14).
Effets de AEF0117 sur les effets subjectifs du cannabis et sur l’auto-administration de can-
nabis
Le principal effet subjectif du cannabis ciblé était l’effet positif perçu du cannabis, qui est considéré
comme lié au potentiel d’abus.
Lorsque l’analyse statistique globale MMRM a été réalisée (n=26, n=13 pour chaque dose), pour
la quasi-totalité des paramètres analysés, incluant effets subjectifs et auto-administration, des ef-
fets significatifs du traitement au cours des jours ou du temps ont été observés. Cependant, pour
tous les paramètres analysés, il y avait une interaction significative « traitement*sequence ». Ces
interactions significatives indiquaient que AEF0117 avait un effet différent selon l’ordre dans lequel
il était administré, à savoir avant ou après le placebo.
Comme prévu dans le plan d’analyse statistique, une analyse confirmatoire en groupes parallèles
a été effectuée. Cette analyse (Figure 10) a confirmé que AEF0117 diminue les effets subjectifs
du cannabis et l’auto-administration de cannabis avec un effet statistiquement significatif au cours
du temps, la dose de 1 mg montrant un effet plus important.
86
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
FIGURE 10. EFFETS DE AEF0117 SUR L’EFFET POSITIF PERCU DU CANNABIS ET L’AUTO-ADMINIS-
TRATION DE CANNABIS CHEZ DES VOLONTAIRES DE RECHERCHE SOUFFRANT DE TROUBLES LIES
A L’USAGE DU CANNABIS
Données de l’analyse des groupes parallèles effectuée uniquement sur la première période d’administration
du traitement. Pour les effets subjectifs du cannabis, les points représentent les valeurs moyennes ± ESM du
score VAS en fonction du temps après l’administration du cannabis, calculées sur les cinq jours du test. Pour
l’auto-administration de cannabis, les points sont les valeurs moyennes ± ESM du nombre de bouffées à
chaque session d’auto-administration de la journée, calculées sur les quatre jours de test.
L’interaction significative « séquence*traitement » observée pour tous les paramètres étudiés était
probablement due à un effet résiduel du traitement chez les sujets ayant reçu AEF0117 au cours
de la première période de prise de médicament. Chez ces sujets, l’action inhibitrice de AEF0117 a
persisté, même lorsqu’ils ont reçu le placebo 14 jours plus tard. Cette hypothèse a été étayée par
les données PK recueillies au cours de l’étude qui ont montré, chez les sujets ayant reçu AEF0117
en premier, des taux plasmatiques significatifs du médicament au cours de la deuxième période
de traitement avec le placebo, et ce malgré une période d’interruption de 14 jours.
L’effet durable de AEF0117 observé ici, s’il est confirmé dans de futures études cliniques, consti-
tuera un avantage significatif dans le traitement des troubles de l’usage du cannabis (Cannabis
Use Disorders, CUD). Ainsi, l’observance quotidienne des traitements pharmacologiques, qui est
souvent un problème chez les usagers de drogues, sera contournée par les effets potentiels à long
terme de AEF0117.
5.2.3.1.5. Principales études cliniques en cours et planifiées pour AEF0117
La prochaine étape majeure du développement de AEF0117 est une étude de phase 2b multi
centrique en double aveugle, qui vise à évaluer la capacité de AEF0117 à réduire la consommation
de cannabis chez des patients avec un trouble de l’usage du cannabis (CUD), qui a commencée
au deuxième trimestre de 2022. Cette étude dont le design a été validé par la FDA vise à inclure
approximativement 330 patients et à tester trois doses de AEF0117 versus placebo. Aelis Farma
est le sponsor de cette étude et le Prof. Frances Levin de l’Université de Columbia (NY) en est
l’investigatrice principale et la coordinatrice. Cette étude de phase 2b, qui devrait se terminer en
2024, et d’autres études complémentaires, cliniques et non cliniques, qui seront réalisées en pa-
rallèle devraient permettre à AEF0117 de démarrer les études de phase 3 (préapprobation) dans
le traitement du CUD à la fin de la phase 2b.
87
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
Les trois autres études cliniques sont : i. Une étude qui analysera l’influence des aliments sur l’ab-
sorption de AEF0117, cette étude a débuté au quatrième trimestre de 2022 ; ii. Une étude de
métabolisme qui va permettre d’évaluer, après une unique administration orale de AEF0117 mar-
qué au carbone 14 (14C-AEF0117), la pharmacocinétique des différentes fractions radioactivités
(métabolites de AEF0117) et de AEF0117, cette étude a débuté au premier trimestre 2023 ; et iii.
Une étude sur les interactions médicamenteuses qui devrait débuter au deuxième trimestre 2023
et qui évaluera l'influence potentielle de AEF0117 sur la pharmacocinétique du THC et de ses
métabolites et vice versa, les résultats préliminaires obtenus dans l'étude de phase 2a n'ayant pas
fourni d'indication de l'existence de telles interactions.
5.2.3.2. AEF0217 pour les déficits cognitifs
5.2.3.2.1. Définition des déficits cognitifs
AEF0217 a été développé pour le traitement des troubles cognitifs, comme définis dans le DSM-5
(2013). Selon ce manuel diagnostique, les troubles cognitifs se traduisent par une altération de la
fonction cognitive d'un individu qui rend difficile, voire impossible, une vie indépendante dans la
société sans traitement. Ils peuvent être causés par des maladies très hétérogènes, se manifester
à tous les stades de la vie, concerner des déficiences dans n'importe quel domaine du fonctionne-
ment cognitif. Notamment, le DSM-5 divise les troubles cognitifs en deux catégories principales :
les troubles neurodéveloppementaux et les troubles neurocognitifs.
Les troubles neurodéveloppementaux constituent un groupe de troubles mentaux qui se
manifestent au cours de la période de développement précoce (c'est-à-dire avant l'entrée
à l'école primaire). En général, les troubles neurodéveloppementaux peuvent être causés
par des anomalies génétiques à la naissance (par exemple, le syndrome de Down, le syn-
drome de l'X fragile), des anomalies du développement (par exemple, une malformation
cérébrale), des maladies maternelles (par exemple, une maladie placentaire) ou des fac-
teurs environnementaux périnataux (par exemple, l'exposition du fœtus à l'alcool).
Les troubles neurocognitifs sont une catégorie de troubles mentaux caractérisés par des
déficits cognitifs qui représentent un déclin par rapport à un niveau cognitif précédemment
atteint. Les étiologies des troubles neurocognitifs incluent les troubles neurodégénératifs
(par exemple, la maladie d'Alzheimer, la dégénérescence fronto-temporale, la maladie de
Parkinson), les maladies vasculaires, les lésions cérébrales traumatiques, les déficits qui
résultent de l’abus de médicament ou de drogue, de l’infection VIH ou de la maladie à prion.
Parmi les troubles cognitifs, la première cible clinique de AEF0217 est le traitement des troubles
cognitifs dans la trisomie 21 (syndrome de Down).
5.2.3.2.2. Implication du récepteur CB1 dans les troubles cognitifs
Une suractivité du récepteur CB1 est l'un des dysfonctionnements du cerveau qui parait être asso-
cié à l’apparition de troubles cognitifs. Par exemple, une augmentation des récepteurs CB1 du
cerveau a été observée dans un modèle préclinique de la maladie d'Alzheimer (Llorente-Ovejero
et al., 2017) et du syndrome de Down (Navarro-Romero et al., 2019 et données provenant de la
Société). De plus, il a été démontré que l'endocannabinoïde 2-arachidonoylglycérol (2-AG), l'un
des principaux ligands endogènes du récepteur CB1, est augmenté dans le cerveau de souris
Ts65Dn, un modèle du syndrome de Down (Lysenko et al., 2014). Enfin, plusieurs études ont
montré que l'administration de la première génération d'antagonistes des récepteurs CB1 induisait
une augmentation des performances cognitives chez les animaux sains (Kruk-Slomka et al., 2016 ;
Lin et al., 2011 ; Takahashi et al., 2005 ; Terranova et al., 1996 ; Robinson et al., 2008 : Lichtman,
88
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
2000 ; Wise et al., 2008 ; Wolff and Leander, 2003 ; Deadwyler et al., 2007 ; Bialuk and Winnicka,
2011) et dans différents modèles de troubles cognitifs, tels que ceux observés lors des syndromes
de sevrage chez des animaux dépendants aux drogues (Saravia et al., 2017 ; Nawata et al., 2010 ;
Vaseghi et al., 2013 ; Iman et al., 2021), ou dans des modèles de troubles neurodéveloppemen-
taux, tels que le syndrome de Down (Navarro-Romero et al., 2019) et le syndrome de l'X fragile
(Gomis-González et al., 2016) ainsi que dans des modèles de maladies neurodégénératives
comme le Parkinson (Tadaiesky et al., 2010), l’Alzheimer (Mazzola et al., 2003) ou les troubles
cognitifs spontanés observés au cours du vieillissement (Terranova et al., 1996).
Un changement dans l’activité des récepteurs CB1 peut modifier la cognition par l’engagement de
plusieurs voies de transduction du signal impliquées dans la régulation des processus cognitifs
comme : 1. Les MAP-Kinase (Howlett et al, 2010 ; Cannich et al., 2004 ; Schmitz et al., 2016) ; 2.
La voie AKT/mTOR (Ozaita et al., 2007 ; Puighermanal et al., 2009) ; et 3. La protéine kinase C
(Busquets-Garcia et al., 2018b).
Le récepteur CB1 parait aussi intervenir dans la régulation des fonctions cognitives en régulant
l’activité des astrocytes (Chen et al., 2013) ou encore la respiration mitochondriale (Hebert-Chate-
lain et al., 2016), qui jouent un rôle important sur l’activité cérébrale et la cognition (Apaijai et al,
2020 ; Picard et McEwen, 2014).
5.2.3.2.3. Déficit cognitif de la trisomie 21 (syndrome de Down) : première cible
thérapeutique de AEF0217
Le profil neurocognitif des personnes avec un syndrome de Down se caractérise par un retard
psychomoteur marqué, un déficit général et prononcé des capacités d'apprentissage, de mémoire,
des fonctions exécutives et du langage. L'âge mental des adultes ne dépasse pas 8 ans et le
quotient intellectuel est inférieur à 70 (Pennington et al., 2003 ; Rowe et al., 2006 ; Vicari, 2006 ;
Iacono et al., 2010). On pense que l'altération profonde de la mémoire de travail, une fonction
exécutive essentielle, observée chez les personnes avec une trisomie 21, joue un rôle central dans
les déficits d'apprentissage de ces sujets (Costa et al., 2015).
Les déficits cognitifs des personnes avec une trisomie 21 entraînent des conséquences négatives
importantes pour ces personnes, leurs familles et la société (Kageleiry et al., 2017) :
-
plus de 50 % des personnes avec un syndrome de Down souffrent de comportements
discriminatoires (comportement agressif, intimidation), plus de 35 % ne peuvent pas établir
de relations sociales et plus de 50 % sont au chômage ou ont un emploi à temps partiel
peu qualifié ;
-
-
les familles consacrent beaucoup de temps et d'efforts à s'occuper de leurs enfants avec
un syndrome de Down (dans 70 % des cas, l'un des parents réduit ou arrête de travailler)
et doivent faire face à des dépenses importantes ;
la prise en charge d'une personne avec un syndrome de Down représente un coût supplé-
mentaire important pour la société.
Malgré la lourde charge sociale et le besoin médical important, il n'existe pas de traitement dispo-
nible pour les déficits cognitifs liés au syndrome de Down.
5.2.3.2.4. Aperçu des caractéristiques non cliniques de AEF0217
La caractérisation de AEF0217 dans les études non cliniques réalisées par la Société et ses colla-
borateurs a confirmé que cet agent pharmacologique appartient à la nouvelle classe pharmacolo-
gique des inhibiteurs de CB1. Il est efficace dans les modèles précliniques de déficiences cognitives
89
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
et possède à ce jour des caractéristiques ADMET (Absorption, Distribution, Métabolisme, Excrétion
et Toxicité) favorables.
5.2.3.2.4.1. AEF0217 : substance et produit pharmacologiques
AEF0217 est une nouvelle molécule dérivée de la prégnénolone qui est obtenue à la suite d’une
transformation en cinq étapes du composé parent. AEF0217 a une structure chimique et des effets
pharmacodynamiques différents de AEF0117, le premier candidat-médicament développé par la
Société.
Le produit pharmaceutique AEF0217 est un comprimé non enrobé contenant 100 µg de AEF0217
à boire après re-suspension dans de l'eau selon un protocole défini. Les données à disposition de
la Société aujourd’hui montrent que ce comprimé a une stabilité suffisante pour son utilisation dans
le programme de phase 1.
5.2.3.2.4.2. Caractérisation des effets in vitro de AEF0217
AEF0217 reproduit in vitro les effets de la prégnénolone, l'inhibiteur spécifique de signalisation
endogène du CB1. Ainsi, AEF0217, dans des lignées cellulaires, a inhibé l'augmentation de la
phosphorylation des MAPK provoquée par le THC et l’endocannabinoïde 2AG ainsi que la diminu-
tion de la respiration cellulaire induite par le THC. En revanche, AEF0217 n'a pas inhibé la diminu-
tion de l'AMPc induite par le THC. AEF0217 parait aussi plus sélectif que la prégnénolone (données
provenant de la Société) et ne modifie pas de façon significative la liaison des ligands à tous les
récepteurs (85 au total) qui ont été étudiés à l'aide d'un profil de sélectivité à haut débit (données
provenant de la Société).
5.2.3.2.4.3. Preuve de concept préclinique des effets de AEF0217 dans des modèles
animaux de déficits cognitifs
Des études de preuve de concept in vivo sur AEF0217 pour le traitement des troubles cognitifs
dans le syndrome de Down ont été réalisées entre 2017 et 2018 sur des souris Ts65Dn qui cons-
tituent le modèle préclinique le plus utilisé du syndrome de Down (Rueda et al., 2012).
AEF0217 s’est montré capable de reverser les déficits de mémoire de travail, de flexibilité de la
mémoire et de reconnaissance d'objets à court terme et à long terme de souris transgéniques
modèle de trisomie Ts65Dn. La mémoire de travail, qui est un des principaux déficits cognitifs des
personnes avec un syndrome de Down a été étudiée en utilisant un test innovant de mémoire de
travail non-verbale qui peut être réalisé selon la même procédure dans un labyrinthe radial virtuel
chez l'homme et dans un labyrinthe radial réel chez la souris (voir Section 5.2.2.2.3). L'administra-
tion de AEF0217 initiée 7 ou 15 jours avant le début de la tâche de mémoire de travail et poursuivie
pendant l'entraînement et les tests, a permis d’augmenter de manière dose-dépendante le nombre
de réponses correctes dans ce test (données Neurocentre Magendie) (Figure 11A) avec un effet
plus important après 15 jours de traitement (Figure 11B). Il est important de remarquer que les
effets de AEF0217 se maintiennent même quand on augmente la difficulté de la tâche. Ceci a été
réalisé en augmentant la demande en rétention, il devient de plus en plus difficile de se souvenir
de l’information nécessaire à accomplir la tâche, ou en augmentant la demande en organisation,
les informations pouvant interférer avec la tâche à accomplir augmentent de plus en plus.
90
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
FIGURE 11. EFFET DE AEF0217 SUR LES PERFORMANCES DE LA MEMOIRE DE TRAVAIL GLOBALE
CHEZ LES SOURIS TS65DN
AEF0217 administré dans l’eau de boisson (en μg/mL) 7 (A) ou 15 jours (B) avant le début des tâches com-
portementales augmente de façon statistiquement significative la mémoire de travail des souris transgéniques
modèle de trisomie Ts65Dn dans le test de mémoire de travail non-verbale. Les points correspondent aux
moyennes ± ESM des réponses correctes (%) ; les lignes pleines=moyenne et les lignes en pointillés= ± ESM
de souris traitées avec le véhicule.
AEF0217 a également montré une efficacité dans d’autres modèles de déficits cognitifs. Par
exemple en augmentant la mémoire à long terme (Figure 12), mesurée par le test de reconnais-
sance d’objet, non seulement chez les souris transgéniques modèle de trisomy Ts65Dn mais aussi
dans un modèle génétique (souris Frm1-KO) du syndrome de l'X fragile (données de la Société et
du laboratoire du Prof. Maldonado à Barcelone). Par ailleurs, AEF0217 a également permis, chez
des souris vieillissantes aux fonctions cognitives spontanément altérées, de restaurer la flexibilité
de la mémoire, qui consiste à pouvoir utiliser deux informations apprises séparément pour résoudre
un nouveau problème (données du Neurocentre Magendie).
FIGURE 12. EFFET DE AEF0217 DANS DIFFERENTS MODELES DE DEFICITS COGNITIFS
Dans des modèles de syndrome de Down (souris Ts65Dn) et de syndrome de l'X fragile (Fmr1-KO), AEF0217
(15 μg/kg deux fois par jour pendant 7 jours par voie orale) restaure la mémoire à long terme telle que mesurée
par la tâche de reconnaissance des objets à long terme. Chez des souris âgées, AEF0217 administré dans
l'eau de boisson 7 jours avant le début du test a augmenté le nombre de réponses correctes dans une tâche
de flexibilité de la mémoire. ** p < 0,01, ***p < 0,001, WT vs Ts65Dn ou vs Fmr1-KO administrés avec le
véhicule de AEF0217 (0 μg/kg) et # p < 0,5, ### p < 0,001, véhicule de AEF0217 (0 μg/kg) vs AEF0217 (15
μg/kg) ; * p < 0,05 véhicule de AEF0217 (0 μg/ml) vs AEF0217 (0,6 μg/ml).
Bien que AEF0217 soit capable de restaurer les déficits cognitifs dans les modèles expérimentaux
décrits ci-dessus, il n'a aucun effet mesurable en lui-même et en particulier il ne parait pas aug-
menter l’anxiété et les comportements liés à la dépression ou diminuer l’activité des systèmes de
récompense, comme mesurés par une diminution de la prise alimentaire. Tous ces effets sont en
revanche observés après administration des antagonistes du récepteur CB1 de la génération pré-
cédente et sont considérés comme prédictifs de leurs effets indésirables.
91
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
5.2.3.2.4.4. ADMET (Absorption, Distribution, Métabolisme et Toxicité) de AEF0217
Le paragraphe suivant présente les caractéristiques ADMET de AEF0217 qui ont été étudiées
entre 2019 et 2020 pour obtenir en 2021 l'autorisation de démarrer le programme de phase 1 de
la part de l'agence espagnole des médicaments et des dispositifs médicaux (AEMPS). Une se-
conde salve d’études d’ADMET sera réalisé entre 2022 et 2023 pour pouvoir démarrer le pro-
gramme de phase 2b à la fin des phases 1/2.
Pharmacocinétique. Dans l'ensemble, AEF0217 a montré un profil ADME favorable chez
les souris, les rats et les chiens, caractérisé par l'absence de différence notable entre les
mâles et les femelles, une excellente biodisponibilité (près de 90 % chez les chiens et les
rats) et une longue demi-vie.
Distribution. AEF0217 accède à la plupart des organes et montre une exposition (AUC)
plus élevée dans le cerveau que dans le plasma.
Métabolisme. AEF0217 a montré un profil métabolique favorable et contrairement à la
prégnénolone, n'est pas converti en stéroïdes, ni chez le rat, ni chez le chien. Enfin,
AEF0217 ne modifie pas de façon significative l'expression des Cytochromes (CYP) ni des
isoenzymes des UGT (UDP-glucuronosyltransférase) et des transporteurs cellulaires, et
n’a pas d’effets qui paraissent susceptibles d’influencer son utilisation en clinique.
Excrétion. Après administration orale, AEF0217 est principalement excrété dans les fèces
(53 %), où il est principalement retrouvé tel quel, et moins dans les urines (36,26 %) où les
métabolites sont principalement retrouvés.
Études pharmacologiques d'innocuité. AEF0217 n'a modifié aucun des tests faisant
partie de ce package règlementaire (Safety pharmacology) et qui comprennent, l’évaluation
de l’activité de hERG, le test d'Irwin, la température corporelle et la respiration chez les rats
conscients, et la pression sanguine, le rythme cardiaque, l'électrocardiogramme et la tem-
pérature corporelle chez les chiens conscients.
Toxicité in vitro. A ce jour, AEF0217 n'a montré aucun effet génotoxique, mutagène et
cytotoxique in vitro, même à la plus haute concentration testée (82 µg/mL ou 820 µg/mL).
Toxicité in vivo. AEF0217 a une NOAEL (No Observed Adverse Effect Level) égale à
20mg/kg/jour/28 jours chez le rat et à 4 mg/kg/jour/28 jours chez le chien. L'administration
de doses supérieures a été associée à l’apparition d’un certain nombre d’effets indésirables
qui deviennent plus importants à la dose de 50 mg/kg/jour. La dose de AEF0217 néces-
saire pour renverser les déficits cognitifs chez la souris (DE50) est d'environ 0,04 mg/kg et
correspond à une dose de 0,02 mg/kg chez le rat et de 0,006 mg/kg chez le chien, les
équivalences de dose étant basées sur la surface corporelle respective de chaque espèce.
Par conséquence, l'indice thérapeutique (TI) de AEF0217 est ≥ 650, en considérant le
chien comme l'espèce la plus sensible.
5.2.3.2.5. Sécurité Clinique et pharmacocinétique chez les volontaires sains
Aelis Farma a terminé au troisième trimestre 2022 le programme de phase 1 chez des volontaires
sains avec AEF0217. Ce programme clinique est composé d'une étude monocentrique contenant
trois parties distinctes qui inclue un total de 64 sujets. La première partie est une étude en double
aveugle avec administration de dose ascendante unique (SAD) réalisée dans des cohortes indé-
pendantes successives qui ont reçu soit un placebo, soit l'une des quatre doses de AEF0217 (0,2,
0,6, 2, 6 mg, une dose par cohorte). La deuxième partie est une étude en double aveugle avec
administration de doses ascendantes multiples (MAD) effectuée dans des cohortes indépendantes
successives qui ont reçu soit un placebo, soit l'une des trois doses de AEF0217 (0,6, 2, 6 mg, une
92
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
dose par cohorte, une fois par jour pendant sept jours). La troisième partie est une étude croisée
(cross-over) au cours de laquelle les sujets ont reçu une administration unique de AEF0217 soit à
jeun, soit après un repas. Toutes ces études visaient à analyser l'innocuité, la tolérabilité et la
pharmacocinétique de AEF0217.
Les résultats obtenus ont montré que toutes les doses de AEF0217 étaient bien tolérées par les
volontaires sains sans effet indésirable grave. Seuls 3 événements indésirables ont été attribués
à AEF0217, trois cas de diarrhée de faible intensité, ont été observés au cours du programme
complet. De plus, aucun changement clinique notable dans les tests biologiques de routine, les
électrocardiogrammes ou les signes vitaux n’a été observé. De même, les tests psychométriques
évaluant les principales dimensions psychologiques, telles que la dépression, l’anxiété, la psy-
chose et les tendances suicidaires n’ont pas montré de différence significative entre AEF0217 et
le placebo. Le profil pharmacocinétique de AEF0217 s’est également avéré favorable et, comme
attendu, se caractérise par une très bonne absorption plasmatique, une linéarité entre les doses
et une longue demi-vie. L’étude de l’effet alimentaire a indiqué une augmentation de l’absorption
de AEF0217 lorsqu’il est administré avec de la nourriture.
5.2.3.2.6. Etudes
observationnelles
préparatoires
aux
études
interventionnelles avec AEF0217
Afin de préparer la phase 1/2 et la phase 2b chez les personnes avec un syndrome de Down, deux
études observationnelles ont été réalisées entre 2019 et 2021.
L’étude BORMATE. Cette étude, achevée en octobre 2020, a porté sur 25 sujets contrôles
et 19 personnes avec une trisomie 21. Elle avait pour objectif de valider le protocole qui
sera utilisé dans la phase 2 chez les personnes avec une trisomie 21. Elle a plus précisé-
ment évalué : 1. L’acceptation par les personnes des visites programmées et des instru-
ments utilisés pour évaluer les performances cognitives (NIH toolbox et test non-verbal de
la mémoire de travail) ; 2. La variabilité des performances du critère principal de jugement
(score composite de cognition fluide du NIH toolbox) afin d’évaluer le nombre de personnes
nécessaire pour mesurer un changement cliniquement significatif des performances ; 3. La
corrélation entre le test non-verbal de la mémoire de travail et le critère principal de juge-
ment de la phase 1/2 et 2b ainsi que le QI afin de mesurer le niveau de prédiction de ce
modèle translationnel.
Les résultats de cette étude ont permis de : 1. De valider le protocole de la phase 2b
puisque tant le calendrier des visites que les évaluations réalisées ont été bien acceptés
par les individus avec un syndrome de Down et leurs familles ; 2. De calculer le nombre de
personnes nécessaires pour révéler une amélioration cliniquement significative (au moins
32 par bras) ; 3. De démontrer une forte corrélation entre le test non-verbal de la mémoire
de travail et les performances mesurées par la NIH-toolbox et le QI, confirmant le haut
niveau de prédictivité de la mesure d’efficacité réalisée chez les souris transgéniques mo-
dèle de trisomie.
L’étude EEG-DS. Cette étude a porté sur 24 personnes avec un syndrome de Down et 24
contrôles, et avait pour but de valider un nouveau test d’électroencéphalographie (EEG)
développé par Aelis Farma en collaboration avec le Pr. De la Torre, qui évalue spécifique-
ment les paramètres EEG connus pour être modifiés par des changements dans l’activité
du récepteur CB1. L’objectif spécifique était de comparer des personnes avec une trisomie
21 à une population homotopique appariée en âge et de révéler les différences potentielles
dans ces paramètres EEG CB1-dépendants. Des résultats préliminaires montrent que la
signature EEG observée chez les personnes avec une trisomie 21 est cohérente avec une
93
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
hyperactivité du récepteur CB1 dans cette population. Certains des paramètres EEG iden-
tifiés dans cette étude seront étudiés dans la phase 1/2 qui sera réalisée chez les per-
sonnes avec une trisomie 21 afin de fournir un indice potentiel d’engagement fonctionnel
de la cible.
5.2.3.2.7. Etudes cliniques programmées avec AEF0217
Programme clinique chez les personnes avec un syndrome de Down. Ce programme
a démarré avec une phase 1/2 en dose unique répétée (une fois par jour pendant 28 jours)
visant à évaluer la sécurité, la tolérabilité, la pharmacocinétique de AEF0217 et de montrer
potentiellement des premiers signes d’activités (mesurés par la NIH-toolbox et par les pa-
ramètres EEG lié à l’hyperactivité du CB1) de AEF0217 chez des personnes avec une
trisomie 21 (nombre de personnes envisagées environ 48). Après cette étude de phase 1/2
qui devrait finir au quatrième trimestre 2023, Aelis Farma projette de démarrer, au deu-
xième trimestre 2024, une phase 2b multicentrique, dans laquelle l’efficacité de trois doses
de AEF0217 versus placebo sur la performance cognitive de personnes avec une trisomie
21, mesurée par la NIH-toolbox sera évaluée (nombre de personnes envisagé environ
130). Ces études suivront le protocole mis au point et validé dans le cadre de l’étude Bor-
mate.
94
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
5.3. Principaux marchés des produits d’Aelis Farma
Résumé
Les CB1-SSi développés par Aelis Farma sont des modulateurs de l'activité des récepteurs
CB1 qui sont impliqués dans plusieurs états pathologiques. Pour cette raison, Aelis Farma
estime qu'ils peuvent fournir des options thérapeutiques adressant plusieurs marchés.
Les premiers marchés visés par les composés les plus avancés du pipeline d'Aelis Farma
sont les suivants :
Marché des troubles liés au cannabis (AEF0117). Un traitement capable de contrecarrer
les effets néfastes du cannabis est hautement nécessaire étant donné l'expansion quasi
épidémique de la consommation de cette drogue. Dans l'UE, aux États-Unis, au Canada
et en Australie, plus de 17 millions de personnes (Tableau 2, voir Section 5.3.1.3.2) ont
reçu un diagnostic d’addiction au cannabis (CUD dans le DSM-5) et, avec 0,8 million de
visites par an déjà en 2014 aux États-Unis, le nombre de visites aux urgences dues au
cannabis est aujourd’hui supérieur à celui dues à l’héroïne, au fentanyl et aux opioïdes
analgésiques. On estime également que dans l'UE et aux États-Unis, environ 210.000 per-
sonnes par an développent une psychose induite par le cannabis. La consommation ex-
cessive de cannabis parait avoir non seulement des effets négatifs sur la santé, mais aussi
sur l’insertion sociale avec une augmentation du risque d'abandon scolaire et de chômage.
Marché des déficits cognitifs dans le syndrome de Down (AEF0217). Il existe une forte
demande pour un traitement des déficits cognitifs dans le syndrome de Down qui reste le
principal besoin médical non satisfait dans cette population. Les déficits cognitifs rendent
les personnes avec un syndrome de Down très dépendantes de leur environnement, ce
qui représente une contrainte importante pour la personne, sa famille et la société. Dans
les principales économies occidentales et au Japon, on estime à environ 0,84 million le
nombre de personnes avec un syndrome de Down (Tableau 3 voir section 5.3.2.1). La
prévalence de cette condition génétique est de plus en augmentation à cause de l'augmen-
tation de l'âge maternel, le principal facteur de risque identifié pour le syndrome de Down,
et de l'espérance de vie de la population avec une trisomie 21 (d'une médiane de 4 ans en
1950 à 58 ans en 2010).
5.3.1. Marché des troubles liés au cannabis
La première indication pour laquelle AEF0117 est développée est le trouble de l'usage du cannabis
(CUD), qui est la définition de l’addiction au cannabis dans le DSM-5 (2013). Le CUD fait partie
des troubles reliés au cannabis qui comprennent également divers types de toxicités induites par
cette drogue nécessitant dans de nombreux cas l’admission aux urgences.
5.3.1.1. Prévalence de la consommation quasi quotidienne de cannabis
La consommation de cannabis est en augmentation (SAMSHA, 2020 ; Hasin et al., 2015) et va
probablement augmenter ultérieurement avec la légalisation de l'usage récréatif et médical du can-
nabis dans les pays occidentaux (Cerdá et al., 2012). La prévalence de la consommation de cette
drogue est supérieure à 30 % aux États-Unis pour les individus âgés de 18 à 25 ans (SAMSHA,
2020). On estime qu’environ 1 personne sur 6 qui consomme du cannabis à l'adolescence déve-
loppera un CUD, cette proportion peut aller jusqu’à 28 % chez ceux qui fument de la marijuana au
cours de l'année écoulée (Hall et al., 2009, SAMSHA, 2020). La population des consommateurs
de cannabis au cours de l'année écoulée a pratiquement doublé au cours des 20 dernières années
aux États-Unis, atteignant 50 millions d'individus (Figure 13; SAMSHA, 2020).
95
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
FIGURE 13. ÉVOLUTION AU FIL DES ANS DU NOMBRE DE CONSOMMATEURS DE CANNABIS ET DES
ADMISSIONS AUX URGENCES LIEES AU CANNABIS
Source. Graphique de gauche : SAMHSA, 2020; Graphique de droite: DAWN, 2013 & 2022; CA Marijuana
Impact report, 2020.
5.3.1.2. Prévalence des admissions aux urgences liées au cannabis
Une forte augmentation est observée également pour l'évolution du nombre d’admissions aux ur-
gences liées à la consommation de cannabis (Figure 13). En Allemagne, une évaluation à l’échelle
nationale entre 2000 et 2018 a montré une augmentation progressive de 3.392 à 19.091 chez les
patients hospitalisés avec des diagnostics liés à l'utilisation de cannabinoïdes (Gahr et al, 2022).
Aux Etats-Unis, en 2011, il y a eu 455.668 visites liées au cannabis dans les services d'urgence
américains (DAWN, 2013). Selon des résultats préliminaires de 2021, le nombre de visites aux
urgences a presque doublé, passant à 787.769 (DAWN, 2022).
Des données plus spécifiques proviennent d'États américains dans lesquels le cannabis récréatif
a été légalisé. Par exemple, l'analyse des bases de données des services d'urgence de l'État du
Nevada (SEDDN) a montré une augmentation de plus de 700 % des admissions aux urgences
associées au cannabis entre 2009 et 2017 (de 1.981 à 14.270). Une très forte augmentation des
admissions aux urgences liées au cannabis a également été signalée en Californie (CA Marijuana
Impact Report, 2020).
En plus, des données préliminaires de 2021 montrent que le cannabis a généré un nombre de
visites plus élevé (10,78 % de toutes les visites aux urgences liées à l’usage de drogue) que l'hé-
roïne (6,94 %), les autres opioïdes (6,77 %), la cocaïne (4,71 %) ou le fentanyl (1,76 %) et similaire
à la méthamphétamine (11,02 %) (DAWN, 2022). Le fait que les admissions aux urgences liées au
cannabis dépassent celles induites par les opioïdes a été également montré par une étude de
l'EMCDDA sur les présentations aux urgences hospitalières attribuables aux drogues dans 30 hô-
pitaux sentinelles en Europe. Cette étude a montré qu’en 2017, dernière année de l'enquête, sur
les 7.914 cas enregistrés 19,6 % étaient dus au cannabis et 17,9 % à l'héroïne.
5.3.1.3. Population de patients cible
5.3.1.3.1. Patients atteints de troubles de l’usage du cannabis (CUD)
Le Tableau 2 décrit les différents types de consommation de cannabis dans la population générale
de l'UE, du Royaume-Uni, des États-Unis, du Canada et de l'Australie.
96
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
Comme le montre le Tableau 2, la population totale analysée dans ces enquêtes épidémiologiques
est d'environ 650 millions d'individus dont pratiquement 37 % ont consommé du cannabis au moins
une fois dans leur vie et 13 % ont consommé du cannabis au cours de l'année écoulée, ce qui
correspond à environ 84 millions d'individus dans ces cinq pays seulement.
Dans ces pays, environ 17,5 millions d'individus (voir Tableau 2) ont été diagnostiqués comme
souffrant d’une addiction au cannabis (Troubles de l’usage du cannabis, CUD), ce qui correspond
à 20,8 % des consommateurs de cannabis au cours de l'année écoulée et porte la prévalence
mondiale du CUD à 2,7 % de la population générale (Tableau 2). Environ 0,8 million d'individus
cherchent aujourd'hui un traitement pour leur consommation de cannabis.
5.3.1.3.2. Patients souffrant de psychose induite par le cannabis
Certains consommateurs de cannabis vont développer une psychose induite par le cannabis (CiP,
Cannabis induced Psychosis) qui est une entité nosographique séparée de la schizophrénie. L'inci-
dence du CiP est estimée en Europe à environ 11/100.000 par an selon des données publiées et
non publiées (Jongsma et al., 2018 ; Di Forti et al., 2019 ; Hjorthøj et al., 2021 ; données des
registres danois de 2015-2017). Par exemple, l'incidence annuelle du CiP a augmenté entre 2,6 et
5,6 personnes pour 100 000 au Danemark (2000-2016), entre 0,8 et 2,7 en Suède (2000-2016) et
entre 1,8 et 3 en Norvège (2010-2015 ; Rognli et al. 2022) ou le cannabis n’est pas légalisé. Une
autre étude montre des valeurs similaires, en effet selon les registres danois, l'incidence annuelle
du CiP est passée de 2,8/100 000 années-personnes en 2006 à 6,1 pour 100 000 années-per-
sonnes en 2016 (Hjorthøj et al., 2021). Enfin en Allemagne, pour 2018, 21 % des cas de patients
avec des diagnostics liés à l'utilisation de cannabinoïdes présentent des troubles psychotiques
(Gahr et al., 2021). Cette incidence croissante s'explique par l'augmentation du nombre de CUD,
des critères de diagnostic plus spécifiques et l'augmentation de la teneur en THC dans le cannabis.
En effet, une corrélation existe entre la puissance du cannabis et l'incidence des CiP (Di Forti et
al., 2015 ; Di Forti et al., 2019). Au total, l'incidence du CiP est estimée à environ 50.000 par an
Europe.
Aux États-Unis, 0,8 million d’admissions aux urgences étaient liées au cannabis en 2014 (DAWN,
2022) et cette incidence est en augmentation (Grewal et George, 2017 ; Wang et al., 2017 ; Ro-
berts, 2019). Un examen rétrospectif, rapporté par l'Association des hôpitaux du Colorado sur les
visites à l'hôpital et aux urgences avec des codes de facturation liés à la marijuana (Wang et al.,
2017 ; Roberts, 2019) entre 2000 et 2015, a montré que la prévalence de la maladie mentale était
cinq fois plus élevée pour les admissions aux urgences et neuf fois plus élevée pour les admissions
à l'hôpital pour les personnes avec des codes de facturation liés à la marijuana par rapport à celles
sans (Wang et al., 2017 ; Roberts, 2019).
Cependant, il n'existe pas d'estimations précises du nombre d’admissions aux urgences et d'ad-
missions à l'hôpital causées par la CiP aux États-Unis. Dans l'UE (EMCDDA, 2020) environ 29 %
des admissions aux urgences sont dues à la psychose (15 %) ou à des symptômes reliés comme
les hallucinations (14 %). En utilisant une estimation prudente, on peut supposer que 20 % des
admissions aux urgences aux États-Unis sont liées à la CiP, ce qui suggère une population de
patients atteints de CiP de plus de 160 000 personnes aux États-Unis.
97
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
TABLEAU 2 - PREVALENCE DE CUD DANS LA POPULATION GENERALE
Pays / Région
Population
étudiée
N
Consommatio
n au cours de
la vie
N
%
Consommatio
n au cours de
l'année
écoulée
N
Patients CUD
N
%
Patients en
demande de
traitement
N
%
78 600
27,3%
22 200
7,7%
UE
288 000
33 700
97
27
1 608
0,5%
10 482
31.1%
2 572
7.6%
R.-U
126 504
45,7%
49 634
17,9%
14 207
5,1%
Etats-Unis
Canada
276 912
28 907
20 820
621
44
16 593
57,4%
7 285
25,2%
1 474
5,1 %
7 600
36,5%
2 400
11,6%
208
1,0 %
Australie
32
239 779
37%
84 091
13,0%
17 497
2,7%
Total
648 339
821
N = nombre d’individus exprimés en milliers ; %= prévalence exprimée en % de la population générale étudiée
; Pour le Canada le pourcentage des États-Unis (1,8 %) est utilisé pour estimer le nombre de patients CUD
dans ce pays. En Australie, le nombre de patients considérés comme CUD correspond aux personnes âgées
de 14 ans et plus ayant récemment consommé une drogue illicite et n’ont pas pu arrêter ou diminuer alors
qu’elles le souhaitaient. L’âge de la population étudiée était de : UE/R.-U 15+, États-Unis 12+, Canada 16+ et
Australie 14+ ans. Les sources des données du tableau sont : UE/R.-U (2022) https://www.emcdda.eu-
ropa.eu/data/stats2022_en; UK (2020) https://www.ons.gov.uk/peoplepopulationandcommunity/crimeandjus-
tice/articles/drugmisuseinenglandandwales/yearendingmarch2020;
https://www.gov.uk/government/statis-
tics/substance-misuse-treatment-for-adults-statistics-2020-to-2021/adult-substance-misuse-treatment-statis-
tics-2020-to-2021-report; États-Unis (2020)) https://www.samhsa.gov/data/report/2020-nsduh-detailed-tables
;
Canada (2021) https://www.canada.ca/en/health-canada/services/drugs-medication/cannabis/research-
data/canadian-cannabis-survey-2021-summary.html; Australie (2019) https://www.aihw.gov.au/getme-
5.3.2. Marché des déficits cognitifs dans le syndrome de Down
5.3.2.1. Prévalence du syndrome de Down
L'étude la plus fiable sur l'épidémiologie du syndrome de Down est probablement celle publiée par
de Graaf et ses collaborateurs pour les États-Unis (de Graaf et al., 2017). Cette étude montre une
nette augmentation de la prévalence des individus avec un syndrome de Down aux États-Unis, qui
a été multipliée par quatre entre 1950 et 2010 (Figure 14). Et cette prévalence est considérée
encore en augmentation par certaines études de marché (DelveInsight, 2020).
98
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
FIGURE 14. EVOLUTION DE LA PREVALENCE DU SYNDROME DE DOWN
Source. Graphique de gauche : de Graff et al., 2017 ; Graphique de droite : Tableau 3.
Trois facteurs majeurs ont contrebalancé l'effet d’atténuation qu'auraient pu avoir les tests de dé-
pistage prénatal de cette condition génétique et contribué à l'augmentation de la prévalence ob-
servée :
Augmentation de l'espérance de vie des personnes avec un syndrome de Down.
Grâce à un meilleur traitement des affections cardiovasculaires, endocrinologiques et gas-
tro-intestinales associées au syndrome de Down, l'espérance de vie de cette population a
largement augmenté au fil des ans. Les taux moyen et médian d'espérance de vie sont
passés d'environ 26 ans (moyenne) et 4 ans (médiane) en 1950 à 53 ans (moyenne) et 58
ans (médiane) en 2010 (Figure 15).
Augmentation du nombre de grossesses tardives. Les grossesses tardives sont un
facteur de risque important pour le syndrome de Down. Par exemple, une étude réalisée
dans 10 États des États-Unis a estimé que la prévalence du syndrome de Down était de
7,8 pour 10.000 naissances chez les mères de moins de 35 ans et de 38,6 pour 10.000
chez les mères de 35 ans ou plus (Shin et al, 2009). L'âge de la mère a donc joué un rôle
important dans l'augmentation de la prévalence du syndrome de Down, puisque le nombre
de mères de 35 ans et plus a été multiplié par 5 entre 1970 et 2010 (Figure 15).
Les croyances religieuses et culturelles. Les forts mouvements anti-avortement dans
certains pays ont atténué l'impact du dépistage prénatal sur la diminution de la prévalence
du syndrome de Down.
99
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
FIGURE 15. EVOLUTION AU FIL DES ANS DE L’ESPERANCE DE VIE DANS LE SYNDROME DE DOWN ET
DE L’AGE MATERNEL
Source. Graphique de gauche : de Graaf et al., 2017 ; Graphique de droite : CDC/NCHS, National Vital
Statistics System
Dans leur étude de 2017, de Graaf et ses collaborateurs ont estimé pour les États-Unis une popu-
lation totale de 206.366 individus avec un syndrome de Down, avec une prévalence de 6,7 pour
10.000 (Tableau 3). Ces auteurs ont également publié plus récemment (2021) une étude sur la
prévalence des individus avec un syndrome de Down dans les pays européens qu'ils estiment en
2015 équivalente à 419.000 personnes (Tableau 3) avec une prévalence globale pour l'Europe de
5,7 individus pour 10.000. Il convient de noter que la prévalence varie considérablement d'un pays
européen à l'autre, la prévalence la plus élevée étant celle de l'Irlande (près de 14 pour 10.000) et
la plus faible celle de la République Tchèque (2,8 pour 10.000).
Au Canada, la Société canadienne du syndrome de Down (SCSD) estime que le syndrome de
Down est l'anomalie chromosomique congénitale la plus fréquente dans le pays. En 2015, environ
1 bébé sur 781 est né avec le syndrome de Down et 45.000 Canadiens vivent avec un syndrome
de Down.
De Graaf et ses collaborateurs ont aussi récemment publié une étude sur la population avec un
syndrome de Down en Australie (de Graaf et al., 2022). Ces auteurs ont estimé que la prévalence
du syndrome de Down était de 5,2 pour 10.000 habitants et qu'il y avait 13.426 personnes avec un
syndrome de Down vivant en Australie en 2020.
Au Japon, les naissances vivantes de nouveau-nés avec une trisomie 21 ont été estimées à envi-
ron 2.200 par an en 2016, avec une prévalence de naissance vivante avec une trisomie 21 d'envi-
ron 20-22 pour 10.000 individus (Sazaki et Sago, 2019). Cette valeur est pratiquement le double
de celle observée dans d'autres pays. En Europe, entre 2011 et 2015, la prévalence du syndrome
de Down à la naissance a été estimée à 10,1 pour 10.000 (de Graaf et al., 2021) et entre 2006 et
2010 à 12,6 pour 10.000 aux États-Unis (de Graaf et al., 2015). Sazaki et Sago, 2019 expliquent
ce nombre plus élevé de la prévalence des naissances vivantes avec une trisomie 21 au Japon
par le faible taux de tests génétiques prénataux dans le pays (seulement 6 % en 2016). La seule
estimation disponible du nombre d'individus avec un syndrome de Down au Japon est celle d'une
étude de DelveInsight (DelveInsight, 2020) qui estime que cette population représente environ
150.000 individus.
Sur la base des données ci-dessus, la Société estime que la population totale avec un syndrome
de Down aux États-Unis, en Europe, en Australie, au Canada et au Japon s'élève à au moins
836.000 individus (Tableau 3).
100
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
TABLEAU 3 - ESTIMATION DU NOMBRE DE PERSONNES AVEC UN SYNDROME DE DOWN
Pays /
Région
Année
Personnes
avec un
syndrome
de Down
(n)
Prévalence du
syndrome de Down
(pour 10,000)
Source
États-Unis
Europe
2010
2015
2020
206 366
419 000
13 426
6,7
5,7
5,2
de Graaf et al., 2017
de Graaf et al., 2021
de Graaf et al., 20212
Australie
Rapport annuel de 2015 de la Société
canadienne du syndrome de Down
Canada
2015
2017
45 000
13,1*
12
Japon
152 698
836 490
DelveInsight 2020
Total
* Estimée sur la population canadienne totale en 2015=35.7 millions, Source : Statistique Canada,
(https://www150.statcan.gc.ca/), Tableau 17-10-0005-01
5.4. Evènements importants dans le développement des
activités de l’émetteur
2013
Création d'Aelis Farma pour développer les CB1-SSi et les amener sur le marché. Aelis
Farma est créée fin 2013 et est opérationnelle début 2014 à la suite d’un investissement d’environ
200.000 euros par ses fondateurs et 1,3 million d’euro d'investisseurs d'amorçage (Tour A). La
science sous-tendant la création de la Société est basée sur la découverte par le groupe de
recherche de Pier Vincenzo Piazza au Neurocentre Magendie de l'INSERM à Bordeaux de l'inhi-
bition spécifique de certaines voies de signalisation du récepteur CB1 par la prégnénolone (2005-
2008), et sur le développement d'une première bibliothèque de dérivés de la prégnénolone non
métabolisables (2009-2013) qui donneront naissance aux CB1-SSi.
Aelis Farma obtient de l'INSERM une licence exclusive pour les deux brevets protégeant
les dérivés de la prégnénolone. Aelis Farma obtient une licence mondiale exclusive pour tous
usages, avec droit de sous-licence des deux brevets protégeant les dérivés non métabolisés de
la prégnénolone déposés par l'INSERM en 2011-2012.
2014-2015
Publication dans la revue Science des effets de la prégnénolone sur le récepteur CB1. Cet
article du groupe du Dr Piazza (Vallée et al. 2014) décrit le nouveau mécanisme de régulation
médié par la prégnénolone qui semble protéger le cerveau d'une activation excessive du récep-
teur CB1 par une inhibition spécifique de certaines voies de signalisation de ce récepteur.
Identification et sélection de la première génération de CB1-SSi. Aelis Farma identifie un
squelette chimique spécifique qui rend les dérivés de la prégnénolone très sélectifs, non toxiques
in vitro et facilement formulables.
101
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
Aelis Farma obtient 2,8 millions d'euros de financements non dilutifs. Aelis Farma reçoit
plusieurs subventions et prêts non remboursables de plusieurs institutions françaises (Bpifrance,
Région Nouvelle-Aquitaine, MILDECA, projet Brain de l'Université de Bordeaux).
AEF0117 est sélectionné comme premier CB1-SSi candidat-médicament et Aelis Farma ef-
fectue le développement préclinique de ce composé. AEF0117 complète avec succès les
études précliniques nécessaires à la demande d'autorisation de première administration à
l’homme, montrant des caractéristiques ADMET (Absorption, Distribution, Métabolisme, Excré-
tion et Toxicité) favorables.
La découverte des CB1-SSi est reconnue par de prestigieux prix scientifiques français. Pier
Vincenzo Piazza reçoit en 2015 le Grand Prix de l'INSERM et le Grand Prix de Neurologie de
l'Académie des Sciences (voir Annexe aux références), deux des prix scientifiques les plus pres-
tigieux en France, pour sa contribution à la compréhension des pathologies comportementales
et la découverte des CB1-SSi.
2016
Approbation de l’IND par la FDA pour AEF0117. Aelis Farma obtient de la FDA le statut de
Investigational New Drug (IND) pour AEF0117 qui permet de démarrer le développement clinique
de ce composé dans les troubles de l'usage du cannabis (CUD).
Aelis Farma obtient une subvention du NIH-NIDA américain (3,3 millions de dollars). Aelis
Farma, en collaboration avec le Pr. Haney de l'Université de Columbia (New York, USA), obtient
une subvention de 3,3 millions de dollars du NIH-NIDA (programme Alliance stratégique) pour
soutenir les premières phases du développement clinique de AEF0117 : phase 1, SAD (étude
AEF0117-101) ; phase 1, MAD (étude AEF0117-102) et phase 2a (étude AEF0117-201).
2016-2018
Aelis Farma découvre les propriétés de AEF0217 comme traitement potentiel des troubles
cognitifs. Un nouveau test comportemental permettant d'étudier la mémoire de travail chez des
personnes avec une trisomie 21 et chez des souris transgéniques modèle de trisomie avec la
même procédure est validé, et une forte preuve de l'efficacité préclinique de AEF0217 est obte-
nue.
Aelis Farma synthétise une nouvelle bibliothèque de CB1-SSi. Ces composés sont basés sur
les CB1-SSi précédents mais présentent une diversité chimique et fonctionnelle accrue.
2017
Aelis Farma réalise un tour de table B (8,3 millions d’euros). Bpifrance, Irdi-Soridec gestion,
Inserm Transfert initiative, ACI et NACO (fonds de la Région Nouvelle-Aquitaine) participent à ce
tour de table.
Pier Vincenzo Piazza devient le Président d'Aelis Farma. Le Dr Piazza quitte son poste de
directeur du Neurocentre Magendie de l'INSERM à Bordeaux et devient le Président à plein
temps d'Aelis Farma.
2018
Aelis Farma dépose un brevet de méthode d'utilisation pour AEF0117. Ce brevet protège
l'utilisation de AEF0117 pour le traitement des troubles liés au cannabis, renforçant ainsi la pro-
tection de AEF0117 fournie par le brevet de matière.
AEF0117 complète avec succès le programme de phase 1 chez des volontaires sains. Ce
programme comprend des études à dose unique ascendante (SAD) et à doses multiples
102
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
ascendantes (MAD). Les résultats de ces études cliniques démontrent que AEF0117 est bien
toléré et présente des profils d'innocuité et de pharmacocinétique favorables.
Aelis Farma dépose un brevet de méthode d'utilisation pour AEF0217. Ce brevet protège
l'utilisation de AEF0217 pour le traitement des troubles cognitifs et en particulier le syndrome de
Down, le syndrome de l’X fragile et les troubles cognitifs liés au vieillissement, renforçant ainsi la
protection de AEF0217 fournie par le brevet de composition.
2019
Aelis Farma réalise une extension du financement du tour B-2017 (2,8 millions d’euros).
La Région Nouvelle-Aquitaine est l'investisseur principal de ce tour de table dans Aelis Farma.
Ce tour de financement est réalisé pour financer les études précliniques permettant de déposer
une demande d’autorisation d’administration à l’homme pour AEF0217.
2019-2020
Aelis Farma initie et complète l'étude de phase 2a avec AEF0117 dans les troubles de
l’usage du cannabis. Cette étude est réalisée sur des volontaires de recherche souffrant de
troubles de l'usage du cannabis (CUD) dans le service du Pr. Margaret Haney de l'Université de
Columbia (New York, USA). AEF0117 démontre une efficacité significative dans la réduction de
l'impact du cannabis sur le cerveau, tel que mesurée par les effets subjectifs du cannabis, et dans
la motivation à consommer du cannabis, telle que mesurée par l'auto-administration de cannabis.
2020
Anders Gersel Pedersen rejoint Aelis Farma en tant que Président du Conseil d'Adminis-
tration. En tant qu'ancien vice-président exécutif pour la recherche et le développement chez
Lundbeck et précédemment directeur de l'oncologie clinique chez Eli Lily, le Dr Gersel Pedersen
renforce le Conseil d’Administration avec une vision stratégique du développement clinique et
industriel.
Aelis Farma sélectionne plusieurs nouvelles molécules dans la bibliothèque de nouveaux
CB1-SSi. Cette première sélection contient des composés qui semblent sélectifs et non-neuro-
toxiques in vitro.
2021
Janvier. Aelis Farma obtient une subvention Horizon 2020 de la Commission européenne
de 6 millions d'euros (projet ICOD) pour AEF0217. Cette subvention est obtenue en collabo-
ration avec cinq centres cliniques européens et finance le développement clinique de AEF0217
dans le syndrome de Down. Aelis Farma sera le sponsor de ces études et le Prof. Rafael de La
Torre l’investigateur principal.
Avril. Réunion post-phase 2 avec la FDA pour AEF0117. Cette réunion a permis de valider le
développement global de AEF0117 pour le traitement des troubles de l'usage du cannabis (CUD).
En particulier, le protocole de la phase 2b et les développements non-cliniques et cliniques com-
plémentaires nécessaires pour préparer le composé pour la phase 3 sont discutés et validés par
la FDA.
Juin. Aelis Farma et Indivior PLC, signent un accord d'option de licence pour le dévelop-
pement de AEF0117. L'accord d'option de licence avec Indivior PLC, le spécialiste biopharma-
ceutique leader dans le traitement des addictions, permettra le financement complet du pro-
gramme de développement de AEF0117 dans le domaine des troubles liés au cannabis et fournit
un partenaire idéal pour la commercialisation potentielle de AEF0117.
103
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
Septembre. L'Agence Espagnole du médicament (AEMPS) a approuvé le programme de
phase 1 chez des volontaires sains avec AEF0217. Ce programme de phase 1 sponsorisé par
Aelis Farma sera réalisé à l'IMIM de Barcelone avec le Prof. Rafael de la Torre comme investi-
gateur principal. Ce programme clinique comprend trois parties : une étude testant différentes
Doses Ascendantes Uniques (SAD), une étude testant des Doses Ascendantes Multiples (MAD)
et une étude évaluant l'effet des aliments sur l'absorption de AEF0217.
Octobre. AEF0217 est administré pour la première fois chez l'homme. Cette première admi-
nistration AEF0217 à des volontaires sains à l'IMIM de Barcelone marque le début du programme
de phase 1 de AEF0217 approuvé par l'AEMPS en septembre. Les deux premières cohortes ont
été complétée avec succès et AEF0217 montre des caractéristiques de tolérabilité et de pharma-
cocinétique favorable.
Novembre. Aelis Farma et l'Université de Columbia obtiennent une deuxième subvention
NIH-NIDA (4,5 millions de dollars) pour AEF0117. Cette subvention obtenue en collaboration
avec les Professeurs Frances Levin et Margaret Haney de l'Université de Columbia (New York,
US) soutiendra la deuxième phase de développement de AEF0117 qui comprend une étude de
phase 2b sur les troubles de l'usage du cannabis et des études cliniques et non-cliniques com-
plémentaires contribuant à préparer le composé pour la phase 3. Toutes les études seront spon-
sorisées par Aelis Farma.
2022
Février. Aelis Farma s’introduit en bourse sur Euronext et lève un total de €25,45 M. L’in-
troduction en bourse de la Société sur le marché Euronext est une évolution majeure et un ac-
complissement dans le développement d’Aelis Farma. Le Dr. Pier Vincenzo Piazza est nommé
Directeur Général de la société et le Dr. Anders Gersel Pedersen, Président du Conseil d’Admi-
nistration.
Juin. AEF0117 : Inclusion du 1er patient dans l’étude de phase 2b avec AEF0117 pour le
traitement des troubles liés à la consommation excessive du cannabis. Les résultats de
cette large étude (330 patients) multicentrique (11 sites cliniques) menée aux Etats-Unis contre
placebo sont attendus début 2024 et peuvent déclencher l’exercice de l’option par Indivior PLC
avec le paiement des frais de licence de 100 millions de dollars à Aelis Farma.
Novembre. AEF0217 : Résultats positifs des études de sécurité et de pharmacocinétique
(programme de phase 1) chez des volontaires sains avec AEF0217, le second candidat-
médicament de la Société conçu pour traiter les déficits cognitifs. Les études de Phase 1
chez les volontaires sains ont montré que AEF0217 est bien toléré, sans effets secondaires sé-
rieux et possède un profil pharmacocinétique favorable.
Décembre. AEF0217 : Démarrage d’une étude de phase 1/2 chez des personnes avec une
trisomie 21 (syndrome de Down) avec AEF0217. Le but majeur de cette phase 1/2 est d’éva-
luer la sécurité, la tolérabilité et la pharmacocinétique de AEF0217 chez les participants avec une
trisomie 21 (syndrome de Down). Cette étude pourrait aussi fournir les premières indications
d’activité de ce candidat médicament. La fin de cette étude est prévue pour le quatrième trimestre
2023.
5.5. Stratégie et objectifs de l’émetteur
5.5.1. Stratégie et objectifs spécifiques pour AEF0117
AEF0117, le composé le plus avancé d'Aelis Farma, a été optimisé pour le traitement des effets
néfastes de la consommation excessive de cannabis et a terminé avec des résultats positifs une
104
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
étude clinique de phase 2a chez des volontaires de recherche souffrant de troubles de l'usage du
cannabis. La Société a commencé au deuxième trimestre 2022 une étude de phase 2b visant à
évaluer chez 330 patients le potentiel thérapeutique de AEF0117 dans les troubles de l'usage du
cannabis.
L'accord d'option de licence exclusive, signé en juin 2021 avec Indivior PLC, un leader mondial
dans le domaine du traitement des addictions (voir Section 20 - Contrats importants) permet de
combiner l'expertise d'Aelis Farma dans le domaine des cannabinoïdes et du CB1 avec celle d'Indi-
vior PLC dans le traitement des dépendances. Cet effort combiné vise à accélérer le développe-
ment actuel de AEF0117 afin qu'il soit prêt à entrer dans le programme de phase 3 à la fin de la
phase 2b. Les deux partenaires prévoient également effectuer une phase 3 aux États-Unis et une
autre dans l'Union Européenne afin d'obtenir rapidement l'approbation dans les deux régions.
Dans le cadre de cet accord, Indivior PLC a payé des frais d'option de 30 millions de dollars pour
acquérir le droit exclusif d'acquérir une licence exclusive sur AEF0117 pour le traitement des
troubles liés au cannabis et d'autres types de dépendances. Si l’option est exercée par Indivior
PLC, la Société recevra un second paiement forfaitaire de 100 millions de dollars ainsi que des
paiements conditionnels en fonction d’étapes de développement, réglementaires puis commer-
ciales jusqu’à 340 millions de dollars et à des redevances entre 12 % et 20 % sur les ventes de
AEF0117. Selon les termes de l'accord, Aelis Farma contrôlera les opérations jusqu'à la fin du
programme de phase 2b et Indivior PLC dirigera les opérations pour l'exécution de la phase 3.
Après l’exercice de l’option, Indivior PLC couvrira tous les frais de développement, d’enregistre-
ment et de commercialisation de AEF0117.
5.5.2. Stratégie et objectifs spécifiques pour AEF0217
La cible clinique de AEF0217 est le traitement des troubles cognitifs. L'objectif stratégique d'Aelis
Farma pour AEF0217 est de développer ce composé de façon autonome au moins jusqu'à la fin
du programme de phase 2 et après cette étape, tout en restant ouvert à l'évaluation d'un partenariat
potentiel, d'amener le composé jusqu'à l’Autorisation de Mise sur le Marché.
La première cible d’application thérapeutique pour AEF0217 est le déficit cognitif du syndrome de
Down pour lequel l'ensemble du développement clinique et non-clinique jusqu'à la phase 2b in-
cluse, a été entièrement conçu, validé et démarré.
S'appuyant sur la preuve préliminaire d'efficacité de AEF0217 dans d'autres troubles cognitifs, Ae-
lis Farma évalue également la possibilité d’étendre le programme clinique de phase 2 de AEF0217
à au moins un autre type de troubles cognitifs afin d'évaluer le plein potentiel de ce composé.
Enfin, comme pour AEF0117, Aelis Farma prévoit effectuer, en parallèle à l'étude de phase 2b sur
le syndrome de Down, les développements clinique et non clinique complémentaires nécessaires
pour que ce composé soit prêt à entrer en phase 3 à la fin de la phase 2.
5.5.3. Stratégie et objectifs spécifiques pour les nouveaux CB1-SSi
Aelis Farma crible et développe activement sa bibliothèque de nouveaux CB1-SSi et a sélectionné
plusieurs candidats précoces.
La Société prévoit de sélectionner et de faire entrer un nouveau candidat-médicament en dévelop-
pement non clinique en 2024. Dans le process de sélection de la pathologie cible, Aelis Farma a
l'intention de donner la priorité aux maladies orphelines qui impliquent le CB1, ce qui peut permettre
un développement et un accès au marché plus rapides.
105
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
5.5.4. Stratégie Générale : maintenir le leadership mondial de la
Société dans le domaine de la pharmacologie des
inhibiteurs spécifiques de la signalisation
Avec la découverte d'inhibiteurs spécifiques de la signalisation, Aelis Farma a ouvert un nouveau
domaine de la pharmacologie clinique. La Société vise à maintenir et à étendre son leadership
dans ce domaine par les stratégies clés suivantes :
Continuer de développer des inhibiteurs spécifiques de la signalisation CB1. A cet
effet, la Société a l'intention de continuer à élargir sa bibliothèque de CB1-SSi et de colla-
borer davantage avec des groupes universitaires impliqués dans le développement de nou-
veaux médicaments ciblant le CB1 afin d'évaluer la possibilité d'acquérir de nouvelles enti-
tés moléculaires avec un mécanisme d'action innovant à un stade précoce de développe-
ment.
Elargir la cible moléculaire des inhibiteurs spécifiques de la signalisation. Les candi-
dats-médicaments d'Aelis Farma ciblent actuellement de manière sélective le récepteur
CB1. Cependant, l'expérience et les connaissances acquises dans ce domaine spécifique
offrent à Aelis Farma un savoir-faire unique pour essayer de développer d'autres inhibiteurs
spécifiques de signalisation pour les récepteurs du système nerveux central qui sont des
cibles majeures pour le développement de médicaments.
5.5.5. Stratégie de financement et allocation des ressources
La Société dispose aujourd’hui de ressources financières nécessaires lui permettant d’exécuter les
phases 2b pour AEF0117 dans le CUD et pour AEF0217 dans les déficits cognitifs du syndrome
de Down (Figure 16) et d’amener en développement un nouveau candidat-médicament ainsi que
d’assurer son financement jusqu’à fin 2025. Ce plan de développement va générer une dense série
d’annonces entre 2022 et 2024 (Figure 16).
106
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
FIGURE 16. PLAN DE DEVELOPPEMENT ET FLUX D'ANNONCES
2021
2022
2023
2024
2025
2026
Troubles de l’Usage
AEF0117
AEF0217
1ère phase 2b (CUD)
PHASE 3
du Cannabis
. CUD
Etudes complémentaires nécessaires à
l’entrée en phase 3
. CiT
Déficits cognitifs
Phase 2b syndrome de
Down
Phase 1/2 Down
Phase 1 HV
. Syndrome de Down
PHASE 3
. Autres déficits cognitifs
Etudes complémentaires nécessaires à
l’entrée en phase 3
Nouveaux
CB1-SSi
Nouvelles indications potentielles
. Syndrome de délétion 22q11
. TDAH, TSPT
Développement Développement
préclinique
POC Préclinique
clinique
. Trouble du Spectre Autistique
Des modifications ont été apportées au calendrier contenu dans le Document d’Enregistrement
approuvé le 14 janvier 2022 par l’AMF.
Concernant AEF0217, les résultats de la phase 1/2 qui avaient été anticipés au 1er semestre 2023
ont été déplacés au 2ème semestre 2023. Ce glissement d’environ 6 mois est dû tout d’abord au
processus d’évaluation de deux centres cliniques supplémentaires (un à Barcelone, et le second
à Madrid), ainsi qu’au dépôt d’un amendement permettant de les ouvrir. Cette modification a été
mise en œuvre dans le but d’accélérer le recrutement et de renforcer les résultats obtenus puisqu’il
s’agit désormais d’une étude multicentrique, et non plus monocentrique comme auparavant.
Concernant les nouveaux CB1-SSi un glissement d’environ 6 mois est également envisagé du 2ème
semestre 2023 au 1er semestre 2024 du fait de l’identification d’un nombre plus important de com-
posés ayant de nouveaux effets comparés à ceux prédits initialement, ce qui rallonge la phase de
sélection.
(*) Il est à noter que, la levée de l’option par Indivior est dépendante des résultats de la phase 2b
de AEF0117, et par conséquent ne peut pas être considérée comme certaine.
107
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
5.6. Information sur les dépendances de l’émetteur :
brevets et licences
Résumé
La Société est copropriétaire et/ou licenciée exclusive de tous les brevets portant
sur ses molécules.
La combinaison d’un brevet de composition et d’un brevet d’application permet
une protection forte pour chacune de ses molécules.
Des brevets ont été déposés et validés dans tous les territoires pertinents pour
son activité (notamment l’Europe, l’Amérique du Nord et l’Australie).
Les brevets et autres droits de propriété intellectuelle ont une importance capitale dans le secteur
de l’industrie pharmaceutique. S’agissant de la gestion de l'ensemble du portefeuille et demandes
de brevets, de marques et des autres questions liées à la propriété intellectuelle, la Société s'ap-
puie sur les conseils de cabinets externes spécialisés ainsi que sur des compétences internes.
5.6.1. Politique de protection de la propriété intellectuelle
5.6.1.1. Acquisition et préservation des droits de propriété intellectuelle
La Société s’appuie sur le principe du secret des affaires pour les informations exclusives qui ne
peuvent pas être protégées par un brevet ou pour lesquelles une protection par brevet paraît ina-
daptée. Bien qu’il soit difficile de protéger les secrets des affaires, la Société prend toutes les me-
sures nécessaires afin de protéger ses informations exclusives, y compris en limitant l’accès à ses
locaux, en sécurisant ses systèmes d’information et en insérant une clause de confidentialité dans
le contrat de travail de ses salariés. Ainsi, l’intégrité et la confidentialité de ses données, de ses
secrets des affaires, de son savoir-faire et de ses informations confidentielles devraient être pré-
servées. De plus, la Société conclut des accords de confidentialité avec ses stagiaires, consultants,
conseillers et éventuels partenaires tiers, afin d’interdire la divulgation de ses informations confi-
dentielles.
En France, conformément aux dispositions du Code de la propriété intellectuelle, toute invention
brevetable réalisée par un salarié dans l'exécution soit d'un contrat de travail comportant une mis-
sion inventive qui correspond à ses fonctions effectives, soit d'études et de recherches qui lui sont
explicitement confiées, appartiennent à l'employeur. Les salariés de la Société travaillant en Re-
cherche et Développement sont liés à la Société par un contrat de travail leur confiant une mission
inventive et comprenant une clause relative à la cession des inventions développées par ces sala-
riés à la Société. La Société déclare respecter les obligations légales en termes de rémunération
supplémentaire des salariés inventeurs.
De plus, tous les contrats avec ses prestataires de service et partenaires tiers, font l’objet d’une
revue spécifique pour s’assurer que les termes contractuels relatifs à la propriété intellectuelle
spécifient que toute propriété qui résulte de l’objet défini dans le contrat appartient à la Société et
que tout résultat inattendu extérieur au contrat pourrait être partagé. La Société assure également
une sensibilisation permanente de son personnel aux modes de protection, à l’importance et aux
enjeux de la propriété intellectuelle.
108
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
La Société est licenciée exclusive des quatre familles de brevets couvrant ses deux candidats-
médicaments : AEF0117 et AEF0217 qu’elle en soit copropriétaire ou non. La Société est copro-
priétaire des deux familles de brevets relatives aux méthodes de traitement de ses candidats-mé-
dicaments (brevets d’application) : famille n°WO2019/162328 « 3beta-(4-methoxybenzyloxy)-
pregn-5-en-20-one for use in the treatment of Cannabinoids-Related Disorders » et famille
n°WO2020/127468 « 3β-(benzyloxy)-17α-methyl-pregn-5-en-20-one for use in the treatment of Co-
gnitive Disorders ».
5.6.1.2. Dépôt de brevets
L’objectif de la Société est de protéger toutes ses innovations en déposant des demandes de bre-
vet, lorsque cela est possible et pertinent, soutenant ainsi le développement de ses activités. La
stratégie habituelle de la Société consiste à déposer des demandes initiales de brevet, connues
sous le nom de dépôts prioritaires, dès que l'invention a été définie et que les résultats techniques
sont suffisants pour étayer la demande de brevet. La Société dépose habituellement cette de-
mande prioritaire auprès de l'Office européen des brevets qui émet un rapport de recherche détaillé
et complet. Le dépôt de la demande internationale en vertu du Traité de coopération en matière de
brevet (« PCT ») est ensuite fait dans la limite des 12 mois après le dépôt de la demande prioritaire.
La prise de connaissance de ce rapport de recherche permet à la Société d’avoir une première
connaissance de la force de sa demande prioritaire et de pouvoir compléter et/ou amender la de-
mande si besoin et en fonction des nouveaux résultats générés.
Ce dépôt par la voie PCT permet, 18 mois plus tard (dans la plupart des pays), d’entrer en phase
nationale ou régionale, c’est-à-dire de choisir, parmi les 154 États contractants du PCT, ceux dans
lesquels la Société souhaite requérir une protection. La demande de brevet entre alors dans une
phase dite "nationale" ou « régionale » où chaque office national ou régional de brevets va évaluer
la demande de brevet conformément à ses législations et procédures nationales/régionales. Les
offices s’appuient généralement sur les résultats de la recherche réalisée par l’office où a été dé-
posé le dépôt international. Conformément à la demande prioritaire, la Société dépose cette de-
mande auprès de l’Office européen des brevets qui émet également, à ce stade, un rapport de
recherche et une opinion écrite très complète. Selon les demandes, la Société peut décider de
déposer dans des pays non contractants du PCT, ce dépôt se faisant alors en même temps que la
demande internationale.
Le caractère fortement innovant de ses projets a permis à la Société d’obtenir des brevets dans de
nombreuses zones géographiques, ce qui la met en position de force par rapport à d’éventuels
contrefacteurs. Le portefeuille de brevets de la Société est en évolution constante et fait l’objet de
revues régulières, afin d’assurer sa bonne adéquation avec les objectifs et les activités de la So-
ciété, notamment en ce qui concerne les projets en développement.
La Société poursuit une stratégie active pour protéger ses inventions et sa propriété intellectuelle.
Pour cela, elle a, dans ses projets de développement clés, une protection forte des molécules
candidats-médicaments en tant que telles et elle renforce sa propriété intellectuelle en protégeant
l’application spécifique de ces molécules dans le domaine thérapeutique ou les indications théra-
peutiques d’intérêt.
En protégeant, de manière systématique, les molécules des candidats-médicaments développés
par la Société et leurs principaux usages, la Société vise à empêcher toute exploitation commer-
ciale de ses candidats-médicaments par tout tiers, dans n’importe quel domaine durant la durée
109
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
de validité des brevets de composition, et de façon plus restrictive dans les applications thérapeu-
tiques d’intérêt lorsque seul un brevet d’application est en vigueur.
La Société veille à déposer des demandes de brevet à chaque fois que la nouveauté et l’activité
inventive de ses inventions le rendent possible, que ce soit autour des produits AEF0117 et
AEF0217 pour étendre et renforcer leur protection par brevet, que de ses différents projets relatifs
à de futurs candidats-médicaments, ou, plus généralement, de toute invention relative au savoir-
faire de la Société.
5.6.1.3. Veille juridique de propriété intellectuelle
La Société surveille aussi les produits commercialisés par ses concurrents et intentera des actions
en contrefaçon si de tels agissements sont de nature à violer ses droits de propriété intellectuelle
et à lui causer un préjudice.
Toutes les demandes de brevet et brevets de tiers, portés à la connaissance de la Société, notam-
ment au cours des procédures d’examen des demandes de brevets de la Société, ont fait l’objet
d’un examen scrupuleux quant à leur éventuel impact sur la brevetabilité de ses candidats-médi-
caments et autres projets.
Il est toutefois rappelé qu’il n’y a pas de certitude qu’une demande de brevet particulière donnera
lieu à un brevet délivré, dans toute ou n’importe quelle juridiction où ce dépôt a eu lieu, ni que la
délivrance d’un brevet dans une juridiction entrainera une délivrance dans d’autres juridictions. Il
n’y a pas non plus de certitude que les brevets et demandes de brevet de la Société ne seront pas
contestés par des tiers, sur la base d’un argument en invalidité ou d’un conflit avec les brevets de
ces tiers, ni que la Société n’aura pas besoin de licences de tiers pour exploiter ses propres bre-
vets. Il n’y a pas de certitude enfin que les brevets de la Société, une fois obtenus, ne feront pas
l’objet de tentatives de contournement ou de violation par des tiers. Ainsi, la Société ne peut ga-
rantir, de manière certaine, que la portée de la protection offerte par ses brevets sera suffisante
pour la protéger contre tous tiers. Par ailleurs, les Accords de Confidentialité peuvent être violés.
Dans une telle hypothèse, la Société pourrait ne recevoir qu’une indemnisation pécuniaire (dom-
mages et intérêts) ne réparant pas pleinement une telle violation. Pour en savoir plus, se référer à
la Section 3.3.3 « Risques liés à la propriété intellectuelle appartenant à des tiers ».
5.6.2. Portefeuille de brevets
AEF0117 et AEF0217 sont respectivement protégés par deux types de familles de brevets. En
effet, chaque candidat-médicament est protégé par un brevet de composition, puis par un brevet
d’application spécifique (Figure 17).
La Société a des licences exclusives mondiales avec un droit de sous licence pour toutes les fa-
milles de brevets décrites en Figure 17 et elle est copropriétaire des brevets d’application (voir
Section 20.1).
110
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
FIGURE 17. PROTECTION PAR BREVETS DES CANDIDATS-MEDICAMENTS
AEF0117 & CRD
AEF0217 & déficits cognitifs
WO 2014/083068 A1
WO 2012/160006 A1
Date de dépôt :
Date de dépôt :
27/11/2013
18/05/2012
Co-propriétaires :
Université de Bordeaux, Inserm,
SC Belenos
Co-propriétaires :
Université de Bordeaux, Inserm
Brevets
de
composition
Pays ayant délivrés :
Pays ayant délivrés :
Afrique du Sud, Australie, Brésil,
Canada, Chili, Chine, Etats-Unis,
Europe, Inde, Japon, Nouvelle-
Zélande, Russie
Afrique du Sud, Australie, Brésil, Canada,
Chili, Chine, Colombie, Etats-Unis,
Europe, Inde, Japon, Mexique, Nouvelle-
Zélande, Pérou,Russie
WO 2020/127468
WO 2019/162328
Date de dépôt :
20/02/2019
Date de dépôt :
18/12/2019
Co-propriétaires : Aelis Farma,
Université de Bordeaux, Inserm
Co-propriétaires : Aelis Farma,
Université de Bordeaux, Inserm
Pays en cours d’examen :
Australie, Brésil, Canada, Chili,
Chine, Corée du Sud, Etats-Unis,
Europe, Israël, Japon,Nouvelle-
Zélande
Brevets
d’application
Pays en cours d’examen :
Afrique du Sud, Australie, Brésil,
Canada, Chili, Chine, Corée du Sud,
Etats-Unis, Europe, Israël, Japon,
Mexique, Nouvelle-Zélande, Russie
Pays ayant délivrés :
Afrique du Sud, Etats-Unis,
Mexique, Russie
Protection potentielle des brevets d’application jusqu’en 2039 minimum
Les deux brevets de composition couvrant les deux candidats-médicaments de la Société ont été
déposés et validés dans de nombreux pays (Afrique du Sud, Australie, Canada, Chili, Chine, États-
Unis, Europe, Japon, Nouvelle-Zélande et Russie notamment). Les brevets d’application ont éga-
lement été déposés et sont en cours d’examen auprès des offices de nombreux pays (Tableau 4
et Tableau 5).
La stratégie de déposer à la fois des brevets de composition de matière et de méthode d’utilisation
a permis à la Société de bâtir un portefeuille de brevets large qui lui confère une forte protection
sur ces deux projets en développement. Les deux molécules, en tant que telles, pourront être
protégées par des brevets de composition jusqu’en mai 2032 pour AEF0217 et jusqu’en novembre
2033 pour AEF0117, dans les pays où ils ont fait l’objet d’une délivrance (Tableau 4 et Tableau 5).
Une protection supplémentaire pourra éventuellement être apportée par les brevets couvrant leur
application dans les domaines thérapeutiques d’intérêt, en cours d’examen, et qui pourront prolon-
ger la protection jusqu’en 2039.
De plus, il existe plusieurs dispositifs de prolongation de la durée de protection des brevets selon
les pays, qui dépendent notamment de la date de mise sur le marché du produit objet du/des
brevets.
111
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
TABLEAU 4 - DETAILS DES FAMILLES DE BREVETS COUVRANT AEF0117
3-(4'-substituted)-benzyl-ether
derivatives of pregnenolone
3β-(4-methoxybenzyloxy)pregn-5-en-20-
one for use in the treatment of
Cannabinoids-Related Disorders
Numéro de publication : WO2019162328
Date de dépôt : 20/02/2019
Numéro de publication : WO2014083068
Date de dépôt : 27/11/2013
Etat à
Etat à
l’office
Pays
Numéro de dépôt
Pays
Numéro de dépôt
l’office
Délivré
Délivré
Délivré
Délivré
Délivré
Délivré
Délivré
Délivré
Délivré
Afrique du Sud
Australie
Brésil
2015/03326
2013351190
112015012194-2
2 892 347
Afrique du Sud
Australie
Brésil
2020/04602
Délivré
2019223049
112020017026-7
3 090 975
En examen
En examen
En examen
En examen
En examen
En examen
Délivré
Canada
Chili
Canada
Chili
2015-01438
201380062354.2
15144580
2020-2147
Chine
Chine
201980013958.5
10-2020-7024076
16/968 237
Colombie
États-Unis
Europe*
Inde
Corée du Sud
États-Unis
Etats-Unis
Europe
14/443 778
13795536.5
17/945 339
En examen
En examen
En examen
En examen
Délivré
1087/MUMNP/2015 Délivré
19705190.7
Japon
2015-544455
MX/A/2015/006724
708086
Délivré
Délivré
Délivré
Israël
276697
Mexique
Japon
2020-566324
MX/A/2020/008687
Nouvelle-Zé-
lande
Mexique
Pérou
1377-2017/DIN
2015125568
Délivré
Délivré
Nouvelle-Zé-
lande
766623
En examen
Délivré
Russie
Russie
2020130586
*37 Etats validés : AL; AT; DE; BE; BG; CY; HR; DK; ES; EE; FI; FR; GB; GR; HU; IE; IS; IT; LV; LT; LU; MK;
MT; MC; NO; NL; PL; PT; CZ; RO; SM; RS; SK; SI; SE; CH; TR.
112
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
TABLEAU 5 - DETAILS DES FAMILLES DE BREVETS COUVRANT AEF0217
Antagonists of CB1 receptor
3β-(benzyloxy)-17α-methyl-pregn-5-en-
20-one for use in the treatment of
Cognitive Disorders
Numéro de publication : WO2012160006
Date de dépôt : 18/05/2012
Numéro de publication : WO2020127468
Date de dépôt : 18/12/2019
Etat à
Etat à
l’office
Pays
Numéro de dépôt
Pays
Numéro de dépôt
l’office
Délivré
Délivré
Délivré
Délivré
Délivré
Délivré
Délivré
Délivré
Afrique du Sud
Australie
Brésil
2013/08702
2012260955
112013029673-9
2 836 612
Afrique du Sud
Australie
Brésil
2021/03284
2019409912
112021011654-0
3 118 210
En examen
En examen
En examen
En examen
En examen
En examen
En examen
En examen
En examen
En examen
En examen
Canada
Chili
Canada
Chili
2013-03333
201280034970.2
14/118 420
2021 01458
201980081303.1
10-2021-7019491
17/414 826
Chine
Chine
États-Unis
Europe*
Inde
Corée du Sud
États-Unis
Europe
12721545.7
10964/DELNP/2013 Délivré
19831675.4
284032
Japon
2015-252341
618019
Délivré
Délivré
Israël
Nouvelle-Zé-
lande
Japon
2021-534632
Russie
2013156687
Délivré
Mexique
MX/A/2021/006904
776093
En examen
En examen
Nouvelle-Zé-
lande
Russie
2021 117 520
En examen
*37 Etats validés : AL; AT; DE; BE; BG; CY; HR; DK; ES; EE; FI; FR; GB; GR; HU; IE; IS; IT; LV; LT; LU; MK;
MT; MC; NO; NL; PL; PT; CZ; RO; SM; RS; SK; SI; SE; CH; TR
La protection par brevet dure généralement 20 ans à compter de la date de dépôt du brevet. Du
fait des nombreuses études nécessaires au développement préclinique et clinique préalables à
l’Autorisation de Mise sur le marché d’un Médicament (« AMM »), une portion significative du
temps de protection dont bénéficie une molécule donnée est, en général, déjà écoulée lorsque
celle-ci obtient une AMM, notamment concernant ses premiers brevets ayant une portée large. Un
dispositif particulier au domaine pharmaceutique permet de prolonger, dans certains cas, cette
période de protection de base afin de compenser les délais dus au développement des produits et
à leur enregistrement. Par exemple, dans les différents pays de l’Union Européenne, il est possible,
au moyen d’un Certificat Complémentaire de Protection (ou « CCP »), d’obtenir jusqu’à 5 ans de
protection supplémentaire sur un médicament. Ceci ne sera possible que si la durée de protection
du brevet de base additionnée à celle du CCP n’excède pas 15 ans à compter de la date d’obten-
tion de la première AMM. Aux États-Unis, un dispositif similaire appelé le Patent Term Extension
(« PTE ») existe mais dépend de plus de variables telles que la durée des études cliniques ou
l’obtention du brevet protégeant le produit. Il permet lorsque toutes les conditions sont réunies de
prolonger jusqu’à 5 ans la durée initiale du brevet, à condition que, une fois la durée restante du
brevet, incluant toute protection complémentaire issue de la procédure du Patent Term Adjustment
113
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
(voir ci-dessous) et la durée supplémentaire de protection additionnées, la protection du brevet
n’excède pas 14 ans à compter de la date d’obtention de l’AMM aux États-Unis.
De plus, en cas de retard de l’Office américain des brevets (« USPTO ») lors de la procédure de
délivrance du brevet, la durée de protection du brevet peut être prolongée via la procédure de
Patent Term Adjustment (« PTA »). La Société a obtenu, grâce à ce mécanisme, 681 jours de
protection supplémentaire aux États-Unis pour le brevet de composition « Antagonists of CB1 re-
ceptor » qui couvre AEF0217 en tant que tel.
D’autres dispositifs de type réglementaire permettent également d’apporter une protection spéci-
fique aux acteurs de l’industrie pharmaceutique. En effet, ces dispositifs permettent une protection
supplémentaire aux sociétés mettant sur le marché de nouvelles molécules en rendant exclusives
leurs données de développement précliniques et cliniques communiquées aux autorités en vue de
la délivrance d’une AMM. En Europe, il est ainsi possible d’obtenir jusqu’à 11 ans d’exclusivité
selon un système nommé 8+2+1 :
« 8 » : Une autre société ne pourra déposer une demande d’AMM pour un médicament
générique que 8 ans après la délivrance de l’AMM du médicament princeps. Il s’agit d’une
exclusivité portant sur les données de l’AMM.
« +2 » : le médicament générique ne pourra être commercialisé avant le terme d’une pé-
riode de 10 ans (8+2) suivant l’AMM du médicament princeps. Il s’agit donc ici d’une ex-
clusivité de commercialisation.
« +1 » : cette période de 10 ans peut éventuellement être prolongée d’1 an si le titulaire de
l’AMM du médicament princeps obtient, pendant les 8 premières années, une autorisation
pour une indication thérapeutique nouvelle apportant un avantage clinique important par
rapport aux thérapies existantes.
Des dispositifs similaires, qui s’avèrent une source de protection non négligeable, existent dans
d’autres pays et notamment aux États-Unis et au Japon.
Il est difficile de calculer et de garantir à ce jour l’extension de la protection des brevets de la
Société par ces mécanismes. Toutefois les brevets de la Société sont éligibles à certains d’entre
eux et la Société déploiera ses meilleurs efforts pour obtenir une extension de la protection de ses
brevets au travers de ces mécanismes.
5.6.3. Autres éléments de propriété intellectuelle
À la date du présent Document d’Enregistrement Universel, la Société est titulaire de la marque
française verbale AELIS FARMA n° 13 4 054 214, déposée le 12 décembre 2013 pour désigner
des produits et services des classes 1 (ex : « produits chimiques destinés à l’industrie »), 5 (ex :
« produits pharmaceutiques et vétérinaires »), 9 (ex : « appareils et instruments scientifiques »),
10 (ex : « appareils et instruments chirurgicaux ») et 42 (« recherches scientifiques et tech-
niques »).
La Société a enregistré en supplément du nom de domaine pointant vers le site internet de la
Société (https://www.aelisfarma.com), un certain nombre de noms de domaine, centrés notamment
autour de sa dénomination sociale ainsi que de possibles variations.
114
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
5.6.4. Conflits et actions en justice
A la date du présent Document d’Enregistrement Universel, la Société n’est impliquée dans aucune
procédure de résolution à l’amiable de litiges ni dans aucune action judiciaire ou administrative
portant sur la propriété intellectuelle.
5.7. Investissements
Les principaux investissements réalisés au cours des exercices de la période couverte par les
informations financières historiques présentées dans ce document concernent :
des immobilisations incorporelles, correspondant aux redevances contractuelles dues au
titre des licences des brevets (voir Section 8.2.2), qui représentent environ 30 K€ d’inves-
tissement en 2020 et 2021, ainsi que 100 K€ en 2022 ;
des immobilisations corporelles d’environ 154 K€ en 2021 et 37 K€ en 2022 correspondant
à des nouveaux équipements pour le laboratoire de screening.
Par ailleurs, dans le cadre de la poursuite de sa croissance et de la signature, en décembre 2022,
d’un nouveau contrat de bail (voir Section 18.1.1.7), la Société a pris d’ores et déjà des engage-
ments pour l’aménagement de ses nouveaux bureaux et de son siège social, représentant un mon-
tant d’environ 120 K€. Ces dépenses sont financées par les fonds propres de la Société.
Les frais de Recherche et Développement de la Société n’étant pas capitalisés, mais reconnus en
charge, cette section ne présente pas les informations relatives à ces frais.
5.8. Position concurrentielle
5.8.1. Position concurrentielle de AEF0117 dans le domaine des
troubles du cannabis
Aelis Farma estime à ce jour que AEF0117 est le composé le plus avancé et le seul qui pourrait
fournir un traitement global des conséquences néfastes de la consommation excessive de canna-
bis, telles que le CUD et la psychose induite par le cannabis.
Trois sociétés (Opiant, Anebulo et MaKScientific) développent des antagonistes du récepteur CB1
dans le domaine des troubles liés au cannabis. Ces médicaments ont un profil pharmacologique
plus ou moins similaire à celui du rimonabant, antagoniste CB1 de première génération, qui a été
retiré du marché en 2008 en raison d'effets secondaires psychiatriques (dépression et anxiété). Il
est important de noter à cet égard que le rimonabant était considéré non seulement comme un
antagoniste mais aussi un agoniste inverse du récepteur CB1 (Pertwee, 2005). Les agonistes in-
verses ne bloquent pas seulement toute l'activité du récepteur, comme le font les antagonistes,
mais ils l'inversent activement en-dessous de l'activité intrinsèque que le récepteur présente en
l'absence de toute stimulation.
Anebulo (ANEB-001) et Opiant (drinabant aussi connu sous le nom de AVE-1625 et maintenant
OPNT004) développent des antagonistes de première génération du récepteur CB1 qui, comme le
rimonabant, sont des antagonistes/agonistes inverses. Cependant, en raison des effets secon-
daires attendus et connus de ces médicaments, leur développement est limité à une utilisation à
dose unique visant à combattre l'effet intoxicant aigu du cannabis dans un contexte de service
d'urgences, ce qui n'est pas une cible pour AEF0117. A la connaissance de la Société, Anebulo a
commencé une étude clinique de phase 2 avec ANEB-001 dans cette indication cette année, alors
que le composé OPNT004 d’Opiant Pharmaceuticals n’a pas encore commencé l’étude clinique
115
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
de phase 1 (des études sur l’intoxication aigüe due au cannabis sont prévues pour 2023). De plus,
Opiant est en train de reformuler OPNT004 pour obtenir une forme injectable, la forme orale ayant
une pharmacocinétique non compatible avec une utilisation pour contrecarrer les effets d’une in-
toxication aiguë par le cannabis. A noter que Opiant vient d’être acquise récemment par Indivior
PLC.
MakScientific a évalué dans des études précliniques un troisième antagoniste CB1, AM4113, pour
son potentiel dans le traitement de la dépendance au cannabis, qui est l'une des cibles de
AEF0117. AM4113 est supposé ne pas avoir de propriétés d'agonistes inverses (antagonistes
neutres) et pourrait donc avoir un meilleur profil de sécurité que ANEB-001 et OPNT004. Cepen-
dant, l'AM4113 conserve au moins certains des effets secondaires typiques des autres antago-
nistes CB1 (Hodge et al., 2008; Järbe et al., 2008) et précipite également le sevrage chez les ani-
maux dépendants au THC (Tai et al., 2015), ce qui rend son utilisation peu pratique chez les pa-
tients dépendants du cannabis. Aucune information supplémentaire n'a été fournie par MakScien-
tific sur ce projet depuis 2018.
On pourrait également s'attendre à ce que des tentatives soient faites à l'avenir pour développer
des extraits de cannabis ou des agonistes synthétiques du CB1 comme thérapie de substitution
pour le traitement de l’addiction au cannabis. Cependant, pour pouvoir remplacer le cannabis, ces
produits pharmaceutiques devront conserver la plupart des effets du cannabis, y compris ses con-
séquences négatives. En général, les thérapies substitutives ne sont pas efficaces lorsque la
drogue qui provoque l’addiction a des effets négatifs. C'est pourquoi il n'existe pas de thérapies
substitutives pour l'alcoolisme et la cocaïnomanie.
A noté que la société PleoPharma a créé une formulation avec de la nabilone (agoniste partiel du
recepteur CB1) et de la gabapentine (modulator GABAergique) appelée PP-01. Cette formulation
est destinée à traiter le syndrome de sevrage au cannabis et d’autres états pathologiques liés aux
cannabis, incluant les troubles de l'usage du cannabis. PP-01 est maintenant en phase 2 pour
évaluer sa capacité à soulager les symptômes de sevrage associés à l’arrêt de la consommation
du cannabis chez les participants avec des troubles de l’usage de cannabis modérés à sévères.
En suivant une approche alternative, la société de biotechnologies NFL Biosciences développe le
candidat-médicament NFL-201 pour le traitement de l’addiction au cannabis. NFL-201 est un ex-
trait mixte de protéines de feuilles de tabac et de cannabis sans nicotine, THC ou CBD. Selon NFL
Biosciences, NFL-201 est au stade préclinique et est attendu pour entrer en développement cli-
nique en 2023-2024.
Une étude de phase 2, sponsorisée par son investigateur le Prof. D'Souza de l'Université de Yale,
est actuellement menée pour évaluer les effets d’une dose d'inhibiteur de FAHH, PF 04457845,
sur le sevrage au cannabis et sur la consommation de cannabis. Cette étude suit une étude de
phase 2a du même investigateur (D’Souza et al., 2019) dans laquelle PF 04457845 a semblé ca-
pable de diminuer les symptômes de sevrage du cannabis et modérément la consommation de
cannabis. Le raisonnement qui sous-tend ces études est que l'augmentation de l'endocannabi-
noïde anandamide induite par l'inhibiteur de FAHH pourrait se substituer au THC en diminuant les
symptômes négatifs observés pendant le sevrage du cannabis et la motivation à consommer du
cannabis. Cependant, après le début de ces études PF 04457845 a été acquis par Jazz Pharma-
ceuticals, et il se nomme désormais JZP150. Jazz Pharmaceuticals n'a pas exprimé publiquement
son intérêt pour l’utilisation de JZP150 dans le contexte des troubles de l’usage du cannabis et a
déclaré vouloir développer ce composé pour le traitement des troubles de stress post traumatique
(TSPT). En effet, JZP150, est actuellement en étude clinique de phase 2 pour le traitement du
116
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
TSPT chez l’adulte et a reçu une désignation « fast-track » de la part de la FDA dans cette indica-
tion.
Enfin, certaines sociétés développent des programmes pour traiter les troubles liés à l’usage de
cannabis en utilisant des petites molécules ou des mélanges de composés qui ne modulent pas
directement le système endocannabinoïde. Dans cette veine, la société Embera NeuroTherapeu-
tics a déclaré son intention à utiliser EMB-001, une combinaison de metyrapone (un inhibiteur de
la synthèse du cortisol) et l’oxazépam (une benzodiazépine) pour traiter différents troubles liés à
l’usage de substances psychoactives, incluant l’usage de cannabis. EMB-001 est supposé réduire
l'activité accrue dans le système de réponse au stress induite par les drogues, les stimuli condi-
tionnés et les facteurs de stress qui contribuent à la rechute dans la dépendance. EMB-001 est
actuellement en phase 2 pour le trouble de l'usage du tabac et de la cocaïne et au stade préclinique
pour le trouble de l'usage du cannabis. Aucun progrès de ce développement n’a été annoncé au
cours de la dernière année. La société Love Pharma tente d'utiliser la psilocybine (un agoniste des
récepteurs de la sérotonine 5-HT2A) pour traiter les troubles liés à la consommation de l’usage
cannabis. Cette société a récemment informé que sa filiale MicroDoz Therapy sponsorise une
étude pilote qui sera menée au Johns Hopkins Center for Psychedelic and Consciousness pour
évaluer l'efficacité de la psilocybine dans le traitement des troubles liés à l'usage du cannabis chez
12 patients. Bien que plusieurs études pilotes aient fourni des preuves soutenant le potentiel des
psychédéliques comme la psilocybine dans le traitement des troubles liés à l’usage de substances,
des essais plus importants sont encore nécessaires pour confirmer l'efficacité de ce type de traite-
ment (Bogenschutz et al., 2022 ; Garcia-Romeu et al., 2020 ; Yaden et al., 2021).
Le site ClinicalTrials.gov fait également état de plusieurs essais terminés et en cours, réalisés par
des groupes universitaires qui visent à analyser les effets sur la consommation de cannabis de
médicaments déjà sur le marché pour d'autres indications. Il s'agit d'une situation courante pour
les maladies psychiatriques qui n'ont pas de traitement. La Société estime toutefois que ces
études, en raison de leur méthodologie et de leur rationnel, principalement basé sur la sérendipité,
et enfin de leur caractère précoce au regard de la durée du cycle de développement d’un candidat-
médicament, ne constituent pas une concurrence significative pour AEF0117.
En conclusion, Aelis Farma estime que AEF0117 n'a pas de concurrence directe significative pour
le traitement des effets néfastes de l'usage excessif de cannabis tels que les troubles de l'usage
du cannabis et la psychose induite par le cannabis.
117
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
Le Tableau 6 donne une vision résumée des quatre composés cités dans les paragraphes précé-
dents.
TABLEAU 6 - COMPOSES DEVELOPPES DANS LE DOMAINE DES TROUBLES LIES AU CANNABIS
Société
Anebulo
Pharm.
Opiant
Pharm.
MAK
scientific
Jazz
Pharm.
Phase 2
Préclinique
Préclinique
Phase 2
(investigateur
sponsorisé)
Etapes du développement
dans le CUD
En cours de re-
crutement
--
--
En cours de
recrutement
Statut de l’essai clinique
ANEB-001
OPNT004
AM4113
JZP150
Nom du médicament
Type de molécules
Nouvelles
molécules
Nouvelles
molécules
Nouvelles
molécules
Nouvelles
molécules
Intoxication au
cannabinoïde
Overdose aiguë Dépendance au Troubles liés à
Indication
au cannabi-
noïde
cannabis
l’usage du
cannabis
Antagoniste /
Agoniste
inverse du
Antagoniste /
Agoniste
inverse du
Antagoniste
neutre du
récepteur CB1
Inhibiteur de la
FAAH
Mécanisme d’action
Voie d’administration
Résultats d’essai clinique
récepteur CB1
récepteur CB1
Orale
Orale
Injectable en
cours de
Orale
Orale
développement
ANEB-001 a
réduit les effets
négatifs de
fortes doses de
THC
PK non
compatible
avec l’indication
Au stade de la
recherche
Bien toléré
chez l’humain.
Réduit les
symptômes de
sevrage lié au
cannabis.
5.8.2. Position concurrentielle de AEF0217 dans le domaine du
syndrome de Down
Aelis Farma estime que AEF0217 est le seul composé à un stade clinique qui a été spécifiquement
conçu et développé pour traiter les déficits cognitifs fondamentaux du syndrome de Down.
Les composés qui sont au stade clinique et qui sont prétendument développés dans le domaine
du syndrome de Down visent en réalité à traiter une forme d'Alzheimer qui se développe chez de
nombreuses personnes avec un syndrome de Down après quarante ans (Rafii, 2016). Par consé-
quent, ces développements visent un processus pathologique complètement distinct des déficits
cognitifs originaux observés chez les personnes avec une trisomie 21, et qui sont la cible de
AEF0217. Plusieurs sociétés poursuivent, plus ou moins activement, l'indication Alzheimer du syn-
drome de Down (AC-Immune, OPKO-Health, Annovis Bio, Alzheon, BioArctic-Neuroscience) mais
aucune d'entre elles n'a encore initié d'études spécifiques de phase 2 chez les personnes avec
une trisomie 21, ayant donné la priorité à l’investigation de la maladie d’Alzheimer dans la popula-
tion générale.
D’autres sociétés développent des inhibiteurs de la kinase Dirk-1A, l’un des gènes qui semble
impliqué dans la médiation des déficits cognitifs du syndrome de Down. Aucune de ces molécules
118
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
n’est encore au stade clinique, la plus avancée étant le NNI-351 (Neuronascent) et Leucettinib-21
qui sont en développement préclinique. Cependant, l’efficacité de NNI-351 dans des modèles pré-
cliniques de trisomie 21 a été récemment remise en question par la société elle-même (Sumien et
al., 2021).
Un autre inhibiteur de la kinase Dirk-1A, PST-674, a été sélectionné par Pharmasum therapeutics
comme candidat au développement pour la démence dans le syndrome de Down. La société a
récemment révélé qu'elle allait réaliser des études précliniques de preuve de concept sur des mo-
dèles de souris.
En revanche, le programme Dirk-1A de Kino pharma en est encore au stade de la recherche de
molécules et, à la connaissance d’Aelis Farma, aucun candidat-médicament ne semble encore
avoir été identifié aujourd’hui. Enfin, la cible (Dirk-1A) de ces développements et le mode d'action
sous-jacent sont complètement distincts de ceux de AEF0217 (hyperactivité CB1). Par conséquent,
Aelis Farma estime que les inhibiteurs de Dirk-1A, même s'ils sont efficaces, représenteront pro-
bablement un complément et non une alternative au traitement par AEF0217.
Au cours des années passées, d'autres sociétés ont tenté de développer des traitements pour les
déficits cognitifs fondamentaux du syndrome de Down (Aricept-Eisai pharmaceuticals, Basmisanil-
Roche, BT-001- Balance therapeutics) ou pour la maladie d’Alzheimer dans le syndrome de Down
(ELND005, Opko Health, précédemment Transition therapeutics). Ces tentatives antérieures ont
échoué, ont été abandonnées ou semblent interrompues et ne sont donc pas analysées ici.
Partner Therapeutics (PTx) a récemment annoncé la publication des résultats d'une recherche
préclinique menée par l’Université du Colorado et parrainée par PTx évaluant une version synthé-
tique du facteur de stimulation des colonies de granulocytes-macrophages (GM-CSF) murin pour
améliorer les capacités cognitives d'un modèle murin âgé du syndrome de Down (Ahmed et al.,
2022). Partner Therapeutics développe, fabrique et commercialise Leukine (sargramostim), une
forme approuvée par la FDA de GM-CSF humain recombinant ciblant le système immunitaire inné
et pouvant améliorer la cognition dans la maladie d'Alzheimer et chez les patients atteints de can-
cer (Jim et al., 2012 ; Potter et al., 2021). Malgré certains résultats positifs, l'étude mentionnée
indique que le traitement par GM-CSF ne permet pas de remédier aux déficits de mémoire spatiale
chez les souris femelles et améliore seulement les performances chez les souris mâles. Néan-
moins, le même groupe de chercheurs va lancer un essai de phase 2 pour évaluer la sécurité,
l'efficacité et l'impact sur la cognition de Leukine chez les jeunes adultes avec un syndrome de
Down.
Enfin, une équipe de l’INSERM au sein du laboratoire Lille Neuroscience & Cognition (IN-
SERM/Université de Lille/CHU de Lille) a mis en évidence un dysfonctionnement des neurones à
GnRH dans un modèle animal et ses conséquences sur l’altération des fonctions cognitives asso-
ciées à la trisomie 21. En collaboration avec le Centre Hospitalier Universitaire Vaudois (CHUV,
Lausanne), une étude pilote a été menée chez sept personnes avec une trisomie 21 afin de tester
une thérapie basée sur l’injection pulsatile de GnRH, avec pour résultat préliminaire une améliora-
tion des fonctions cognitives et de la connectivité cérébrale (Manfredi-Lozano et al., 2022). Ce
même groupe annonce qu’il envisage de lancer une étude plus vaste pour investiguer l’effet de la
GnRH comme traitement des déficits cognitifs des personnes avec une trisomie 21.
Il est important de noter que toutes ces molécules avaient été développées à l'origine pour d'autres
indications que le syndrome de Down et ne ciblaient pas la mémoire de travail.
119
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
Le Tableau 7 donne une vision résumée des molécules actuellement en développement pour
traiter les déficits cognitifs du syndrome de Down.
TABLEAU 7 - RESUME DU PAYSAGE CONCURRENTIEL DES TRAITEMENTS POUR LE SYNDROME DE
DOWN
Nom de la
Société
AC
Immune
Annovis
Bio
Alzheon
Bioartic
Neuro-
science
Neuro-
nascent
Plusieurs
entre-
prises *
Phase 2/3
Alzheimer
et phase 3
Parkinson
Phase 2
dans
Alzheimer
Phase 3
dans
Alzheimer
Phase 3
dans
Alzheimer
Stade général de
développement
Préclinique
Préclinique
Recherche
Recherche
Développement
dans le SD
Phase 1b/2
Phase 1
Phase 1
Terminé
Préclinique
--
Statut des essais
cliniques dans le
SD
En cours de
recrutement
Terminé
--
---
Leucettinib-
21, PST-
674 et Non
identifié
Nom du
médicament
ACI-24
Vaccin
ANVS-401
ALZ-801
Lecanemab NNI-351
Type de
molécule
Nouvelle
molécule
Nouvelle
molécule
Nouvelle
Anticorps
Nouvelle
molécule
molécule
Démence
Alzheimer
dans le SD
Alzheimer
dans le SD
Alzheimer
dans le SD
et
Déficience
cognitive
Déficience
cognitive
Maladies ciblées
déficience
cognitive
Inhibiteurs
de la kinase
DYRK, sti-
mulants du
facteur de
croissance
nerveuse
Inhibe la
Inhibe la
formation et niveaux de
l’agrégation protéines
de l’oligo-
mère
amyloïde
Réduit les
traduction
des ARNm
de pro-
téines neu-
rotoxiques
Génération
d’anticorps
Anti Abeta
Mécanisme
d’action
Inhibiteurs
DYRK1A
agrégées
solubles et
toxiques
Injection
sous
cutanée
Voie
d’administration
IV,
Orale
Orale
Orale
Inconnu
Parentérale
Preuve
d’immuno-
génicité
Aucun
évènement
indésirable
grave
Aucun
Aucun
Aucun
Au stade de Au stade
Résultats d’essai
clinique
évènement
indésirable
grave
évènement
indésirable
grave
évènement
indésirable
grave
la
de la
recherche
recherche
Phase 2 dans le
SD
Non
Non
Non
Non
Non
Non
* Kino Pharma, Perha Pharmaceuticals (Leucettinib-21), Pharmasum Therapeutics (PST-674)
120
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
5.9. Questions environnementales
A l’exception des risques décrits à la Section 3 du présent Document d’Enregistrement Universel,
la nature des activités de la Société n’entraîne pas de risque significatif pour l’environnement. La
Société a initié, à compter de l’exercice 2022, une réflexion sur son impact environnemental et en
particulier celui de ses molécules sur l’environnement, au travers d’études mesurant la pénétration
de son produit dans l’environnement (en particulier dans le milieu aquatique).
121
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
Section 6 - Structure organisationnelle
6.1. Organigramme juridique / filiales et prises de
participations significatives dans des sociétés ayant leur
siège en France, ou prises de contrôle de telles sociétés ;
cessions de telles participations
La Société ne fait pas partie d’un groupe et ne possède aucune filiale ou participation.
Elle ne détient ni établissement secondaire, ni succursale.
6.2. Filiales
Néant.
6.3. Actionnariat
L’actionnariat de la Société est détaillé dans le Tableau 46 (voir Section 16.1). La Société n’est
contrôlée par aucune entité au sens de l’article L.233-3 du Code de commerce.
La structure de l’actionnariat de la Société, sur une base non diluée, se présente comme suit :
FIGURE 18. STRUCTURE DE L’ACTIONNARIAT
Indivior PLC
Autres actionnaires
fondateurs personnes
physiques
6%
6%
Aelis Innovation
6%
Flottant
6%
Inserm Transfert Initiative
13%
Fondateurs, dirigeants,
salariés
23%
Bpifrance
15%
Région Nouvelle-
Aquitaine et fonds
régionaux
25%
122
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
Section 7 - Examen de la situation financière et du résultat
Les lecteurs sont invités à lire la présente analyse de la situation financière et des résultats de la
Société pour les exercices clos les 31 décembre 2022 et 2021, avec les états financiers de la
Société et les notes annexes aux états financiers présentés à la Section 18 du présent Document
d’Enregistrement Universel, qui ont fait l’objet d’un audit par le commissaire aux comptes dont le
rapport est reproduit à la Section 18.3.1, et avec les autres informations financières figurant dans
le présent Document d’Enregistrement Universel.
7.1. Situation financière
7.1.1. Présentation générale des résultats de la Société
Aelis Farma est une société biopharmaceutique au stade clinique spécialisée dans la découverte
et le développement de candidats-médicaments innovants, ciblant certains troubles du système
nerveux central, sans solution thérapeutique à ce jour.
AEF0117 et AEF0217, les deux candidats-médicaments issus des développements menés par
Aelis Farma, n’ont pas encore atteint la phase d’exploitation commerciale. La Société a donc en-
registré chaque année depuis sa création des pertes opérationnelles, qui résultent essentiellement
des dépenses en frais de Recherche et Développement internes et externes. La signature en juin
2021 d’un accord de partenariat avec Indivior PLC, groupe pharmaceutique leader dans le traite-
ment des addictions, lui a permis d’enregistrer pour la première fois depuis sa création des résultats
bénéficiaires au 31 décembre 2021.
La Société établit ses comptes annuels en conformité avec les normes et principes comptables
français. La Société présente également des comptes préparés selon le référentiel IFRS, dans le
cadre de sa cotation sur le marché réglementé Euronext Paris compartiment B, depuis le 18 février
2022.
Les comptes présentés ci-dessous ont été préparés en application des normes IFRS actuellement
en vigueur, et font partie intégrante des états financiers préparés pour les exercices clos les 31
décembre 2022 et 2021 (chacun de ces exercices ayant une durée de douze mois couvrant la
période du 1er janvier au 31 décembre).
7.1.2. Evolution future probable des activités et activités en
matière de Recherche et Développement
La Société dispose de deux candidats-médicaments en phase clinique, ainsi que d’une biblio-
thèque de molécules et d’une plateforme de recherche lui permettant d’envisager le développe-
ment de nouveaux composés dans de nouvelles indications. La Société a un programme de re-
cherche ambitieux.
Le développement futur de la Société repose sur le succès de ces programmes de développement
et la mise en place de partenariats industriels à terme pour assurer leur commercialisation. L’évo-
lution future des activités de la Société dépend de ce fait de la combinaison de plusieurs facteurs,
qui comprennent en particulier :
L’aboutissement des travaux de Recherche et Développement ;
123
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
L’obtention des autorisations réglementaires ;
Le succès commercial des futurs produits qui seront proposés par la Société ;
L’obtention des financements nécessaires ;
Le développement éventuel de produits concurrents par d’autres sociétés.
Les frais de Recherche et Développement engagés par la Société au titre de l’exercice clos le 31
décembre 2022 sont détaillés dans la Note 4 de la Section 18.1.1.5.4.
7.1.3. Information sectorielle
La Société n’opère que sur un seul segment opérationnel : la recherche et le développement de
produits pharmaceutiques.
7.1.4. Présentation des comptes de la Société au cours des
exercices clos les 31 décembre 2022 et 2021
7.1.4.1. Chiffre d’affaires
TABLEAU 8 - CHIFFRE D'AFFAIRES
En Keuros
31/12/22
31/12/21
Ventes de services
3 809
9 075
Total chiffre d'affaires
3 809
9 075
En juin 2021, la Société a conclu un contrat d’option de licence de AEF0117 avec le groupe phar-
maceutique leader dans le traitement des addictions, Indivior PLC, par lequel Aelis Farma a con-
senti une option pour une sous-licence exclusive sur les familles de brevets EP12194704.8 et
EP18305177.0 et sur le savoir-faire associé. Ce contrat permet notamment à Indivior PLC d’ex-
ploiter dans le monde entier un produit pharmaceutique comprenant le composé AEF0117 ou cer-
tains autres dérivés de prégnénolone visés par ces familles de brevets, dans les troubles liés à la
consommation excessive de cannabis, les addictions et d’autres comportements compulsifs.
Les rémunérations pour la Société au titre du contrat sont les suivantes :
A la signature du contrat, en juin 2021, la société a reçu un paiement forfaitaire de 30
millions de dollars (droit d’option) ;
Si l’option est exercée par Indivior PLC, la Société recevra un second paiement forfaitaire
de 100 millions de dollars (droit de licence) ;
Des paiements conditionnels en fonction d’étapes d’avancement techniques, réglemen-
taires puis commerciales pouvant atteindre 340 millions de dollars ;
Des royalties entre 12 et 20 % sur les ventes du médicament contenant AEF0117.
Les principes comptables appliqués aux revenus issus de ces contrats sont issus de la norme
IFRS 15. L’analyse détaillée du contrat a permis l’identification de deux obligations de performance
au sein de ce contrat :
1 : La communication des données relatives à la réalisation de l’étude clinique de phase
2b de AEF0117 et une étude de toxicité, pendant la période de l’option, pour laquelle Aelis
Farma doit engager ses meilleurs efforts, et dont les données complémentaires permettront
124
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
à Indivior PLC d’exercer l’option. Le revenu a été alloué à cette obligation de performance
en projetant les coûts futurs relatifs à la réalisation de la phase 2b, incluant les coûts directs
de sous-traitance, les coûts directs des équipes affectées à la réalisation de ces études et
une quote-part des coûts indirects de structure, ainsi qu’une marge.
2 : L’option de licence consentie à Indivior PLC avec droit de retour, impliquant la mise à
disposition, en date de signature du contrat, de l’information relative au programme de
Recherche et Développement élaborée depuis l’origine du projet. Selon la méthode rési-
duelle, le revenu lié à cette obligation de performance est évalué comme la différence entre
le montant total reçu de 30 millions de dollars et le revenu associé à l’obligation 1. Il est
reconnu en chiffre d’affaires à la signature du contrat.
Ainsi, le revenu d’option de 30 millions de dollars, soit 24.616 Keuros, est reconnu selon le calen-
drier suivant :
A signature du contrat, en juin 2021 : 7.921 Keuros
Et, pour le solde, soit 16.695 Keuros, au fur et à mesure de la reconnaissance des coûts
afférents à la réalisation de l’étude de phase 2b, soit à partir du 2e semestre 2021 pour les
phases préparatoires, et jusqu’à l’obtention des résultats prévue au premier semestre
2024. A ce titre, 1.154 Keuros supplémentaires ont été reconnus en 2021, soit un chiffre
d'affaires total de 9.075 Keuros.
Au titre de l’exercice 2022, compte tenu de l’avancement des coûts, 3.809 Keuros supplémentaires
ont été reconnus en chiffre d’affaires.
7.1.4.2. Autres produits des activités ordinaires
TABLEAU 9 - AUTRES PRODUITS DES ACTIVITES ORDINAIRES
En Keuros
31/12/22
31/12/21
Crédit Impôt Recherche
2 121
1 335
-
1 089
518
80
Subventions rapportées au résultat
Impact IAS20 (aides publiques)
Autres
1 099
4 555
-
Autres produits des activités ordinaires
1 687
Les aides et mécanismes de financement des entreprises innovantes sont un élément clef du fi-
nancement des activités ordinaires pour une société centrée sur des programmes de recherche en
santé. A ce titre, la Société a choisi de faire apparaître comme produit des activités ordinaires le
Crédit d’impôt recherche, les subventions perçues et rapportées au compte de résultat selon
l’avancement du programme de recherche sous-jacent, et des refacturations intervenues dans le
cadre de programmes co-financés.
Pour plus d’information sur le crédit d’impôt recherche, se reporter aux Sections 8.1.4 et 18.1.1.5.3
du présent Document d’Enregistrement Universel.
Les subventions comptabilisées sur la période se réfèrent :
Au programme Deeptech, finançant en particulier l’étude clinique de phase 2a de
AEF0117, certaines études précliniques nécessaires à l’avancement du programme, et des
études complémentaires sur la compréhension du mécanisme d’action et l’identification de
125
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
nouveaux composés. Ce programme, comportant une composante subvention de 600
Keuros et une composante avance remboursable de 600 Keuros, s’est déroulé de no-
vembre 2018 à février 2021.
A une subvention FEDER, finançant l’étude clinique de phase 1 (dose ascendante unique)
de AEF0217 pour un montant de 400 Keuros. Ce programme s’est déroulé du 16 mars
2020 au 30 juin 2022.
A une subvention européenne au titre du programme opérationnel Horizon 2020, finançant
les études pré-cliniques et cliniques de AEF0217 jusqu’à la phase 2, pour un montant de
6 millions d’euros pour le consoritum, dont 3,5 millions d’euros pour la Société. Ce pro-
gramme, nommé ICOD, a été initié en février 2021 et se déroulera jusqu’en 2025.
A une subvention du NIDA (National Institute on Drug Abuse, de l’Institut National de la
Santé (NIH)) pour le financement des études pré-cliniques et cliniques complémentaires
de AEF0117 dans la perspective de préparer le composé pour la phase 3, d’un montant
total de 2,7 millions de dollars. Ce programme a été initié en 2022 et se déroulera jusqu’en
2024.
Au retraitement, selon IAS20, de la composante « aides publiques » afférente aux avances
remboursables à taux nul accordées à la Société.
7.1.4.3. Charges opérationnelles courantes par destination
7.1.4.3.1. Frais de Recherche et Développement
Les frais de Recherche et Développement se décomposent comme suit au cours des exercices
présentés :
TABLEAU 10 - FRAIS DE RECHERCHE ET DEVELOPPEMENT
En Keuros
31/12/22
31/12/21
Coût des matières premières
Autres achats et charges externes
Charges de personnel
(199)
(11 375)
(2 052)
(166)
(79)
(3 064)
(1 808)
(1 919)
(6 870)
Propriété intellectuelle
Frais de Recherche et Développement
(13 792)
Les frais de Recherche et Développement sont principalement constitués :
Frais d’étude et recherches / autres achats et charges externes
La Société utilise des sous-traitants et prestataires externes pour la réalisation de ses études pré-
cliniques et de ses essais cliniques. Dans le cadre du développement de ses candidats-médica-
ments, la Société a recours à des sous-traitants (voir Section 20 pour une description des contrats
jugés les plus importants) pour :
La fabrication des lots de substance active et de produit pharmaceutique chez des fabri-
cants spécialisés (Contract Development and Manufacturing Organizations ou « CDMO »)
dont les principaux sont aujourd’hui Patheon-Thermofisher, Synerlab et Catalent ;
La gestion de ses essais cliniques, de la pharmacovigilance et de la représentation locale
auprès des autorités réglementaire, sous-traitée à des entreprises spécialisées (Contract
126
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
Research Organizations ou « CRO ») telles que Worldwide Clinical Trial, Bioclever 2005
S.L.U., Pacific Link, Veristat et Pharmalex ;
La mise en œuvre des essais cliniques (gestion opérationnelle des centres et des patients,
conduite de l’étude), sous-traitées à des prestataires spécialisés, dont les principaux sont
aujourd’hui l’Instituto Hospital del Mar d’Investigationes Medices (IMIM) pour les études
cliniques de AEF0217 et l’Université de Columbia notamment pour l’étude clinique de
phase 2b de AEF0117 ;
La réalisation de certaines études de Recherche et Développement sous-traitées à des
CRO tels que ERBC, Eurofins, Labcorp ; et
Le transport de ses produits sur les sites d’investigation clinique.
Frais de propriété industrielle
Les brevets et autres droits de propriété intellectuelle ont une importance capitale dans le secteur
de l’industrie pharmaceutique. S’agissant de la gestion de l'ensemble du portefeuille et demandes
de brevets, de marques et des autres questions liées à la propriété intellectuelle, la Société s'ap-
puie sur les conseils de cabinets externes spécialisés ainsi que sur des compétences internes. En
particulier, le cabinet Hogan Lovells accompagne la Société pour la partie brevet aux États-Unis et
le cabinet Plasseraud l’accompagne pour la partie brevet des autres pays et régions.
Les frais enregistrés sur la période recouvrent de façon récurrente, des frais de dépôt, d’enregis-
trement, de réponse aux lettres officielles des organismes réglementaires de chacun des pays, des
taxes de maintien des brevets acceptés, et les frais correspondants des cabinets conseils de la
Société.
De plus, au 30 juin 2021, la Société a enregistré le paiement de la redevance due aux propriétaires
des brevets couvrant AEF0117, à la suite de l’encaissement de revenus de licence afférents à
l’option de licence signée avec Indivior PLC, pour un montant de 1.683 Keuros.
7.1.4.3.2. Frais généraux et administratifs
TABLEAU 11 - FRAIS GENERAUX ET ADMINISTRATIFS
En Keuros
31/12/22
31/12/21
Charges de personnel
(1 426)
(1 670)
(3 096)
(779)
(562)
Autres achats et charges externes
Frais généraux et administratifs
(1 341)
Les frais généraux et administratifs comportent les rémunérations des personnels support. Les
autres achats et charges externes incluent les frais permettant le fonctionnement courant de la
structure :
Amortissement des locaux dans le cadre du traitement comptable des contrats de location
selon IFRS 16,
Frais de conseils (avocats, expert-comptable, commissaire aux comptes, conseils spécia-
lisés en Crédit Impôt Recherche),
Coûts liés à la gouvernance (jetons de présence, rémunérations, frais de déplacement),
Coûts spécifiques liés à la cotation (service titres, commissions, contrat de liquidité),
127
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
Contrats d’assurances (hors assurances études cliniques qui sont inclues dans les frais de
Recherche et Développement),
Frais divers (logiciels, petit matériel, frais de déplacement non liés à des études scienti-
fiques).
Au 31 décembre 2022, ces frais incluent notamment la quote-part des dépenses engagées dans
le cadre de l’introduction en bourse de la Société, qui n’ont pas fait l’objet d’une imputation sur la
prime d’émission.
7.1.4.3.3. Charges de personnel
La Société a choisi de ventiler les charges de personnel par destination.
TABLEAU 12 - VENTILATION DES CHARGES DE PERSONNEL PAR DESTINATION
En Keuros
31/12/22
31/12/21
Recherche et Développement
Administratif
(2 052)
(1 426)
(3 477)
(1 808)
(779)
Total charges de personnel
(2 587)
L’évolution des charges de personnel traduit l’effet, sur une base année pleine, du renforcement
des effectifs en lien avec les différents programmes de recherche de la Société ainsi que les évo-
lutions liées à la cotation sur le marché Euronext Paris, en termes de rémunération de la gouver-
nance. Ces charges incluent la valorisation selon IFRS 2 des avantages accordés au personnel
sous forme de valeurs donnant accès au capital (BSA / BSPCE), ainsi que les droits afférents aux
indemnités de départ en retraite.
7.1.4.4. Résultat financier
Le résultat financier au 31 décembre 2022 et 2021 est essentiellement constitué de :
Coûts de l’endettement financier net, portant principalement sur des charges d’intérêts
d’emprunts :
TABLEAU 13 - COUT DE L'ENDETTEMENT FINANCIER NET
En Keuros
31/12/22
31/12/21
Produits de trésorerie et d'équivalents de trésorerie
Charges d'intérêts sur emprunts
52
(110)
(1)
1
(137)
(2)
Charges d'intérêts sur dettes locatives
Total coût de l'endettement financier net
(59)
(137)
Les charges d’intérêts sur emprunts comprennent en partie la reprise des intérêts courus non
échus, relatifs aux obligations convertibles, devenues sans objet à la suite de la conversion des
obligations en 2022.
D’autres produits et charges financiers issus en particulier des retraitements et IAS 32/39
« instruments financiers » et en particulier issus des retraitements IAS 20 « aides pu-
bliques » :
128
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
TABLEAU 14 - AUTRES PRODUITS ET CHARGES FINANCIERS
En Keuros
31/12/22
31/12/21
Gains (pertes) de change
(14)
(5 688)
(1)
723
(1 380)
(0)
Variations de la juste valeur des instruments financiers
Coût financier net lié à l’actualisation des provisions pour retraites
Total autres produits et charges financiers
(5 703)
(657)
Le résultat financier 2022 est essentiellement constitué de l’impact, non cash, de la conversion des
emprunts obligataires, déterminé en application des normes IFRS relatives aux instruments finan-
ciers. En 2021, la Société avait enregistré notamment un produit de change à la suite de fluctua-
tions positives du dollar entre la date de signature du contrat avec Indivior PLC et la date d’encais-
sement de l’option.
7.1.4.5. Impôts sur les sociétés
Le taux d’impôt actuellement applicable à Aelis Farma est le taux en vigueur en France, soit 25 %
au titre de l’exercice 2022 (26,5 % pour l’exercice 2021).
La Société n’a pas enregistré de charge d’impôts sur les sociétés au cours de l’exercice clos le 31
décembre 2022.
En 2021, à la suite de la signature du contrat avec Indivior PLC et la reconnaissance du chiffre
d’affaires lié à l’option de licence encaissée (voir Section 18.1.1.5.2), la Société a présenté pour la
première fois un résultat fiscal bénéficiaire (après avoir bénéficié de l’imputation partielle des re-
ports déficitaires comme prévu par la réglementation fiscale en la matière).
Un actif d’impôt différé avait été comptabilisé correspondant à 956 Keuros en 2020 et aucun actif
d’impôt différé n’a été comptabilisé en 2021.
Le tax planning préparé par la Société sur trois ans faisait apparaitre un bénéfice fiscal au 31
décembre 2021 qui justifiait cette activation. Cet actif d’impôt différé a été utilisé et donc repris au
31 décembre 2021.
La Société dispose au 31 décembre 2022 de déficits fiscaux pour un montant de 27.971 Keuros.
L’imputation des déficits fiscaux en France est plafonnée à 50 % du bénéfice imposable de l’exer-
cice, cette limitation étant applicable à la fraction des bénéfices qui excède 1 million d’euros. Le
solde non utilisé du déficit reste reportable sur les exercices suivants et imputable dans les mêmes
conditions sans limitation dans le temps.
Des actifs d’impôts différés sont comptabilisés au titre des pertes fiscales reportables, lorsqu’il est
probable que la Société disposera de bénéfices imposables futurs sur lesquels ces pertes fiscales
́
non utilisées pourront être imputées. En application de ce principe, aucun impôt différé actif n’est
comptabilisé dans les comptes de la Société au-delà des impôts différés passifs.
Au 31 décembre 2022 aucun actif d’impôt différé n’a été comptabilisé car il n’était pas considéré
probable que des bénéfices imposables futurs seront disponibles.
129
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
7.1.4.6. Résultat par action
TABLEAU 15 - RESULTAT PAR ACTION
Résultat par action
31/12/22
31/12/21
Résultat net (euros)
(14 287 955)
11 839 991
(1,21)
573 505
399 500
1,44
Nombre moyen pondéré d’actions émises
Résultat par action (euros)
Résultat dilué par action (euros)
(1,21)
3,87
La Société présente un résultat par action déficitaire sur l’exercice 2022, compte tenu de l’avance-
ment de son programme de Recherche et Développement. En 2021, la reconnaissance partielle
du chiffre d’affaires issu du paiement forfaitaire de l’option de licence versée par Indivior PLC avait
permis la reconnaissance d’un revenu de 1,44 euros par action.
7.1.4.7. Actifs non courants
Les actifs non courants incluent principalement :
Des immobilisations incorporelles correspondant à l’activation des redevances techniques
payées par la Société aux détenteurs des brevets qu’elle exploite (payable en fonction du
franchissement de certaines étapes de développement) ;
Des immobilisations corporelles correspondant principalement au matériel de laboratoire
et au retraitement du contrat de location des locaux de la Société au sein du Neurocentre
Magendie, conformément à IFRS 16 ;
Le solde espèce du contrat de liquidité, mis en œuvre afin d’assurer l’animation et la liqui-
dité des titres, conformément aux prescriptions du paragraphe 1 de l’article 4 de la Décision
AMF n°2021-01 du 22 juin 2021.
7.1.4.8. Actifs courants
TABLEAU 16 - ACTIFS COURANTS
En Keuros
31/12/22
31/12/21
Créances sociales
10
0
Créances fiscales
275
368
Charges constatées d'avance
Créances d’impôt
312
1 607
891
2 215
200
Subventions à recevoir
Autres
352
1 194
4 206
34 396
38 602
98
Total autres actifs courants
Trésorerie et équivalents de trésorerie
Total actifs courants
3 316
24 710
28 027
Les créances fiscales portent principalement sur de la TVA à recevoir.
130
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
Les créances d’impôt incluent notamment la créance du crédit d’impôt recherche (CIR), dont le
remboursement doit intervenir au cours de l’exercice suivant. Le montant des créances de CIR
varie en fonction du niveau de charges éligibles engagé par la Société sur une période donnée (en
particulier, les études réalisées aux États-Unis ne sont pas éligibles à ce mécanisme), et du finan-
cement par subvention des programmes de recherche (les financements européens ou français
venant en déduction de la base éligible).
Au 31 décembre 2022, le solde des créances d’impôt inclut le CIR 2022, ainsi que le premier
acompte relatif à l’impôt sur les sociétés.
Les subventions à recevoir correspondent à la part des coûts engagés sur des programmes de
Recherche et Développement subventionnés, supérieure aux avances reçues, et qui sera rem-
boursée par le financeur sur présentation des justificatifs de fin de travaux.
Les autres créances correspondent à la refacturation des activités de recherche dans le cadre du
financement obtenu en 2021 auprès du NIDA, National Institute on Drug Abuse (part de l’Institut
National de la Santé Américain, NIH).
Les disponibilités sont composées de comptes bancaires et de placements ayant une échéance
initiale de moins de trois mois (se référer à la Section 8.2 « Flux de trésorerie » pour une explication
sur la variation des disponibilités).
7.1.4.9. Capitaux propres
Le capital social s’élève au 31 décembre 2022 à la somme de 50.004,648 euros. Il est divisé en
12.501.162 actions entièrement souscrites et libérées d’un montant nominal de 0,004 euro.
Au cours de l’exercice 2022, les opérations associées à l’introduction en bourse de la Société sur
le marché réglementé Euronext Paris, ont eu les incidences suivantes sur les capitaux propres :
A la suite de l’Assemblée Générale du 11 janvier 2022, le capital de la Société a été aug-
menté par incorporation de la somme de 34.374,03 euros prélevée sur le compte de prime
d’émission. Par ailleurs une division du nominal par 24 est intervenu à la même date résul-
tant en un nombre total de 9.592.752 actions entièrement souscrites et libérées d’un mon-
tant nominal de 0,004 euro.
Dans le cadre de l’introduction en bourse il a été procédé à :
-
L’exercice de 600 BSA2019, 2.682 BSA2020, 20 BSPCE2017-1 et 300 BSPCEOCT2020, ayant
entraîné la création de 133.968 actions nouvelles représentant une prime d’émission de
253.464,99 et une valeur nominale totale de 535,87 euros ;
-
La conversion de l’emprunt obligataire OC2017, pour un montant total de 700.002 euros,
représentant 357.600 actions nouvelles, ainsi que la conversion de l’emprunt obligataire
OC2019, pour un montant total de 1.500.022,93 euros, représentant 612.984 actions nou-
velles. Ces opérations ont représenté une valeur nominale totale de 3.882,34 euros et in-
cluant une prime d’émission d’un montant total de 9.290.066,41 euros, dont 7.093.924 eu-
ros liés à l’application de la norme IAS 32-39 ;
L’admission des titres sur Euronext Paris a entrainé l’émission de 1.803.858 actions nou-
velles (dont 20.691 actions nouvelles au titre de l’option de surallocation), représentant une
valeur nominale totale de 7.215,43 euros et une prime d’émission de de 22.994.086,98
euros, incluant une déduction de 2.288.787 euros après imputation des frais d’introduction
en bourse.
131
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
Se reporter au tableau de variation des capitaux propres présenté dans les comptes établis en
normes IFRS, tels qu’adoptés par l’Union Européenne, pour les exercices clos les 31 décembre
2022 et 2021 figurant à la Section 18.1.1.4.6.1 du présent Document d’Enregistrement Universel.
7.1.4.10. Passifs non courants
TABLEAU 17 - PASSIFS NON COURANTS
En Keuros
31/12/22
31/12/21
Engagements envers le personnel
Dettes financières non courantes
Autres dettes non courantes
Dérivés passifs
58
3 007
584
-
101
5 254
6 339
1 505
-
Impôts différés passifs
-
Total passifs non courants
3 649
13 199
Les engagements envers le personnel correspondent à la Provision pour Indemnité de Départ à la
Retraite (PIDR).
Concernant les dettes financières non courantes, il faut noter que les deux emprunts obligataires
émis par la Société, OCA 2017 et OCABSA 2019, ont fait l’objet d’une conversion lors de l’admis-
sion de la Société aux négociations sur le marché Euronext Paris en février 2022, tel que décrit
dans la Section 7.1.4.9 du présent Document d’Enregistrement Universel.
Les autres dettes financières non courantes sont composées :
D’emprunts :
-
Un prêt de Bpifrance de 1.000 Keuros, attribué en 2018, et comportant une retenue de
garantie de 50 Keuros déduite du montant du prêt au passif du bilan,
-
Deux Prêts Garantis par l’Etat, d’un montant total de 1.100 Keuros, obtenus à parts égales
en 2020 auprès de Bpifrance et du Crédit Agricole.
Le capital restant dû de ces emprunts, au 31 décembre 2022, est de 1.909 Keuros.
D’avances remboursables :
-
Obtenues en 2014 auprès de Bpifrance (800 Keuros obtenus) et de la Région Nouvelle-
Aquitaine (900 Keuros obtenus),
Le capital restant dû de ces avances, au 31 décembre 2022, après application de la norme
IAS 20, est de 1.084 Keuros.
-
-
Attribuée en 2019 par Bpifrance au titre du programme Deeptech (599 Keuros obtenus
après versement du solde en décembre 2021).
Le capital restant dû de cette avance, au 31 décembre 2022, après application de la norme
IAS 20, est de 507 Keuros.
Attribuée en 2019 par la Région Nouvelle-Aquitaine au titre de l’aide aux entreprises inno-
vantes pour un total de 500 Keuros, encaissé pour moitié en 2020 et pour le solde en juillet
2021.
Le capital restant dû de cette avance, au 31 décembre 2022, après application de la norme
IAS 20, est de 362 Keuros.
132
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
Des dettes liées aux obligations locatives (IFRS 16) pour un montant au 31 décembre 2022
de 8,5 Keuros.
Les autres dettes non courantes se rapportent à la part à long terme des revenus relatifs à l’option
de licence concédée à Indivior PLC (Produits constatés d’avance), dont la diminution s’explique
par le transfert en dettes courantes de la majorité des produits constatés d’avance, désormais
attendus à court terme (voir les notes de l’annexe des états financiers présentés aux Sections
18.1.1.5.2 et 18.1.1.4.10 du présent Document d’Enregistrement Universel).
Les dérivés passifs sont devenus sans objet compte tenu de la conversion des obligations conver-
tibles (se référer à la Section 18.1.1.3.3.3 du présent Document d’Enregistrement Universel).
Se référer à la Section 8 du Document d’Enregistrement Universel pour plus d’informations sur les
sources de financement de la Société.
7.1.4.11. Passifs courants
TABLEAU 18 - PASSIFS COURANTS
En Keuros
31/12/22
31/12/21
Dettes financières courantes
Dettes fournisseurs et comptes rattachés
Dettes fiscales et sociales
Dette d'impôt exigible
816
2 415
667
1 158
2 243
469
-
-
Produits constatés d'avance
Autres dettes courantes
11 880
-
10 346
-
Total passifs courants
15 778
14 216
Les dettes financières courantes incluent essentiellement la part courante des dettes, des avances
remboursables et des dettes liées aux obligations locatives.
Les dettes fournisseurs correspondent notamment aux contrats de recherche et développement
en cours à la clôture, en particulier au titre des optimisations en cours sur le principe actif de
AEF0117 dans la perspective de la phase 3, des études pré-cliniques pour AEF0117 et AEF0217
(études de toxicité et études pharmacologiques de sécurité) et des études cliniques (monitoring de
la phase 2b pour AEF0117, ainsi que la préparation de la phase 1/2 pour AEF0217).
Les produits constatés d’avance se rapportent à la part à court terme des revenus relatifs à l’option
de licence concédée à Indivior PLC (se référer à la note de l’annexe des états financiers du 31
décembre 2022 en Section 18.1.1.5.2), ainsi que le montant versé d’avance par l’Union Euro-
péenne au titre de la subvention ICOD (AEF0217).
Se référer aux Notes 9 et 10 de l’annexe des états financiers au 31 décembre 2022 et 2021 pré-
sentes à la Section 18 du présent Document d’Enregistrement Universel (Sections 18.1.1.4.9 et
18.1.1.4.10).
133
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
7.2. Résultats d’exploitation
7.2.1. Facteurs importants influant sensiblement sur le revenu
d’exploitation
Eu égard au stade de développement de la Société, les résultats historiques reflètent principale-
ment les dépenses de Recherche et Développement de ses candidats-médicaments AEF0117 et
AEF0217, ainsi que de son programme de recherche en amont (Discovery).
Les principaux facteurs ayant une incidence sur son activité, sa situation financière, ses résultats,
son développement et ses perspectives sont :
L’ampleur des programmes de Recherche et Développement, le respect de leurs calen-
driers d’avancement et les opportunités de développement de nouvelles indications ;
La génération de nouvelles données précliniques, et cliniques permettant de confirmer le
potentiel thérapeutique des produits AEF0117 et AEF0217 ;
Le programme de recherche permettant d’approfondir les connaissances du mécanisme
d’action, de synthétiser de nouveaux composés et d’identifier de nouvelles indications ;
L’existence de dispositifs fiscaux incitatifs pour les sociétés mettant en œuvre des activités
de recherches d’ordre technique et scientifique comme le Crédit Impôt Recherche ;
La capacité de la Société à lever de nouveaux financements pour la conduite de ses opé-
rations, dont les financements par capitaux propres et tout autre financement non dilutif
(subventions) ;
La capacité de la Société à nouer des partenariats commerciaux et à obtenir le versement
des paiements d’étapes associés.
7.2.2. Changements importants du chiffre d’affaires ou des
produits nets
Depuis l’exercice 2021, la Société reconnait du chiffre d’affaires en lien avec le contrat d’option de
licence signé en juin 2021 avec Indivior PLC. Des informations détaillées sont fournies à la Section
7.1.4.1.
Ce contrat a fait l’objet d’une analyse conformément à IFRS 15 qui a permis d’identifier les obliga-
tions de performance de ce contrat. Le chiffre d’affaires constaté en 2021 correspond à l’obligation
de performance de sous-licence avec droit de retour évaluée à 7.921 Keuros et pour le solde, soit
16.695 Keuros, au fur et à mesure de la reconnaissance des coûts afférents à la réalisation de
l’étude de phase 2b, soit à partir du 2e semestre 2021 pour les phases préparatoires, et jusqu’à
l’obtention des résultats prévue au premier semestre 2024.
A ce titre, 1.154 Keuros supplémentaires ont été reconnus en 2021, soit un chiffre d'affaires total
de 9.075 Keuros.
Au titre de l’exercice 2022, compte tenu de l’avancement des coûts, 3.809 Keuros supplémentaires
ont été reconnus en chiffre d’affaires.
7.2.3. Résultats d’exploitation des exercices clos les 31 décembre
2022 et 2021
Aelis Farma est une société biopharmaceutique dont l’activité est centrée sur le développement de
candidats-médicaments ciblant des pathologies du système nerveux central. A ce titre, elle encourt
134
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
des dépenses de Recherche et Développement importantes, avant d’être en mesure de démontrer
l’innocuité et l’efficacité de ses molécules, et de trouver un partenaire industriel susceptible de
sous-licencier ces programmes et de générer des revenus d’exploitation pour la Société.
AEF0117 et AEF0217, les deux candidats-médicaments issus des développements menés par
Aelis Farma, n’ont pas encore atteint la phase d’exploitation commerciale. La Société a donc en-
registré chaque année depuis sa création des pertes opérationnelles, qui résultent essentiellement
des dépenses en frais de Recherche et Développement internes et externes. La signature d’un
accord de partenariat avec un groupe pharmaceutique en 2021 lui a permis d’enregistrer, pour la
première fois depuis sa création, des résultats bénéficiaires au titre de l’exercice 2021.
7.3. Flux de trésorerie
Les flux de trésorerie des exercices clos les 31 décembre 2022 et 2021 sont décrits à la Section
8.2 du présent Document d’Enregistrement Universel.
135
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
Section 8 - Trésorerie et capitaux
8.1. Information sur les capitaux à court terme et à long
terme
8.1.1. Financement par le capital
La Société s’est financée historiquement auprès de ses actionnaires via des augmentations de
capital et l’émission d’obligations convertibles.
8.1.1.1. Capital émis
Au 31 décembre 2022, le capital s’élevait à 50.004,648 euros, divisé en 12.501.162 actions de
0,004 euro de valeur nominale chacune, entièrement libérées, après prise en compte des opéra-
tions sur le capital intervenues en 2022 rappelées dans la Note 6 aux comptes audités établis selon
les normes IFRS, figurant à la Section 18.1.1.4.6 du présent Document d’Enregistrement Universel,
sur une base non diluée c’est-à-dire sans tenir compte des actions susceptibles de résulter de
l’exercice des bons de souscription d’actions (« BSA ») en circulation (voir également la Note 7 en
Section 18.1.1.4.7 du présent Document d’Enregistrement Universel) et de l’exercice des obliga-
tions convertibles (voir également Note 9 en Section 18.1.1.4.9).
8.1.1.2. Composition du capital social
L’évolution de la composition de capital social est décrite ci-dessous :
TABLEAU 19 - COMPOSITION DU CAPITAL SOCIAL
En euros / nb d’actions
31/12/22
31/12/21
31/12/20
Capital (en euros)
50 005
12 501 162
0,004
3 997
399 698
0,01
3 995
399 480
0,01
Nombre d’actions
Valeur nominale (en euros)
Depuis le 31 décembre 2020, différentes opérations modifiant le capital sont intervenues et sont
résumées dans le tableau ci-dessous.
TABLEAU 20 - OPERATIONS INTERVENUES MODIFIANT LE CAPITAL SOCIAL
Nature des opérations
Nombre
Prime
Valeur
Capital
d’actions
composant
le capital
d’émission nominale
en Keuros en euros
social en
Keuros
Au 31 décembre 2020
399 480
934,9
12,8
0,01
4
Augmentation de capital
218
0
Affectation de résultat sur la prime d’émission
Emission de BSA
(934,9)
22,2
Au 31 décembre 2021
399 698
35
0,01
4
136
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
Nature des opérations
Nombre
Prime
Valeur
Capital
d’actions
composant
le capital
d’émission nominale
en Keuros en euros
social en
Keuros
Division du nominal de l’action par 24
9 193 054
133 968
(34,4)
253,5
34,4
0,5
3,9
7,2
50
Augmentation de capital (exercice
BSA/BSPCE)
Augmentation de capital (conversion OC)
970 584
9 290,1
22 994,1
Augmentation de capital nette de frais (intro-
duction en bourse)
1 803 858
12 501 162
Au 31 décembre 2022
32 538
0,004
8.1.1.3. Distribution des dividendes
La Société n’a procédé à aucune distribution de dividendes au titre des trois exercices précédents.
8.1.2. Financement par dette
8.1.2.1. Obligations convertibles
Un emprunt obligataire avait été mis en place au cours de l'exercice clos le 31 décembre 2019 d'un
montant global de 1.500 Keuros avec la Région Nouvelle-Aquitaine et Inserm Transfert Initiative.
Chaque obligation convertible (OC) donnait droit, selon les conditions de conversion visées au
Contrat d'Emission d'OC, à une action ordinaire de la Société accompagnée d’un BSA Ratchet.
Les OC produisaient des intérêts au taux annuel de 1 % à compter du jour de leur souscription,
soit le 25 septembre 2019. L'amortissement intégral des OC à leur date d'échéance prévu initiale-
ment au plus tard le 19 juin 2024, n’était assorti d'aucune prime de non-conversion. Le contrat
comportait différentes clauses impliquant la possibilité d'une conversion ou d'un remboursement
anticipé en fonction d'évènements scientifiques ou financiers. Le contrat, tel que modifié par ave-
nant autorisé par l’Assemblée générale des associés de la Société et par la masse des porteurs
des OC le 11 janvier 2022, prévoyait également la conversion automatique des OC en actions
nouvelles de la Société en cas d’admission des actions de la Société sur un marché réglementé
tel que notamment celui d’Euronext Paris. Les BSA attachés aux actions nouvelles à émettre en
cas de conversion étaient des BSA ratchet qui, en cas d’admission des actions aux négociations
sur Euronext Paris, devenaient caducs de plein droit immédiatement avant cette admission.
Les obligations convertibles admettaient une composante capitaux propres déterminée par diffé-
rence avec la juste valeur de la composante dette. Elles ont été converties lors de la cotation en
bourse de la Société sur le marché réglementé Euronext Paris, compartiment B. Les impacts as-
sociés à cette conversion sont décrits dans la Section 18.1.1.2 du présent Document d’Enregistre-
ment Universel.
8.1.2.2. Emprunts
Le financement par emprunt est composé comme suit :
Prêt bancaire BPI : la Société a contracté en décembre 2018 un prêt bancaire rémunéré
avec Bpifrance pour un montant de 1.000 Keuros et une durée de 8 ans. Un montant de
50 Keuros a été retenu à titre de gage espèces et a été intégré au calcul du TIE. L'emprunt
137
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
sera remboursé selon un échéancier de 20 trimestrialités comprenant l'amortissement du
capital et le paiement des intérêts. La première échéance était fixée au 31 mars 2022 et la
dernière au 31 décembre 2026. En outre, pendant la période de différé d'amortissement
du capital, les intérêts sont payés trimestriellement à terme échu. En 2020, en raison de la
crise Covid-19, les échéances de mars et juin 2022 ont été reportées. L'échéancier a été
modifié en conséquence, il comporte deux échéances trimestrielles supplémentaires dont
la dernière échéance est prévue au 30 juin 2027.
Prêts Garantis par l’Etat : la Société a contracté en juin 2020 deux Prêts Garantis par l'Etat
(PGE) dont un avec Bpifrance et un autre avec le Crédit Agricole. L'objet de ce financement
est le renforcement de la trésorerie à la suite de la crise Covid-19. Chaque prêt est d'un
montant de 550 Keuros. Ces deux financements bénéficient d'une Garantie de l'Etat au
titre du fonds de garantie "FDG Etat Coronavirus" à hauteur de 90 %. Le prêt avec le Crédit
Agricole sera remboursé selon un échéancier de 48 mensualités courant du 22 août 2022
au 22 juillet 2026. Le prêt avec Bpifrance sera remboursé selon un échéancier de 16 tri-
mestrialités courant du 31 octobre 2022 au 31 juillet 2026.
8.1.3. Financement par avance remboursable
La Société a bénéficié de divers financements par avance remboursable auprès de Bpifrance et la
Région Nouvelle-Aquitaine :
Une avance remboursable de 600 Keuros à taux nul a été attribuée en 2019 par Bpifrance
dans le cadre du soutien au programme de Recherche et Développement de la Société («
Deeptech »). Cette dette est remboursable selon un échéancier de 5 annuités, dont la pre-
mière échéance est fixée au 30 juin 2024 et la dernière au 30 juin 2028. En date du 27 juin
2019, 420 Keuros ont été versés. Le programme de Recherche et Développement sous-
jacent s’est terminé au premier semestre 2021 et le solde de l’avance, soit 179 Keuros, a
été encaissé le 21 décembre 2021.
Une aide à l'innovation de 500 Keuros sous forme d'avance remboursable à taux nul a été
attribuée en 2019 par le Conseil Régional Nouvelle-Aquitaine dans le cadre du soutien au
programme de Recherche et Développement de la Société. En date du 2 janvier 2020, 250
Keuros ont été versés. Le solde de 250 Keuros été encaissé le 9 juillet 2021.
Les caractéristiques des autres avances remboursables dont a bénéficié la Société et qui sont en
cours de remboursement sont détaillées dans la Section 18.1.1.4.9.2 du présent Document d’En-
registrement Universel.
8.1.4. Financement par le CIR
Des crédits d’impôt recherche sont octroyés aux entreprises par l’État français afin de les inciter à
réaliser des recherches d’ordre technique et scientifique. Les entreprises qui justifient de dépenses
remplissant les critères requis bénéficient d’un crédit d’impôt qui peut être utilisé pour le paiement
de l’impôt sur les sociétés dû au titre de l’exercice de réalisation des dépenses et des trois exer-
cices suivants ou, le cas échéant, être remboursé pour sa part excédentaire.
Le crédit d’impôt recherche (« CIR ») est présenté dans le compte de résultat en « Autres produits
des activités ordinaires ».
La Société a bénéficié du crédit d’impôt recherche depuis sa création et en reçoit le remboursement
au cours de l’année suivant celle où il a été comptabilisé. En effet, le remboursement anticipé, pour
les Sociétés n’ayant pas de résultat fiscal positif, sans attente du délai de carence de 3 ans imposé
par la loi française, est possible pour les sociétés de moins de 250 salariés.
138
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
La Société a obtenu le remboursement des CIR 2020, 2019 et 2018 respectivement en octobre
2021, août 2020 et novembre 2019 pour 692, 790 Keuros et 938 Keuros. Elle a demandé en mai
2022 le remboursement du CIR 2021, ce dernier a été encaissé en décembre 2022 pour un mon-
tant total net d’impôt sur les sociétés de 891 Keuros.
8.1.5. Financement par subventions
La Société bénéficie d’attribution de subventions pour financer ses frais de Recherche et Dévelop-
pement. Sur la période elle a en particulier bénéficié :
Sur l’exercice 2019, d’une subvention de 600 Keuros au titre de financement « Deeptech »
pour le programme AEF0117 de la part de Bpifrance (en complément de l’avance rembour-
sable décrite en Section 8.1.3),
De deux subventions du FEDER portant sur le programme AEF0217 pour un montant total
de 900 Keuros dont 700 Keuros ont été encaissés à fin décembre 2022,
D’une subvention attribuée par l’Union Européenne pour un montant de 3,5 millions d’eu-
ros, pour le programme AEF0217 (ICOD : Improving COgnition in Down Syndrome) et pour
lequel 1.464 Keuros et 827 Keuros ont été encaissés respectivement au premier semestre
2021 et au second semestre 2022.
8.2. Flux de trésorerie
La variation de trésorerie générée au cours de la période présentée a évolué comme suit.
TABLEAU 21 - FLUX DE TRESORERIE
31/12/22
12 mois
31/12/21
12 mois
31/12/20
12 mois
Montants en Keuros
Flux de trésorerie liés aux activités opérationnelles
Résultat net
(14 288)
574
(2 086)
Elimination des amortissements des immobilisations
corporelles et incorporelles
70
36
30
Charge liée aux paiements fondés sur des actions
Charge liée aux indemnités de fin de carrière
114
32
443
24
172
25
Neutralisation de l’impact du retraitement des subventions
publiques sur le résultat net
89
(16)
19
Reclassement des produits et des charges d’intérêts
Variation de la juste valeur des instruments financiers
Charge d’impôt sur le résultat
(15)
5 688
1
(640)
1 380
1 185
55
48
(956)
Capacité d’autofinancement avant coût de l’endettement
financier net et impôts
(8 309)
2 985
(2 693)
Créances clients et Autres créances
Dettes fournisseurs et comptes rattachés
Dettes fiscales et sociales
448
172
(1 522)
1 316
(64)
(149)
333
198
(99)
31,5
Produits constatés d’avance et autres passifs courants
(4 220)
16 653
139
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
31/12/22
12 mois
31/12/21
12 mois
31/12/20
12 mois
Montants en Keuros
Variation du besoin en fonds de roulement
(3 403)
(2 230)
891
16 383
(1 089)
692
116
(692)
791
CIR et impôts sociétés de l’exercice
Crédit d’impôt recherche encaissé (n-1)
Flux de trésorerie générés par les activités opérationnelles
Flux de trésorerie générés par l’investissement
Acquisition d’immobilisations incorporelles et corporelles
Intérêts financiers reçus sur placement
(13 051)
18 970
(2 478)
(137)
51
(213)
1
(35)
1
Flux de trésorerie liés aux activités d’investissement
(86)
(212)
(34)
Flux de trésorerie liés aux activités de financement
Augmentation de capital
25 544
-
-
-
Frais relatifs aux opérations sur le capital
Emission d’emprunt obligataire net de frais
Souscription de Bons de Souscription d’Actions
(2 289)
-
-
-
-
-
-
2
35
447
Emission d’emprunts bancaires et encaissement d’avances et
prêts à l’innovation
1 413
Remboursement d’emprunts bancaires et de prêts à
l’innovation
(541)
(203)
(70)
Remboursement de la dette sur obligations locatives
Intérêts financiers bruts versés
(25)
(57)
(25)
(74)
(24)
(44)
-
Autres flux de financement
(535)
22 097
723
-
Flux de trésorerie liés aux activités de financement
Incidence des variations des cours de change
Augmentation (diminution) de la trésorerie
180
1 277
-
1 235
20 172
9 684
(1 234)
Trésorerie et équivalents de trésorerie à l’ouverture
Trésorerie et équivalents de trésorerie à la clôture
24 710
34 396
4 538
5 771
4 538
24 710
L’exercice 2022 s’est soldé par un flux net positif de trésorerie de 9.684 Keuros contre un flux net
positif de 20.172 Keuros au l’exercice clos le 31 décembre 2021.
La principale composante de ce flux est liée à l’augmentation de capital réalisée dans le cadre de
l’introduction en bourse de la Société sur le marché réglementé Euronext Paris compartiment B en
février 2022.
140
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
8.2.1. Flux de trésorerie générés par l’activi
TABLEAU 22 - FLUX DE TRESORERIE GENERES PAR L'ACTIVITE
31/12/22
31/12/21
12 mois
31/12/20
12 mois
Montants en Keuros
12 mois
Résultat net
(14 288)
574
(2 086)
Elimination des amortissements des
immobilisations corporelles et incorporelles
70
36
30
Charge liée aux paiements fondés sur des
actions
114
32
443
24
172
25
Charge liée aux indemnités de fin de carrière
Neutralisation de l’impact du retraitement des
subventions publiques sur le résultat net
89
(16)
19
Reclassement des produits et des charges
d’intérêts
(15)
(640)
55
Variation de la juste valeur des instruments
financiers
5 688
1
1 380
1 185
48
Charge d’impôt sur le résultat
(956)
(2 693)
Capacité d’autofinancement avant coût de
l’endettement financier net et impôts
(8 309)
(2 985)
Créances clients et Autres créances
Dettes fournisseurs et comptes rattachés
Dettes fiscales et sociales
448
172
198
(1 522)
1 316
(64)
(149)
333
(99)
Produits constatés d’avance et autres passifs
courants
(4 220)
16 653
31,5
Variation du besoin en fonds de roulement
(3 403)
(2 230)
891
16 383
(1 089)
692
116
(692)
791
Crédit impôt recherche et impôts de l’exercice
Crédit d’impôt recherche encaissé (n-1)
Flux de trésorerie générés par les activités
opérationnelles
(13 051)
18 970
(2 478)
La consommation nette de trésorerie générée par l’activité s’est élevée respectivement à (13.051)
Keuros, +18.970 Keuros et (2.478) Keuros au titre des exercices clos les 31 décembre 2022, 31
décembre 2021 et 31 décembre 2020.
Cette consommation nette de trésorerie est principalement due aux dépenses et frais de Re-
cherche et Développement qui se sont élevées à 13.792 Keuros en 2022, 6.870 Keuros en 2021
et 3.388 Keuros en 2020, lesquelles sont partiellement contrebalancées par les encaissements de
CIR de l’exercice précédent. Ainsi, la Société a obtenu le remboursement des CIR 2021, 2020 et
2019 respectivement en décembre 2022, octobre 2021 et août 2020 pour 891 Keuros, 692 Keuros
et 790 Keuros.
141
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
8.2.2. Flux de trésorerie liés aux activités d’investissements
L’exercice clos le 31 décembre 2022 s’est soldé par un flux net de trésorerie négatif lié aux opéra-
tions d’investissements de 86 Keuros. A titre de comparaison, il était négatif de 212 Keuros pour
2021 et de 34 Keuros en 2020.
TABLEAU 23 – FLUX DE TRESORERIE LIES AUX ACTIVITES D’INVESTISSEMENTS
31/12/22
12 mois
31/12/21
12 mois
31/12/20
12 mois
Montants en Keuros
Acquisition d’immobilisations incorporelles et corporelles
Intérêts financiers reçus sur placement
(137)
51
(213)
1
(35)
1
Flux de trésorerie liés aux activités d’investissement
(86)
(212)
(34)
Les principaux flux de trésorerie liés aux activités d’investissement ont trait au paiement de rede-
vances de brevets, conformément aux contrats de licence dont bénéficie la Société, ainsi qu’aux
investissements dans l’équipement du laboratoire.
8.2.3. Flux de trésorerie liés aux activités de financement
TABLEAU 24 - FLUX DE TRESORERIE LIES AUX ACTIVITES DE FINANCEMENT
31/12/22
12 mois
31/12/21
12 mois
31/12/20
12 mois
Montants en Keuros
Augmentation de capital
25 544
-
-
-
-
Frais relatifs aux opérations sur le capital
Emission d’emprunt obligataire net de frais
Souscription de Bons de Souscription d’Actions
(2 289)
-
-
-
-
35
2
Emission d’emprunts bancaires et encaissement
d’avances et prêts à l’innovation
-
447
1 413
(70)
Remboursement d’emprunts bancaires et de prêts
à l’innovation
(541)
(203)
Remboursement de la dette sur obligations locatives
Intérêts financiers bruts versés
(25)
(57)
(25)
(74)
-
(24)
(44)
-
Autres flux de financement
(535)
22 097
Flux de trésorerie liés aux activités de financement
180
1 277
Les flux nets de trésorerie liés aux activités de financement pour les exercices clos les 31 décembre
2022, 31 décembre 2021 et 31 décembre 2020 se sont élevés respectivement à 22.097 Keuros,
180 Keuros et 1.277 Keuros.
Ces flux de trésorerie liés au financement sont principalement générés par des opérations sur le
capital :
Les flux significatifs sur l’exercice 2022 sont liés :
A l’introduction en bourse de la Société sur le marché réglementé Euronext Paris. L’aug-
mentation de capital, d’un montant initial de 25 millions d’euros a été portée à 25,3 millions
142
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
d’euros après exercice de l’option de surallocation. Elle représente un montant total de
25,5 millions d’euros compte tenu de l’exercice de BSA et BSPCE.
Cette opération a été souscrite par la majeure partie des investisseurs historiques de la
Société et a été notamment marquée par l’entrée de Indivior PLC et de fonds américains
au capital de la Société.
A la mise en œuvre d’un contrat de liquidité avec Natixis-ODDO BHF pour lequel la Société
a mis à disposition la somme de 500 Keuros afin d’assurer l’animation et la liquidité des
titres, conformément aux prescriptions du paragraphe 1 de l’article 4 de la Décision AMF
n°2021-01 du 22 juin 2021.Ce contrat a été résilié et repris, dans les mêmes conditions,
par Invest Securities, à compter du 27 décembre 2022.
Les remboursements d’emprunts sur la période correspondent :
Au remboursement des prêts de la Société en cours, dont 91 Keuros au titre des deux
Prêts Garantis par l’Etat contractés à parts égales auprès de Bpifrance et du Crédit Agricole
pour un montant total de 1.100 Keuros, et 100 Keuros au titre du prêt de 1.000 Keuros
attribué par Bpifrance en 2018 ;
Au remboursement de prêts à l’innovation attribuées par la Région Nouvelle-Aquitaine et
d’avances remboursables attribuées par Bpifrance, pour des montants respectifs de
200 Keuros et 150 Keuros.
Au 31 décembre 2021, la trésorerie et équivalent de trésorerie s’élevait à 24.710 Keuros en aug-
mentation de 20.172 Keuros par rapport à l’exercice 2020.
Au 31 décembre 2022, la trésorerie et équivalent de trésorerie s’élevait à 34.396 Keuros en aug-
mentation de 9.684 Keuros par rapport au 31 décembre 2021, suite en particulier à la réalisation
de l’augmentation de capital liée à l’introduction en bourse de la Société sur le marché réglementé
Euronext Paris compartiment B, en février 2022.
8.3. Structure de financement
Les besoins de financement de l’entreprise sont induits principalement par ses efforts de Re-
cherche et Développement afin d’amener ses candidats-médicaments dans leur phase ultérieure
de développement.
L’endettement financier brut de la Société sur la période est principalement constitué de passifs
financiers non courants, en liaison avec le calendrier des programmes de Recherche et Dévelop-
pement pluriannuels de la Société. Il se détaille comme suit :
TABLEAU 25 - ENDETTEMENT FINANCIER BRUT DE LA SOCIETE
31/12/22
12 mois
31/12/21
12 mois
31/12/20
12 mois
En Keuros
Emprunts obligataires non courants
Dettes bancaires
-
1 403
1 858
-
1 991
2 050
21
1 385
Dettes locatives
-
Avances remboursables
Dérivés passifs
1 623
1 958
1 505
34
1 705
222
-
-
Intérêts courus
19
Sous-total autres passifs financiers non courants
3 008
6 759
6 008
143
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
31/12/22
12 mois
31/12/21
12 mois
31/12/20
12 mois
En Keuros
Emprunts obligataires courants
Dettes bancaires
-
474
331
9
683
192
260
21
-
-
Avances remboursables
Dettes locatives
240
25
Concours bancaires
-
-
63
Intérêts courus
2
2
0
Sous-total autres passifs financiers courants
Endettement financier brut
815
3 823
1 158
7 917
328
6 336
L’endettement financier net est le suivant :
TABLEAU 26 - ENDETTEMENT FINANCIER NET DE LA SOCIETE
31/12/22
12 mois
31/12/21
12 mois
31/12/20
12 mois
En Keuros
Endettement financier brut
Disponibilités
3 823
7 917
6 336
(4 538)
1 798
(34 396)
(24 710)
(16 793)
Endettement financier net
(30 572)
L’endettement financier net est globalement excédentaire sur la période, du fait de l’encaissement
de l’option de 30 millions de dollars liés au contrat d’option de licence avec Indivior PLC en juin
2021 et l’augmentation de capital liée à l’introduction en bourse sur le marché réglementé Euronext
Paris, compartiment B en février 2022.
8.4. Restriction à l’utilisation des capitaux
Néant.
8.5. Sources de financement nécessaires à l’avenir
Le programme de développement 2022-2025 de la Société comporte un grand nombre d’études
cliniques et précliniques (voir la Section 5.5.5 qui présente la stratégie de financement et d’alloca-
tion de ressources ainsi que deux tableaux présentant le programme de développement et le ca-
lendrier des annonces envisagé par la Société) permettant d’avancer les programmes de re-
cherche et leur permettre d’atteindre l’étape suivante de création de valeur :
Une étude clinique de phase 2b aux États-Unis pour AEF0117 dans les troubles liés à
l’usage de cannabis (CUD) qui a été initiée au deuxième trimestre 2022 et dont les résultats
seront attendus en 2024 ; en parallèle sont conduites des études cliniques et précliniques
permettant de préparer le passage en phase 3 de AEF0117 ;
Des études cliniques de phase 1/2 (première étude clinique chez des personnes avec une
trisomie 21 qui a été initiée fin 2022 et dont les résultats sont attendus au quatrième tri-
mestre 2023) et de phase 2b (dont l’initiation est envisagée, en cas de succès de la phase
1/2, au deuxième trimestre 2024) pour AEF0217 dans les déficits cognitifs observés dans
144
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
le syndrome de Down (également appelé trisomie 21, trouble héréditaire présent à la nais-
sance, causé par une copie supplémentaire du chromosome 21);
Des études précliniques et cliniques de phase 1 pour un nouveau candidat-médicament
issus de la plateforme de recherche (programme « Discovery ») de la Société.
Afin de pouvoir financer cet important programme de Recherche et Développement et inscrire ses
ambitions dans une vision stratégique à long terme, la Société bénéficie de financements à l’inno-
vation (Crédit Impôt Recherche, avances remboursables, subventions régionales / européennes
et internationales), et a renforcé sa structure financière par fonds propres à l’occasion de son in-
troduction en bourse sur le marché Euronext Paris, compartiment B en février 2022. A cette occa-
sion, la Société a bénéficié de l’engagement de ses actionnaires actuels (Inserm Transfert Initia-
tive, Aelis Innovation, fonds représenté par la société de gestion Irdi Capital Investissement, Nou-
velle Aquitaine Co-Investissement (NACO), Aqui-Invest et Aquitaine Création Investissement
(ACI)), ainsi que de la société Indivior PLC.
La Société estime disposer aujourd’hui des ressources financières nécessaires lui permettant :
de mener à terme les phases 2b pour AEF0117 dans le CUD et pour AEF0217 dans les
déficits cognitifs du syndrome de Down dont l’achèvement est respectivement prévu fin S1
2024 et en 2025 ;
D’effectuer, en parallèle aux études de phase 2b de AEF0117 et AEF0217, les développe-
ments clinique et non clinique complémentaires nécessaires pour que ces composés soient
prêts à entrer en phase 3 à la fin de la phase 2 ;
De sélectionner et de faire entrer un nouveau candidat-médicament en développement
pour cibler des nouvelles maladies du cerveau qui impliquent le récepteur CB1 ;
et d’effectuer le remboursement des financements contractés auprès de tiers.
La Société pourrait par la suite avoir recours à d’autres financements par augmentation de capital
et/ou à des emprunts. Par ailleurs, pour assurer son financement, la Société pourra également
compter sur le versement du CIR ainsi que des avances remboursables et subventions qu’elle
pourrait solliciter dans le futur comme elle a pu le faire par le passé.
145
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
Section 9 - Environnement réglementaire
Les activités de recherche et de développement des CB1-SSi d’Aelis Farma, notamment les tests
précliniques, les essais cliniques, la fabrication et la commercialisation des produits font l’objet
d’une réglementation spécifique en France, dans les autres pays de l’Union Européenne, aux
États-Unis et dans d’autres pays. La Food and Drug Administration (« FDA ») aux Etats-Unis,
l’Agence Européenne des Médicaments EMA ») dans l’Union Européenne, l’Agence Nationale
de Sécurité du Médicament et des produits de santé (« ANSM »), ainsi que des organismes com-
parables dans d’autres pays imposent des exigences contraignantes pour le développement, la
fabrication, l’enregistrement et la commercialisation de médicaments tels que ceux que la Société
souhaite développer, notamment des études précliniques et cliniques rigoureuses et d’autres pro-
cédures d’autorisation de mise sur le marché.
En particulier, l’EMA, la FDA, l’ANSM et les autorités règlementaires équivalentes dans les autres
pays imposent des contraintes importantes en matière de développement (en ce compris les essais
cliniques), de fabrication et de commercialisation de produits tels que ceux que la Société déve-
loppe.
En cas de non-respect de ces réglementations, les autorités règlementaires peuvent infliger des
amendes, saisir ou retirer du marché des produits ou encore suspendre partiellement ou totalement
leur production. Elles peuvent également retirer des autorisations de mise sur le marché accordées
antérieurement ou refuser les demandes d’autorisations que la Société dépose et engager des
poursuites judiciaires. Ces contraintes règlementaires sont importantes pour apprécier si un prin-
cipe actif peut à terme devenir un médicament, ainsi que pour apprécier le temps et les investis-
sements nécessaires à un tel développement.
La procédure d’approbation réglementaire des produits pharmaceutiques est généralement
longue. Bien qu’il existe des différences d’un pays à l’autre, le développement de produits théra-
peutiques à usage humain doit respecter certains prérequis règlementaires communs dans l’en-
semble des pays développés. Pour obtenir l’autorisation de mise sur le marché d’un produit, il faut
généralement fournir des preuves de son efficacité et de son innocuité, ainsi que des informations
détaillées sur sa composition et son processus de fabrication. Cela implique d’effectuer des tests
de laboratoire importants, des développements pharmaceutiques, précliniques et des essais cli-
niques. Le développement d’un nouveau médicament depuis la recherche fondamentale jusqu’à
sa mise sur le marché comporte ainsi cinq étapes principales :
La recherche ;
Le développement préclinique ;
Les essais cliniques chez l’homme ;
L’autorisation de mise sur le marché (AMM) ; et
La commercialisation.
146
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
9.1. Environnement réglementaire en matière de
Recherche et Développement précliniques de produits
pharmaceutiques
Les développements précliniques incluent l’évaluation en laboratoire de la pureté et de la stabilité
du principe actif pharmaceutique et du produit formulé, ainsi que les études d’évaluation de la
tolérabilité (études toxicologiques), de l’activité et du comportement du candidat-médicament in
vitro et chez l’animal (in vivo) avant de pouvoir initier les différents essais cliniques chez l’homme.
La conduite d’études précliniques est soumise aux dispositions législatives et règlementaires ap-
plicables (guidelines ICD, OECD), ainsi qu’aux Bonnes Pratiques de Laboratoire (BPL). L’en-
semble des résultats des essais précliniques est soumis aux autorités règlementaires conjointe-
ment à la demande d’initiation des essais cliniques.
Toutes les études de développement préclinique réalisées par la Société, passées et en cours,
sont réalisées selon les dispositions législatives et réglementaires applicables et dans le respect
des BPL.
9.1.1. Cadre réglementaire aux États-Unis
Aux États-Unis, en ce qui concerne la FDA, le promoteur de l’étude fait une demande d’initiation
d’essais cliniques en déposant un dossier IND (Investigational New Drug). Dans le cadre du dos-
sier d’IND, le promoteur doit soumettre à la FDA les résultats des études précliniques, ainsi que
les informations relatives à la fabrication, les données analytiques, les éventuelles données cli-
niques ou publications disponibles et une proposition de protocole clinique. Le dossier d’IND vise
à obtenir de la part de la FDA l’autorisation d’administrer un candidat-médicament chez des êtres
humains. La soumission d’un IND se concentre essentiellement sur le plan général d’expérimen-
tation et le(s) protocole(s) des essais cliniques. L’IND prend effet automatiquement 30 jours après
réception par la FDA, sauf si la FDA fait état de préoccupations ou de questions concernant les
essais cliniques proposés et suspend l’évaluation clinique de l’IND au cours de cette période de
30 jours. Dans ce cas, le promoteur de l’IND et la FDA doivent résoudre tout problème en suspens
avant que les essais cliniques ne débutent. La FDA peut également imposer la suspension de
l’évaluation clinique d’un produit candidat à tout moment avant ou pendant les essais cliniques en
raison de problèmes de sécurité ou de non-conformité. Par conséquent, la Société ne peut avoir
la certitude que la soumission d’un IND aboutira à l’autorisation par la FDA de débuter les essais
cliniques, ni que, une fois ceux-ci débutés, il ne surviendra pas de problèmes pouvant entraîner
l’arrêt provisoire ou définitif des essais.
9.1.2. Cadre réglementaire au sein de l’Union Européenne
Au sein des pays de l’Union Européenne, jusqu’au 31 janvier 2022 la demande d'essai clinique
(Clinical Trial Agreement, CTA) consistait en une soumission à l'autorité réglementaire nationale
compétente pour obtenir l'autorisation de mener un essai clinique dans un pays spécifique.
Avec l’entrée en vigueur le 31 janvier 2022 du nouveau règlement européen 536/2014, préalable-
ment adopté en mai 2014, portant sur les essais cliniques des médicaments, la mise en œuvre
d’un essai clinique requiert deux décisions favorables, à l’échelle nationale et à l’échelle euro-
péenne. Ainsi, les décisions d’ordre scientifique relatives à l’essai clinique doivent être approuvées
par l’ensemble des États Européens, tandis que les décisions éthiques (par exemple, les éléments
qui portent sur les participants à l’étude clinique…) sont prises par l’État concerné.
147
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
Le règlement harmonise les procédures de soumission, d'évaluation et de supervision d'essais
cliniques de médicaments dans l'UE par le biais de la mise en place d’un portail ou système central
d'information sur les essais cliniques (Clinical Trials Information System, CTIS) qui devient le point
d'accès central pour la soumission des demandes d'essais cliniques dans l'UE et l'Espace écono-
mique européen (EEE). Il remplace Eudra-CT et la transition entre l’ancienne législation et la nou-
velle se déroulera sur trois années visant à rendre la nouvelle réglementation pleinement effective
au 31 janvier 2025.
Les promoteurs d'essais cliniques qui souhaitent obtenir l'approbation d'un essai clinique dans un
ou plusieurs États membres de l'UE/EEE ne doivent soumettre via le CTIS qu'un seul formulaire
de demande, accompagné du dossier justificatif. Le système prévoit également une surveillance
réglementaire des essais cliniques et des instruments de supervision et de contrôle afin de facili-
ter l’accès des patients aux traitements, de renforcer le contrôle et la sécurité des essais cli-
niques et d’augmenter la transparence et l’accès aux données issues des essais.
9.2. Environnement réglementaire en matière d’essais
cliniques de produits pharmaceutiques
La phase de développement clinique implique l’administration du candidat-médicament à des vo-
lontaires sains ou des patients sous la supervision d’investigateurs qualifiés (généralement des
médecins qui ne sont ni employés par le promoteur de l’essai ni sous son contrôle), conformément
aux normes de bonnes pratiques cliniques (BPC ou en anglais GCP) définies par l’International
Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for
Human Use (« ICH »), lesquelles exigent notamment l’obtention auprès de tous les patients de
recherche d’un consentement éclairé pour leur participation à un essai clinique. Les essais cli-
niques sont menés selon les termes de protocoles qui établissent en détail, entre autres choses,
les objectifs de l’essai clinique, les procédures d’administration, les critères de sélection et d’exclu-
sion des patients, et les paramètres à utiliser pour surveiller la sécurité des patients et évaluer
l’efficacité du produit.
Les essais cliniques sont traditionnellement conduits en trois phases – parfois en quatre phases
(phase 1, 2, 3 et 4) – généralement séquentielles mais qui peuvent également être menées con-
jointement, notamment dans différentes indications ou différentes combinaisons thérapeutiques.
Chaque phase doit atteindre des objectifs et remplir certaines conditions avant le démarrage d’une
nouvelle phase :
Phase 1 : le produit est administré afin de déterminer son profil de tolérabilité initial, d’iden-
tifier les effets secondaires et d’évaluer la tolérabilité aux doses administrées, ainsi que sa
répartition dans l’organisme et son impact sur le métabolisme. Les essais cliniques de
phase 1 portent généralement sur un petit nombre de volontaires sains qui sont d’abord
exposés à une dose unique, puis à des doses multiples du produit candidat.
Phase 2 : les essais cliniques de phase 2 consistent habituellement à mener des études
chez les patients atteints de la maladie afin d’obtenir des signes d’efficacité préliminaires
et de déterminer la dose nécessaire pour obtenir les bénéfices souhaités. Dans le même
temps, des données de sécurité et des informations supplémentaires sur la pharmacoci-
nétique et la pharmacodynamique du produit sont recueillies, en parallèle de l’identification
des effets indésirables éventuels et des risques en termes de sécurité, ainsi que de l’éva-
luation préliminaire de l’efficacité.
148
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
Phase 3 : Les études cliniques de phase 3 portent généralement sur des nombres impor-
tants de patients, dans de multiples centres, dans de multiples pays (le nombre pouvant
aller de plusieurs centaines à plusieurs milliers de patients), et sont conçues pour fournir
les données nécessaires afin d’établir l’efficacité et la sécurité d’emploi du produit dans le
cadre de l’utilisation prévue et pour définir le rapport bénéfices/risques global du produit et
poser les bases adéquates pour l’autorisation de mise sur le marché du produit. Dans les
essais cliniques de phase 3, le produit peut être comparé à un placebo ou à d’autres trai-
tements (comparateurs actifs). La durée du traitement est souvent prolongée en vue d’imi-
ter l’utilisation réelle d’un produit dans le cadre de sa commercialisation.
Phase 4 : des essais post-autorisation de mise sur le marché, parfois nommés « essais de
phase 4 », peuvent également être conduits après l’obtention de l’autorisation initiale de
mise sur le marché. Ces essais visent à obtenir plus d’information concernant l’expérience
du traitement chez les patients dans l’indication thérapeutique ciblée.
En parallèle des essais cliniques, les entreprises mènent habituellement des études supplémen-
taires chez l’animal et doivent également rassembler des informations supplémentaires sur les
caractéristiques chimiques et physiques du produit candidat, tout en finalisant le processus de
fabrication du produit en quantités commerciales conformément aux exigences des Bonnes Pra-
tiques de Fabrication (BPF ou en anglais GMP). Le processus de fabrication doit assurer une pro-
duction cohérente de lots de qualité du produit candidat et doit, entre autres choses, comporter
des méthodes permettant de tester la nature, le dosage, la qualité et la pureté du produit final. De
plus, un conditionnement approprié doit être sélectionné et testé, et des études de stabilité doivent
être réalisées afin de démontrer que le produit candidat ne fait pas l’objet d’une détérioration inac-
ceptable pendant sa durée de conservation.
Les essais cliniques en cours de la Société ont été autorisés selon les règlementations applicables
en fonction des zones géographiques de référence.
9.2.1. Cadre réglementaire aux États-Unis
Chaque protocole, ainsi que tout amendement ultérieur du protocole, doit être soumis et approuvé
par la FDA dans le cadre du dépôt et suivi de l’IND « open IND ». En outre, chaque étude clinique
doit être examinée et approuvée par un comité d’éthique indépendant (Institutional Review Board
ou IRB), au sein ou au service de chaque établissement dans lequel l’essai clinique sera mené.
L’IRB est chargé de protéger le bien-être et les droits des participants aux études cliniques et
s’applique par exemple à déterminer si les risques pour les personnes participant aux études cli-
niques sont limités au minimum et sont raisonnables au regard des bénéfices attendus. L’IRB est
également chargé d’approuver le formulaire de consentement éclairé, qui doit impérativement être
fourni à chaque sujet d’essai clinique ou à son représentant légal, et de surveiller l’essai clinique
jusqu’à sa conclusion.
Des réglementations régissent également la production des rapports d’études cliniques en cours
de réalisation et la publication des résultats finaux de l’étude clinique dans les registres publics.
Les promoteurs d’essais cliniques sur des produits réglementés par la FDA ont l’obligation d’enre-
gistrer et de divulguer certaines informations sur les essais cliniques, qui sont mises à la disposition
de tous sur le site www.clinicaltrials.gov. Des informations concernant le produit, la population de
patients, la phase d’évaluation, les centres d’étude et les investigateurs, ainsi que d’autres aspects
de l’étude clinique sont alors rendus publics dans le cadre de cet enregistrement. Les promoteurs
ont également l’obligation de discuter des résultats de leurs essais cliniques après la conclusion
149
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
de ces derniers. La divulgation des résultats de ces essais peut être différée jusqu’à ce que le
nouveau produit ou la nouvelle indication à l’étude aient été approuvés.
Des rapports d’avancement détaillant les résultats des essais cliniques doivent être soumis au
moins annuellement à la FDA et des rapports de sécurité écrits concernant l’IND doivent être sou-
mis à la FDA et aux investigateurs afin de signaler les événements indésirables graves et inatten-
dus suspectés ou tout résultat de tests chez les animaux de laboratoire suggérant l’existence d’un
risque significatif pour les patients humains. Les essais cliniques de phase 1, de phase 2 et de
phase 3 peuvent ne pas être menés à terme avec succès dans les délais définis, voire ne jamais
l’être. La FDA, l’IRB ou le promoteur peuvent décider d’interrompre provisoirement ou définiti-
vement un essai clinique à tout moment pour diverses raisons, notamment s’il apparaît que les
sujets de recherche ou les patients sont exposés à un risque inacceptable pour leur santé. De
même, l’IRB peut interrompre provisoirement ou définitivement un essai clinique dans l’établisse-
ment concerné s’il s’avère que l’essai clinique n’est pas mené conformément aux exigences de
l’IRB ou si le médicament a été associé à des effets délétères graves inattendus chez les patients.
Par ailleurs, certains essais cliniques sont supervisés par un groupe indépendant d’experts quali-
fiés mis en place par le promoteur de l’essai clinique, appelé Comité de surveillance et de suivi des
données (Data Safety Monitoring Board ou DSMB). Ce comité est chargé d’accorder ou non, à
intervalles définis, l’autorisation de poursuivre l’essai en s’appuyant sur la consultation de certaines
données de l’essai. La Société peut également être amenée à interrompre provisoirement ou défi-
nitivement un essai clinique en fonction de l’évolution de ses objectifs commerciaux ou de l’envi-
ronnement concurrentiel.
En règle générale, deux études cliniques de phase 3 adéquates et correctement contrôlées sont
requises par la FDA pour la validation d’une demande d’autorisation de mise sur le marché (New
Drug Application ou NDA).
9.2.2. Cadre réglementaire au sein de l’Union Européenne
Essais cliniques dans l’Union Européenne
Au niveau de l’Union Européenne, la directive européenne n° 2001/20/CE sur les essais cliniques
de médicaments (« Directive Essais Cliniques ») avait pour vocation d’harmoniser le cadre ré-
glementaire des essais cliniques en définissant des règles communes pour le contrôle et l’autori-
sation des essais cliniques dans l’Union Européenne. Toutefois, les États membres ont transposé
et appliqué différemment les dispositions de la Directive Essais Cliniques, ce qui est à l’origine
d’importantes variations dans les régimes des différents États membres.
Dans ce contexte, un nouveau Règlement n° 536/2014 relatif aux essais cliniques de médicaments
à usage humain (« Règlement Essais Cliniques ») a été adopté le 16 avril 2014 et publié au
Journal Officiel européen le 27 mai 2014. Le Règlement Essais Cliniques vise à harmoniser et à
rationaliser le processus d’autorisation des essais cliniques, en simplifiant les procédures de dé-
claration des événements indésirables, en améliorant la supervision des essais cliniques et en
renforçant la transparence de ces derniers. Le Règlement Essais Cliniques (qui abrogera la Direc-
tive Essais Cliniques) est entré en vigueur le 31 janvier 2022 et a abrogé la Directive Essais Cli-
niques. Toutefois, les demandes d’autorisations d’essais cliniques déposées avant le 31 janvier
2022 continuent de relever de la Directive Essais Cliniques et cela jusqu’à trois ans à compter de
l’entrée en application du nouveau Règlement, soit jusqu’au 31 janvier 2025 ; en outre, les dispo-
sitions transitoires du Règlement Essais Cliniques donnent aux promoteurs la possibilité de choisir,
150
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
pour les demandes d’autorisation déposées entre le 31 janvier 2022 et le 31 janvier 2023, entre
l’application des exigences de la précédente Directive et celles du Règlement.
Les essais cliniques de la Société actuellement en cours dans l’Union européenne sont conformes
à la Directive Essais Cliniques.
Sous le régime de la Directive Essais Cliniques, tout essai clinique doit être approuvé par deux
organismes distincts, à savoir les autorités nationales compétentes (l’ANSM en France) et au
moins un comité d’éthique (les comités de protection des personnes ou CPP en France) après
évaluation d’un document de synthèse regroupant des informations sur l’évaluation du médica-
ment, la qualité du produit d’investigation et d’autres données prévues par les textes réglemen-
taires, dans chacun des pays européens dans lesquels l’essai sera mené. Tous les effets indési-
rables graves inattendus suspectés (suspected unexpected serious adverse reactions ou SUSAR)
dus au médicament expérimental et survenant pendant l’essai clinique, doivent être déclarés aux
autorités nationales compétentes et à au moins un comité d’éthique de l’État membre dans lequel
ils se sont produits.
Sous le régime du Règlement Essais Cliniques, les essais cliniques menés dans plusieurs Etats
membres doivent faire l’objet de deux évaluations qui devront être favorables :
1) une évaluation coordonnée et conjointe au niveau européen de la partie scientifique du
dossier initial de demande d’essai clinique (protocole de la recherche, documents scientifiques sur
le médicament à l’essai…) (et des demandes de modifications substantielles) par tous les Etats
membres concernés (« Partie I »). La coordination de cette Partie I est assurée par un Etat membre
« rapporteur » (« EMR ») désigné parmi les autres Etats membres concernés.
2) une évaluation éthique effectuée au niveau national de chaque Etat membre concerné par
des comités d’éthique (Comité de Protection des Personnes ou CPP en France) conformément à
la législation nationale de l’Etat membre concerné mais dans le respect des délais globaux définis
par le Règlement Essais Cliniques. Cette évaluation porte sur la protection des participants à l’es-
sai, les modalités de recrutement des patients, la lisibilité de l’information fournie, l’adéquation du
lieu de recherche ou encore la formation des investigateurs (« Partie II »).
En principe, l’évaluation de la Partie I et celle de la Partie II sont réalisées en parallèle et, chacune,
dans un délai de 45 jours à compter de la date de validation du dossier pour se prononcer sur
l’essai clinique (sous réserve de demandes d’informations complémentaires pouvant étendre le
délai d’évaluation ou d’une prorogation à la demande de l’EMR pour certains médicaments).
A la suite de ces deux évaluations, une décision finale unique (regroupant la décision relative à la
partie scientifique et à la partie éthique) sera rendue par chaque Etat membre concerné par l’essai
clinique. La décision finale unique est notifiée par chaque Etat membre concerné au promoteur par
l’intermédiaire du portail unique CTIS (Clinical Trial Information System) dans un délai maximum
de 5 jours suivant la date la plus tardive entre la date du rapport d’évaluation sur la Partie I et celle
du rapport d’évaluation sur la Partie II.
De plus, les Etats membres devront statuer sur la validité de l’essai clinique en maximum 2 mois.
Tout en sachant qu’un accord tacite est mis en place, dans le cas où aucune réponse n’a été
donnée par les autorités dans les 60 jours, l’essai sera automatiquement considéré comme ac-
cepté.
L’évolution majeure est la création du portail CTIS (Clinical Trial Information System) mise en place
par l’EMA, un point d’entrée unique pour les demandes et les autorisations d’essais cliniques de
l’ensemble des États membres de l’Union européenne et les pays signataires du traité de l’« EEE
151
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
», centralisant ainsi les informations et les bases de données des essais cliniques au sein de l’EU
et EEE. Ce portail remplace Eudra-CT.
Le portail CTIS permettra notamment d’harmoniser la soumission et l’évaluation des essais cli-
niques menés dans plusieurs Etats membres, de centraliser et partager les données de sécurité
d’un produit, et d’augmenter le niveau de transparence des essais cliniques.
Les essais cliniques réalisés en dehors de l’Union Européenne, mais mentionnés dans la docu-
mentation relative à une demande d’essai clinique dans l’Union européenne, devront en outre se
conformer à des exigences réglementaires au moins équivalentes à celles applicables dans l’Union
Européenne.
En conséquence de l’épidémie de Covid-19, les autorités réglementaires de différents pays (dont
l’ANSM en France) ont publié des recommandations générales et mis en place des mesures tran-
sitoires lors de la première vague de l’épidémie visant à garantir la continuité du développement
des médicaments tout en assurant la sécurité des participants aux essais cliniques. Les mesures
transitoires sont susceptibles d’être réactivées selon l'évolution sanitaire et les besoins identifiés
pour les différents lieux de recherches.
Protection des données à caractère personnel des patients
En outre, le Règlement (UE) 2016/679 du Parlement européen et du Conseil du 27 avril 2016 relatif
à la protection des personnes physiques à l'égard du traitement des données à caractère personnel
et à la libre circulation de ces données (« RGPD »), entré en vigueur le 25 mai 2018, accroît sen-
siblement les droits des citoyens en leur donnant plus de maitrise sur leurs données à caractère
personnel. Le droit national français a notamment été mis en conformité avec le RGPD par la
modification de la loi n° 78-17 du 6 janvier 1978 relative à l’informatique, aux fichiers et aux libertés
Loi Informatique et Libertés ») (par la loi n° 2018-493 du 20 juin 2018 et ordonnance de réé-
criture n°2018-1125 du 12 décembre 2018).
Conformément au RGPD et à la Loi Informatique et Libertés, les patients participant à un essai
clinique conduit par une société établie en France :
doivent être informés de manière concise, transparente, compréhensible et aisément ac-
cessible des traitements de leurs données à caractère personnel mis en œuvre dans ce
cadre. En pratique, cette information s’effectue via un document écrit remis au patient pré-
alablement à sa participation à la recherche ;
si applicable, consentent de manière libre, spécifique, éclairée et univoque au traitement
de leurs données de santé à caractère personnel ;
disposent de droits spécifiques sur leurs données à caractère personnel en fonction de la
base juridique du traitement (droit d’accès, droit de rectification, droit de suppression, droit
de limitation, droit de portabilité, droit d’opposition, droit de définir des directives sur le sort
des données à caractère personnel après décès, droit d’adresser une réclamation auprès
de la Commission Nationale de l’Informatique et des Libertés, dite « CNIL »). Enfin, les
patients doivent être régulièrement tenus informés de la conduite des essais cliniques et
des résultats globaux de la recherche.
Par ailleurs, les traitements de données de santé à caractère personnel recueillies dans le cadre
de la conduite des essais cliniques font l’objet d’un régime de formalités préalables auprès de la
CNIL.
152
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
La conduite des essais cliniques doit ainsi respecter une réglementation complexe tout au long des
différentes phases du processus qui repose sur le principe du consentement éclairé du patient à
qui sera administré le produit. Les informations relatives à l’objectif, à la méthodologie et à la durée
de la recherche, ainsi que les bénéfices attendus, les contraintes et les risques prévisibles du fait
de l’administration des produits sont résumés dans un document écrit remis au patient préalable-
ment à sa participation à la recherche.
Concernant les transferts de données à caractère personnel entre l’Union Européenne et les États-
Unis, la Cour de justice de l’Union Européenne a (i) invalidé le bouclier de protection des données
dit Privacy Shield, mais (ii) a considéré comme valides les clauses contractuelles types de la Com-
mission européenne (telles que prévues par la décision 2010/87/UE de la Commission du 5 février
2010, modifiée en 2016) dans l’arrêt « Schrems II » du 16 juillet 2020 (CJUE, 16 Juillet 2020, C-
311/18). A ce jour, la Société n’opère pas de transfert de données de l’Union Européenne vers les
Etats-Unis.
9.3. Autorisation de mise sur le marché
Les médicaments ne peuvent être commercialisés qu’une fois l’autorisation de mise sur le marché
(AMM) obtenue auprès des autorités compétentes européennes ou nationales que sont l’EMA ou
l’ANSM (pour la France) ou la FDA (pour les États-Unis). Les laboratoires pharmaceutiques dépo-
sent auprès de ces autorités un dossier de demande d’AMM ou de NDA (New Drug Application) /
BLA (Biologic License Application) pour les États-Unis, qui sera évalué selon des critères scienti-
fiques de qualité, de sécurité et d’efficacité. Ce dossier est rédigé dans un format standardisé, le
format CTD (Common Technical Document). Ce format est utilisé en Europe, aux États-Unis et au
Japon. Le dossier d’AMM décrit à la fois la fabrication de la substance active, la fabrication du
produit fini, ainsi que les études non-cliniques et cliniques. Dans l’Espace Economique Européen
(« EEE »), lequel est composé des 27 États membres de l’Union Européenne et de la Norvège, de
l’Islande et du Liechtenstein, les autorisations de mise sur le marché peuvent être accordées soit
au niveau européen (AMM européenne), soit au niveau national (AMM nationale). Un médicament
peut être retiré du marché, soit directement par le laboratoire, soit à la demande des autorités de
santé lorsqu’apparaît un problème sérieux, notamment de sécurité ou de non-respect des règles
de fabrication.
9.3.1. Cadre réglementaire aux États-Unis
9.3.1.1. La procédure NDA
Aux États-Unis, la FDA régit la mise sur le marché des médicaments en application de la loi fédé-
rale sur les aliments, les médicaments et les cosmétiques (Federal Food, Drug, and Cosmetic Act
ou FDCA), la loi sur le service de santé publique (Public Health Service Act ou PHSA) et de leurs
décrets d’application. L’obtention des autorisations et la mise en conformité avec la législation et
la réglementation en vigueur au niveau fédéral, étatique, local et à l’étranger nécessite un inves-
tissement considérable en termes de temps et de ressources financières. Le moindre incident de
conformité avec la réglementation en vigueur aux États-Unis lors du processus de développement
d’un médicament, du processus d’autorisation ou après l’autorisation obtenue risque d’exposer le
demandeur et/ou le sponsor à diverses sanctions administratives et judiciaires, et notamment :
suspension clinique, refus de la FDA d’autoriser les demandes, retrait d’une autorisation, retards
dans les importations/exportations, courriers d’avertissement et autres courriers exécutoires,
153
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
rappels de produits, saisies de produits, suspension totale ou partielle de production ou de distri-
bution, injonctions, amendes, refus d’adjudication de marchés publics, restitution, prélèvement sur
bénéfices, ou investigations et condamnation à des peines civiles ou pénales à l’initiative de la
FDA et du Department of Justice ou d’autres instances gouvernementales. Pour résumer, les es-
sais cliniques, la fabrication, l’étiquetage, le stockage, la distribution, la tenue de registres, la pu-
blicité, la promotion, l’importation et l’exportation, la commercialisation, entre autres, des candidats-
médicaments de la Société sont régis par de nombreux textes réglementaires rédigés par les ins-
tances gouvernementales applicables aux États-Unis et dans d’autres pays. Aux États-Unis, la
FDA régit les produits pharmaceutiques conformément aux dispositions de la FDCA. Les étapes à
franchir avant d’obtenir une AMM d’un médicament aux États-Unis sont en général les suivantes :
Réalisation d’essais précliniques préalables en laboratoire, études sur animaux et de for-
mulation en conformité avec la réglementation de la FDA relative aux bonnes pratiques de
laboratoires (« BPL » ou en anglais « GLP », Good Laboratory Practice) ;
Soumission d’une demande de nouveau médicament expérimental (« IND », Investigatio-
nal New Drug application) auprès de la FDA en vue d’un premier essai clinique aux États-
Unis chez l’homme, celle-ci devant être acceptée avant le commencement de cet essai ;
puis maintenue pour les essais cliniques suivants ;
Autorisation par un comité d’examen institutionnel indépendant (« IRB »), représentant
chaque site clinique, avant le commencement de chaque essai clinique ;
Réalisation d’essais cliniques sur l’homme adéquats et bien contrôlés dans le but d’établir
la sécurité d’emploi et l’efficacité du produit pour chaque indication, et conduits en confor-
mité avec les bonnes pratiques cliniques (« BPC » ou en anglais « GCP », Good Clinical
Practice) ;
Préparation et soumission à la FDA d’une New Drug Application NDA ») ;
Acceptation, examen et approbation de la NDA par la FDA, avec examen éventuel par un
comité consultatif ;
Réalisation par la FDA d’une inspection des installations de fabrication dans lesquelles le
produit ou les composants de celui-ci sont fabriqués ; cette inspection a pour but d’évaluer
leur conformité avec les bonnes pratiques de fabrication actuelles (« BPFa » ou en anglais
« cGMP », current Good Manufacturing Practice) ;
Réalisation par la FDA d’audits sur les sites d’essais cliniques afin de garantir leur confor-
mité vis-à-vis des GCP et l’intégrité des données cliniques ;
Engagement du demandeur à se conformer aux éventuelles exigences post-autorisation
de mise sur le marché (AMM), notamment sous la forme d’un programme de stratégies
d’évaluation et d’atténuation des risques (REMS / Risk Evaluation and Mitigation Strate-
gies) et à réaliser les études post-AMM imposées par la FDA.
Le processus d’autorisation nécessite beaucoup de temps, d’efforts et de moyens financiers. Il n’y
a aucune garantie que la FDA finisse à terme par autoriser la commercialisation d’un produit aux
États-Unis et il est possible que la Société soit confrontée à des difficultés ou des coûts importants
au cours du processus d’examen. En cas d’autorisation de mise sur le marché d’un produit, l’auto-
risation peut être significativement limitée en étant restreinte à certaines populations spécifiques
ou à certains niveaux de sévérité. Les indications peuvent également faire l’objet d’autres restric-
tions, ce qui pourrait amoindrir la valeur commerciale du produit. Par ailleurs, la FDA peut exiger
154
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
que des contre-indications, des avertissements ou des précautions spécifiques soient mentionnés
dans l’étiquetage du produit ou poser des conditions pour la validation du NDA telles que l’appli-
cation d’autres modifications dans l’étiquetage proposé, le développement de contrôles et de spé-
cifications adéquats ou l’engagement à conduire des évaluations ou des essais cliniques post-
autorisation et un suivi visant à surveiller les effets des produits approuvés. Par exemple, la FDA
peut demander des évaluations de phase 4 prenant la forme d’essais cliniques conçus pour évaluer
plus avant la sécurité d’emploi et l’efficacité du produit et peut exiger des programmes de tests et
de suivi pour surveiller la sécurité d’emploi de produits approuvés qui ont été commercialisés. La
FDA peut également poser d’autres conditions pour les autorisations, notamment exiger la mise
en place d’une stratégie d’évaluation et d’atténuation des risques (REMS, Risk Evaluation and
Mitigation Strategy), afin de garantir l’utilisation sûre du produit. Si la FDA conclut qu’une REMS
est nécessaire, le promoteur à l’origine du NDA doit soumettre une proposition de REMS. La FDA
ne validera pas la demande d’autorisation de mise sur le marché du nouveau médicament (NDA,
New Drug application) en l’absence d’une REMS approuvée, si celle-ci a été demandée. Une
REMS peut comprendre des guides de traitement, des plans de communication avec les médecins
ou des éléments visant à garantir une utilisation sûre du produit, tels que des méthodes de restric-
tion de la distribution, des registres de patients et d’autres outils de minimisation des risques.
Toutes ces restrictions appliquées à l’autorisation ou à la commercialisation du produit peuvent
limiter la promotion commerciale, la distribution, la prescription ou la délivrance des produits.
L’autorisation d’un produit peut être retirée pour cause de non-respect des normes réglementaires
ou en cas de survenue de problèmes après la mise sur le marché initial.
9.3.1.2. Programmes de développement et d’examen accélérés
La FDA dispose d’un programme accéléré appelé « Fast Track », qui est prévu pour accélérer ou
faciliter la procédure d’examen des nouveaux médicaments remplissant certains critères. Plus pré-
cisément, de nouveaux médicaments sont susceptibles de bénéficier d’une procédure Fast Track
s’ils sont destinés au traitement d’une affection grave ou engageant le pronostic vital et se montrent
capables de répondre à des besoins médicaux non satisfaits vis-à-vis de cette affection. La procé-
dure Fast Track s’applique conjointement au produit et à l’indication spécifique pour laquelle il est
étudié. Le promoteur d’un nouveau médicament peut demander à la FDA d’appliquer une procé-
dure Fast Track au médicament au moment de la soumission de l’IND, ou à tout moment après
celle-ci, et la FDA doit établir si le produit remplit les conditions pour une procédure Fast Track
dans un délai de 60 jours après réception de la demande du promoteur. Unique en son genre, la
procédure Fast Track permet à la FDA d’envisager l’examen successif, par roulement, des sections
de la demande d’AMM avant soumission de la demande complète, si le promoteur fournit un ca-
lendrier de soumission des sections de la demande, si la FDA accepte de valider les sections de
la demande et juge le calendrier acceptable, et si le promoteur s’acquitte de toute taxe d’utilisation
due lors de la soumission de la première section de la demande.
Tout produit pour lequel une demande d’AMM est soumise à la FDA, y compris dans le cadre d’une
procédure Fast Track, peut être éligible à d’autres types de programmes de la FDA visant à accé-
lérer le développement et l’examen, tels que l’examen prioritaire et l’autorisation accélérée. Tout
produit est éligible à l’examen prioritaire, ou peut bénéficier d’un examen dans un délai de six mois
après la date d’acceptation de l’enregistrement d’un NDA complet, s’il est susceptible d’apporter
une amélioration significative au traitement, au diagnostic ou à la prévention d’une maladie par
comparaison avec les produits déjà commercialisés. La FDA tentera d’affecter des ressources
supplémentaires à l’évaluation d’une demande d’autorisation d’un nouveau médicament
155
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
bénéficiant d’un examen prioritaire en vue de faciliter cet examen. En outre, un produit peut être
éligible à une autorisation accélérée. Les médicaments dont la sécurité d’emploi et l’efficacité sont
étudiées dans le cadre du traitement de maladies graves ou engageant le pronostic vital et qui
apportent des bénéfices thérapeutiques significatifs par rapport aux traitements existants peuvent
bénéficier d’une autorisation accélérée, ce qui signifie qu’ils peuvent être autorisés sur la base
d’essais cliniques adéquats et correctement contrôlés établissant que le produit exerce un effet sur
un critère d’évaluation substitutif raisonnablement susceptible de prédire un bénéfice clinique, ou
sur la base d’un effet sur un critère d’évaluation clinique autre que la survie ou une morbidité irré-
versible. La FDA peut exiger, comme condition de l’autorisation, que le promoteur d’un médicament
bénéficiant d’une autorisation accélérée réalise des essais cliniques adéquats et correctement con-
trôlés après la commercialisation. Si la FDA conclut qu’un médicament dont l’efficacité a été dé-
montrée peut être utilisé en toute sécurité uniquement si sa distribution ou son utilisation font l’objet
de certaines restrictions, elle exigera l’application après la commercialisation du produit de toute
restriction de ce type qu’elle jugera nécessaire pour garantir une utilisation sûre du médicament,
par exemple :
La restriction de la distribution à certains établissements ou médecins disposant d’une
formation ou d’une expérience spécifique ; ou
Une distribution soumise à condition de la réalisation de procédures médicales spécifi-
quement désignées.
Les restrictions imposées seront proportionnées aux problèmes de sécurité spécifiques posés par
le produit. Par ailleurs, la FDA pose actuellement comme condition à l’autorisation accélérée la
validation préalable des supports promotionnels, ce qui peut avoir un impact négatif sur les délais
de lancement commercial du produit. La procédure Fast Track, l’examen prioritaire et l’autorisation
accélérée ne changent rien au niveau des exigences requises pour l’autorisation mais peuvent
accélérer le processus de développement ou d’autorisation.
9.3.1.3. Statut du traitement novateur
Le FDCA a été amendé par la loi sur la sécurité et l’innovation de la FDA (Food and Drug Admi-
nistration Safety and Innovation Act ou FDASIA), exigeant de la FDA qu’elle accélère le dévelop-
pement et l’examen des traitements novateurs. Un produit peut recevoir le statut de traitement
novateur s’il est destiné au traitement d’une maladie grave ou engageant le pronostic vital et si les
résultats cliniques préliminaires indiquent qu’il pourrait apporter une amélioration importante par
rapport aux traitements existants au niveau d’un ou plusieurs critères d’évaluation cliniquement
significatifs. Le promoteur peut demander qu’un produit candidat reçoive le statut de traitement
novateur au moment de la soumission de l’IND, ou à tout moment après celle-ci, et la FDA doit
établir si le produit candidat remplit les conditions pour recevoir ce statut dans un délai de 60 jours
après réception de la demande du promoteur. Si le statut est accordé, la FDA doit faire le néces-
saire pour accélérer le développement et l’examen de la demande d’AMM du produit, notamment
en organisant des réunions avec le promoteur tout au long du développement du produit, en com-
muniquant au promoteur en temps voulu les conseils nécessaires pour s’assurer que le programme
de développement visant à réunir les données précliniques et cliniques sera aussi efficient que
possible, en faisant appel à des cadres supérieurs et des professionnels expérimentés dans le
cadre d’un examen interdisciplinaire, en désignant un chef de projet interdisciplinaire à la tête de
l’équipe d’examen de la FDA qui facilitera l’examen efficace du programme de développement et
assumera le rôle d’agent de liaison scientifique entre l’équipe d’examen et le promoteur, et en
156
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
prenant des mesures pour s’assurer que la conception des essais cliniques sera aussi efficiente
que possible.
9.3.1.4. Les indications orphelines
Les médicaments orphelins sont des médicaments utilisés pour le diagnostic, la prévention ou le
traitement de maladies létales ou très graves qui sont rares. Pour être qualifiée de rare ou orpheline
une maladie doit aux États-Unis toucher moins de 200 000 personnes.
Ces médicaments sont dits « orphelins » parce que l’industrie pharmaceutique n’a que peu d’intérêt
dans les conditions de marché habituelles à développer et à commercialiser des produits destinés
uniquement à un nombre restreint de patients (maladie dite « orpheline »). Pour les entreprises
pharmaceutiques, les coûts de mise sur le marché d’un produit préconisé dans une maladie rare
pourraient dans ce cas ne pas être couverts par les ventes attendues sur ce marché.
Aux États-Unis, la loi américaine sur les médicaments orphelins de 1983 (Orphan Drug Act) re-
groupe plusieurs textes encourageant le développement de traitements pour les maladies rares.
La loi sur les médicaments orphelins prévoit également la possibilité d’obtenir des subventions du
gouvernement américain pour couvrir les essais cliniques, des crédits d’impôt pour couvrir les dé-
penses de recherche, une dispense éventuelle des frais de dossier lors du dépôt de la demande
d’enregistrement auprès de la FDA, et sept ans d’exclusivité du principe actif dans l’indication don-
née à compter de l’obtention d’une autorisation de mise sur le marché.
9.3.1.5. Etudes pédiatriques
Selon les termes de la loi sur l’équité en matière de recherche en pédiatrie (Pediatric Research
Equity Act ou PREA), chaque NDA ou complément de NDA doit comprendre des données d’éva-
luation de la sécurité et de l’efficacité du produit dans les indications revendiquées chez toutes les
sous-populations pédiatriques pertinentes et des données justifiant la posologie et l’administration
recommandée dans chaque sous-population pédiatrique au sein de laquelle le produit est sûr et
efficace. Le FDASIA exige de tout promoteur prévoyant de soumettre une demande d’AMM pour
un médicament comportant un nouveau composant actif, une nouvelle indication, une nouvelle
forme pharmaceutique, une nouvelle posologie ou une nouvelle voie d’administration, qu’il sou-
mette un plan d’étude pédiatrique (Pediatric Study Plan ou PSP) initial dans un délai de soixante
jours après la réunion de fin de phase 2 ou comme convenu entre le promoteur et la FDA. Le PSP
initial doit comprendre une description de l’étude ou des études pédiatriques que le promoteur
prévoit de réaliser, y compris les objectifs et la conception des études, les groupes d’âge étudiés,
les critères d’évaluation pertinents et l’approche statistique, ou les motifs justifiant de ne pas inclure
ces informations détaillées, et toute demande éventuelle de différer les évaluations pédiatriques
ou d’obtenir une dérogation partielle ou totale à l’obligation de soumettre les données des études
pédiatriques, en joignant les informations pertinentes à l’appui du dossier. La FDA et le promoteur
doivent parvenir à un accord concernant le PSP. Le promoteur peut soumettre des amendements
à apporter au PSP initial validé à tout moment si des modifications du plan d’étude pédiatrique
doivent être envisagées d’après les données recueillies dans le cadre des études non cliniques,
des essais cliniques de phase précoce ou d’autres programmes de développement clinique. La
FDA peut, de sa propre initiative ou sur sollicitation du demandeur, différer l’obligation de soumettre
les données ou accorder une dérogation partielle ou totale.
157
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
9.3.2. Cadre réglementaire au sein de l’Union Européenne
9.3.2.1. La procédure AMM
Pour être commercialisé, tout médicament doit faire l’objet d’une autorisation de mise sur le marché
(« AMM ») délivrée par les autorités compétentes européennes ou nationales. L’EMA ou l’autorité
compétente de l’État membre de l’Espace Economique Européen (« EEE ») doit, avant d’accorder
une AMM, faire une évaluation du rapport bénéfice/risque du produit à partir de critères scienti-
fiques de qualité, de sécurité et d’efficacité.
La procédure centralisée : L’AMM européenne est délivrée au niveau central, après avis du Comité
des Médicaments à Usage Humain (« CHMP ») de l’EMA, par la Commission Européenne selon
la procédure centralisée et est valide dans l’ensemble de l’EEE. Le CHMP dispose de 210 jours
pour transmettre à l’EMA son avis sur l’autorisation éventuelle de mise sur le marché, et d’un délai
supplémentaire si des informations complémentaires sont demandées. Ce processus complexe
implique des consultations approfondies avec les autorités réglementaires des Etats membres et
avec de nombreux experts. La procédure centralisée est obligatoire pour certains types de pro-
duits, tels que les médicaments issus du développement de petites molécules (comme les candi-
dats-médicaments de la Société), les médicaments orphelins et les médicaments contenant une
nouvelle substance active indiquée pour le traitement du SIDA, du cancer, des troubles neuro-
dégénératifs, du diabète et des maladies auto-immunes et virales. La procédure centralisée est
facultative pour les produits contenant une nouvelle substance active qui n’a pas encore été auto-
risée dans l’EEE ou pour les produits qui constituent une innovation thérapeutique, scientifique ou
technique significative ou qui sont dans l’intérêt de la santé publique dans l’Union Européenne.
La procédure de reconnaissance mutuelle : La procédure de reconnaissance mutuelle est obliga-
toire lorsque la mise sur le marché d’un médicament a déjà été autorisée dans un État membre de
l’EEE, dit l’Etat membre de référence (« EMR »). Cette AMM nationale devra être reconnue par les
autres États membres.
La procédure décentralisée : Lorsque le médicament n’a pas obtenu d’AMM nationale dans un État
membre au moment de la demande, il peut être autorisé simultanément dans plusieurs États
membres grâce à la procédure décentralisée. Dans le cadre de cette dernière, un dossier identique
est soumis aux autorités compétentes de chacun des États membres dans lesquels l’AMM est
recherchée, dont l’un est sélectionné par le demandeur pour agir en tant qu’EMR. Les autorités
compétentes de l’EMR préparent un rapport d’évaluation, un résumé des caractéristiques du pro-
duit (« RCP »), une notice et un étiquetage préliminaires, qui sont envoyés aux autres États
membres (appelés États membres concernés ou « EMC ») pour approbation. Si les EMC ne sou-
lèvent aucune objection, fondée sur l’éventualité d’un risque grave pour la santé publique, concer-
nant l’évaluation, le RCP, l’étiquetage ou le conditionnement proposés par l’EMR, une AMM natio-
nale est octroyée pour le produit dans tous les États membres (c’est-à-dire l’EMR et les EMC).
Malgré des voies d’autorisation différentes, les règles et exigences applicables aux produits phar-
maceutiques sont identiques dans toute l’Union Européenne.
9.3.2.2. Les procédures accélérées et l’accès précoce au marché
En France, certaines dérogations permettant une commercialisation plus rapide des médicaments
existent parallèlement à la procédure usuelle décrite ci-dessus. Ces régimes accélérés d’accès au
marché ont fait l’objet d’une réforme suite à l’adoption des lois de financement de la sécurité sociale
158
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
pour 2021 (loi n° 2020-1576 du 14 décembre 2020), pour 2022 (loi n° 2021-1754 du 23 décembre
2021) et pour 2023 (loi n° 2022-1616 du 23 décembre 2022). Cette réforme a notamment supprimé
la procédure d’autorisation temporaire d’utilisation qui a été remplacée par la procédure d’accès
précoce.
Plus généralement, certaines procédures permettent d’accélérer la mise sur le marché d’un médi-
cament, notamment :
L’AMM conditionnelle : Elle est valide pour une durée d’un an renouvelable au lieu de cinq ans
pour l’AMM standard. Elle n'est accordée que si le médicament répond à des besoins médicaux
non satisfaits, et si les bénéfices pour la santé publique l'emportent sur le risque lié à une incerti-
tude du fait d'une évaluation incomplète du médicament. La délivrance d’une AMM conditionnelle
est soumise à la finalisation d’essais cliniques et/ou à la réalisation de nouveaux essais, afin de
confirmer le rapport bénéfice/risque du médicament.
L’évaluation accélérée : La procédure d'évaluation est accélérée (150 jours au lieu de 210 jours)
lorsqu'un médicament présente un intérêt majeur du point de vue de la santé publique ainsi qu’une
innovation thérapeutique. Le projet PRIME (médicaments prioritaires), de l’EMA lancé en 2015,
vise par ailleurs à favoriser l’identification de manière précoce (dès la phase 2/3) de médicaments
éligibles à la procédure accélérée et à fournir un soutien renforcé par le biais de conseils scienti-
fiques et dialogues tout au long du développement.
L’AMM pour circonstances exceptionnelles : Une AMM peut être octroyée de façon exception-
nelle, réévaluable chaque année, lorsque le dossier d'évaluation du médicament ne peut être sou-
mis de façon complète d’emblée, par exemple lorsqu’une indication thérapeutique correspond à
un nombre trop faible de patients, ou que la collecte des informations nécessaires serait contraire
à l’éthique.
L’accès précoce : Il s'agit de la possibilité, pour un Etat Membre, d'utiliser un médicament qui ne
dispose encore pas d'une AMM dans le pays, afin de traiter des maladies graves ou rares qui ne
disposent pas de traitement adéquat. En France, cette autorisation d’accès précoce peut être ac-
cordée à certains médicaments innovants ayant vocation à être commercialisés dans des patholo-
gies graves, rares ou invalidantes, par la Haute Autorité de Santé (HAS), parfois après avis de
l’ANSM (lorsque le médicament ne dispose pas d’AMM), attestant de la forte présomption d’effica-
cité et de sécurité du médicament, dont la décision vaudra à la fois octroi de l’accès précoce et de
la prise en charge dérogatoire par l’Assurance Maladie. Ce régime dérogatoire évolue régulière-
ment. Le dispositif d’accès précoce a ainsi remplacé l’autorisation temporaire d'utilisation (ATU),
depuis le 1er juillet 2021.
9.3.2.3. Impact du Brexit et de la pandémie de Covid-19
L’EEE est actuellement composé des 27 États Membres de l’Union Européenne ainsi que la Nor-
vège, l’Islande et le Liechtenstein. Un accord de partenariat économique et commercial a été con-
clu entre l'Union Européenne et le Royaume-Uni le 24 décembre 2020 et la législation pharmaceu-
tique de l’Union Européenne n’est plus applicable au Royaume-Uni depuis le 1er janvier 2021.
L’accord susmentionné ne prévoit pas, à ce jour, de principe de reconnaissance mutuelle (i.e.
l’AMM d’un médicament obtenue dans l’Union Européenne n’est pas reconnue au Royaume-Uni,
et vice-versa). L’accord contient en revanche des principes de facilitation et de coopération entre
les parties (facilitation arrangements), dont une annexe dédiée aux produits médicinaux (Annex
TBT-2 on medicinal products). En parallèle, les autorités réglementaires (comme l’EMA à l’échelle
159
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
de l’Union Européenne ou l’ANSM en France) ont publié des recommandations destinées aux in-
dustriels susceptibles d’être affectés par le Brexit, dans l’attente d’éventuels accords techniques.
De nombreux aspects liés au développement, la mise sur le marché et la commercialisation des
médicaments (y compris la chaîne de fabrication et d’approvisionnement des médicaments) sont
en effet impactés par le Brexit.
La Commission européenne a mis à jour ses recommandations sur les orientations données aux
demandeurs et titulaires d’AMM de médicaments à usage humain concernant les attentes régle-
mentaires ainsi que les adaptations possibles liées à la pandémie de Covid-19, en complément
des adaptations déjà prévues au niveau européen et qui s’appliquent pour les procédures natio-
nales. Ces recommandations concernent, notamment, l’autorisation de mise sur le marché, la fa-
brication et l’importation de produits finis et de substances actives, les variations de qualité et la
pharmacovigilance, l’étiquetage et l’emballage des médicaments, ainsi que d’autres flexibilités ren-
dues nécessaires par la pandémie de Covid-19 (Notice to stakeholders, Questions And Answers
On Regulatory Expectations For Medicinal Products For Human Use During The Covid-19 Pande-
mic, Revision 5 11 August 2022).
9.3.2.4. Les indications orphelines
Pour les entreprises pharmaceutiques, le coût de mise sur le marché d’un produit préconisé dans
une maladie rare pourrait ne pas être couvert par les ventes attendues sur ce marché sans méca-
nisme d’incitation complémentaire. Dans l’Union Européenne, une législation a été adoptée pour
promouvoir les traitements de maladies rares. En vertu du règlement n°141/2000/CE du 16 dé-
cembre 1999, tel que modifié par le règlement n° 847/2000/CE du 27 avril 2000, un médicament
sera considéré comme médicament orphelin si son promoteur démontre, dans un dossier déposé
auprès de l’EMA, qu’il est destiné au traitement d’une affection létale ou chroniquement invalidante
touchant moins de 5 personnes sur 10.000 dans l’Union ou bien une affection létale, sérieusement
invalidante ou sérieuse et chronique dans l’Union pour laquelle l’industrie pharmaceutique n’a que
peu d’intérêt dans les conditions de marché habituelles à développer et à commercialiser des pro-
duits destinés uniquement à un nombre restreint de patients et qu’il n’existe pas de méthode sa-
tisfaisante de diagnostic, de prévention ou de traitement de l’affection en question qui ait été auto-
risée dans l’Union ou, si une telle méthode existe, le médicament serait d’un bénéfice significatif
pour les personnes en étant atteintes (affection dite orpheline). En cas d’obtention du statut de
médicament orphelin, le produit bénéficie alors d’une période de commercialisation exclusive de
dix ans (pouvant être étendue de deux ans supplémentaires dans les indications pédiatriques),
pendant laquelle aucun produit similaire ne pourra être commercialisé dans la même indication,
ainsi qu’une dispense des frais règlementaires et d’autres avantages.
9.4. Commercialisation et exigences réglementaires post-
autorisation
9.4.1. Cadre réglementaire aux États-Unis
Après l’autorisation d’un nouveau produit, le fabricant et le produit autorisé continuent d’être soumis
aux réglementations de la FDA, notamment et entre autres choses, les activités de suivi et de
tenue des dossiers, la notification aux autorités réglementaires compétentes des événements in-
désirables liés au produit, la communication aux autorités réglementaires des informations actua-
lisées de sécurité et d’efficacité, les obligations en matière d’échantillonnage et de distribution du
160
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
produit, et le respect des obligations liées à la promotion et la publicité, qui comprennent, entre
autres choses, les règles normalisées de publicité directe au consommateur, les restrictions de la
promotion des produits dans le cadre d’utilisations ou chez des populations de patients non pré-
vues dans l’étiquetage du produit tel qu’approuvé (« utilisation hors-AMM »), les limites imposées
aux activités scientifiques et éducatives parrainées par l’industrie, et les obligations liées aux acti-
vités de promotion sur Internet. Bien que les médecins soient légalement autorisés à prescrire des
médicaments dans le cadre d’une utilisation hors-AMM, les fabricants ne peuvent pas commercia-
liser ni faire la promotion de ce type d’utilisation. Les modifications ou améliorations apportées au
produit ou à son étiquetage ou les changements de site de fabrication sont souvent soumis à l’ap-
probation de la FDA et d’autres organismes réglementaires, cette approbation pouvant être obte-
nue ou non, ou pouvant donner lieu à un processus d’examen fastidieux. Les supports promotion-
nels des médicaments sur ordonnance doivent être soumis à la FDA conjointement avec leur pre-
mière utilisation. Toute distribution de médicaments sur ordonnance et d’échantillons pharmaceu-
tiques doit se conformer à la loi américaine sur la commercialisation des médicaments sur ordon-
nance (Prescription Drug Marketing Act ou PDMA,), partie intégrante de la loi FDCA.
Aux États-Unis, une fois un produit autorisé, sa fabrication est soumise à l’application totale et
continue des réglementations de la FDA. Les réglementations de la FDA exigent que les produits
soient fabriqués dans des unités spécifiques approuvées et en conformité avec les BPFa (ou
cGMP). La Société délègue, et prévoit de continuer à déléguer à des tierces parties la production
de ses produits en quantités cliniquement et commercialement requises conformément aux BPFa
(ou cGMP). Les réglementations BPFa (ou cGMP) exigent, entre autres choses, un contrôle qualité
et une assurance qualité, ainsi que la tenue des dossiers et documents correspondants, et pré-
voient l’obligation de mener des investigations et d’apporter des mesures correctives en cas de
non-respect des BPFa (ou cGMP). Les fabricants et autres entités impliquées dans la fabrication
et la distribution de produits autorisés sont tenus de faire enregistrer leurs établissements auprès
de la FDA et de certaines agences étatiques, et peuvent faire l’objet d’inspections régulières, sans
préavis, de la part de la FDA et de certaines agences étatiques, visant à contrôler le respect des
BPFa (ou cGMP) et autres législations. Par conséquent, les fabricants doivent continuer d’investir
du temps, de l’argent et de l’énergie dans le domaine de la production et du contrôle qualité afin
de rester en conformité avec les BPFa (ou cGMP). Ces réglementations imposent également cer-
taines obligations d’organisation, de procédures et de documentation en lien avec les activités de
fabrication et d’assurance qualité. Les titulaires de NDA recourant à des fabricants, des labora-
toires ou des unités de conditionnement sous contrat sont responsables du choix et du contrôle
d’entreprises qualifiées et, dans certains cas, de fournisseurs qualifiés pour l’approvisionnement
de ces entreprises. Ces entreprises et, le cas échéant, leurs fournisseurs peuvent faire l’objet d’ins-
pections de la FDA à tout moment, et toute violation qui viendrait à être découverte, y compris le
non-respect des BPFa (ou cGMP), pourrait donner lieu à des mesures coercitives entraînant l’in-
terruption des activités opérationnelles de ces établissements ou l’impossibilité de distribuer les
produits dont ils assurent la fabrication, le traitement ou l’évaluation. La découverte de problèmes
liés à un produit après son autorisation peut aboutir à ce que des restrictions soient imposées au
produit, au fabricant ou au titulaire d’une AMM approuvée, notamment et entre autres choses, le
rappel du produit ou son retrait du marché.
La FDA peut également demander des évaluations post-AMM, parfois appelées évaluations de
phase 4, REMS et des mesures de pharmacovigilance afin de surveiller les effets d’un produit
autorisé ou poser des conditions à l’autorisation pouvant restreindre la distribution ou l’utilisation
du produit. La découverte de problèmes jusque-là inconnus concernant un produit ou le non-
161
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
respect des exigences en vigueur de la FDA peuvent avoir des conséquences délétères, notam-
ment une mauvaise publicité, des mesures coercitives des autorités judiciaires ou administratives,
des lettres d’avertissement de la part de la FDA, l’obligation de corriger la publicité ou la commu-
nication auprès des médecins, et des sanctions civiles ou pénales, entre autres choses. Les don-
nées de sécurité ou d’efficacité nouvellement découvertes ou apparues peuvent nécessiter de mo-
difier l’étiquetage approuvé d’un produit, notamment en y ajoutant de nouvelles mises en garde et
contre-indications, et peuvent également nécessiter la mise en œuvre d’autres mesures de gestion
des risques. En outre, de nouvelles exigences gouvernementales, y compris celles résultant de
nouvelles législations, peuvent voir le jour et la politique de la FDA peut évoluer, ce qui pourrait
retarder ou empêcher l’autorisation réglementaire des produits en cours de développement.
9.4.2. Cadre réglementaire au sein de l’Union Européenne
9.4.2.1. Pharmacovigilance
Les autorités réglementaires requièrent un suivi par le titulaire d’AMM après la mise sur le marché
afin de continuer à contrôler les effets et l’innocuité des produits autorisés (pharmacovigilance). Le
titulaire d’AMM doit établir et maintenir un système de pharmacovigilance et désigner comme res-
ponsable de la surveillance de ce système une personne qualifiée en matière de pharmacovigi-
lance (Qualified Person Responsible for Pharmacovigilance). Ses principales obligations consis-
tent notamment à signaler rapidement tout soupçon d’effets indésirables graves et à soumettre des
rapports périodiques actualisés de pharmacovigilance (« PSURs »).
En France, l’ANSM a mis en place une nouvelle application nationale de pharmacovigilance opé-
rationnelle depuis le 6 avril 2021. Elle vient remplacer la base nationale de pharmacovigilance
(BNPV) qui existait jusqu’alors pour s’aligner, notamment, avec les évolutions et obligations de la
règlementation européenne. En outre, dans le cadre de sa mission de surveillance des effets in-
désirables liés aux médicaments, l’ANSM a mis en place un dispositif spécifique de surveillance
renforcée dans le contexte particulier de pandémie Covid-19.
9.4.2.2. Réglementation de la publicité
La publicité pour les médicaments est soumise à un cadre réglementaire strict dans l’Union Euro-
péenne. En général, seuls peuvent faire l’objet d’une publicité les médicaments qui ont obtenu une
AMM ou autorisation d’importation dans le territoire concerné et la publicité doit être conforme au
récapitulatif autorisé des caractéristiques du médicament (toute promotion de caractéristiques non
autorisées est interdite). La publicité de médicaments délivrés sur prescription médicale qui
s’adresse directement au consommateur est interdite dans l’Union Européenne. Bien que les prin-
cipes généraux en matière de publicité et de promotion des médicaments soient établis par les
directives de l’Union Européenne, les détails sont régis par la réglementation de chaque État
membre et peuvent diff’rer d'un pa’s à l'autrFranceFrance, par exemple, la publicité tant à destina-
tion des professionnels de santé que du p’blic fa’t l'objet d'un contrôle a priori et’nécessit’ l'octroi
d'un visa de ’a part de l'ANSM).
.
162
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
9.4.2.3. Régulation des relations avec les professionnels de santé
Au sein de l’Union Européenne, il existe des procédures nationales de lutte contre la corruption et
des règles spécifiques en matière déontologique.
En partFrancer, en France, les dispositifs dits « transparence » et « anti-cadeaux » (résultant de
plusieurs réformes ayant substantiellement modifié les dispositions du Code de la santé publique
concernées, dont l’ordonnance n° 2017-49 du 19 janvier 2017 récemment complétée par le décret
n° 2020-730 du 15 juin 2020 et deux arrêtés du 7 août 2020 concernant le dispositif «anti-ca-
deaux») encadrent l’octroi et la publicité d’avantages octroyés par des entreprises produisant ou
commercialisant des produits à finalité sanitaire, dont les médicaments, à une série de bénéfi-
ciaires, dont les professionnels de santé.
9.4.2.4. Couverture, tarification et remboursement des médicaments
La Société ne commercialise actuellement aucun produit. Toutefois, avant la mise sur le marché
de ses produits, les autorités nationales compétentes seront sollicitées, dans l’Union Européenne
comme aux États-Unis, pour obtenir le remboursement, total ou partiel, du prix de mise sur le
marché, au bénéfice des patients. Pour une évaluation du nombre de patients susceptibles de
bénéficier des produits en cours de développement de la Société, voir la Section 5.3 du présent
Document d’Enregistrement Universel.
Dans l’Union Européenne, les systèmes de tarification et de remboursement varient d'un pays à
l'autre. Certains pays prévoient que les médicaments ne peuvent être commercialisés qu'après
qu'un prix de remboursement ait été convenu. Certains pays peuvent exiger la réalisation d'études
supplémentaires comparant le rapport coût/efficacité d'un candidat-médicament aux thérapies qui
existent actuellement ou pour l’évaluation des technologies médicales, afin d’obtenir l’approbation
du remboursement ou de la tarification.
Par exemple, l’Union Européenne offre à ses États membres la possibilité de restreindre la gamme
des médicaments pour lesquels leur système national d'assurance maladie prévoit un rembourse-
ment et de contrôler le prix des médicaments à usage humain. Les États membres de l’Union
Européenne peuvent donner leur accord pour un prix déterminé d’un médicament ou adopter, à la
place, un système de contrôle direct ou indirect de la rentabilité de l'entreprise qui met le médica-
ment sur le marché. D'autres États membres autorisent les entreprises à fixer elles-mêmes le prix
des médicaments, mais surveillent et contrôlent la quantité de prescriptions et donnent des ins-
tructions aux médecins pour limiter les prescriptions.
Récemment, avant la pandémie de Covid-19, de nombreux pays de l’Union Européenne avaient
augmenté le montant des rabais appliqués sur les médicaments et ces efforts pourraient se pour-
suivre dans la mesure où les pays tentent de gérer leurs dépenses de santé, en particulier compte
tenu des graves crises budgétaires et de la dette que connaissent de nombreux pays de l’Union
Européenne. La pression à la baisse sur les coûts des soins de santé en général, notamment celui
des médicaments délivrés sur ordonnance, est devenue considérable. En conséquence, des bar-
rières de plus en plus élevées sont érigées lors de la mise sur le marché de nouveaux médica-
ments.
L'évolution de la situation politique, économique et réglementaire peut compliquer davantage la
négociation des prix. Cette négociation des prix peut se poursuivre après que le remboursement a
été obtenu. Les prix de référence utilisés par divers États membres de l’Union Européenne et le
163
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
commerce parallèle, c'est-à-dire l'arbitrage entre États membres pratiquant des prix bas et ceux
pratiquant des prix élevés, peuvent davantage réduire les prix.
En Europe, le prix d’un médicament non remboursé est libre. En revanche, celui d’un produit de
santé remboursé par les systèmes de santé publique, organismes de gestion intégrée des soins
de santé ou de tout autre organisme compétent, est généralement fixé en coordination avec une
autorité compétente. Le prix de vente et le taux de remboursement sont déterminés en fonction de
nombreux facteurs comme notamment l’efficacité et la sécurité du produit ainsi que le bénéfice
thérapeutique que celui-ci apporte, y compris en comparaison avec les alternatives thérapeutiques.
La procédure de fixation du prix et du remboursement est généralement longue et complexe à
gérer pour le demandeur.
Par ailleurs, en Europe, comme aux États-Unis, la politique de prise en charge de produits de santé
est évolutive et varie en fonction des décisions prises par les autorités législatives et réglemen-
taires s’agissant de la maitrise ou de la réduction des dépenses de santé ou encore des réformes
des programmes de santé.
9.5. Réglementation en matière d’investissements
étrangers en France
Pour une présentation de la réglementation en matière d’investissements étrangers en France ap-
plicable à la Société, se référer à la Section 3.5.5 du présent Document d’Enregistrement Univer-
sel, afférente aux risques liés à l’inclusion des biotechnologies dans la liste des technologies cri-
tiques en France.
164
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
Section 10 - Informations sur les tendances
10.1. Principales tendances et changement significatif de
performance financière depuis la fin du dernier exercice
clos le 31 décembre 2022
10.1.1. Activité
La Société a poursuivi depuis la fin de l’exercice clos le 31 décembre 2022 ses programmes de
recherche et de développements cliniques et précliniques dont les données les plus récentes sont
détaillées en Section 5.2 du présent Document d’Enregistrement Universel.
Aucun changement significatif n’est intervenu depuis la fin du dernier exercice clos le 31 décembre
2022, susceptible de remettre en cause la capacité de la Société à mener à bien ses activités.
10.1.2. Financement
A la date du présent Document d’Enregistrement Universel, la Société estime bénéficier d’un ex-
cédent de trésorerie suffisant pour mener à bien son programme de recherche et développement
jusqu’à fin 2025.
Cependant, pour obtenir les financements supplémentaires nécessaires à la mise en œuvre de sa
stratégie de développement, la Société pourrait envisager de possibles financements complémen-
taires par subventions publiques/avances remboursables ou par emprunts bancaires.
10.2. Tendance connue, incertitude, contrainte,
engagement ou évènement raisonnablement susceptible
d’influer sur les perspectives de la Société
A la date du présent Document d’Enregistrement Universel, la Société ne génère pas encore de
chiffre d’affaires issu de la commercialisation de produits. Durant la phase de développement en
cours, la Société organise son activité principalement sur la base de sa trésorerie disponible et de
la création de valeur future potentielle.
La rentabilité de la Société dépendra de sa capacité à développer, produire et commercialiser avec
succès ses produits. Ses ressources financières propres proviendront de versements effectués par
ses partenaires dans le cadre d’accords de distribution et/ou de possibles financements complé-
mentaires par subventions publiques ou sur les marchés financiers.
Cette perspective pourrait changer en fonction de l’évolution des développements cliniques et pré-
cliniques des produits de la Société, en particulier dans le cadre de l’accord d’option de licence
avec Indivior PLC concernant AEF0117 et des résultats des études en cours de AEF0217, de
l’environnement économique, financier, concurrentiel, comptable ou fiscal ou en fonction d’autres
facteurs dont la Société n’aurait pas connaissance à ce jour.
165
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
Section 11 - Prévisions ou estimations du bénéfice
La Société ne prévoit pas faire de prévisions ou d’estimations de bénéfice.
166
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
Section 12 - Organes d’administration et de direction
La Société, constituée préalablement sous forme de société par actions simplifiée (SAS), a fait
l’objet d’une transformation en société anonyme (SA) le 11 janvier 2022 Et est organisée depuis
lors en société anonyme à conseil d’administration.
Afin de se conformer aux exigences de l’article L. 22-10-10 du Code de commerce, la Société a
désigné le Code de gouvernement d’entreprise publié par MiddleNext (le « Code MiddleNext »)
comme code de référence auquel elle se réfère depuis son introduction sur le marché réglementé
d’Euronext Paris. Ce code est disponible notamment sur le site de MiddleNext (https://www.mid-
dlenext.com).
La Société a pour objectif de respecter l’ensemble des recommandations du Code Middlenext, tel
qu’actualisé au 13 septembre 2021.
Les informations ci-dessous présentent la composition du conseil d’administration de la Société (le
« Conseil d’Administration ») à la date du présent Document d’Enregistrement Universel.
12.1. Composition et fonctionnement des organes de
direction et de contrôle
12.1.1. Conseil d’Administration
Le Conseil d’Administration compte à la date du présent Document d’Enregistrement Universel 7
membres (dont 6 administrateurs et un censeur).
L’ensemble des membres du Conseil d’Administration sont domiciliés professionnellement au
siège social de la Société.
Le tableau ci-dessous ainsi que les biographies qui suivent présentent les 7 membres qui compo-
sent le Conseil d’administration de la Société à la date du présent Document d’Enregistrement
Universel.
TABLEAU 27 - COMPOSITION DU CONSEIL D’ADMINISTRATION
Nom, prénom,
titre ou
fonction des
administrateurs
Administra- Année
Echéance
du mandat d’audit
Comité
Comité des
nominations,
des
rémunérations
et de la RSE
teur
première
indépendant nomination
A l’issue de
Anders Gersel
Pedersen,
Président du Con-
seil d’Administration
l’AG annuelle
statuant sur
les comptes
clos le
Oui
Président
Oui
2020*
2017*
Oui
31/12/2024
A l’issue de
l’AG annuelle
statuant sur
les comptes
Pier
Vincenzo Piazza,
Directeur général et
administrateur
Non
Non
Non
clos le
31/12/2024
167
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
Nom, prénom,
titre ou
fonction des
administrateurs
Administra- Année
Echéance
du mandat d’audit
Comité
Comité des
nominations,
des
rémunérations
et de la RSE
teur
première
indépendant nomination
A l’issue de
l’AG annuelle
statuant sur
les comptes
clos le
31/12/2024
Région Nouvelle-
Aquitaine, représen-
tée par
Brahim Guetarni
Administrateur
Non
Oui
Oui
Oui
N/A
2021*
2022
2022
2022
2022
Oui
Non
Oui
A l’issue de
l’AG annuelle
statuant sur
les comptes
clos le
31/12/2024
Karina Hansen,
Administratrice
Non
A l’issue de
l’AG annuelle
statuant sur
les comptes
clos le
Karen Linehan,
Administratrice
Oui
Présidente
Oui
31/12/2024
A l’issue de
l’AG annuelle
statuant sur
les comptes
clos le
Irina Staatz-Gran-
zer,
Administratrice
Non
Oui
Non
Non
31/12/2024
A l’issue de
l’AG annuelle
statuant sur
les comptes
clos le
Inserm Transfert Ini-
tiative, représentée
par François Tho-
mas, Censeur**
31/12/2024
* Il est précisé que ces dates correspondent aux dates de nomination au sein du Conseil d’Administration de la
Société sous forme de SAS, avant sa transformation en société anonyme décidée par l’assemblée générale du 11
janvier 2022. L’ensemble des membres du Conseil d’Administration mentionnés dans le tableau ci-dessus ont été
nommés au sein du Conseil d’Administration de la Société sous forme de société anonyme par l’assemblée géné-
rale du 11 janvier 2022.
** Préalablement à sa nomination comme censeur le 11 janvier 2022, Inserm Transfert Initiative, représentée par
François Thomas, occupait depuis 2018 la fonction d’administrateur de la Société sous forme de SAS.
12.1.1.1. Biographie des membres du Conseil d’Administration
Anders Gersel Pedersen, Président du Conseil d’Administration, nationalité
danoise
Anders Gersel Pedersen, né en 1951, a obtenu un doctorat en médecine et sciences médicales à
l'Université de Copenhague et un diplôme de premier cycle de la Copenhagen Business School.
Puis, il a travaillé pour Eli Lilly pendant 11 ans dont 10 ans en tant que directeur supervisant la
recherche clinique mondiale en oncologie. En 2000, il a rejoint le groupe Lundbeck (entreprise
pharmaceutique exclusivement dédiée aux maladies du cerveau) en tant que vice-président de la
recherche clinique internationale. Il a ensuite été nommé vice-président exécutif du développement
de médicaments et en 2011 nommé responsable de toutes les activités de Recherche et Dévelop-
pement à Lundbeck. Anders Gersel Pedersen est également vice-président de Bavarian Nordic
A/S, et membre de plusieurs sociétés scientifiques, et en particulier : la Fonden Lundbeck
168
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
International Neuroscience Foundation (Président), la société danoise d'oncologie médicale, la so-
ciété danoise de médecine interne, l'Association internationale pour l'étude du cancer du poumon,
la société européenne d'oncologie médicale et l’American Society of Clinical Oncology.
Pier Vincenzo Piazza, Administrateur et Directeur Général, nationalité française
Pier Vincenzo Piazza né en 1961, est un entrepreneur et scientifique de renom ayant participé à
la création de sociétés de biotechnologie et instituts de recherche académiques. Il a obtenu avec
distinction son diplôme de médecine en 1985 de la Faculté de médecine de l'Université de Palerme
(Italie), où il a également obtenu un doctorat en neurosciences en 1991. Il a fondé et dirigé le
Neurocentre Magendie de l’INSERM pendant 10 ans (2007-2017) et publié de nombreux articles
scientifiques dans des revues prestigieuses (Science et Nature), et ses recherches ont reçu au-
jourd’hui
plus
de
28 000
citations
(https://scholar.google.com/cita-
tions?hl=fr&user=xtnhQ0wAAAAJ). Sa contribution la plus importante concerne la compréhension
des mécanismes des pathologies du comportement, de laquelle découle la découverte des CB1-
SSi. Pour cette dernière, il a reçu en 2015 le Grand Prix de Neurologie de l’Académie des Sciences
et le Grand Prix de l’INSERM, qui sont les prix français les plus prestigieux dans le domaine de la
neurologie et de la médecine. En 2013, il a fondé la société Aelis Farma dont il a été d’abord le
directeur scientifique, puis le Président en décembre 2017. Sous sa direction, Aelis Farma a pu
amener deux candidats-médicaments en clinique, obtenir les financements nécessaires à ses pro-
grammes de développement, établir un réseau de collaborateurs internationaux de premier plan
(Columbia University, Yale, NIH-NIDA, IMIM), et établir un partenariat industriel majeur.
Région Nouvelle-Aquitaine, représentée par Brahim Guetarni, Administrateur,
nationalité française
Brahim Guetarni, né en 1971, est diplômé d’un Master 2 de droit et d’un Master 2 de gestion des
entreprises de l’Université de Limoges. En 2005 il entre comme Chargé de mission pour la Région
Limousin, fonction qu’il assure pendant 9 ans, avant de rejoindre la Région Nouvelle-Aquitaine en
2015 en tant que Chargé de Mission, puis Secrétaire adjoint et Responsable ingénierie financière
(Pôle Développement Economique).
Karina Hansen, Administratrice, nationalité danoise
Karina Hansen, née en 1973, est économiste de la santé, titulaire d'un doctorat en économie de la
santé de l'Université Paris-Sud, France, et d'une maîtrise en économie de l'Université de Copen-
hague au Danemark. Karina Hansen est directrice exécutive du Centre d'expertise en économie
de la santé au sein de Global HEOR (Health Economics and Outcomes Research) chez AbbVie.
En outre, elle a occupé divers postes de responsable de HEOR international chez Allergan et a
précédemment travaillé à Lundbeck pendant plus de 18 ans en tant que vice-présidente de l'éco-
nomie mondiale de la santé et de l'épidémiologie, ainsi que d'autres postes tels que directeur de
division de HTA (Health Technology Assessment) Management, directeur de Global HEOR, direc-
teur de l'accès au marché mondial. Son domaine d'expertise se situe dans la recherche sur les
résultats de l'économie de la santé, les données probantes dans le monde réel et l'accès au mar-
ché, avec un accent particulier sur la traduction et le complément du développement et de la stra-
tégie de R&D avec des études HEOR et RWE (Real-World Evidence), des modèles économiques
et des solutions d'efficacité comparative pour assurer une évaluation optimale des technologies de
la santé (HTA) dans le monde entier. Ses domaines d'expertise thérapeutique incluent les neuros-
ciences, les soins oculaires, la gastro-entérologie et la santé des femmes. Karina Hansen est ré-
viseure pour des revues scientifiques au sein de HEOR et membre de plusieurs sociétés scienti-
fiques.
169
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
Karen Linehan, Administratrice, nationalités américaine et irlandaise
Karen Linehan est née en 1959. Elle est licenciée de lettres en études américaines et titulaire d’un
diplôme en droit (Juris Doctorate) de l’Université de Georgetown aux Etats-Unis. Avant de pratiquer
le droit, Karen Linehan a débuté en qualité d’attachée au cabinet du Président de la Chambre
américaine des députés de septembre 1977 à août 1986. Jusqu’en décembre 1990 elle était as-
sociée dans un cabinet d’avocats de taille moyenne à New York. En janvier 1991 elle rejoint Sanofi,
une entreprise mondiale de santé, en tant que directrice juridique adjointe de la filiale américaine,
puis s’est installée à Paris en juillet 1996 pour traiter les affaires juridiques internationales de Sanofi
et a occupé différentes fonctions au sein de la direction juridique, dont celle de directrice adjointe
des opérations juridiques. De mars 2007 jusqu’à sa retraite le 31 décembre 2021, elle a été Vice-
Président Exécutif et Directeur Juridique de Sanofi. Karen Linehan a également été membre du
Comité Exécutif de Sanofi, membre du Conseil d’Administration de plusieurs filiales de Sanofi, et
membre fondatrice du Conseils d’Equilibre des Genres de Sanofi.
Irina Staatz-Granzer, Administratrice, nationalité allemande
Irina Staatz-Granzer, née en 1960, a un doctorat en pharmacie de la Philipps-Universität Marburg
et de l’Université de l’Université de Tübingen (Allemagne). Elle a exercé des fonctions dans le
développement des affaires de plusieurs entreprises pharmaceutiques et de biotechnologie, no-
tamment en développement commercial chez Hermal (filiale de Merck KGaA), Boots Healthcare
International, Knoll (BASF Pharma, puis Abbott), et en qualité de CEO auprès de Scil Technology
GmbH, CEO d’U3 Pharma AG et Présidente de Blink SAS biomédical. Elle est également, Prési-
dente du PLCD (Club allemand de Licence Pharmaceutique). Elle a fondé et dirige aujourd’hui le
cabinet de conseil Staatz Business Development & Strategy. Le Dr Staatz-Granzer est également
présidente d’Emergence Therapeutics AG et Vice-Président du Conseil de surveillance d’Innate
Pharma depuis 2009.
Inserm Transfert Initiative, représentée par François Thomas, Censeur,
nationalité française
Inserm Transfert Initiative (ITI) est une société d’investissement française, basée à Paris, spéciali-
sée dans le financement en amorçage de jeunes sociétés innovantes en sciences de la vie et
notamment de spin-offs provenant des grands centres français de recherche académique.
François Thomas, né en 1957, est oncologue médical (faculté de médecine de Paris), ancien chef
de clinique à Gustave Roussy, est titulaire d'un MBA du Massachusetts Institute of Technology.
Actuellement, il est operating partner pour la santé chez Quadrille Capital. Il a été Président du
fonds Inserm Transfert Initiative (ITI) qui est un des premiers investisseurs financiers d’Aelis
Farma. Par ailleurs, il a occupé les postes de directeur du développement clinique d'Ipsen, direc-
teur de Bioserve Ltd Consulting, directeur du développement et des affaires médicales de Genset
et de Directeur Général de Cythéris. Il a également été associé chez Atlas Venture et responsable
du secteur santé au sein de la banque d'investissement chez Bryan Garnier. François Thomas a
siégé au conseil d’administration de plus de 20 sociétés de biotechnologie dans l’UE et l'Amérique
du Nord.
170
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
TABLEAU 28 - MANDATS EN COURS EXERCES PAR LES ADMINISTRATEURS EN DEHORS DE LA
SOCIETE
Nom et fonction
Sociétés concernées
Nature du ou des mandats
Anders Gersel
Pedersen
Président et Administrateur Bond Avillion 2
Bavarian Nordic A/S
Genmab
Hansa Medical AB
Administrateur
Administrateur
Administrateur
Administrateur
Pier Vincenzo Piazza
Directeur général et Admi-
nistrateur
Néant
Néant
Néant
Brahim Guetarni
Administrateur
Néant
Karina Hansen
Administratrice
AbbVie
Directrice exécutive de l’économie interna-
tionale de la santé et de l’étude des résul-
tats thérapeutiques (Global HEOR)
Karen Linehan
Administratrice
Veon Ltd.
Administratrice
Membre du Comité d’audit et du Comité
des nominations, rémunération et de la
gouvernance
Administratrice (Kyivstar, Ukraine)
Administratrice
Global Antibiotic R&D Partnership
(GARDP), North America
CNH Industrial N.V
Administratrice indépendante
Présidente du Comité d’audit
Irina Staatz-Granzer
Administratrice
Staatz Business Development &
Strategy
Fondatrice et Directrice générale
Innate Pharma SA
Emergence Therapeutics AG
Vice-Présidente du Conseil de surveillance
Présidente
PLCD (German Pharma Licensing Présidente
Club)
François Thomas,
Représentant de Inserm
Transfert Initiative
Censeur
BergenBio
Integragen
Gamamabs
Cardiawave
Biomodex
Administrateur
Administrateur
Administrateur
Administrateur
Administrateur
TABLEAU 29 - MANDATS ET PRINCIPALES ACTIVITES AYANT ETE EXERCES EN DEHORS DE LA
SOCIETE AU COURS DES CINQ DERNIERS EXERCICES ET AYANT CESSE A CE JOUR
Nom et fonction
Sociétés concernées
Nature du ou des mandats et/ou
principales activités
Anders Gersel
Pedersen
Président et Administrateur
Vice-président exécutif en charge des acti-
vités de Recherche et Développement
Lundbeck
Pier Vincenzo Piazza
Directeur Général et Admi- Néant
nistrateur
Néant
Néant
Brahim Guetarni
Néant
Administrateur
Karina Hansen
Administratrice
Allergan
Directrice Exécutive de l’économie interna-
tionale de la santé et de l’étude des résul-
tats thérapeutiques (Global HEOR)
Vice-Présidente du département Economie
de la Santé et Epidémiologie
Lundbeck
171
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
Nom et fonction
Sociétés concernées
Nature du ou des mandats et/ou
principales activités
Karen Linehan
Administratrice
Sanofi
Sanofi
Vice-Présidente exécutive et Directrice juri-
dique (General Counsel)
Membre du Comité exécutif, rattaché au
Directeur Général
EuroApi and Sanofi Aventis
Deutschland GmbH
Membre du conseil de surveillance
Irina Staatz-Granzer
Administratrice
Talix Therapeutics NV
Blink Biomedical SAS
Présidente
Présidente
François Thomas
Représentant de Inserm
Transfert Initiative
Censeur
Bioaxial
Administrateur
Administrateur
Administrateur
Administrateur
Administrateur
Administrateur
Sensorion
Enyo Pharma
Eyevensys
Step Pharma
Therachon
12.1.1.2. Membres indépendants du Conseil d’Administration
Au regard des critères d’indépendance définis par la recommandation n°3 du Code Middlenext, le
Conseil d’Administration a estimé que quatre membres du Conseil d’Administration, M. Anders
Gersel Pedersen et Mmes Karina Hansen, Karen Linehan et Irina Staatz-Granzer, sont des admi-
nistrateurs indépendants au sein du Conseil d’Administration.
TABLEAU 30 - ANALYSE DE LA SOCIETE DES CRITERES D'INDEPENDANCE DEFINIS PAR LE CODE
MIDDLENEXT
Ne pas avoir Ne pas avoir Ne pas être ac- Ne pas avoir Ne pas avoir
été, au cours été, au cours tionnaire de ré- de relation de été, au cours
des cinq der- des deux der- férence de la proximité ou des six der-
nières années, nières années, Société ou dé- de lien familial nières années,
et ne pas être et ne pas être tenir un pour- proche
avec commissaire
salarié ni man- en
relation centage
de un mandataire aux comptes
dataire social d’affaires
dirigeant de la gnificative
si- droit de vote social ou un de la Société
Administra-
teur
significatif
actionnaire de
référence
Société
avec la Société
(client, four-
nisseur, con-
current, pres-
tataire, créan-
cier, banquier,
etc.)
Anders Gersel
Pedersen (1)
Karina Hansen
Administratrice
Karen Linehan
Administratrice
Irina Staatz-
Granzer
Administratrice
(1) Anders Gersel Pedersen est titulaire à la date du présent Document d’Enregistrement Universel de 106.000
BSPCE, représentant 0,75 % du capital totalement dilué de la Société à la date du présent Document d’Enregis-
trement Universel.
172
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
Il est précisé que sur une base diluée, le pourcentage du capital et de droits de vote qui résulterait
de l’exercice par Monsieur Gersel Pedersen des BSPCE détenus par lui à la date du présent Do-
cument d’Enregistrement Universel, reste limité.
Le Conseil d’Administration du 31 mars 2023 a confirmé, sur la base des critères de la recomman-
dation n°3 figurant dans le tableau ci-dessus, que les quatre administrateurs susvisés peuvent être
qualifiés de membres indépendants. De plus, il n’existe aucun lien familial entre les administra-
teurs.
12.1.1.3. Représentation équilibrée des femmes et des hommes
Depuis la refonte du Conseil d’Administration le 11 janvier 2022, celui-ci comprend trois femmes,
soit 50% des administrateurs. La composition du Conseil d’Administration est conforme aux dispo-
sitions des articles L. 225-18-1 et L. 22-10-3 du Code de commerce prévoyant une représentation
équilibrée des femmes et des hommes au sein du Conseil d’Administration des sociétés dont les
actions sont admises aux négociations sur un marché réglementé.
12.1.1.4. Déontologie des membres du Conseil d’Administration
Conformément à la recommandation n°1 du Code MiddleNext, chaque administrateur est sensibi-
lisé aux responsabilités qui lui incombent au moment de sa nomination et est encouragé à observer
les règles de déontologie relatives à son mandat et notamment :
La recherche de l’exemplarité qui implique, à tous moments, un comportement cohérent
entre paroles et actes, gage de crédibilité et de confiance, au moment de l’acceptation du
mandat ;
Chaque membre du Conseil d’Administration prend connaissance des obligations en ré-
sultant et, notamment, celles relatives aux règles légales de cumul des mandats ;
Au début de l’exercice de son mandat, il signe le règlement intérieur du Conseil d’Adminis-
tration ;
Au cours du mandat, chaque administrateur se doit d’informer le Conseil d’Administration
de toutes situations de conflit d’intérêts éventuelles (client, fournisseur, concurrent, consul-
tant…) ou avérées (autres mandats) le concernant ;
En cas de conflit d’intérêts, et en fonction de sa nature, l’administrateur s’abstient de voter,
voire de participer aux délibérations, et à l’extrême, démissionne ;
Chaque membre du Conseil d’Administration est assidu et participe aux réunions du Con-
seil d’Administration et des Comités dont il est membre ;
Chaque membre du Conseil d’Administration s’assure qu’il a obtenu toutes les informations
nécessaires et en temps suffisant sur les sujets qui seront évoqués lors des réunions ;
Chaque membre du Conseil d’Administration respecte un véritable secret professionnel à
l’égard des tiers ; et
Chaque membre du Conseil d’Administration assiste aux réunions de l’Assemblée Géné-
rale.
173
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
12.1.2. Direction Générale
Le Conseil d’Administration a décidé, en date du 11 janvier 2022, de dissocier les fonctions de
Président du Conseil d’Administration et de Directeur Général.
A la date du Document d’Enregistrement Universel, la Direction Générale est assurée par M. Pier
Vincenzo Piazza qui exerce les fonctions de Directeur Général (le « Directeur Général ») sans
autre limitation de pouvoirs que celles prévues par les textes en vigueur concernant les pouvoirs
spécifiques du Conseil d’Administration ou de l’Assemblée Générale des actionnaires. Le Directeur
Général a la faculté de déléguer partiellement ses pouvoirs à un ou plusieurs mandataires. Le
Directeur Général a pour adresse professionnelle le siège de la Société. Se référer à la Section
12.1.1.1 pour consulter la biographie de M. Pier Vincenzo Piazza.
TABLEAU 31 – DIRECTION GENERALE
Nom
Mandat
Date de première
nomination et de fin
de mandat
Principales
fonctions et
mandats en dehors
de la Société
Première nomination :
11 janvier 2022*
Echéance du mandat :
Durée indéterminée
Pier Vincenzo Piazza
Directeur Général
Néant
* Préalablement à sa nomination comme Directeur Général de la Société par le Conseil d’Administration réuni le
11 janvier 2022, à la suite de la transformation de la Société de société par actions simplifiée (SAS) en société
anonyme (SA), M. Pier Vincenzo Piazza occupait la fonction de Président de la SAS depuis le 20 décembre 2017.
12.2. Déclarations relatives aux organes d’administration et
de direction
A la connaissance de la Société, au cours des cinq dernières années : (i) aucune condamnation
pour fraude n’a été prononcée à l’encontre d’un membre du Conseil d’Administration, du Président
du Conseil d’Administration, ou du Directeur Général de la Société, (ii) aucun membre du Conseil
d’Administration, ni le Président du Conseil d’Administration, ou le Directeur Général de la Société
n’a été associé à une faillite, mise sous séquestre, liquidation ou placement d’entreprises sous
administration judiciaire, (iii) aucune incrimination et/ou sanction publique officielle n’a été pronon-
cée à l’encontre d’un membre du Conseil d’Administration, du Président du Conseil d’Administra-
tion, ou du Directeur Général de la Société par des autorités judiciaires ou administratives (y com-
pris des organismes professionnels désignés), et (iv) aucun des membres du Conseil d’Adminis-
tration, ni le Président du Conseil d’Administration, ou le Directeur Général de la Société n’a été
empêché par un tribunal d’agir en qualité de membre d’un organe d’administration, de direction ou
de surveillance d’un émetteur ni d’intervenir dans la gestion ou la conduite des affaires d’un émet-
teur.
12.3. Conflits d’intérêts
Certains membres du Conseil d’Administration et de la Direction Générale sont actionnaires ou
détenteurs de valeurs mobilières donnant accès au capital de la Société (voir Section 16 du présent
Document d’Enregistrement Universel). A la connaissance de la Société et sous réserve du contrat
liant la Société à M. François Thomas (par le biais de la société Thomas Conseil) décrit à la Section
17.1, il n’existe pas, à la date du présent Document d’Enregistrement Universel de conflit d’intérêts
174
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
actuel ou potentiel entre les devoirs de chacun des membres du Conseil d’Administration et de la
Direction Générale à l’égard de la Société en leur qualité de mandataire social et les intérêts privés
et/ou devoirs des personnes composant le Conseil d’Administration et les organes de direction.
Le Conseil d’Administration procède, au moins une fois par an, à la revue des potentiels conflits
d’intérêts.
A la date du présent Document d’Enregistrement Universel, il n’existe pas d’autre contrat de ser-
vices que le contrat précité décrit à la Section 17 liant à la Société les membres du Conseil d’Ad-
ministration et/ou la Direction Générale.
A la connaissance de la Société, il n’existe aucune restriction acceptée par les personnes visées
à la Section 12.1 ci-dessus concernant la cession, dans un certain laps de temps, de leur partici-
pation dans le capital de la Société.
12.4. Procédure mise en place par le Conseil
d’Administration permettant d’évaluer régulièrement si les
conventions portant sur des opérations courantes et
conclues à des conditions normales remplissent bien ces
conditions
Cette procédure s’inscrit dans le cadre des dispositions de l’article L.22-10-12 du Code de com-
merce, imposant au Conseil d’Administration des sociétés dont les actions sont admises aux né-
gociations sur un marché réglementé de mettre en place une procédure permettant d’évaluer ré-
gulièrement si les conventions portant sur des opérations courantes et conclues à des conditions
normales remplissent bien ces conditions.
Elle vise, d’une part, à apporter des précisions quant aux critères retenus par la Société pour iden-
tifier et qualifier les conventions courantes conclues à des conditions normales auxquelles elle est
partie, et, d’autre part, à formaliser une procédure permettant d’évaluer régulièrement si ces con-
ventions continuent de remplir ces conditions.
Les conventions courantes conclues à des conditions normales étant exclues du régime d’autori-
sation des conventions réglementées défini à l’article L.225-86 du Code de commerce, il convient
de s’assurer de manière régulière que les conditions permettant de retenir une telle qualification
sont remplies, au regard notamment de la jurisprudence en vigueur et de la doctrine de la Compa-
gnie Nationale des Commissaires aux comptes.
La procédure d’évaluation des conventions courantes conclues à des conditions normales va être
validée par le Conseil d’Administration au cours du premier semestre 2023.
175
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
Section 13 - Rémunérations et avantages
La politique de rémunération des dirigeants mandataires sociaux exécutifs et non exécutifs est
présentée ci-après, conformément à l’article L. 22-10-8 du Code de commerce, laquelle sera sou-
mise à l’approbation de l’Assemblée générale devant se tenir en 2023 (l’« Assemblée Générale
2023 »).
L’information en matière de rémunération des mandataires sociaux est établie conformément à la
Position-Recommandation de l’AMF DOC-2021-02 intitulé « Guide d’élaboration des documents
d’Enregistrement universels » élaboré par l’AMF et mis à jour le 5 janvier 2022 et conformément
au Code MiddleNext. Les tableaux applicables n°1, n°2, n°3, n°8 et n°11 de la recommandation
AMF n°2021-02 sont présentés ci-dessous.
13.1. Rémunérations et avantages versés aux dirigeants et
aux mandataires sociaux
Sur recommandation du Comité des rémunérations et en tenant compte des recommandations du
Code MiddleNext, le Conseil d’Administration a établi une politique de rémunération pour chacun
des mandataires sociaux suivants : Président du Conseil, Directeur Général et administrateurs de
la Société. Cette politique de rémunération est conforme à l’intérêt social de la Société, contribue
à sa pérennité et s’inscrit dans sa stratégie de développement telle que décrite dans le présent
Document d’Enregistrement Universel.
Aucun élément de rémunération, de quelque nature que ce soit, ne pourra être déterminé, attribué
ou versé par la Société, ni aucun engagement pris par la Société s’il n’est pas conforme à la poli-
tique de rémunération approuvée par l’Assemblée Générale ou, en son absence, aux rémunéra-
tions ou aux pratiques existant au sein de la Société.
Toutefois, en cas de circonstances exceptionnelles, le Conseil d’Administration pourra déroger ex-
ceptionnellement à l’application de la politique de rémunération si cette dérogation est temporaire,
conforme à l’intérêt social et nécessaire pour garantir la pérennité ou la viabilité de la Société.
L’adaptation de la politique de rémunération à des circonstances exceptionnelles serait décidée
par le Conseil d’Administration sur recommandation du Comité des rémunérations. En effet, cer-
taines circonstances exceptionnelles, telles que le remplacement imprévu d’un dirigeant manda-
taire social, pourraient rendre nécessaire l’adaptation temporaire de la rémunération des dirigeants
mandataires sociaux.
La détermination, la révision et la mise en œuvre de la politique de rémunération de chacun des
mandataires sociaux est réalisée par le Conseil d’Administration sur recommandation du Comité
des rémunérations. Lorsque le Conseil d’Administration se prononce sur un élément de rémuné-
ration ou un engagement au bénéfice du Président du Conseil ou du Directeur Général, la personne
intéressée ne peut prendre part ni aux délibérations ni au vote sur l’élément ou l’engagement con-
cerné.
La politique de rémunération prend en compte les principes suivants conformément aux règles
élaborées au sein du Code MiddleNext auquel la Société a adhéré :
176
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
L’exhaustivité de la rémunération présentée : l’ensemble des éléments de la rémunéra-
tion est retenu dans l’appréciation globale de la rémunération ; ceux-ci sont clairement mo-
tivés ;
Le principe d’équilibre et de cohérence : le Comité des rémunérations veille à l’équilibre
et à la cohérence des rémunérations afin que celles-ci correspondent à l’intérêt social de
l’entreprise ;
La lisibilité des règles : les règles doivent être simples et transparentes ; les critères de
performance utilisés pour établir la partie variable de la rémunération, ou le cas échéant,
pour l’attribution d’options ou d’actions gratuites doivent être en lien avec la performance
de l’entreprise, correspondre à ses objectifs, être exigeants, explicables et, autant que pos-
sible, pérennes ;
La mesure : la détermination de la rémunération doit réaliser un juste équilibre et tenir
compte à la fois de l’intérêt général de l’entreprise, des pratiques du marché et des perfor-
mances des dirigeants ;
La transparence : l’information annuelle des actionnaires sur l’intégralité des rémunéra-
tions et des avantages perçus par les dirigeants est effectuée de façon transparente con-
formément à règlementation applicable ;
Le principe de comparabilité (benchmark) est respecté par le Conseil d’Administration et
le Comité des Rémunérations. Les rémunérations sont appréciées dans le contexte du
marché de référence dans la limite des particularités des missions, de la responsabilité
assumée, des résultats obtenus et du travail effectué par les dirigeants mandataires so-
ciaux exécutifs.
Dans le cadre du processus de décision suivi pour la détermination et la révision de la politique de
rémunération, les conditions de rémunération et d’emploi des salariés de la Société ont été prises
en compte par le Comité des rémunérations et le Conseil d’Administration. Pour ce faire, les prin-
cipes de la conduite en matière d’emploi au sein de la Société sont régulièrement présentés par le
Directeur Général. Les administrateurs sont ainsi en mesure de vérifier la cohérence entre la ré-
munération des mandataires sociaux et les conditions de rémunération et d’emploi des salariés de
la Société.
Le Comité des rémunérations s’appuie également, pour proposer la structure de cette rémunéra-
tion, sur des études détaillant les pratiques du marché pour des sociétés comparables. Ces études
sont réalisées à partir d’un échantillon d’entreprises présentant des caractéristiques communes en
termes de taille, d’effectifs, de capitalisation boursière, de stade clinique ou encore d’empreinte
géographique.
Le Comité des rémunérations veille à ce qu’aucun des éléments composant la rémunération ne
soit disproportionné et analyse la rémunération dans sa globalité en prenant en compte l’ensemble
de ses composantes.
En cas d’évolution de la gouvernance, la politique de rémunération sera appliquée aux nouveaux
mandataires sociaux de la Société, le cas échéant avec les adaptations nécessaires.
A la date du présent Document d’Enregistrement Universel, la Société est constituée sous forme
de société anonyme, dont :
Le Président du Conseil d’Administration est M. Anders Gersel Pedersen ; et
Le Directeur Général est M. Pier Vincenzo Piazza.
177
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
13.1.1. Rémunération des dirigeants mandataires sociaux
13.1.1.1. Rémunération des dirigeants mandataires sociaux au cours des
deux derniers exercices
13.1.1.1.1.Rémunérations versées au Président du Conseil d’Administration au
cours des deux derniers exercices
Les tableaux ci-après détaillent les rémunérations versées par la Société, au cours des exercices
clos les 31 décembre 2021 et 2022, à M. Anders Gersel Pedersen, Président du Conseil d’Admi-
nistration depuis sa nomination le 18 février 2020 (la fonction de Président du Conseil d’Adminis-
tration était assurée en 2019, et jusqu’à la nomination de M. Anders Gersel Pedersen, par M.
François Thomas représentant d’Inserm Transfert Initiative, et, à ce titre, non rémunéré).
TABLEAU 32 (TABLEAU N°1 DE L’ANNEXE 2 DE LA POSITION-RECOMMANDATION DE L’AMF DOC-2021-02)
– SYNTHESE DES REMUNERATIONS ET DES OPTIONS ET ACTIONS ATTRIBUEES A CHAQUE DIRIGEANT
MANDATAIRE SOCIAL (ANDERS GERSEL PEDERSEN)
Montants en euros
Exercice 2021
Exercice 2022
M. Anders Gersel Pedersen,
Président du Conseil d’Administration (1)
Rémunérations dues au titre de l’exercice (détaillées au
tableau 2)
70 000
100 000
Valorisation des rémunérations variables pluriannuelles
attribuées au cours de l’exercice
-
-
Valorisation des options attribuées au cours de l’exercice
(2)
-
45 009
-
Valorisation des autres plans de rémunérations de long
terme
-
Total M. Anders Gersel Pedersen
70 000
145 009
(1) Les rémunérations mentionnées dans le présent tableau correspondent pour l’exercice 2021 à la rémunération
perçue par M. Anders Gersel Pedersen en tant que Président du Conseil d’Administration statutaire d’Aelis Farma
constituée sous la forme d’une société par actions simplifiée et pour l’exercice 2022 à la rémunération perçue par
M. Anders Gersel Pedersen en tant que Président du Conseil d’Administration statutaire d’Aelis Farma constituée
sous la forme de société anonyme.
(2) Cette valorisation porte sur les 10.000 BSPCE2022 attribués à M. Anders Gersel Pedersen.
TABLEAU 33 (TABLEAU N°2 DE L’ANNEXE 2 DE LA POSITION-RECOMMANDATION DE L’AMF DOC-2021-02)
– RECAPITULATIF DES REMUNERATIONS DE CHAQUE DIRIGEANT MANDATAIRE SOCIAL (ANDERS
GERSEL PEDERSEN)
Montants versés en euros
Exercice 2021
Exercice 2022
M. Anders Gersel Pedersen, Président du
Conseil d’Administration (1)
Montants
Montants
versés
Montants
Montants
versés
dus
dus
Rémunération variable annuelle
Rémunération variable pluriannuelle
Rémunération exceptionnelle
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
178
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
Montants versés en euros
Exercice 2021
Exercice 2022
Rémunération allouée à raison du mandat
d’administrateur
70 000
70 000
100 000
100 000
Avantage en nature
-
-
Total M. Anders Gersel Pedersen
70 000
70 000
100 000
100 000
(1) Les rémunérations mentionnées dans le présent tableau correspondent pour l’exercice 2021 à la rémunération
perçue en tant que Président du Conseil d’Administration statutaire d’Aelis Farma constituée sous la forme d’une
société par actions simplifiée, et pour l’exercice 2022 à la rémunération perçue en tant que Président du Conseil
d’Administration statutaire d’Aelis Farma constituée sous la forme de société anonyme.
Exercice 2022
Au titre de l’exercice 2022, Monsieur Anders Gersel Pedersen, Président du Conseil d’Administra-
tion, a reçu, en sa qualité d’administrateur indépendant uniquement, une rémunération annuelle
fixe de 100.000 euros, sur l’enveloppe allouée par l’Assemblée Générale du 11 janvier 2022.
Les éléments de rémunération versés au cours ou attribués au titre l’exercice 2022, au Président
du Conseil d’Administration feront l’objet d’une approbation ex post lors de l’Assemblée Générale
2023, au titre de la cinquième résolution.
13.1.1.1.2.Rémunérations versées au Directeur Général au cours des deux
derniers exercices
Les tableaux ci-après détaillent les rémunérations versées à M. Pier Vincenzo Piazza, Directeur
Général, par la Société au cours des exercices clos les 31 décembre 2021 et 2022.
TABLEAU 34 (TABLEAU N°1 DE L’ANNEXE 2 DE LA POSITION-RECOMMANDATION DE L’AMF DOC-2021-02)
– SYNTHESE DES REMUNERATIONS ET DES OPTIONS ET ACTIONS ATTRIBUEES A CHAQUE DIRIGEANT
MANDATAIRE SOCIAL (PIER VINCENZO PIAZZA)
Montants en euros
Exercice 2021
Exercice 2022
M. Pier Vincenzo Piazza, Directeur Général (1)
Rémunérations dues au titre de l’exercice (détaillées au
tableau 2)
501 137
594 447
Valorisation des rémunérations variables pluriannuelles
attribuées au cours de l’exercice
Néant
Néant
Néant
Néant
Valorisation des options attribuées au cours de l’exercice
Valorisation des autres plans de rémunérations de long
terme
Néant
Néant
Total
501 137
594 447
(1) Depuis la transformation de la Société en société anonyme le 11 janvier 2022, le Directeur Général est M.
Pier Vincenzo Piazza. Les rémunérations mentionnées dans le présent tableau correspondent donc pour l’exer-
cice 2021 à la rémunération perçue par ce dernier en tant que Président (au sens de l’article L. 227-6 du code de
commerce) d’Aelis Farma, constituée sous la forme d’une société par actions simplifiée, et pour l’exercice 2022
à la rémunération perçue en tant que Directeur Général d’Aelis Farma, constituée sous la forme de société ano-
nyme.
179
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
TABLEAU 35 (TABLEAU N°2 DE L’ANNEXE 2 DE LA POSITION-RECOMMANDATION DE L’AMF DOC-2021-02)
– RECAPITULATIF DES REMUNERATIONS DE CHAQUE DIRIGEANT MANDATAIRE SOCIAL (PIER
VINCENZO PIAZZA)
Montants en euros
Exercice 2021
Exercice 2022
M. Pier Vincenzo Piazza,
Directeur Général (1)
Montants
Montants
Montants
versés
Montants dus
versés
238 773
118 750
0
dus
295 833
150 000
0
Rémunération fixe annuelle
238 773
118 750
0
295 833
Rémunération variable annuelle
Rémunération variable pluriannuelle
Rémunération exceptionnelle
0
0
120 000
120 000
125 000
125 000
Rémunération allouée à raison du
mandat d’administrateur
0
0
0
0
Indemnité logement
23 614
23 614
23 614
23 614
Total
501 137
501 137
594 447
444 447
(1) Depuis la transformation de la Société en société anonyme le 11 janvier 2022, le Directeur Général est M.
Pier Vincenzo Piazza. Les rémunérations mentionnées dans le présent tableau correspondent donc pour l’exer-
cice 2021 à la rémunération perçue par ce dernier en tant que Président (au sens de l’article L. 227-6 du code de
commerce) d’Aelis Farma, constituée sous la forme d’une société par actions simplifiée, et pour l’exercice 2022
à la rémunération perçue en tant que Directeur Général d’Aelis Farma, constituée sous la forme de société ano-
nyme.
Exercice 2021
Les critères fixés pour la partie variable de M. Pier Vincenzo Piazza (en qualité de président de la
Société sous forme de société par actions simplifiée) reposaient sur les objectifs suivants :
Respect du calendrier de développement et du calendrier réglementaire des divers pro-
grammes de recherche (cliniques et pré-cliniques) (objectifs précis selon chaque pro-
gramme)
Obtention de financements dilutifs ou non dilutifs sur l’exercice (objectif chiffré)
Réalisation du plan de recrutements défini sur l’exercice
Ces objectifs ont été considérés comme atteints à 95%. Un bonus exceptionnel de 120.000 euros
a été accordé à M. Piazza à la suite de la signature du contrat de sous-licence avec option avec
Indivior PLC en juin 2021.
Exercice 2022
Le Conseil d’Administration du 11 janvier 2022 a décidé, tel qu’annoncé dans le Document d’En-
registrement approuvé le 14 janvier 2022 par l’AMF, de porter la rémunération du Directeur Général
de la Société à compter de l’admission des actions de la Société sur le marché réglementé d’Eu-
ronext Paris comme suit :
300.000 euros de rémunération fixe, à laquelle s’ajoute
une rémunération variable équivalente à 50% de la rémunération fixe, basée sur l’atteinte
des critères suivants arrêtés par le Conseil d’Administration le 1er avril 2022, sur proposition
du Comité des rémunérations :
-
Respecter le calendrier de recherche et développement et le calendrier réglementaire
des divers programmes de recherche (AEF0117, AEF0217 et Nouveau CB1-SSi) selon
les objectifs annoncés au marché ;
180
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
-
-
Soumettre des nouvelles publications scientifiques et brevets ;
Etablir et mettre en œuvre une feuille de route pour les nouveaux recrutements, les
relations investisseurs et la communication.
Ces objectifs ont été considérés comme atteints à 100% lors du Conseil d’Administration
du 14 décembre 2022, sur proposition du Comité des rémunérations.
Une indemnité logement, maintenue après l’introduction en bourse de la Société (pour un
montant annuel d’environ 25.000 euros).
Des bonus exceptionnels éventuels pouvant être proposés par le Comité des rémunéra-
tions.
Conformément à l’autorisation donnée lors du Conseil d’Administration du 21 décembre
2021, le Conseil d’Administration du 1er avril 2022, a décidé l’attribution, sur proposition du
Comité des rémunérations, d’une prime exceptionnelle de 125.000 euros au Directeur Gé-
néral au titre de l’introduction de la Société sur le marché réglementé d’Euronext le 18 fé-
vrier 2022 (sur un montant maximum de 150.000 euros autorisés ex-ante par le Conseil
d’Administration en date du 11 janvier 2022)
Une indemnité égale à 6 mois de rémunération brute (basée sur la rémunération annuelle
qui comprend la rémunération fixe, la rémunération variable et s’il y a lieu les rémunérations
exceptionnelles) en cas de cessation de ses fonctions résultant d’une décision du Conseil
d’Administration (voir Section 18.1.2.3.15).
L’Assemblée Générale du 28 juin 2022 a approuvé ex ante les éléments de rémunération du Di-
recteur Général de la Société telle que présentée ci-dessus.
Enfin, le Directeur Général, au même titre que les salariés de la Société, est susceptible de béné-
ficier de primes d’invention en cas de dépôts de brevets dans le cadre de la politique de dévelop-
pement de la propriété intellectuelle de la Société.
Les éléments de rémunération versés au cours ou attribués au titre l’exercice 2022, au Directeur
Général feront l’objet d’une approbation ex post lors de l’Assemblée Générale 2023, au titre de la
sixième résolution.
13.1.1.2. Politique de rémunération applicable aux dirigeants mandataires
sociaux
13.1.1.2.1.Président du Conseil d’Administration
La politique de rémunération mentionnée ci-après est applicable au Président du Conseil, dès lors
qu’il n’exerce pas les fonctions de Directeur Général. Les éléments composant la rémunération
totale et les avantages de toute nature qui peuvent être accordés au Président du Conseil, ainsi
que leur importance respective sont les suivants :
Rémunération fixe au titre du mandat de Président du Conseil d’Administration
Le Président du Conseil peut percevoir une rémunération fixe qui est déterminée au regard des
pratiques relevées dans des sociétés comparables et qui tient compte de ses fonctions spécifiques
ainsi que, le cas échéant, de son appartenance à un ou plusieurs comités spécialisés.
181
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
Rémunération allouée au titre du mandat de membre du Conseil
d’Administration
Le montant global de rémunération alloué annuellement aux administrateurs de la Société est ré-
parti et versé conformément au règlement intérieur du Conseil d’Administration. Cette répartition
tient compte notamment de la participation aux travaux du Conseil et de ses comités.
Rémunérations de long terme
La Société fonde sa politique de rémunération à long terme sur une stratégie globale de fidélisation
et de motivation qui se veut compétitive au regard des pratiques de marché dans le secteur des
biotechnologies.
Conformément à cette politique de rémunération, la Société peut décider d’attribuer des options
de souscription ou d’achat d’actions ou des bons au Président du Conseil.
Avantages de toute nature
Le Président du Conseil pourra se faire rembourser les frais de représentation, ainsi que toute
autre dépense engagée dans l’intérêt de la Société et notamment dans le cadre de sa participation
aux réunions du Conseil d’Administration.
Il peut également bénéficier d’une rémunération complémentaire au titre d’une mission exception-
nelle confiée par le Conseil d’Administration.
13.1.1.2.2. Directeur Général
La politique de rémunération mentionnée ci-après est applicable au Directeur Général, qu’il cumule
ou non ses fonctions avec celles de Président du Conseil.
Les éléments fixes, variables et exceptionnels composant la rémunération totale et les avantages
de toute nature qui peuvent être accordés au Directeur Général en raison de son mandat, ainsi
que leur importance respective sont les suivants :
Rémunération fixe
La rémunération fixe du Directeur Général est déterminée en prenant en compte le niveau et la
difficulté des responsabilités, l’expérience dans la fonction et les pratiques relevées dans des so-
ciétés comparables.
La rémunération annuelle brute fixe du Directeur Général a été fixée par le Conseil d’Administration
du 11 janvier 2022 à hauteur de 300.000 euros et été autorisée par l’Assemblée Générale du
28 juin 2022. Cette rémunération est payable mensuellement.
Rémunération variable annuelle
Le Directeur Général bénéficie d’une rémunération variable annuelle pour laquelle, le Conseil d’Ad-
ministration, sur proposition du Comité des Rémunérations, définit en début d’exercice des objec-
tifs et sur la prise en compte de tout autre évènement qui ait été susceptible en cours d’année de
modifier ou de changer les objectifs décidés en début d’année.
L’ensemble de ces critères est mesuré en fin d’année par le Conseil d’Administration sur proposi-
tion du Comité des rémunérations. Les critères reposent sur des objectifs qui peuvent changer
d’une année sur l’autre et qui peuvent inclure à titre d’exemple des objectifs financiers (recherche
de fonds dilutifs et/ou non dilutifs) et opérationnels (respect du calendrier des études cliniques et
précliniques et de dépôt des brevets, réalisation de recrutements). Le cas échéant, en cas de dé-
passement remarquable d’un ou plusieurs critères, ou la gestion d’un évènement majeur, une
prime exceptionnelle peut être attribuée. Cette prime exceptionnelle serait approuvée ex ante par
182
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
l’Assemblée Générale, et versée après approbation ex post par l’Assemblée Générale lors de
l’exercice suivant.
Ces critères de la rémunération variable contribuent aux objectifs de la politique de rémunération
de la manière suivante : ils sont conformes à l’intérêt social de la Société, contribuent à sa pérennité
et s’inscrivent dans la stratégie de développement de la Société.
Le Conseil d’Administration arrête, chaque année, le taux d’atteinte de chaque critère, selon une
échelle prédéfinie, de la rémunération variable annuelle.
La rémunération variable du Directeur Général correspond toujours à 50 % de sa rémunération
fixe en cas d’atteinte totale des objectifs fixés. Les nouveaux objectifs sous tendant la rémunération
variable de la Direction de la Société, à savoir le Directeur Général ainsi que la Directrice des
Opérations, ont été arrêtés par le Conseil d’Administration du 31 mars 2023.
Pour déterminer dans quelle mesure il a été satisfait aux critères de performance prévus pour la
rémunération variable, le Conseil d’Administration se fonde notamment sur l’avancée réglemen-
taire des produits candidats et des projets de R&D ainsi que sur le lancement d’activités ESG afin
d’anticiper la réglementation prochainement applicable.
Ainsi, les avancées cliniques sur les candidats-médicaments AEF0117 et AEF0217 ont été res-
pectivement pondérées à 45 % et 30 %, les activités de recherche et développement sur les nou-
veaux composés à 15 %, et enfin les différents sujets dits « corporate » englobant notamment des
recrutement clés, et des activités relatives à la responsabilité sociale et environnementale de l’en-
treprise ont été pondérés à 10 %.
Rémunérations de long terme
La Société a inscrit sa politique de rémunération de long terme dans une stratégie globale de
fidélisation et de motivation de ses dirigeants et collaborateurs qui se veut compétitive au regard
des pratiques de marché dans le secteur des biotechnologies. La politique de rémunération de
long terme qui pourrait être mise en place pour le Directeur Général serait principalement basée
sur l’attribution d’actions gratuites ou d’options d’achat d’actions (ou stock-options) sur proposition
du Comité des Rémunérations, soumis, le cas échéant, à l’atteinte d’un ou plusieurs critères de
performance arrêtés par le Conseil d’Administration.
Avantages de toute nature
Le Directeur Général pourra se faire rembourser les frais de représentation pour l’exercice de ses
fonctions conformément aux politiques et procédures de remboursement en vigueur de la Société.
Engagements
Le Directeur Général bénéficie d’une indemnité égale à 6 mois de rémunération brute (basée sur
la rémunération annuelle qui comprend la rémunération fixe, la rémunération variable et s’il y a lieu
les rémunérations exceptionnelles) en cas de cessation de ses fonctions résultant d’une décision
du Conseil d’Administration (voir Section 18.1.2.3.15).
183
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
13.1.1.3. Rémunération des dirigeants mandataires sociaux au titre de
l’exercice en cours
TABLEAU 36 (TABLEAU N°11 DE L’ANNEXE 2 DE LA POSITION-RECOMMANDATION DE L’AMF DOC-2021-
02) – REMUNERATION DES DIRIGEANTS MANDATAIRES SOCIAUX AU TITRE DE L’EXERCICE EN COURS
Dirigeants
mandataires
sociaux
Contrat de Régime de Indemnités ou
Indemnités
travail
retraite
avantages dus ou
relatives à une
clause de non-
concurrence
supplémen susceptibles d’être
taire
dus à raison de la
cessation ou du
changement de
fonction
Oui
Non
X
Oui
Non
X
Oui
Non
Oui
Non
X
M.
Pier
Vincenzo
Piazza,
Directeur Général
X (*)
M. Anders Gersel Pe-
dersen,
Président du Conseil
d’Administration
X
X
X
X
(*) Par décision du Conseil d’Administration du 11 janvier 2022, une indemnité égale à 6 mois de rémunération
brute (basée sur la rémunération annuelle qui comprend la rémunération fixe, la rémunération variable et s’il y a
lieu les rémunérations exceptionnelles) serait versée à Pier Vincenzo Piazza en cas de cessation de ses fonctions
de Directeur Général résultant d’une décision du Conseil d’Administration.
13.1.1.4. Autres éléments de rémunérations
Attributions d’actions gratuites
Néant.
Options de souscription ou d’achat d’actions
Voir tableau 38 ci-dessous.
Lors de sa réunion du 1er avril 2022, le Conseil d’Administration a décidé l’attribution de BSPCE
aux mandataires sociaux dans les conditions suivantes exposées dans le tableau ci-dessous.
TABLEAU 37 (TABLEAU N°4 DE L’ANNEXE 2 DE LA POSITION-RECOMMANDATION DE L’AMF DOC-2021-
02) – OPTIONS DE SOUSCRIPTION D’ACTION ATTRIBUEES A CHAQUE DIRIGEANT MANDATAIRE SOCIAL
Mandataires N° et date Nature
Valorisation Nombre
Prix
Période
sociaux
du plan
des
des options d’options d’exer
d’exercice
options
attribués
durant
cice
l’exercice
Pier Vincenzo
Piazza
-
-
-
-
-
-
Anders Gersel BSPCE2022
Pedersen 01/04/2022
30/06/2024 -
31/03/2032
BSPCE
45 009 €
10 000
14,02 €
Le présent Document d’Enregistrement Universel ne comprend pas le tableau 5 annexé à la Posi-
tion – Recommandation AMF DOC-2021-02 intitulée « Guide d’élaboration des documents d’En-
registrement universels », les dirigeants mandataires sociaux n’ayant exercé aucun BSA ou
BSPCE au cours de l’exercice 2022.
184
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
13.1.2. Rémunération des membres de Conseil d’Administration
13.1.2.1. Politique de rémunération
La politique de rémunération mentionnée ci-après est applicable aux membres du Conseil d’Admi-
nistration.
Les éléments composant la rémunération totale et les avantages de toute nature qui peuvent être
accordés aux mandataires sociaux non dirigeants sont les suivants :
Rémunération allouée au titre du mandat de membre du Conseil
d’Administration
Le montant global de rémunération alloué annuellement aux administrateurs de la Société est ré-
parti et versé conformément au règlement intérieur du Conseil d’Administration. Cette répartition
tient compte notamment de la participation aux travaux du Conseil d’Administration et des Comités,
étant précisé que sur l’exercice 2022, les principes suivants ont été appliqués :
Le Président du Conseil d’Administration, administrateur indépendant, a droit à une rému-
nération de 100.000 euros.
Chaque administrateur indépendant, à l’exception du Président du Conseil, peut percevoir
20.000 euros par an et, 1.500 euros par participation à chaque réunion du Conseil d’Admi-
nistration ou de l’un de ses comités (hors présidence d’un comité).
Le Président d’un comité peut percevoir 2.500 euros par participation à chaque réunion de
comités.
L’Assemblée Générale du 11 janvier 2022 avait approuvé une enveloppe de rémunération globale
allouée aux membres du Conseil d’Administration d’un montant de 300.000 euros, et ce pour les
exercices ultérieurs, jusqu’à nouvelle décision de l’Assemblée Générale.
L’Assemblée Générale réunie le 28 juin 2022 a approuvé ex ante cette politique de rémunération
pour l’exercice 2022.
Pour l’exercice 2023, cette politique de rémunération applicable aux membres du Conseil d’Admi-
nistration fera l’objet d’une approbation ex ante lors de l’Assemblée Générale 2023, au titre de la
septième et de la neuvième résolution.
Rémunérations de long terme
La Société fonde sa politique de rémunération à long terme sur une stratégie globale de fidélisation
et de motivation qui se veut compétitive au regard des pratiques de marché dans le secteur des
biotechnologies.
Conformément à cette politique de rémunération, la Société peut décider d’attribuer des bons aux
membres du Conseil d’Administration. Sa politique d’attribution des Bons aux membres du Conseil
d’Administration tient compte de l’expertise particulière des administrateurs d’une société en forte
croissance dans le secteur des biotechnologies nécessitant une compréhension forte des enjeux
de développement des médicaments et un modèle économique nécessitant les financements et
apports de trésorerie conséquent. Dans ce cas, le prix de souscription et le prix d’exercice des
Bons résultent de travaux de valorisation d’un expert indépendant, de sorte qu’ils ne sont pas con-
sidérés comme un élément de rémunération.
185
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
Avantages de toute nature
Les membres du Conseil d’Administration pourront se faire rembourser leurs frais de représenta-
tion, ainsi que toute autre dépense engagée dans l’intérêt de la Société et notamment dans le
cadre de leur participation aux réunions du Conseil d’Administration.
Ils peuvent également bénéficier d’une rémunération complémentaire au titre d’une mission excep-
tionnelle confiée par le Conseil d’Administration.
13.1.2.2. Rémunérations des membres du Conseil d’Administration au
cours des deux derniers exercices
Le tableau ci-après détaille les rémunérations versées à raison du mandat d’administrateur et les
autres rémunérations perçues par les mandataires sociaux non dirigeants au cours des exercices
clos les 31 décembre 2021 et 2022.
TABLEAU 38 (TABLEAU N°3 DE L’ANNEXE 2 DE LA POSITION-RECOMMANDATION DE L’AMF DOC-2021-02)
REMUNERATIONS ALLOUEES
A
RAISON DU MANDAT D’ADMINISTRATEUR ET AUTRES
REMUNERATIONS PERÇUES PAR LES MANDATAIRES SOCIAUX NON-DIRIGEANTS
Mandataires
sociaux non
dirigeants
Montants
attribués au
titre de
l’exercice
2021
Montants
versés au
cours de
l’exercice
2021
Montants
attribués au
titre de
l’exercice
2022
Montants
versés au
cours de
l’exercice
2022
(euros)
(euros)
(euros)
(euros)
Inserm Transfert Initiative, Représentée par François Thomas, censeur (1)(2)
Rémunérations
(fixe, variable)
-
-
-
-
Autres rémunéra-
tions
20 000
20 000
30 000
30 000
Les Thélémites, représentée par M. Alain Sainsot, administrateur (1)(2)
Rémunérations
(fixe, variable)
13 000
-
13 000
-
-
-
-
-
Autres rémunéra-
tions
(1) Ces représentants personnes physiques et des administrateurs personnes morales ont été rémunérés au tra-
vers de leur société respective de conseil.
(2) Ces personnes ne sont plus à la date du présent Document d’Enregistrement Universel administrateurs de la
Société. Inserm Transfert Initiative, représentée par François Thomas, était administrateur jusqu’au 11 janvier 2022
et a été nommé censeur à cette date.
Les informations concernant les conventions passées entre les administrateurs et la Société sont
présentées à la Section 17 du présent Document d’Enregistrement Universel.
13.1.2.3. Rémunération attribuée au cours de l’exercice 2022
Sur l’exercice 2022, seuls les quatre administrateurs indépendants ont perçu une rémunération.
Celle du Président du Conseil d’Administration, membre indépendant, est détaillée en Section
13.1.1.2.1. La rémunération des trois autres administrateurs indépendants comprend une part fixe
en rémunération de leurs fonctions en tant que tel, ainsi qu’une part variable dont le montant dé-
pend de leur participation effective aux réunions du Conseil d’Administration ainsi que celles des
186
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
Comités, et qui varie selon qu’ils sont membre ou président de l’un des comités du Conseil d’Ad-
ministration.
De cette façon, Mesdames Karina Hansen, Karen Linehan et Irina Staatz-Granzer, ont reçu cha-
cune, en leur qualité d’administratrices indépendantes, une rémunération annuelle fixe de
20.000 euros, à laquelle s’est ajoutée une rémunération variable de 1.500 euros par réunion du
Conseil d’administration ou de l’un de ses Comités, cette rémunération variable ayant été portée à
2.500 euros en cas de présidence d’un comité.
Ainsi, au titre de l’exercice 2022, un montant total de 203.500 euros a été versé aux membres
indépendants du Conseil d’Administration, incluant le Président du Conseil d’Administration, sur
l’enveloppe allouée au départ qui s’élevait à 300.000 euros.
La rémunération attribuée au cours de l’exercice 2022 au Président du Conseil d’Administration
fera l’objet d’une approbation ex post lors de l’Assemblée Générale 2023, au titre de la cinquième
résolution.
13.1.3. Autres
rémunérations
concernant
l’ensemble
des
mandataires sociaux
Prêts et garanties accordés ou constitués en faveur des membres des organes
d’administration, de direction ou de surveillance de la Société
Néant.
Attributions gratuites d’actions
Néant.
BSPCE, BSA, options de souscription ou d’achat d’actions
TABLEAU 39 (TABLEAU N°8 DE L’ANNEXE 2 DE LA POSITION-RECOMMANDATION DE L’AMF DOC-2021-
02) – HISTORIQUE DES ATTRIBUTIONS DES BSPCE
Informations sur les BSPCE
BSPCE
2017-2
BSPCE
2019
BSPCE
2020
BSPCE
oct2020
BSPCE
2022
BSPCE
dec2022
Plan
20/06/19
19/07/19
Date de l’Assemblée Générale
20/12/17
26/06/18
360 000
15 000
20/12/17
27/02/19
225 600
9 400
21/10/20
11/01/22
01/04/22
126 000
126 000
11/01/22
14/12/22
31 500
Date du Conseil
d’Administration
21/10/20
29/04/21
18/02/20
148 000
6 200 (2)
Nombre total d’actions pouvant
être souscrites (3)
148 536
6 189
Nombre total de BSPCE
souscrits
31 500
Incluant les BSPCE souscrits
par des mandataires sociaux :
M. Pier Vincenzo Piazza
M. Anders Gersel Pedersen
Mme Irina Staatz
9 100
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
4 000
10 000
5 000
5 000
5 000
0
0
0
Mme Karina Hansen
Mme Karen Linehan
Point de départ d’exercice des
BSPCE
(1)
(1)
(1)
(1)
(1)
(1)
187
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
Informations sur les BSPCE
BSPCE
2017-2
BSPCE
2019
BSPCE
2020
BSPCE
oct2020
BSPCE
2022
BSPCE
dec2022
Plan
Date d’expiration
Prix d’exercice (3)
20/12/27
1,9575 €
20/12/27
1,9575 €
20/12/27
1,9575 €
23/10/30
1,9575 €
31/03/32
14,02 €
31/03/32
10,26 €
Modalités d’exercice (lorsque le
plan comporte plusieurs
tranches)
(1)
0
(1)
0
(1)
0
(1)
0
(1)
0
(1)
0
Nombre d’actions souscrites à la
date du présent Document
d’Enregistrement Universel
Nombre cumulé de BSPCE
annulés ou caducs à la date du
Document d’Enregistrement
Universel
0
5 483
0
0
3 500
0
BSPCE restants à la date du
Document d’Enregistrement
Universel
15 000
3 917
6 200
6 189
122 500
31 500
(1) Les conditions d’exercice sont décrites en Section 19.1.5.1 du présent Document d’Enregistrement Universel.
(2) Dont 2.200 (autorisés par l’AG du 20 juin 2019) et 4.000 (autorisés par l’AG du 19 juillet 2019).
(3) Après prise en compte de la division du nominal par 24 intervenue lors de l’assemblée générale des associés
de la Société le 11 janvier 2022 (ainsi que pour les BSPCE2017-1 uniquement d’une division préalable du nominal
par 100 intervenue en décembre 2017).
Le plan de BSPCE2017-1 est désormais caduc du fait de l’exercice total des bons le composant.
TABLEAU 40 (TABLEAU N°8 DE L’ANNEXE 2 DE LA POSITION-RECOMMANDATION DE L’AMF DOC-2021-
02) - HISTORIQUE DES ATTRIBUTIONS DES BSA
Information sur les BSA
Plan
BSAoct-
2020
BSA 2013
BSA 2017
BSA 2018
BSA 2019
Date de l’Assemblée Générale
Date du Conseil d’Administration
19/11/13
03/12/13
852 000
20/12/17
27/06/18
19 200
20/12/17
18/12/18
3 600
20/12/17
28/02/19
14 400
21/10/20
23/10/20
29/04/21
Nombre total d’actions pouvant
être souscrites (2)
93 600
3 900
179 (BSA 1)
176 (BSA 2)
Nombre total de BSA souscrits
800
0
150
0
600
0
69 BSA 1 et
82 BSA 2
(13 BSA 1
exercés)
Incluant les BSA souscrits par
des mandataires sociaux
M. Pier Vincenzo Piazza
0
Point de départ d’exercice des
BSA
(1)
(1)
(1)
(1)
(1)
Date d’expiration
31/12/23
20/12/27
20/12/27
20/12/27
21/10/30
188
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
Information sur les BSA
Plan
BSAoct-
2020
BSA 2013
BSA 2017
BSA 2018
BSA 2019
Prix d’exercice (2)
0,1667 €
(1)
1,9575 €
(1)
1,9575 €
(1)
1,9575 €
(1)
2,4471€
Modalités d’exercice (lorsque le
plan comporte plusieurs tranches)
(1)
Nombre d’actions souscrites à la
date du présent Document d’En-
registrement Universel
40 BSA 1
exercés
218 BSA
exercés
0
0
0
Nombre cumulé de BSA annulées
ou caducs à la date du Document
d’Enregistrement Universel
0
0
0
0
0
BSA restants à la date du Docu-
ment d’Enregistrement Universel
315
800
150
600
3 682
(1) Les conditions d’exercice sont décrites à la Section 19.1.5.2 du présent Document d’Enregistrement Universel.
(2) Après prise en compte de la division par 24 du nominal intervenu lors de l’assemblée générale des associés de
la Société en date du 11 janvier 2022.
Attributions d’options de souscription et d’achat d’actions
Néant.
Option de souscription ou d’achat d’actions consenties aux 10 premiers salariés
non-mandataires sociaux attributaires et options levées par ces derniers
Néant.
Plan d’intéressement à long terme
A la suite de l’admission de ses actions aux négociations sur le marché réglementé d’Euronext
Paris, la Société a mis en œuvre une politique d’intéressement à long terme des salariés et diri-
geants de la Société reposant sur des attributions de valeurs donnant accès au capital.
La Société analyse aussi l’opportunité de la mise en place d’un plan d’intéressement annuel sur la
base de critères de performance collective des salariés de la Société. Cette politique aura pour
objectif de fidéliser et de fédérer les collaborateurs autour des objectifs de croissance, de rentabilité
et de responsabilité sociale et environnementale de la Société.
13.1.4. Ratios d’équité
Le tableau ci-après, établis conformément aux articles L.22-10-9, I.,6° et L.22-10-9, I.,7° du Code
de commerce, détaille les ratios entre le niveau de rémunération de chacun des dirigeants et la
rémunération moyenne et médiane des salariés de la Société au cours des cinq derniers exercices.
189
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
TABLEAU 41 - RATIOS D’EQUITE : EXERCICES 2018 – 2022
Exercice Exercice Exercice Exercice Exercice
Type de ratio
2022
2021
2020
2019
2018
Rémunération du Directeur Général*
Evolution (en %) de la rémunération (1)
- 12 % (4)
- 19 %
52 %
- 2%
9%
- 5 %
9 %
443 % (5)
24 %
Evolution (en %) de la rémunération
moyenne des salariés (2)
1 %
Ratio par rapport à la rémunération
moyenne des salariés
6,77
5 %
6,47
54 %
9,11
4,19
8 %
3,90
- 13 %
4,96
4,47
338 % (5)
4,41
Evolution du ratio (en %) par rapport à
l’exercice précédent
Ratio par rapport à la rémunération
médiane des salariés
7,46
6,24
26 %
15,76
8 %
Evolution du ratio (en %) par rapport à
l’exercice précédent
- 18 %
19,70
- 16 %
46 %
23,53
49 %
13 %
14,65
- 6 %
364 % (5)
15,60
Ratio par rapport au SMIC (base 39
heures)
Evolution du ratio (en %) par rapport à
l’exercice précédent
437 %
Rémunération du Président du Conseil d’Administration
(7)
Evolution (en %) de la rémunération (3)
- 4 %
3 %
389 % (6)
1 %
- 11 %
9 %
-
Evolution (en %) de la rémunération
moyenne des salariés (2)
- 19 %
- 2 %
24 %
0,35
Ratio par rapport à la rémunération
moyenne des salariés
1,67
14 %
1,84
1,46
5 %
2,05
0 %
5,30
2 %
1,39
383 %
2,06
0,29
- 18 %
0,37
Evolution du ratio (en %) par rapport à
l’exercice précédent
(7)
-
Ratio par rapport à la rémunération
médiane des salariés
0,34
Evolution du ratio (en %) par rapport à
l’exercice précédent
(7)
- 10 %
4,85
464 %
5,21
6 %
-
Ratio par rapport au SMIC (base 39
heures)
1,08
1,22
Evolution du ratio (en %) par rapport à
l’exercice précédent
(7)
- 8 %
383 %
- 11 %
-
Performance de la Société **
Evolution des dépenses de R&D par
rapport à l’exercice précédent
(8)
100,8 %
39,2 %
102,8 %
444,5 %
- 16,9 %
- 21,4 %
20,5 %
12,7 %
-
Evolution de la trésorerie par rapport à
l’exercice précédent
12,2 %
Eléments d’explication du calcul des ratios :
* Entre l’exercice 2018 et 2021 la rémunération prise en compte est celle du Président de la Société (alors sous
forme de société par actions simplifiée), puis à compter de l’exercice 2022 celle du Directeur Général de la Société
(sous forme de société anonyme).
190
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
** Les variations présentées entre chaque exercice font l’objet de descriptions détaillées dans les états financiers
IFRS respectifs à chaque exercice.
(1) : Précisions concernant les éléments de rémunération retenue dans les calculs :
- la rémunération correspond à la rémunération brute versée au cours de l’exercice ;
- l’ensemble des éléments de rémunérations ont été pris en compte (salaires, avantages en nature, autres avan-
tages consentis au personnel, déterminés conformément à la norme IFRS 2) ;
(2) : La rémunération du Directeur Général n’est pas prise en compte dans la détermination de la rémunération
moyenne ni dans la rémunération médiane des salariés.
(3) : Précisions concernant les éléments de rémunération retenue dans les calculs :
- la rémunération correspond à la rémunération versée au cours de l’exercice ;
- l’ensembles des éléments de rémunérations ont été pris en compte (salaires, jetons de présence, autres avan-
tages consentis au personnel, déterminés conformément à la norme IFRS 2 et rémunération attribuée dans le cadre
des contrats de consulting conclus avec la Société) ;
(4) : La rémunération variable du Directeur Générale, qui sera versée après approbation ex post par l’Assemblée
Générale n’est pas intégrée.
(5) : L'augmentation de la rémunération en 2018 s’explique par la prise en compte de la rémunération du Président
pour son mandat mais aussi pour ses fonctions de directeur scientifique de la Société.
(6) : L’augmentation s’explique par la prise en compte de la rémunération du Président du Conseil d’Administration
(M. Anders Gersel Pedersen) à la suite de la nomination en cette qualité ; auparavant ce mandat ne faisait pas
l’objet d’une rémunération. Cette rémunération intègre notamment l’évaluation des avantages consentis au person-
nel déterminés conformément à la norme IFRS 2.
(7) : Aucune rémunération n’avait été versée à la Présidente du Conseil d’Administration en 2017.
(8) : Les comptes de la Société ayant été établis selon les normes IFRS pour la première fois à compter du 1er
janvier 2018, les données de comparaison avec l’exercice précédent ne sont pas pertinentes.
Depuis l’exercice 2018, la présidence puis la direction générale de la Société est assurée par M.
Pier Vincenzo Piazza.
Au titre de l’exercice 2018, la présidence du Conseil d’Administration de la Société a été assurée
par la société PHG Bioconsulting (représentée par M. Philippe Guinot).
Au titre de l’exercice 2019, la présidence du Conseil d’Administration de la Société a été assurée
par la société Inserm Transfert Initiative (représentée par M. François Thomas).
Depuis l’exercice 2020, la présidence du Conseil d’Administration de la Société est assurée par M.
Anders Gersel Pedersen.
Conformément aux recommandations de Middlenext, la Société a calculé, pour l’exercice 2022,
des ratios entre les rémunérations des dirigeants mandataires sociaux et le salaire minimum légal
en France, ramené sur 39 heures, au 1er janvier 2023. Ces ratios s’élèvent à 4,67 pour le Président
du Conseil et à 18,96 pour le Directeur Général.
13.2. Sommes provisionnées par la Société aux fins de
versement de pensions, retraites et autres avantages au
profit des mandataires sociaux
La Société n’a pas provisionné de sommes aux fins de versement de pensions, de retraites et
autres avantages au profit des mandataires sociaux.
La Société n’a pas versé de primes de départ ou d’arrivée aux mandataires sociaux.
191
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
Section 14 - Fonctionnement des organes d’administration
et de direction
14.1. Mandats des membres des organes d’administration
et de direction
Les informations concernant la date d’expiration des mandats des membres du Conseil d’Adminis-
tration et de la Direction Générale figurent à la Section 12.1 du présent Document d’Enregistrement
Universel.
14.2. Informations sur les contrats de service liant les
membres du Conseil d’Administration à la Société
Un contrat entre la Société et la société Thomas Conseil SPRL décrit en Section 17 a été conclu
par la Société et un de ses mandataires sociaux par personne interposée.
Il n’existe pas d’autre contrat liant un mandataire social à la Société.
14.3. Conseil d’Administration, Comités spécialisés et
gouvernance d’entreprise
14.3.1. Conseil d’Administration
La Société était constituée sous forme de société par actions simplifiée dont le Président était M.
Pier Vincenzo Piazza jusqu’au 11 janvier 2022, date à laquelle les associés de la Société se sont
réunis en Assemblée Générale pour décider la transformation de la Société en société anonyme à
conseil d’administration.
Le Conseil d’Administration de la Société est présidé par M. Anders Gersel Pedersen. La Direction
Générale de la Société est assurée par M. Pier Vincenzo Piazza en tant que Directeur Général qui
représente à ce titre la Société à l’égard des tiers.
Pour plus d’informations sur le mode de fonctionnement des organes de direction et d’administra-
tion, voir les Sections 12 et 19.2 du présent Document d’Enregistrement Universel.
L'Assemblée Générale peut désigner auprès de la Société un censeur, personne physique ou mo-
rale, actionnaire ou non, pour une durée de 3 ans. Le Conseil d’Administration peut également en
nommer un directement, sous réserve de ratification par la plus prochaine assemblée. Le Conseil
d’Administration compte à la date du présent Document d’Enregistrement Universel un censeur, la
société Inserm Transfert Initiative, représentée par Monsieur François Thomas, depuis l’admission
des actions de la Société sur le marché réglementé d’Euronext à Paris.
Il est rappelé que le censeur ne dispose à titre individuel ou collectif que d’un pouvoir consultatif et
ne dispose pas du droit de vote au Conseil d’Administration.
Conformément au règlement intérieur de la Société, le censeur est soumis, comme les autres ad-
ministrateurs, au règlement (UE) n°596/2014 du Parlement européen et du Conseil du 16 avril
192
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
2014 sur les abus de marché. Pour plus de détails sur le rôle et la mission du censeur voir la
Section 19.2.2. du présent Document d’Enregistrement Universel.
Le règlement intérieur du Conseil d’Administration est consultable, sur demande écrite préalable,
au siège de la Société.
Les membres du Conseil d’Administration peuvent être rémunérés par une rémunération au titre
de l’activité dont le montant global est réparti entre les membres du Conseil d’Administration en
tenant compte notamment de leur assiduité aux séances du Conseil d’Administration et de leur
participation à des Comités spécialisés.
Le nombre de réunions du Conseil d’Administration tient compte des différents événements qui
ponctuent la vie de la Société. Ainsi, le Conseil d’Administration se réunit aussi souvent que l’intérêt
de la Société l’exige.
Au cours de l’exercice clos le 31 décembre 2022, le Conseil d’Administration s’est réuni sept fois,
avec un taux de présence moyen des administrateurs de 98%, pour aborder notamment les points
suivants :
Au 1er semestre 2022 :
- Nomination des nouveaux administrateurs
- Création du Comité d’Audit et Comité des nominations, rémunérations, et responsabilité
sociétale et environnementale des entreprises
- Discussion autour du projet de l’introduction en bourse de la Société
- Mise en œuvre du programme de rachat d’actions et contrat de liquidité
- Examen et arrêté des comptes annuels de l’exercice clos le 31 décembre 2021 établis en
normes françaises et en normes IFRS
- Points sur les avancées en Recherche et Développement
Au 2e semestre 2022 :
- Examen et arrêté des comptes semestriels établis en normes IFRS
- Points sur les avancées en Recherche et Développement
- Approbation du budget 2023
14.3.2. Comités du Conseil d’Administration
A la date du Document d’Enregistrement Universel, la Société est dotée de deux Comités : un
Comité d’audit, et un Comité des nominations, des rémunérations et de la responsabilité so-
ciale/sociétale et environnementale des Entreprises (« RSE »).
Les principales dispositions des règlements intérieurs de ces Comités sont présentées ci-après.
14.3.2.1. Comité d’audit
Composition
Le Comité d’audit est composé d’au moins deux membres, dans la mesure du possible indépen-
dants, désignés par le Conseil d’Administration parmi ses membres, après avis du Comité des
nominations, des rémunérations et de la RSE, à l’exclusion du Directeur Général. Ils sont nommés
pour une durée indéterminée, qui ne peut excéder la durée de leur mandat de membre du Conseil
d’Administration, et peuvent être révoqués par le Conseil d’Administration. Leur mandat est renou-
velable sans limitation. Un membre du Comité au moins doit être un membre indépendant
193
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
disposant de compétences particulières en matière financière ou comptable, étant précisé que tous
les membres possèdent des compétences minimales en matière financière et comptable.
A la date du Document d’Enregistrement Universel, les membres du Comité d’audit sont :
Mme Karen Linehan, Présidente du Comité d’audit, administratrice ;
M. Brahim Guetarni, administrateur ;
M. Anders Gersel Pedersen, Président du Conseil d’Administration ;
Inserm Transfert Initiative, représentée par M. François Thomas, Censeur.
Missions
Le Comité d’audit assure le suivi des questions relatives à l’élaboration et au contrôle des informa-
tions comptables et financières et, à cet effet, est chargé notamment :
D’assurer le suivi du processus d’élaboration de l’information financière et, le cas échéant,
formuler des recommandations pour en garantir l’intégrité ;
D’assurer le suivi de l’efficacité des systèmes de contrôle interne et de gestion des risques
ainsi que le cas échéant de l’audit interne, en ce qui concerne les procédures relatives à
l’élaboration et au traitement de l’information comptable et financière, sans qu’il soit porté
atteinte à son indépendance ;
D’assurer le suivi du contrôle légal des comptes annuels et des comptes consolidés, le cas
échéant, par les commissaires aux comptes ;
D’émettre une recommandation sur les commissaires aux comptes proposés à la désigna-
tion par l’Assemblée Générale et émettre une recommandation au Conseil d’Administration
lorsque le renouvellement du mandat du ou des commissaires aux comptes est envisagé ;
D’assurer le suivi de la réalisation par les commissaires aux comptes de leur mission et
tenir compte des constatations et conclusions du Haut conseil du commissariat aux
comptes consécutives aux contrôles réalisés par eux ;
S’assurer du respect par les commissaires aux comptes des conditions d’indépendance ;
le cas échéant, prendre les mesures nécessaires ;
D’approuver la fourniture des services par le commissaire aux comptes autres que la cer-
tification des comptes (article L. 822-11-2 du Code de commerce) ;
De rendre compte régulièrement au Conseil d’Administration de l’exercice de ses missions
et de rendre également compte des résultats de la mission de certification des comptes,
de la manière dont cette mission a contribué à l’intégrité de l’information financière et du
rôle qu’il a joué dans ce processus. Le Comité d’audit l’informe sans délai de toute difficulté
rencontrée ;
D’examiner les procédures de la Société en matière de réception, conservation et traite-
ment des réclamations ayant trait à la comptabilité et aux contrôles comptables effectués
en interne, aux questions relevant du contrôle des comptes ainsi qu’aux documents trans-
mis par des employés sur une base anonyme et confidentielle et qui mettraient en cause
des pratiques en matière comptable ou de contrôle des comptes ; et
De manière générale, d’apporter tout conseil et formuler toute recommandation appropriée
dans les domaines ci-dessus.
Au cours de l’exercice clos le 31 décembre 2022, le Comité d’audit s’est réuni trois fois, avec un
taux de présence moyen de ses membres de 100 %, pour aborder notamment les points suivants :
194
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
En mars 2022 :
- Présentation des états financiers annuels établis en normes françaises et en normes IFRS
au 31 décembre 2021
- Présentation par le Commissaire aux comptes des conclusions de l’audit des états finan-
ciers annuels établis en normes françaises et en normes IFRS au 31 décembre 2021
- Revue du Rapport Financier Annuel 2021
En septembre 2022 :
- Présentation des états financiers semestriels établis en normes IFRS au 30 juin 2022
- Présentation par le Commissaire aux comptes des conclusions de l’examen limité des états
financiers semestriels établis en normes IFRS au 30 juin 2022
En décembre 2022 :
- Présentation de l’atterrissage au titre de l’exercice 2022 et comparaison avec le budget
- Présentation budget 2023
- Aperçu des procédures de contrôle interne
- Approbation des services autres que la certification des comptes réalisés par le Commis-
saire aux comptes
14.3.2.2. Comité des nominations, des rémunérations et de la RSE
Composition
Le Comité des nominations, des rémunérations et de la responsabilité sociétale des entreprises
(RSE) est composé d’au moins deux membres désignés par le Conseil d’Administration. Ils sont
nommés pour une durée indéterminée, qui ne peut excéder la durée de leur mandat de membre
du Conseil d’Administration, et peuvent être révoqués par le Conseil d’Administration. Ils sont re-
nouvelables sans limitation.
Il est précisé en tant que de besoin qu’aucun membre du Conseil d’Administration exerçant des
fonctions de direction au sein de la Société ne peut être membre du Comité des nominations, des
rémunérations et de la RSE.
A la date du Document d’Enregistrement Universel, les membres du Comité des nominations, des
rémunérations et de la RSE sont :
M. Anders Gersel Pedersen, Président du Comité, Président du Conseil d’Administration
Mme Karina Hansen, administratrice
Mme Karen Linehan, administratrice
Missions
Le Comité des nominations, des rémunérations et de la RSE est notamment chargé :
En matière de nominations
De présenter au Conseil d’Administration des recommandations sur le Directeur Général
(et les Directeurs Généraux Délégués, le cas échéant), la composition du Conseil d’Admi-
nistration et de ses Comités ;
De proposer annuellement au Conseil d’Administration la liste des administrateurs pouvant
être qualifiés de « membre indépendant » au regard des critères définis par le Code Mid-
dleNext ;
195
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
De préparer la liste des personnes dont la désignation comme Directeur Général, Directeur
Général Délégué, le cas échéant, ou administrateur peut être recommandée ; et
De préparer la liste des administrateurs dont la désignation comme membre d’un Comité
du Conseil d’Administration peut être recommandée.
En matière de rémunérations
D’examiner les principaux objectifs proposés par le Directeur Général et ses Directeurs
Généraux Délégués, le cas échéant, en matière de rémunération des dirigeants non man-
dataires sociaux de la Société, y compris les plans d’actions gratuites, de BSPCE, d’options
de souscription ou d’achat d’actions et d’intéressement ;
D’examiner la rémunération des dirigeants non mandataires sociaux, y compris les plans
d’actions gratuites et d’options de souscription ou d’achat d’actions, les régimes de retraite
et de prévoyance et les avantages en nature ;
De formuler, auprès du Conseil d’Administration, des recommandations et propositions
concernant :
- La rémunération, le régime de retraite et de prévoyance, les avantages en nature, les
autres droits pécuniaires, y compris en cas de cessation d’activité, du Directeur Général et
des Directeurs Généraux Délégués, le cas échéant. Le Comité des rémunérations propose
des montants et des structures de rémunération et, notamment, des règles de fixation de
la part variable prenant en compte la stratégie, les objectifs et les résultats de la Société
ainsi que les pratiques du marché, et
- Les plans d’actions gratuites, d’options de souscription ou d’achat d’actions et tout autre
mécanisme similaire d’intéressement et, en particulier, les attributions nominatives au Di-
recteur Général et aux Directeurs Généraux Délégués, le cas échéant ;
D’examiner le montant total de la rémunération au titre de l’activité et son système de ré-
partition entre les membres du Conseil d’Administration, ainsi que les conditions de rem-
boursement des frais éventuellement exposés par les membres du Conseil d’Administra-
tion ;
De participer à l’élaboration et au suivi des politiques visant à l’équilibre femmes hommes
et à ce que l’équité soit bien mise en œuvre à chaque niveau hiérarchique de l’entreprise ;
De préparer et de présenter les rapports, le cas échéant, prévus par le règlement intérieur
du Comité des rémunérations ; et
De préparer toute autre recommandation qui pourrait lui être demandée par le Conseil
d’Administration ou le Directeur Général en matière de rémunération.
En matière de RSE
De s’assurer de la prise en compte des sujets relevant de la responsabilité sociale et envi-
ronnementale dans la stratégie de la Société et dans sa mise en œuvre ;
D’examiner les engagements de la Société en matière de développement durable, au re-
gard des enjeux propres à son activité et à ses objectifs ; et
D’éclairer le Conseil d’Administration sur le développement, y compris économique, à long
terme de la Société, grâce à ses actions RSE.
De manière générale, le Comité des rémunérations et RSE apportera tout conseil et formulera
toute recommandation appropriée dans les domaines ci-dessus.
196
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
Au cours de l’exercice clos le 31 décembre 2022, le Comité des nominations, des rémunérations
et de la RSE s’est réuni deux fois, avec un taux de présence moyen de ses membres de 100 %,
pour aborder notamment les points suivants :
En mars 2022 :
- Proposer des primes exceptionnelles en lien avec l’introduction en bourse de la Société ;
- Déterminer les objectifs 2022 de rémunération variable des membres de la Direction ;
- Proposer l’émission et l’attribution d’une enveloppe de BSA et BSPCE à des bénéficiaires
définis ;
- Proposer des profils potentiels de recrutement.
En novembre 2022 :
- Proposer des primes annuelles basées sur la performance de la Direction ;
- Proposer de réviser la rémunération de la Directrice des Opérations ;
14.4. Proposer l’émission et l’attribution d’une enveloppe
de BSPCE à des bénéficiaires définis. Code de
gouvernement d’entreprise
La Société se réfèrera au Code de gouvernement d’entreprise pour les valeurs moyennes et petites
tel qu’il a été mis à jour en septembre 2021 par MiddleNext (le « Code MiddleNext ») comme code
de référence à compter de son admission sur le marché réglementé d’Euronext Paris.
La Société ne se conforme pas actuellement à toutes les recommandations du Code Middlenext
mais en a l’objectif. Le tableau ci-dessous dresse la liste des différentes recommandations de ce
Code et précise celles auxquelles la Société se conforme ou non.
TABLEAU 42 - RECOMMANDATIONS DU CODE DE GOUVERNEMENT D'ENTREPRISE MIDDLENEXT
Recommandations
Conformité Mise en
Non-
conformité conformité
prochaine
Pouvoir de « surveillance »
R1 - Déontologie des membres du conseil
R2 - Conflits d’intérêts
X
X
R3 - Composition du conseil – Présence de membres in-
dépendants
X
R4 - Information des membres du conseil
R5 - Formation des membres du conseil
R6 - Organisation des réunions du conseil et des Comités
R7 - Mise en place de Comités
X
X (1)
X
X
R8 - Mise en place d’un Comité spécialisé sur la Respon-
sabilité sociale/sociétale et environnementale des Entre-
prises (RSE)
X (2)
R9 - Mise en place d’un règlement intérieur du conseil
R10 - Choix de chaque membre du conseil
X
X
R11 - Durée des mandats des membres du conseil
X (3)
197
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
Recommandations
Conformité Mise en
Non-
conformité conformité
prochaine
R12 - Rémunération des membres du conseil
X
R13 - Mise en place d’une évaluation des travaux du con-
seil
X (4)
X (5)
X (6)
R14 - Relation avec les « actionnaires »
R15 - Politique de diversité et d’équité au sein de l’entre-
prise
Pouvoir exécutif
R16 - Définition et transparence de la rémunération des
dirigeants mandataires sociaux
X
R17 - Préparation de la succession des « dirigeants »
R18 - Cumul contrat de travail et mandat social
R19 - Indemnités de départ
X (7)
Non applicable
X (8)
R20 - Régimes de retraite supplémentaires
R21 - Stock-options et attribution gratuite d’actions
R22 - Revue des points de vigilance
Non applicable
X (9)
X (10)
(1) La Société a mis en place une action de formation triennale de ses administrateurs au cours de l’exercice 2022
conformément aux recommandations du Code Middlenext.
(2) Le comité RSE est intégré au Comité des rémunérations et nominations.
(3) Il est précisé que tous les administrateurs du Conseil d’Administration ont été nommés simultanément en tant
qu’administrateurs de la société anonyme par l’Assemblée Générale des associés en date du 11 janvier 2022. Par
ailleurs, les statuts de la Société prévoient, depuis l’admission des actions de la Société aux négociations sur le
marché Euronext Paris que, par exception à la durée normale du mandat d’administrateur de trois (3) ans et afin
de permettre exclusivement la mise en œuvre ou le maintien de l'échelonnement des mandats des administrateurs,
l’Assemblée Générale ordinaire de la Société pourra nommer un ou plusieurs membres du Conseil pour une durée
de deux (2) années ou d'une (1) année. A la date du présent Document d’Enregistrement Universel, les mandats
des membres du Conseil d’Administration ne sont pas échelonnés.
(4) Cette recommandation prévoit qu’une fois par an, le Président du Conseil invite les membres à s’exprimer sur
le fonctionnement du Conseil, des Comités éventuels, ainsi que sur la préparation de ses travaux. Cette discussion
est inscrite au procès-verbal de la séance. Le Président rend compte dans son rapport que cette procédure a bien
eu lieu. Cette recommandation est mise en œuvre par la Société.
(5) Cette recommandation prévoit que, hors Assemblée Générale, des moments d’échange avec les actionnaires
significatifs soient organisés de façon à instaurer les conditions d’un dialogue fécond. En préalable à l’Assemblée
Générale, le dirigeant ou la ou les personne(s) chargée(s) de la communication financière veille à rencontrer les
actionnaires significatifs qui le souhaitent. Le Conseil d’Administration portera également une attention particulière
aux votes négatifs en analysant, entre autres, comment s’est exprimée la majorité des minoritaires. Il devra s’inter-
roger sur l’opportunité de faire évoluer, en vue de l’Assemblée Générale suivante, ce qui a pu susciter des votes
négatifs et sur l’éventualité d’une communication à ce sujet. Cette recommandation est mise en œuvre dans le
cadre des conseils d’administration qui suivent l’assemblée générale précitée.
(6) La Société a mis en place une politique visant à l’équilibre femmes hommes et à l’équité conforme aux recom-
mandations du Code Middlenext. A la date du Document d’Enregistrement Universel le Conseil d’Administration de
la Société compte 3 administratrices,3 administrateurs et un censeur.
A la date du Document d’Enregistrement Universel, sur 25 collaborateurs (22 salariés et 3 consultants en Equiva-
lents Temps Pleins), la Société compte 16 femmes soit 74 % des effectifs.
(7) Il a été fait le choix de dissocier les fonctions de Président du Conseil d’Administration et de Directeur Général.
(8) L’indemnité de départ du Directeur Général s’élève à 6 mois de rémunération brute (qui comprend la rémuné-
ration fixe, la rémunération variable et la rémunération exceptionnelle s’il y a eu lieu) et serait due en cas de ces-
sation de ses fonctions résultant d’une décision du Conseil d’Administration.
(9) Aucune condition de performance n’est actuellement prévue pour l’exercice de tout ou partie des stock-options
ou l’attribution définitive de tout ou partie des actions gratuites. Le critère de fidélité est considéré comme essentiel
par la Société qui n’envisage pas d’y déroger pour les futures attributions.
(10) Chaque recommandation applicable à la Société a été évaluée à l’aune des différents points de vigilance
présentés par le Code Middlenext.
198
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
14.5. Evolutions significatives de la gouvernance depuis la
clôture du dernier exercice
Irdi Capital Investissement, représenté par Monsieur Benedikt Timmermans, et Monsieur Thibaut
Richebois, nommés censeurs lors de l’Assemblée Générale des associés du 11 janvier 2022,
s’étaient engagés auprès du Président du Conseil d’Administration, sous réserve de la cotation de
la Société sur le marché réglementé d’Euronext Paris, à démissionner de leurs fonctions au sein
du Conseil d’Administration à compter du premier jour de négociation des actions de la Société.
Ainsi, à la suite de l’introduction en bourse de la Société, leur démission a été constatée lors du
Conseil d’Administration daté du 1er avril 2022. Se référer à la Section 12.1 pour plus d’informations
concernant la composition du Conseil d’Administration.
14.6. Comité scientifique
Le Directeur Général de la Société et le management de la Société bénéficient également de l’ap-
port d’expertise d’un comité scientifique (Scientific Advisory Board) constitué de Key opinion lea-
ders (KOL) rassemblant des chercheurs et praticiens hospitaliers parmi les plus réputés dans les
domaines thérapeutiques et indications dans lesquelles la Société opère ou envisage de se déve-
lopper.
Ce comité, qui n’est pas un comité du Conseil d’Administration, est notamment sollicité à l’occasion
de réflexions stratégiques de la Société. Il est présidé par Robert Malenka (Professeur et Directeur
Adjoint de l’Institut des Neurosciences de l’Université de Stanford, USA), et rassemble Keith Hum-
phreys (Professeur et Directeur de la section des politiques de santé mentale au sein du Départe-
ment de Psychiatrie de l’Université de Stanford, USA), Daniele Piomelli (Professeur à l’Université
d’Irvine en Californie et ancien Directeur du développement pharmacologique au sein de l’Institut
Italien de Technologie), et Markus Heilig (Directeur du Centre des neurosciences affectives à l’Uni-
versité de Linköping en Suède). Ce dernier était précédemment Directeur Clinique du NIAAA (Ins-
titut National spécialisé dans l’Alcoolisme et la dépendance à l’alcool) et du NIDA (Institut National
spécialisé dans les addictions) au sein de l’Institut National de la Santé des Etats-Unis.
La rémunération des membres du comité scientifique a été fixée à 20.000 euros en 2022.
199
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
Section 15 - Salariés
15.1. Informations sociales
15.1.1. Nombre de salariés
A la date du présent Document d’Enregistrement Universel, le nombre de salariés (en équivalents
temps plein) de la Société est de 22. La Société recourt par ailleurs aux services de 3 consultants
(en équivalents temps plein). Le tableau ci-dessous présente la répartition des salariés et consul-
tants par activité.
TABLEAU 43 - REPARTITION DES SALARIES ET CONSULTANTS PAR ACTIVITE
Générale, commerciale et administrative
Recherche et Développement
5 salariés
20 (dont 17 salariés et 3 consultants)
15.1.2. Structure et évolution des effectifs au sein de la Société
Le tableau ci-dessous présente l’évolution des effectifs salariés (en équivalents temps plein) de la
Société à la date de clôture des périodes considérées.
TABLEAU 44 - EVOLUTION DES EFFECTIFS SALARIES (EN EQUIVALENTS TEMPS PLEIN) DE LA SOCIETE
A LA DATE DE CLOTURE DES PERIODES CONSIDEREES
Au 31 décembre 2021
Au 31 décembre 2022
A la date d’Enregistrement
du présent Document
d’Enregistrement Universel
(le 26 avril 2023)
22
21
23
15.2. Participations et stock-options des membres du
Conseil d’Administration et de la Direction Générale
Les informations concernant les participations et stock-options des mandataires sociaux sont dé-
taillées à la Section 13.1 du présent Document d’Enregistrement Universel. Au cours de l’exercice
2022, des BSPCE ont été attribués aux administrateurs suivants : Anders Pedersen (10.000), Irina
Staatz (5.000) Karina Hansen (5.000) et Karen Linehan (5.000).
Le tableau ci-dessous présente à la date du présent Document d’Enregistrement Universel les
participations détenues par chaque mandataire social, sur une base non diluée, et pleinement di-
luée.
200
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
TABLEAU 45 - PARTICIPATIONS DETENUES PAR CHAQUE MEMBRE DU CONSEIL D’ADMINISTRATION ET
DE LA DIRECTION GENERALE
Membres du
Conseil
Capital non dilué
BSPCE
BSA
Capital dilué
d’Administration
et de la direction
% du
capital et
des
droits de
vote
% du
Nombre
Nombre
Nombre
d’actions
Nombre
d’actions
capital et
des droits
de vote
d’actions sur
exercice des
BSPCE
d’actions sur
exercice des
BSA
M. Anders Gersel
Pedersen,
Président du Conseil
d’Administration
0
0
106 000(1)
0
106 000
0,75
M. Pier
Vincenzo Piazza,
Directeur général
2 081 728
1 174 872
16,65
9,40
218 400
0
362 400
0
2 662 528
1 174 872
18,74
8,27
Région Nouvelle-Aqui-
taine, représentée par
M. Brahim Guetarni
Karina Hansen
Administratrice
0
0
0
0
0
0
5 000
5 000
5 000
0
0
0
5 000
5 000
5 000
0,04
0,04
0,04
Karen Linehan
Administratrice
Irina Staatz-Granzer
Administratrice
Inserm Transfert
Initiative, représentée
par M. François Tho-
mas, Censeur
1 604 447
12,83
0
0
1 604 447
11,29
(1) Les BSPCE attribués au Président du Conseil d’Administration ne comportent pas de conditions spécifiques de
détention ou d’exercice liées à sa fonction.
15.3. Participation des salariés dans le capital de la Société
Conformément aux dispositions de l’article L. 225-102 du code de commerce, la Société précise
qu’aucun plan d’épargne d’entreprise n’a été mis en place au profit des salariés de la Société.
Les salariés de la Société détiennent à la date du présent Document d’Enregistrement Universel
326.400 actions représentant 2,61 % du capital et des droits de vote théoriques de la Société.
Compte tenu des bons de souscription détenus par les salariés, la participation pourrait être éten-
due à 6,19 % du capital social sur une base entièrement diluée, en cas d'exercice de l’intégralité
des bons souscrits.
201
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
Section 16 - Principaux actionnaires
16.1. Répartition du capital et des droits de vote
16.1.1. Répartition du capital et des droits de vote à la date du
présent Document d’Enregistrement Universel
A la date du présent Document d’Enregistrement Universel, la répartition du capital et des droits
de vote de la Société est telle que présentée dans le tableau ci-dessous.
TABLEAU 46 - REPARTITION DU CAPITAL ET DES DROITS DE VOTE DE LA SOCIETE
Répartition du capital et des droits de vote Répartition du capital et des droits de
sur une base non diluée
vote sur une base entièrement diluée (4)
Actionnaires
Droits de
vote
théoriques
% droits de
vote
théoriques
Droits de
vote
théoriques
% droits de
vote
théoriques
Nombre d’ac- % du
Nombre
d’actions
% du
capital
tions
capital
Pier Vincenzo Piazza
(Directeur Général)
Anders Gersel
2 081 728
16,65
-
2 081 728
-
16,65
-
2 662 528
106 000
18,74 2 662 528
0,75 106 000
18,74
0,75
Pedersen
-
(Président du CA)
Total dirigeants
mandataires
sociaux personnes
physiques
2 083 200
16,66
2 083 200
16,66
2 770 000
19,50 2 770 000
19,50
Inserm Transfert
Initiative
1 604 447
1 023 718
12,83
8,19
1 604 447
1 023 718
12,83
8,19
1 604 447
1 023 718
11,29
7,21
1 604 447
1 023 718
11,29
7,21
Nouvelle Aquitaine
Co-Investissement
(1)(5)
Aqui-Invest (1)(5)
334 782
1 174 872
645 206
817 006
2,68
9,40
5,16
6,54
334 782
1 174 872
645 206
817 006
2,68
9,40
5,16
6,54
334 782
1 174 872
645 206
817 006
2,36
8,27
4,54
5,75
334 782
1 174 872
645 206
817 006
2,36
8,27
4,54
5,75
Région Nouvelle-
Aquitaine (5)
Aquitaine Création
Investissement (1)(5)
Aelis Innovation (2)
FPS Bpifrance
Innovation I (3)
1 860 766
14,88
1 860 766
14,88
1 860 766
13,10
1 860 766
13,10
Indivior UK Ltd
701 469
5,61
701 469
5,61
701 469
4,94
701 469
4,94
Total
8 162 266
65,29
8 162 266
65,29
8 162 266
57,46
8 162 266
57,46
Investisseurs
Fondateurs-diri-
geants/dirigeants
non mandataires
sociaux
Total salariés,
consultants et admi-
nistrateurs per-
sonnes physiques
non dirigeants
Autres
362 400
453 600
736 732
2,90
3,63
362 400
453 600
2,90
3,63
5,89
775 336
892 708
5,46
6,29
775 336
892 708
5,46
6,29
6,35
actionnaires fonda-
teurs personnes
physiques
5,89
5,63
736 732
704 436
902 332
704 436
6,35
4,96
902 332
704 436
Flottant
Total
704 436
5,63
4,96
12 501 162
100,00 12 501 162
100,00
14 205 606 100,00 14 205 606
100,00
202
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
(1) Il est précisé que la société Aquiti Gestion a un mandat de gestion pour le fonds Aquitaine Création Investisse-
ment (structure d’investissement privée dans laquelle la Région Nouvelle-Aquitaine est actionnaire à hauteur de
35,95%), et un mandat de conseil pour les fonds Aqui-Invest, et Nouvelle Aquitaine Co-Investissement (détenus à
hauteur de 100% par la Région Nouvelle-Aquitaine).
(2) Il est précisé que le fonds Aelis Innovation est représenté par la société de gestion Irdi Capital investissement.
(3) Il est précisé que le fonds FPS Bpifrance Innovation I est représenté par la société de gestion Bpifrance Finan-
cement.
(4) La base entièrement diluée comprend (i) les bons de souscription de parts de créateurs d’entreprise émis entre
2017 et 2022, et (ii) les bons de souscription d’actions émis entre 2013 et 2021.
(5) Sous total de détention du capital de la Société par la Région Nouvelle-Aquitaine et par des fonds ayant un lien
capitalistique avec la Région Nouvelle-Aquitaine : (i) pourcentage du capital et des droits de vote sur une base non
diluée : 25,43 %, (ii) pourcentage du capital et des droits de vote sur une base entièrement diluée : 22,38 %.
Se référer à la Section 19.1 du présent Document d’Enregistrement Universel (et notamment à la
Section 19.1.5) pour une présentation détaillée des valeurs mobilières donnant accès au capital et
de leurs conditions d’exercice et à la Section 19.1.1 du présent Document d’Enregistrement Uni-
versel pour une présentation détaillée de l’évolution du capital.
16.1.2. Opérations récentes sur le capital de la Société
Se référer à la Section 18.1.1.4.6.1 du présent Document d’Enregistrement Universel pour une
présentation détaillée de l’évolution du capital social de la Société.
16.1.3. Répartition du capital et des droits de vote historique
Le tableau ci-dessous présente l’évolution de la répartition du capital social et des droits de vote
sur les trois derniers exercices.
Il est précisé que seule la répartition du capital est présentée compte tenu du fait qu’à chaque
action détenue est attaché un droit de vote simple.
TABLEAU 47 – HISTORIQUE DE LA REPARTITION DU CAPITAL ET DES DROITS DE VOTE
31/12/22
31/12/21*
31/12/20*
Nombre
d’actions
(capital non
dilué)
Nombre
d’actions
(capital non
dilué)
Nombre
d’actions
(capital non
dilué)
Actionnaires
% du capital
% du capital
% du capital
Pier Vincenzo Piazza
(Directeur Général)
2 083 200
-
16,66
-
86 800
-
21,72
-
86 800
-
21,73
-
Anders Gersel Peder-
sen (Président du CA)
Total dirigeants man-
dataires sociaux per-
sonnes physiques
2 083 200
1 604 447
1 023 718
16,66
12,83
8,19
86 800
61 960
38 518
21,72
15,50
9,64
86 800
61 960
38 518
21,73
15,51
9,64
Inserm Transfert
Initiative
Nouvelle Aquitaine
Co-Investissement
Aqui-Invest
334 782
1 174 872
645 206
817 006
2,68
9,40
5,16
6,54
12 600
11 918
23 454
31 070
3,15
2,98
5,87
7,77
12 600
11 918
23 454
31 070
3,15
2,98
5,87
7,78
Région Nouvelle-Aqui-
taine
Aquitaine Création
Investissement
Aelis Innovation
FPS Bpifrance
Innovation I
1 860 766
14,88
74 560
18,65
74 560
18,66
203
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
31/12/22
31/12/21*
31/12/20*
Nombre
d’actions
(capital non
dilué)
Nombre
d’actions
(capital non
dilué)
Nombre
d’actions
(capital non
dilué)
Actionnaires
% du capital
% du capital
% du capital
Indivior UK Ltd
701 469
5,61
-
-
-
-
Total Investisseurs
8 162 266
65,29
254 080
63,57
254 080
63,60
Fondateurs-diri-
geants/dirigeants non
mandataires sociaux
Total salariés, consul-
tants et administra-
teurs personnes phy-
siques non dirigeants
Autres actionnaires
fondateurs personnes
physiques
326 400
489 600
736 732
2,61
3,92
5,89
24 200
14 818
19 800
6,05
3,71
4,95
24 200
14 600
19 800
6,06
3,65
4,96
Flottant
Total
702 964
5,62
100
0
0
0
0
12 501 162
399 698
100
399 480
100
(*) Le nombre d’actions s’entend avant division du nominal par 24 qui est intervenue le 11 janvier 2022.
16.2. Droit de vote des principaux actionnaires
Le droit de vote attaché aux actions est proportionnel à la quotité du capital qu'elles représentent
et chaque action donne droit à une voix, sous réserve de l’application des dispositions légales et
réglementaires. Il est précisé qu’à compter de la première cotation des actions de la Société sur le
marché réglementé d’Euronext à Paris, tout mécanisme conférant de plein droit un droit de vote
double aux actions pour lesquelles il serait justifié d’une inscription nominative depuis au moins
deux ans au nom du même actionnaire est expressément écarté par les statuts de la Société.
16.3. Contrôle de la Société et nature de ce contrôle et
mesures prises en vue d’éviter qu’il ne soit exercé de
manière abusive
A la date du présent Document d’Enregistrement Universel, aucun actionnaire ne contrôle directe-
ment ou indirectement la Société au sens des dispositions de l’article L. 233-3 du Code de com-
merce.
16.4. Accord connu de l’émetteur dont la mise en œuvre
pourrait, à une date ultérieure, entraîner ou empêcher un
changement de contrôle qui s’exerce sur lui
Le pacte d’actionnaires en vigueur jusqu’à l’admission des actions de la Société sur le marché
règlementé d’Euronext Paris a pris fin.
A la connaissance de la Société, il n’existe pas d’action de concert entre actionnaires à cette date.
Par ailleurs, la Société n’a pas, à sa connaissance, de nantissement portant sur une part significa-
tive de son capital.
204
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
16.5. Etat récapitulatif des opérations réalisées par les
personnes mentionnées à l’article L. 621-18-2 du code
monétaire et financier sur les titres de la Société par les
dirigeants
Les transactions réalisées par les mandataires sociaux de la Société (administrateurs et Directeur
Général) et leurs proches sur les titres de la Société à la date du présent Document d’Enregistre-
ment Universel, telles que déclarées par ces personnes en application des dispositions de l’article
223-26 du règlement général de l’AMF, sont les suivantes :
TABLEAU 48 – TRANSACTIONS REALISES SUR LES TITRES DE LA SOCIETE
Date de la transaction Caractéristiques de la transaction
Cession par M. Pier Vincenzo Piazza de 14.072 actions pour un prix unitaire
02/03/2023
de 10,66€
205
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
Section 17 - Transactions avec des parties liées
17.1. Contrat de prestation de services avec la société
Thomas Conseil SPRL
Un contrat de prestation de conseil a été conclu entre la Société et Thomas Conseil SPRL, une
société de droit belge, et a pris effet le 26 avril 2019. Il est précisé que François Thomas est le
Président de la société Thomas Conseil et membre du Conseil d’Administration d’Aelis Farma en
tant que représentant permanent de Inserm Transfert Initiative, censeur.
Les parties ont convenu que M. François Thomas assisterait et conseillerait la Société sur des
questions de possibles financement, dilutifs ou non, et sur la négociation desdits financements. La
rémunération de Thomas Conseil SPRL, fixée initialement à 15.000 euros HT, a été révisée le 19
juillet 2021 et s’établit à 20.000 euros HT pour l’exercice 2021. Le contrat a été renouvelé pour
l’exercice 2022 par une décision du Conseil d’Administration du 31 janvier 2022, avec une révision
de la rémunération portée à 30.000 euros HT. Pour l’exercice 2023, le Conseil d’Administration a
pris la décision le 31 mars de renouveler le contrat aux mêmes conditions que pour l’exercice 2022.
Il sera demandé à l’Assemblée Générale des associés du 24 mai 2023 d’approuver le renouvelle-
ment de cette convention réglementée.
Une information détaillée sur les transactions avec les parties liées est fournie dans la Section
18.1.1.9 du présent Document d’Enregistrement Universel.
206
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
17.2. Rapport spécial du commissaire aux comptes sur la
convention réglementée
207
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
208
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
Section 18 - Informations financières concernant le
patrimoine, la situation financière et les résultats de
l’émetteur
Ces informations financières doivent être lues en parallèle avec (i) l’examen du résultat et de la
situation financière de la Société présenté à la Section 7 du présent Document d’Enregistrement
Universel et (ii) l’examen de la trésorerie et des capitaux de la Société présenté à la Section 8 du
présent Document d’Enregistrement Universel.
18.1. Informations financières historiques
18.1.1. Etats financiers IFRS relatifs à l’exercice clos le 31
décembre 2022
TABLEAU 49 - ETAT DU RESULTAT NET
En milliers d’euros
Note
31/12/22
31/12/21
Chiffre d'affaires
18.1.1.5.2
18.1.1.5.3
3 809
4 555
9 075
1 687
10 762
(6 870)
(1 340)
2 552
-
Autres produits des activités
Produits des activités ordinaires
Frais de Recherche et Développement
Frais généraux et administratifs
Résultat opérationnel courant
Autres charges et produits opérationnels
Résultat opérationnel
8 364
18.1.1.5.4
18.1.1.5.5
(13 792)
(3 096)
(8 525)
-
18.1.1.5.8
18.1.1.5.9
(8 525)
(5 762)
(14 287)
(1)
2 552
(794)
1 759
(1 185)
574
Résultat financier
Résultat avant impôt
Impôts sur les bénéfices
18.1.1.5.10.1
RESULTAT NET
(14 288)
(1,21)
(1,21)
Résultat de base par action (€/action)
Résultat dilué par action (€/action)
18.1.1.4.6.5
18.1.1.4.6.5
1,44
3,87
209
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
TABLEAU 50 - ETAT DU RESULTAT GLOBAL
En milliers d'euros
Note
31/12/22
31/12/21
Résultat net
(14 288)
79
574
(2)
Éléments qui ne seront pas reclassés ultérieurement en
résultat
Réévaluation du passif net des régimes à prestations
définies
18.1.1.4.8.3
75
(2)
Autres
4
-
Effet d’impôt
-
Éléments pouvant être reclassés ultérieurement en
résultat
737
737
527
Profit (perte) lié à la juste valeur découlant des
18.1.1.3.4.2
527
instruments de couverture au cours de la période (1)
Effet d’impôt
-
-
Résultat global
(13 472)
1 098
(1) Application de la comptabilité de couverture à la trésorerie de fin de période
TABLEAU 51 – ETAT DE LA SITUATION FINANCIERE
En milliers d’euros
Note
31/12/22
31/12/21
Immobilisations incorporelles
Immobilisations corporelles
Autres actifs financiers non courants
Actifs d’impôts différés
18.1.1.4.1
18.1.1.4.2
190
176
90
196
18.1.1.4.9.1
18.1.1.5.10.2
250
-
0
0
Total actifs non courants
Stocks
616
287
-
35
17
Créances et CCA
18.1.1.4.4
18.1.1.4.5
4 171
34 396
38 602
39 218
19 791
58
3 299
24 710
28 027
28 313
899
Trésorerie et équivalents de trésorerie
Total actifs courants
TOTAL ACTIF
Capitaux propres
Tableau 52
18.1.1.4.8.3
18.1.1.4.9.2
18.1.1.4.9.2
18.1.1.4.9.2
Engagements envers le personnel
Dettes financières non courantes
Autres dettes non courantes – provisions
Dérivés passifs
101
3 007
584
5 254
6 339
1 505
13 199
1 158
2 243
469
0
Total passifs non courants
Dettes financières courantes
Dettes fournisseurs et comptes rattachés
Dettes fiscales et sociales
Produits constatés d’avance
Autres dettes courantes
Total passifs courants
TOTAL PASSIF
3 650
816
18.1.1.4.9.2
18.1.1.4.10
18.1.1.4.10
18.1.1.4.10
-
2 415
666
11 880
-
10 346
-
15 778
39 218
14 216
28 313
210
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
TABLEAU 52 – FLUX DE TRESORERIE
En milliers d’euros
Note
31/12/22
31/12/21
Résultat net
(14 288)
574
(+) Amortissements et dépréciations des immobilisa-
tions incorporelles et corporelles
18.1.1.4.1
18.1.1.4.2
70
36
(+) Charge liée aux paiements fondés sur des actions
(+) Charge liée aux indemnités de fin de carrière
18.1.1.4.7
114
32
443
24
18.1.1.4.8.3
(+) Neutralisation de l’impact du retraitement des
subventions publiques sur le résultat net
18.1.1.5.3
18.1.1.5.9
18.1.1.5.9
18.1.5.10
89
(15)
5 688
1
(16)
(+) Reclassement des produits et charges d’intérêts
(640)
1 380
1 185
(+) Variation de la juste valeur des instruments
financiers
(+) Charge d’impôt sur le résultat
Flux net de trésorerie lié aux activités opération-
nelles avant variation du besoin en fonds de roule-
ment, intérêts financiers et impôts sur le résultat
Variation du besoin en fonds de roulement (nette des
dépréciations de créances clients et stocks)
(8 309)
2 985
(3 402)
16 383
(-) CIR et impôts de l’exercice
18.1.1.5.3
18.1.1.5.3
(2 230)
891
(1 089)
692
(+) Crédit d’impôt recherche encaissé
Flux de trésorerie générés par les activités
opérationnelles
(13 051)
18 970
Acquisitions d’immobilisations incorporelles et
corporelles
18.1.1.4.1
18.1.1.4.2
(137)
(213)
Intérêts financiers reçus sur placement
18.1.1.5.9
51
1
Flux net provenant des investissements
(86)
(212)
Augmentation de capital nette de la conversion des
obligations
18.1.1.4.6.1
25 544
-
Frais relatifs à l’augmentation de capital
Emission d’emprunt obligataire net de frais
Souscription de BSA
18.1.1.4.6.1
(2 289)
-
35
-
-
-
-
-
-
Emission d’emprunts bancaires
18.1.1.4.9.2
447
Encaissement d’avances et de prêts à l’innovation, net
de frais
18.1.1.4.9.2
(350)
(140)
Remboursement d’avances et de prêts à l’innovation
Remboursement de la dette sur obligations locatives
Intérêts financiers bruts versés
18.1.1.4.9.2
18.1.1.4.9.2
18.1.1.5.9
(25)
(191)
(57)
(25)
(63)
(74)
Autres flux de financement
18.1.1.4.6.6
(535)
22 097
723
-
Flux net provenant du financement
Effet des variations du cours de change
Variation de trésorerie
180
1 235
20 172
4 538
24 710
9 684
24 710
34 396
Trésorerie d’ouverture
Trésorerie de clôture
211
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
TABLEAU 53 – ETAT DES VARIATIONS DE CAPITAUX PROPRES
Autres
Primes éléments
liées au du
capital résultat
global
Capital
social
Actions
propres
Capitaux
propres
En milliers d’euros
Réserves Résultat
Capitaux propres au
31/12/20
4
-
935
(22)
-
-
-
-
-
-
638
(2 266)
(711)
574
Résultat de l’exercice
-
-
-
-
-
-
-
574
Autres éléments du
résultat global
-
525
525
-
-
574
-
525
Résultat global
-
-
1 099
35
Augmentation de capital
nette de frais
-
35
Paiement en actions
Autres
-
-
-
-
-
-
443
34
-
-
443
34
Affectation du résultat
N-1
-
(935)
-
-
(1 849)
2 784
-
Capitaux propres au
31/12/21
4
-
35
503
-
-
-
-
-
-
(734)
1 092
899
Résultat de l'exercice
-
-
-
-
-
(14 288)
(14 288)
816
Autres éléments du
résultat global
-
-
816
816
-
-
Résultat global
-
-
(14 288)
(13 472)
32 549
Augmentation de capital
nette de frais
46
32 503
-
Actions propres
Paiement en actions
Autres
-
-
-
-
-
-
-
-
-
(285)
-
-
-
-
(285)
114
-
-
114
(15)
(15)
Affectation du résultat
N-1
Capitaux propres au
31/12/22
-
-
-
-
3 356
2 722
(3 356)
-
50
32 538
1 319
(285)
(16 552)
19 791
18.1.1.1. Informations générales
En date d’établissement de ces comptes, la société par actions simplifiée Aelis Farma (ci-après
« Aelis Farma » ou « la Société »), constituée en octobre 2013, est une entreprise domiciliée en
France, dont le siège social est situé à Bordeaux (33000) au 146, rue Léo Saignat, et inscrite au
RCS de Bordeaux sous le numéro 797 707 627. Aelis Farma était une société par actions simplifiée
jusqu’à l’Assemblée Générale du 11 janvier 2022, qui a acté sa transformation en société anonyme
à conseil d’administration.
Aelis Farma est une société de biotechnologies spécialisée dans la recherche et le développement
de traitements contre des maladies du cerveau.
Précisons que la Société n’a, depuis sa création, pris le contrôle d’aucune autre entité au sens de
la norme IFRS 10 « États financiers consolidés ». Les présents états financiers ne sont donc pas
des états financiers consolidés mais bien des états financiers individuels de la société Aelis Farma
uniquement. Ces comptes constituent un jeu de comptes supplémentaire par rapport aux comptes
sociaux historiques d’Aelis Farma qui sont établis selon les principes comptables français.
Le 31 mars 2023, le Conseil d’Administration a arrêté et autorisé la publication des états financiers
individuels en normes IFRS de l’exercice clos le 31 décembre 2022.
212
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
18.1.1.2. Faits marquants de l’exercice
Transformation en S.A. à conseil d’administration
L’Assemblée Générale du 11 janvier 2022 a entériné la transformation de la Société en société
anonyme à conseil d’administration, ladite transformation prenant effet le même jour.
Modification de la valeur nominale unitaire des actions de la Société
L’Assemblée Générale du 11 janvier 2022 a décidé la division par 24 de la valeur nominale unitaire
des actions. Elle a ainsi été ramenée de 0,096€ à 0,004€, portant ainsi le nombre d’actions de la
Société de 399.698 à 9.592.752.
Introduction en bourse et augmentation de capital
En date du 15 février 2022, la Société a annoncé le succès de son introduction en bourse sur le
compartiment B du marché réglementé d’Euronext Paris, réalisée par voie d’une offre à prix ouvert
(l’ « OPO ») et d’un placement global (le « Placement Global », ensemble avec l’OPO, l’« Offre »).
Le prix de l’Offre a été fixé à 14,02 € par action ordinaire nouvelle. 1.822.794 actions ordinaires
ont été allouées dans le cadre de l’Offre, représentant un montant de 25,55 millions d’euros. L’aug-
mentation de capital d’un montant initial de 25 millions d’euros, soit 1.783.167 actions nouvelles, a
été portée à environ 25,3 millions d’euros après exercice partiel de l’option de surallocation par
émission de 20.691 actions nouvelles additionnelles. Cette dernière augmentation de capital a été
réalisée en date du 17 mars 2022, sur décision du Directeur Général agissant dans le cadre de la
subdélégation, consentie par le Conseil d’Administration par sa décision en date du 15 février 2022,
dans le cadre de la délégation qui lui a été faite par l’Assemblée Générale Mixte du 11 janvier
2022.
Le début de la cotation sur le marché Euronext est intervenu le 18 février 2022, après finalisation
de l’augmentation de capital et mise en œuvre du règlement-livraison le 17 février 2022.
Hormis l'augmentation de capital décrite ci-dessus, l’introduction en bourse de la Société a impli-
qué :
Transformation en actions ordinaires des ABSA B entrainant l'annulation des BSA Ratchet
2017 et 2019 ;
Conversion, à la date d'introduction : de 600 BSA2019, 2.682 BSA2020, 20 BSPCE2017-1 et
300 BSPCEOCT2020, ayant entraîné la création de 133.968 actions nouvelles.
Conversion des Obligations Convertibles (OC2017 et OC2019) en actions ordinaires
Concomitamment à l’introduction en bourse, les Obligations Convertibles émises précédemment
(OC2017 et OC2019) ont été converties en actions ordinaires de la Société. Les impacts comptables
associés à cette opération sont les suivants :
OCA 2017 :
-
La dette initiale a été convertie pour un montant total de 700.002 euros, représentant
357.600 actions nouvelles, de valeur nominale totale de 1.430 euros et incluant une prime
d’émission d’un montant total de 698.572 euros.
-
La charge restant à amortir, pour 14,6 Keuros à la date de conversion, a ainsi été prélevée
sur les réserves consolidées. L’impact sur le résultat financier de la période s’établit à 2,2
Keuros, correspondant au montant des intérêts résiduels jusqu’à la date de conversion.
OCABSA 2019 :
-
La dette initiale a été convertie pour un montant total de 1.500.022,93 euros, représentant
612.984 actions nouvelles, de valeur nominale totale de 2.452 euros et incluant une prime
d’émission d’un montant total de 1.497.571 euros.
213
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
-
-
La juste valeur de l’option de conversion, considérée comme un dérivé incorporé au con-
trat, a été évaluée à un montant total de 8.594 Keuros, compte tenu de la valeur de marché
de l’action lors de l’introduction en bourse, soit 14,02€. La différence entre la juste valeur
ainsi déterminée à la date d’introduction et la valeur initiale de la dette, soit 7.094 Keuros,
a été imputée dans les capitaux propres, sur la prime d’émission.
L’impact sur le résultat financier de la période s’établit à 5.686 Keuros et correspond à :
o
La charge restant à amortir, additionnée du montant des intérêts dus jusqu’à la date
de conversion, pour un total de 97 Keuros,
o
La différence entre l’évaluation de la juste valeur de l’option de conversion de
l’OCABSA, déterminée par rapport au prix de l’action lors de l’introduction en
bourse, et la valeur de la dette, pour un total de 5.589 Keuros.
Imputation sur la prime d’émission des coûts liés à l’opération sur le capital
Conformément à la norme IAS 32, les frais externes encourus en lien avec l’augmentation de ca-
pital lors de l’introduction en bourse ont fait l’objet d’une analyse permettant de déterminer :
-
Les frais en lien direct avec l’augmentation de capital et l’émission d’actions nouvelles : ces
frais ont été intégralement imputés sur la prime d’émission.
-
Les frais « mixtes » concernant à la fois l’émission d‘actions nouvelles et la cotation des
actions : ces frais ont été imputés sur la prime d’émission proportionnellement à la part des
actions nouvelles émises sur le nombre total des actions après émission.
-
Les frais non directement liés : ces frais ont été comptabilisés en charges de l’exercice.
Ainsi, au 31 décembre 2022, les coûts imputés sur la prime d’émission s’élèvent à 2.289 Keuros.
Les frais en lien uniquement avec la cotation des actions « anciennes » et les frais de la Société
non directement liés ont été comptabilisés en charge pour un montant total de 700 Keuros.
Mise en œuvre d’un contrat de liquidité
En date du 18 mars 2022, la Société a mis en œuvre un contrat de liquidité avec Natixis ODDO
BHF SCA en mettant à disposition la somme de 500.000 euros. L’objectif de ce contrat est d’as-
surer l’animation et la liquidité des titres, conformément aux prescriptions du paragraphe 1 de l’ar-
ticle 4 de la Décision AMF n°2021-01 du 22 juin 2021.
En date du 27 décembre 2022, il a été mis fin à l’intervention d’ODDO BHF SCA et le contrat de
liquidité a été repris par Invest Securities aux mêmes conditions. Dans le cadre du contrat de liqui-
dité, les actions détenues par la Société ainsi que les résultats dégagés sur l’achat ou la vente des
actions propres sont reclassés dans les capitaux propres. La partie trésorerie de ce contrat est
classée en « Actifs financiers non courants ».
Au cours de l’exercice 2022, la Société a, par l’intermédiaire de Natixis ODDO BHF, puis d’Invest
Securities :
Acheté 33.512 titres pour un montant total de 393.461 euros,
Vendu 9.515 titres pour un montant total de 108.397 euros.
Au 31 décembre 2022, la Société détenait dans le cadre de ce contrat 23.997 actions, soit 0,19 %
du capital social. Le solde espèce du contrat de liquidité s’élevait quant à lui à 214.936 euros.
Souscription et attribution de BSPCE
En date du 1er avril 2022, le Conseil d’Administration a fait usage des délégations consenties aux
termes des trente-huitième et trente-neuvième résolutions de l’Assemblée Générale Mixte en date
du 11 janvier 2022.
214
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
Il a ainsi décidé de procéder à l’émission de 5.000 BSA-2022 au profit d’un bénéficiaire dénommé,
selon les principaux termes et conditions fixés dans un contrat propre, et 155.500 BSPCE-2022 au
profit de bénéficiaires dénommés également selon les principaux termes et conditions d’un contrat
propre. Cela équivaut à un montant nominal global de 642€ représentant 1,28 % du capital social
sur le maximum de 4 % autorisé par les délégations.
En date du 1er juillet 2022, aucun BSA-2022 et 149.500 BSPCE-2022 ont été souscrits. Au cours du
second semestre 2022, les 5.000 BSA-2022 et 23.500 BSPCE-2022 sont devenus caducs.
Situation en Ukraine
Le conflit initié en février 2022 entre la Russie et l’Ukraine n’a pas d’impact significatif direct sur
l’activité opérationnelle de la Société, celle-ci n’ayant pas de prestataire ou d’opération en cours
dans ces deux pays. Les effets indirects induits par ce conflit, en termes d’inflation, de hausse des
taux ou de disponibilité des matières premières par exemple, demeurent limités. La Société est en
mesure d’assurer ses activités dans des conditions normales, et de supporter les coûts addition-
nels engendrés.
Activités en matière de Recherche et Développement
Pour le composé AEF0117, l’année 2022 a été particulièrement consacrée à :
La mise en place et le démarrage, en juin 2022, de l’étude de phase 2b. Cette étude coor-
donnée par l’Université de Columbia (New York), impliquera 330 patients et 11 centres
cliniques (6 centres académiques et 5 centres privés) sur une durée de 2 ans, et viendra
confirmer l’efficacité de AEF0117 comme traitement des troubles liés à la consommation
excessive de cannabis.
La préparation et le lancement d’études précliniques et cliniques complémentaires, dans
la perspective de préparer AEF0117 pour la phase 3. La poursuite des études complémen-
taires précliniques de toxicité, ayant permis de démontrer l’innocuité du composé chez
l’animal adulte.
La finalisation de la production des nouveaux lots cliniques du produit pharmaceutique uti-
lisés dans le cadre de l’étude clinique de phase 2b, ainsi qu’à l’optimisation du procédé de
synthèse de la substance pharmaceutique et sa montée en échelle en vue de la production
pour la phase 3.
Pour AEF0217, deuxième candidat médicament de la Société, ciblant des applications dans le
domaine des déficits cognitifs et en particulier dans le domaine du syndrome de Down, l’année
2022 a plus particulièrement été consacrée à :
La réalisation des études cliniques de phase 1 et à l’analyse des résultats, annoncés en
novembre 2022, et ayant permis de démontrer la sécurité, la tolérabilité et la bonne biodis-
ponibilité de AEF0217 chez les volontaires sains.
La préparation et le démarrage en décembre 2022 d’une étude de phase 1/2 chez des
adultes avec une trisomie 21. Cette étude a pour objectif principal d’évaluer la sécurité et
l’absorption de AEF0217 chez les personnes avec une trisomie 21 et pourrait aussi fournir
les premières indications d’activité du composé. L’étude, devrait inclure 45 personnes, et
se terminer au 4ème trimestre 2023.
Développement d’une nouvelle formulation du produit pharmaceutique plus adaptée pour
la réalisation d’une étude de phase 2b.
Poursuite des études complémentaires pré-cliniques de toxicité (phototoxicité et toxicité 6-
9 mois), qui permettront de définir la marge de sécurité de AEF0217 chez l’homme.
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DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
Pour le programme de recherche en amont (programme de Discovery) les activités ont porté en
particulier sur :
La conception, la mise au point et l’optimisation de nouveau tests cellulaires et la caracté-
risation de nouveaux composés à partir de la banque de molécules de la Société.
L’identification d’une nouvelle indication thérapeutique pour AEF0217, ayant donné lieu à
un dépôt de brevet.
18.1.1.3. Règles et méthodes comptables générales
18.1.1.3.1.Déclaration de conformité
Les présents états financiers ont été préparés dans le cadre de la cotation des actions de la Société
aux négociations sur le marché réglementé français.
Ces états financiers ont été établis en conformité avec les normes comptables internationales IFRS
selon les principes définis par l’IASB (International Accounting Standards Board), tels qu’adoptés
par l’Union Européenne au 31 décembre 2022. Ce référentiel est disponible sur le site Internet de
la Commission européenne :
Le référentiel international comprend les normes IFRS (International Financial Reporting Stan-
dards), les normes IAS (International Accounting Standards), ainsi que leurs interprétations SIC
(Standard Interpretations Committee) et IFRIC (International Financial Reporting Interpretations
Committee). Il n’existe pas de différence impactant la Société entre le référentiel utilisé et les
normes adoptées par l’IASB dont l’application est obligatoire à l’exercice présenté.
Les principes comptables appliqués restent inchangés par rapport à ceux de l’exercice précédent,
à l’exception de l’adoption des normes suivantes, appliquées depuis le 1er janvier 2022 :
Amendements à IAS 16 : « Immobilisations corporelles - produit antérieur à l'utilisation
prévue » ;
Amendements à IAS 37 : « Contrats déficitaires - Coûts à retenir lors de l’exécution du
contrat » ;
« Améliorations annuelles des normes IFRS 2018 – 2020 ».
Ces normes, amendements ou interprétations n’ont pas d’impact significatif sur les comptes clos
au 31 décembre 2022.
La Société n’a décidé l’application anticipée d’aucune autre norme, interprétation ou amendement.
Les normes, interprétations et amendements publiés d’application obligatoire après le 1er janvier
2023 pouvant avoir un impact sur les comptes de la Société sont les suivants :
IFRS 17 : Contrats d’assurance ;
Amendements à IFRS 17 : Première application d'IFRS17 et d'IFRS9 – informations com-
paratives ;
Amendements à IAS 1 : Présentation des états financiers - Classement des passifs en tant
que passifs courants ou non courants ;
Amendements à IAS 1 et à l’énoncé de pratiques en IFRS 2 : Informations à fournir sur les
méthodes comptables ;
Amendements à IAS 8 : « Définition des estimations comptables » ;
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DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
Amendements à IAS 12 : Impôt différé lié à des actifs et passifs découlant d’une transaction
unique.
La Société n’attend pas d’impacts significatifs sur ses comptes liés à l’application de ces normes,
interprétations ou amendements nouveaux.
18.1.1.3.2.Base de préparation
Les états financiers ont été préparés selon la méthode du coût historique, sauf en ce qui concerne
la réévaluation de certains actifs et instruments financiers qui ont été évalués à leur juste valeur à
la fin de chaque période de présentation de l’information financière, comme l’expliquent les mé-
thodes comptables ci-dessous. Le coût historique est généralement fondé sur la juste valeur de la
contrepartie donnée en échange des biens et services.
La Société, jugeant qu’il s’agit de la modalité de présentation fournissant les informations fiables
les plus pertinentes, en application de l’option offerte par la norme IAS 1 « Présentation des états
financiers », présente son état du résultat net par fonction (destination) de charges et non par
nature de charges.
Les états financiers fournissent des informations comparatives par rapport aux périodes précé-
dentes.
Sauf indication contraire, les données financières sont présentées en milliers d’euros sans déci-
male, l’euro étant la monnaie de présentation de la Société.
18.1.1.3.3.Jugements comptables critiques et sources principales d’incertitude
relative aux estimations
L’application des méthodes comptables de la Société, qui sont décrites par la présente note aux
états financiers, nécessite que la direction porte des jugements, fasse des estimations et formule
des hypothèses qui peuvent avoir une incidence importante sur les valeurs comptables d’actifs et
de passifs, capitaux propres et de certains produits et charges. Ces estimations et hypothèses
sous-jacentes se fondent sur l’expérience passée et d’autres facteurs considérés pertinents. Les
résultats réels peuvent différer de ces estimations.
Les estimations et hypothèses sous-jacentes sont régulièrement révisées afin de s'assurer qu'elles
sont raisonnables au vu de l'historique de la Société, de la conjoncture économique et des infor-
mations dont la Société dispose. Les révisions des estimations comptables sont comptabilisées
dans la période au cours de laquelle l’estimation est révisée si la révision n’a d’incidence que sur
cette période, ou dans la période de la révision et dans les périodes ultérieures si la révision a une
incidence sur la période considérée et sur les périodes ultérieures.
Les principales estimations et hypothèses qui ont été déterminées dans le cadre de la préparation
des états financiers d’Aelis Farma concernent :
L’évaluation de la juste valeur des plans de paiement en actions ;
L’évaluation de la juste valeur des instruments financiers investisseurs ;
L’évaluation de la juste valeur des dérivés attachés aux emprunts obligataires ;
L’évaluation des provisions pour engagements de retraite ;
La durée des contrats à retenir pour l’application d’IFRS 16 aux contrats de location ainsi
que la détermination des taux d’emprunt marginaux ;
Le taux de marché retenu pour l’application d’IAS 20 sur les avances remboursables ;
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DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
L’activation des impôts différés.
18.1.1.3.3.1. Evaluation de la juste valeur des paiements fondés sur des actions
La Société a mis en place un certain nombre de plans de paiements fondés sur des actions (plans
de bons de créateur d’entreprise et de bons de souscription d’actions) accordés aux fondateurs,
aux dirigeants et aux salariés de la Société. Ces plans entrent dans le champ d’application de la
norme IFRS 2 « Paiement fondé sur des actions ». La juste valeur déterminée à la date d’attribution
des actions est comptabilisée en charges de personnel, en contrepartie d’une augmentation des
capitaux propres, sur la période au cours de laquelle les membres du personnel rendent les ser-
vices à la Société.
L’évaluation de cette juste valeur, fondée sur l’application de la méthode dite de Black and Scholes,
prend en compte les facteurs suivants : le prix des actions à la date d’évaluation, le prix d’exercice
de l’instrument, la volatilité observée, la maturité attendue des instruments, le turn-over concernant
l’estimation du nombre d’instruments devant être acquis, le taux d’intérêt sans risque (basé sur les
obligations d’État) et une décote d’illiquidité. Ces facteurs sont déterminés sur la base des données
de marché. Les conditions d’acquisition de service et de performance attachées aux droits ne sont
pas prises en compte dans l’évaluation de la juste valeur mais reflétées par ajustement du nombre
d’instrument de capitaux propres et de la période d’acquisition.
Volatilité observée
La volatilité d’une action peut être appréhendée de façon implicite ou sur la base d’une observation
des variations historiques de cours.
En l’absence d’instruments dérivés cotés qui permettraient une mesure satisfaisante de la volatilité
implicite et en l’absence de données historiques propres à la Société couvrant un horizon de temps
satisfaisant, la volatilité retenue correspond à la volatilité du marché telle que calculée et publiée
par A. Damodaran (Stern NYU) pour chaque date d’attribution des bons.
Durée prévue
Dans le cadre de l’évaluation d’un bon de souscription d’action (BSA) il est d’usage de se baser
sur l’historique d’exercice des bénéficiaires au titre d’instruments similaires. En l’absence d’infor-
mation, il est d’usage de retenir la demi-période d’exercice (mi-maturité) à savoir la durée entre la
« grant date » et la date correspondant au milieu de la fenêtre d’exercice des instruments.
Dans le cas présent, la « grant date » correspond à la date où les deux parties ont trouvé un accord,
soit en pratique la date de signature du bulletin de souscription.
Taux d’intérêt sans risque
Le taux sans risque retenu correspond à la moyenne 1 an du taux TEC 10, calculée à chaque date
d’attribution des bons (source : Banque de France). Ce taux reflète le rendement actuariel d'une
valeur du Trésor sur un horizon de 10 ans, référence en matière de placement sans risque.
Rendement de dividende attendu
La Société n’a jamais déclaré ni versé de dividendes en espèces et elle ne prévoit pas actuellement
de verser des dividendes en espèces dans un avenir prévisible.
Probabilité d’exercice des bons
L’exercice de certains bons de souscription étant soumis à des objectifs de tranche, la Société
avait déterminé la probabilité que les conditions d’exercice des bons soient remplies pour chacune
des tranches.
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Décote « Bad Leaver »
Afin de protéger les investisseurs financiers d’un départ prématuré d’un homme clef de la Société,
des clauses de « Bad Leaver » avaient été mises en place dans le Pacte d’Associés du 22 dé-
cembre 2017. Etaient concernés par ces clauses, les salariés fondateurs ainsi que les chercheurs
sous statut de concours scientifique. Pour les bons concernés par les clauses de « Bad Leaver »,
la Société avait appliqué une décote à la valeur des bons pour tenir compte de la perte de valeur
induite par un exercice anticipé des bons par leur bénéficiaire.
Décote d’illiquidité
En comparaison avec les titres des sociétés comparables de l’échantillon ayant permis de déter-
miner la volatilité, la liquidité des bons de souscription n’est pas totale. Cela justifiait l’application
par la Société d’une décote d’illiquidité à la valeur des bons.
Dans le cadre du nouveau plan de paiements fondés sur des actions mis en place en 2022, aucune
décote n’a été appliquée.
Les paiements fondés sur des actions font l’objet de la Note 7 « Paiements fondés sur des actions »
en Section 18.1.1.4.7 du présent Document d’Enregistrement Universel.
18.1.1.3.3.2. Evaluation de la juste valeur des instruments financiers investisseurs
La Société détermine la juste valeur des bons de souscription à la date d’émissions des Actions à
Bons de Souscription d’actions (ABSA) en utilisant le modèle d’évaluation Black-Scholes.
Le modèle Black-Scholes nécessite la prise en compte de différentes hypothèses, notamment la
volatilité observée, la durée prévue, le taux d’intérêt sans risque et le rendement des dividendes.
Volatilité observée
La volatilité d’une action peut être appréhendée de façon implicite ou sur la base d’une observation
des variations historiques de cours.
En l’absence d’instruments dérivés cotés qui permettraient une mesure satisfaisante de la volatilité
implicite, la volatilité retenue correspond à la volatilité du marché telle que calculée et publiée par
A.Damodaran (Stern NYU).
Durée prévue
Dans le cadre de l’évaluation d’un bon de souscription d’action (BSA) il est d’usage de se baser
sur l’historique d’exercice des bénéficiaires au titre d’instruments similaires En l’absence d’infor-
mation il est d’usage de retenir la demi-période d’exercice (mi-maturité) à savoir la durée entre la
« grant date » et la date correspondant au milieu de la fenêtre d’exercice des instruments. Dans le
cas présent, la « grant date » correspond à la date où les deux parties ont trouvé un accord, soit
en pratique le PV d’AG d’émission des ABSA B 2017.
Taux d’intérêt sans risque
Le taux sans risque retenu correspond à la moyenne 1 an du taux TEC 10, calculée au 20 juillet
2017 (source : Banque de France). Ce taux reflète le rendement actuariel d'une valeur du Trésor
sur un horizon de 10 ans, référence en matière de placement sans risque.
Rendement de dividende attendu
La Société n’a jamais déclaré ni versé de dividendes en espèces et elle ne prévoit pas actuellement
de verser des dividendes en espèces dans un avenir prévisible.
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Probabilité d’exercice des bons
L’exercice des bons de souscription étant soumis à des objectifs, la Société a déterminé la proba-
bilité que les conditions d’exercice des bons soient remplies.
Comme décrit dans la Section 18.1.1.2 « Faits marquants de l’exercice », les ABSA B ont été con-
verties en actions ordinaires dans le cadre de l’introduction en bourse de la Société en février 2022.
18.1.1.3.3.3. Evaluation de la juste valeur des dettes hybrides et des dérivés attachés aux
emprunts obligataires convertibles et, le cas échéant les dérivés attachés
Emprunt obligataire convertible (OCA 2017)
La juste valeur de l’option de conversion de l’emprunt obligataire convertible en action (OCA 2017)
est évaluée par différence avec la valeur actuelle des coupons futurs et du remboursement du
principal estimés en retenant, pour l’actualisation, le taux de marché fondé sur le financement
d’entreprises disposant d’une notation similaire et ce pour une maturité équivalente.
L’utilisation de taux de marché nécessite la prise en compte de différentes hypothèses, notamment,
la notation de la Société et l’utilisation de courbes de taux.
Notation de la Société
Dans l’optique de déterminer le taux de marché à la date d’attribution des Obligations Convertibles
en Actions (OCA), soit au 12 juillet 2017, la Société a simulé la notation financière que pourrait lui
octroyer une société de notation financière de premier plan.
Courbe de taux
Sur la base des obligations émises en euro à la date d’attribution des Obligations Convertibles en
Actions (OCA), soit au 12 juillet 2017, ayant une maturité de 5 ans, la Société a déterminé le taux
de marché à utiliser pour l’actualisation.
Comme décrit dans la Section 18.1.1.2 « Faits marquants de l’exercice », les obligations conver-
tibles OCA 2017 ont été intégralement converties en actions ordinaires dans le cadre de l’introduc-
tion en bourse de la Société en février 2022.
Les impacts comptables relatifs à cette conversion sont également décrits dans la Section 18.1.1.2
« Faits marquants de l’exercice ».
Emprunts obligataires convertibles en actions à bons de souscription d’action
(OCABSA 2019)
La juste valeur des dérivés attachés aux emprunts obligataires convertibles en action à bon de
souscription d’action (OCABSA) est évaluée à l’aide d’un modèle de Black-Scholes auquel est
appliqué une probabilité d’exercice de l’option de conversion et une décote d’illiquidité.
Le modèle Black-Scholes nécessite la prise en compte de différentes hypothèses, notamment la
volatilité observée, la durée prévue, le taux d’intérêt sans risque et le rendement des dividendes.
Volatilité observée
La volatilité d’une action peut être appréhendée de façon implicite ou sur la base d’une observation
des variations historiques de cours.
En l’absence d’instruments dérivés cotés qui permettraient une mesure satisfaisante de la volatilité
implicite, la volatilité retenue correspond à la volatilité du marché telle que calculée et publiée par
A.Damodaran (Stern NYU).
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DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
Durée prévue
Dans le cadre de l’évaluation d’une option de conversion, il est d’usage de se baser sur l’historique
d’exercice des bénéficiaires au titre d’instruments similaires En l’absence d’information il est
d’usage de retenir la demi-période d’exercice (mi-maturité) à savoir la durée entre la « grant date »
et la date correspondant au milieu de la fenêtre d’exercice des instruments. Dans le cas présent,
la « grant date » correspond à la date où les deux parties ont trouvé un accord, soit en pratique la
date de souscription de l’obligation convertible en action à bon de souscription d’action (OCABSA)
soit au 26 août 2019.
Taux d’intérêt sans risque
Le taux sans risque retenu correspond à la moyenne 1 an du taux TEC 10, calculée au 26 août
2019 (source : Banque de France). Ce taux reflète le rendement actuariel d'une valeur du Trésor
sur un horizon de 10 ans, référence en matière de placement sans risque.
Rendement de dividende attendu
La Société n’a jamais déclaré ni versé de dividendes en espèces et elle ne prévoit pas actuellement
de verser des dividendes en espèces dans un avenir prévisible.
Probabilité de conversion de l’option
L’exercice de l’option de conversion étant soumis à des objectifs de validation clinique de phases,
la Société a déterminé la probabilité que les conditions de conversion de l’option soient remplies
au cours de la vie de l’option.
Comme décrit dans la Note Section 18.1.1.2 « Faits marquants de l’exercice », les obligations
convertibles OCABSA 2019 ont été intégralement converties en actions ordinaires dans le cadre
de l’introduction en bourse de la Société en février 2022.
Les impacts comptables relatifs à cette conversion sont également décrits dans la Section 18.1.1.2
« Faits marquants de l’exercice ».
18.1.1.3.3.4. Evaluation des provisions pour engagements de retraite
L’obligation de la Société liée aux indemnités légales ou conventionnelles de départ à la retraite a
été évaluée à chaque clôture. Le calcul repose sur la méthode actuarielle des unités de crédit
projetées intégrant des hypothèses d’évolution de salaires, d’âge de départ, de présence, de mor-
talité et à la date de clôture qui sont décrites en Note 8 « Provisions et passifs éventuels » en
Section 18.1.1.4.8.3.
18.1.1.3.3.5. Durée et taux d’emprunt marginal à retenir pour les contrats de location
(IFRS)
Dans le cadre de l’application de la norme IFRS 16, la Société a recours aux estimations et juge-
ments suivants :
Détermination de la durée du contrat de location : la durée de location prise en considéra-
tion correspond à la période non résiliable de chaque contrat, à laquelle s’ajoutent toutes
les options de prolongation que la Société a la certitude raisonnable d’exercer, et toutes
les options de résiliation, que la Société a la certitude raisonnable de ne pas exercer ; ces
estimations prennent en compte l’impact de la décision rendue par l’IFRS-IC en novembre
2019 relative à la durée des contrats de location.
Détermination du taux d’actualisation : dans les cas où le taux implicite du contrat n’est pas
facilement déterminable, le taux d’actualisation retenu correspond au taux d’emprunt
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DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
marginal à la date de commencement du contrat. Ce taux est déterminé à partir du taux
d’emprunt marginal de la Société. Les taux utilisés ont été déterminés de façon à refléter
le taux qui serait obtenu pour un emprunt avec un profil de paiement similaire (i.e. un taux
reflétant la duration du contrat).
18.1.1.3.3.6. Taux de marché retenu pour l’application d’IAS 20 sur les avances
remboursables
Le taux de marché retenu pour l’application d’IAS 20 correspond au taux d’emprunt marginal à la
date de commencement du contrat. Ce taux est déterminé à partir du taux d’emprunt marginal de
la Société. Les taux utilisés ont été déterminés de façon à refléter le taux qui serait obtenu pour un
emprunt avec un profil de paiement similaire (i.e. un taux reflétant la duration du contrat).
18.1.1.3.3.7. Activation des impôts différés
Les actifs d’impôts différés ne sont comptabilisés que lorsque leur recouvrement est jugé suffisam-
ment probable du fait de bénéfices taxables futurs ou lorsque les pertes reportables pourront être
imputées sur les différences temporelles imposables. L’impôt différé actif est limité, le cas échéant,
pour tenir compte du plafonnement du déficit imputable annuellement si ce plafonnement est im-
posé par la législation fiscale de l’entité.
18.1.1.3.4.Transactions en monnaie étrangère
18.1.1.3.4.1. Conversion des états financiers libellés en monnaies étrangères
Dans le cadre de la préparation des états financiers de la Société, les transactions libellées dans
une monnaie autre que la monnaie fonctionnelle de l’entité (monnaie étrangère) sont comptabili-
sées en appliquant le cours de change en vigueur à la date de la transaction. À chaque date de
clôture, les actifs et les passifs monétaires libellés en monnaie étrangère sont reconvertis en utili-
sant le cours en vigueur à cette date. Les éléments non monétaires comptabilisés à la juste valeur
et libellés en monnaie étrangère sont convertis en utilisant les cours de change en vigueur à la
date à laquelle cette juste valeur a été déterminée. Les éléments non monétaires qui sont évalués
au coût historique et libellés en monnaie étrangère ne sont pas reconvertis.
Les écarts de change sont comptabilisés en résultat net dans la période au cours de laquelle ils
surviennent, sauf dans des cas particuliers.
18.1.1.3.4.2. Comptabilité de couverture
Au moment de la création de la relation de couverture, la Société prépare une documentation dé-
crivant la relation entre l’instrument de couverture et l’élément couvert ainsi que ses objectifs en
matière de gestion des risques et sa stratégie pour effectuer diverses transactions de couverture.
Par ailleurs, à la création de la couverture et régulièrement par la suite, la Société indique si l’ins-
trument de couverture est hautement efficace pour compenser les variations des flux de trésore-
rie de l’élément couvert attribuable au risque couvert, c’est-à dire lorsque la relation de couver-
ture satisfait à toutes les contraintes d’efficacité de la couverture qui suivent :
Il existe un lien économique entre l’élément couvert et l’instrument de couverture ;
Le risque de crédit n’a pas d’effet dominant sur les variations de la valeur qui résultent de
ce lien économique ;
Le ratio de couverture de la relation de couverture est égal au rapport entre la quantité de
l’élément couvert qui est réellement couverte par la Société et la quantité de l’instrument
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DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
de couverture que la Société utilise réellement pour couvrir cette quantité de l’élément cou-
vert.
En 2021, la Société a choisi de mettre en place une auto-couverture en dollar à la suite de l’en-
caissement des 30 millions de dollars de l’option de licence contractualisée avec Indivior PLC.
Ainsi, ces fonds en dollars serviront à financer les coûts futurs du programme de recherche réalisés
dans cette devise (études liées à AEF0117 aux Etats-Unis), constituant ainsi une couverture de
change naturelle.
Ainsi, la réévaluation au taux de clôture du compte de trésorerie en dollars a eu pour contrepartie :
Pour la partie du solde de trésorerie destiné à couvrir des opérations de recherche et dé-
veloppement futures en devises, tel qu’établi sur la base du budget de la Société, la recon-
naissance en Résultat Global de la part de la variation ainsi déterminée ; ce montant sera
rapporté en compte de résultat au moment du règlement des opérations de Recherche et
Développement ainsi couvertes,
Pour le solde en dollars ne venant pas en couverture d’opérations futures, une variation de
change comptabilisée au compte de résultat.
Au 31 décembre 2022, la Société a ainsi réévalué sa trésorerie en devise (dollars) et comptabilisé
en résultat global un produit d’un montant de 737 Keuros, contre 527 Keuros au 31 décembre
2021. Le solde de trésorerie disponible en dollars à la clôture de l’exercice 2022, d’un montant de
9,4 millions de dollars (8,8 millions d’euros), doit permettre à la Société de couvrir ses dépenses
en devises d’un montant équivalent d’ici à la fin de l’année 2023.
18.1.1.4. Notes relatives à l’état de la situation financière
18.1.1.4.1.Note 1 : Immobilisations incorporelles
Initialement, les immobilisations incorporelles acquises séparément sont évaluées à leur coût.
Les immobilisations incorporelles de la Société comprennent principalement les redevances lors
des franchissements d’étapes techniques payées conformément aux contrats de licence qui lient
Aelis Farma aux propriétaires des brevets. Conformément à IAS 38, ces montants seront amortis
dès lors qu’ils généreront des avantages économiques.
Les frais d’établissement et les frais de recherche sont directement comptabilisés en charges dans
l’exercice au cours duquel ils sont encourus.
Les dépenses de développement sont comptabilisées en tant qu’immobilisation incorporelle si la
Société est en mesure de démontrer la vérification de l’ensemble des critères suivants :
La faisabilité technique nécessaire à l'achèvement de l'immobilisation incorporelle en vue
de sa mise en service ou de sa vente ;
Son intention d'achever l'immobilisation incorporelle et de l'utiliser ou de la vendre ;
Sa capacité à utiliser ou à vendre l'immobilisation incorporelle ;
La façon dont l'immobilisation incorporelle générera des avantages économiques futurs
probables ;
La disponibilité de ressources techniques, financières et autres, appropriées pour achever
le développement et utiliser ou vendre l'immobilisation incorporelle ; et
La capacité à évaluer de manière fiable les dépenses attribuables à l'immobilisation incor-
porelle au cours de son développement.
223
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
A défaut, ces dépenses constituent des charges. Actuellement, la Société ne comptabilise aucun
frais de développement en immobilisation incorporelle. En effet, en raison des risques et incerti-
tudes liés aux autorisations réglementaires et au processus de recherche et de développement,
les critères prévus par IAS 38 ne sont pas remplis, notamment le critère concernant la faisabilité
technique. Ainsi, les dépenses encourues avant le respect de ces critères sont comptabilisées en
charges, sur la ligne « Frais de Recherche et Développement ».
Postérieurement à leur comptabilisation initiale, les immobilisations incorporelles seront comptabi-
lisées selon le modèle du coût et amorties de façon linéaire sur leur durée d’utilisation prévue.
Enfin, relevons que la Société n’a procédé, depuis sa création, à aucun regroupement d’entreprises
au sens de la norme IFRS 3 « Regroupements d’entreprises ».
A chacune des périodes présentées, les immobilisations incorporelles de la Société comprennent
principalement les redevances lors des franchissements d’étapes techniques payées conformé-
ment aux contrats de licence qui lient Aelis Farma aux propriétaires des brevets.
TABLEAU 54 - AUTRES IMMOBILISATIONS INCORPORELLES : DECOMPOSITION ET VARIATIONS DES
VALEURS BRUTES EN 2021
En milliers d’euros
31/12/20
Acquisitions
Cessions
31/12/21
Concessions, brevets et logiciels
61
30
-
91
Total immobilisations incorporelles
61
30
-
91
TABLEAU 55 - AUTRES IMMOBILISATIONS INCORPORELLES : DECOMPOSITION ET VARIATIONS DES VA-
LEURS BRUTES EN 2022
En milliers d’euros
31/12/21
Acquisitions
Cessions
31/12/22
Concessions, brevets et logiciels
91
100
-
191
Total immobilisations incorporelles
91
-
-
191
Les acquisitions de l’exercice pour 100 Keuros correspondent à la redevance contractuelle due au
titre des licences des brevets.
TABLEAU 56 - AUTRES IMMOBILISATIONS INCORPORELLES : DECOMPOSITION ET VARIATIONS DES
AMORTISSEMENTS EN 2021
En milliers d’euros
31/12/20
Dotations
Reprises
31/12/21
Concessions, brevets et logiciels
(0,5)
0
-
(0,5)
Total immobilisations incorporelles
(0,5)
0
-
(0,5)
TABLEAU 57 - AUTRES IMMOBILISATIONS INCORPORELLES : DECOMPOSITION ET VARIATIONS DES
AMORTISSEMENTS EN 2022
En milliers d’euros
31/12/21
Dotations
Reprises
31/12/22
Concessions, brevets et logiciels
(0,5)
0
-
(0,5)
Total immobilisations incorporelles
(0,5)
0
-
(0,5)
224
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
18.1.1.4.2.Note 2 : Immobilisations corporelles et droits d’utilisation liés aux
contrats de location
18.1.1.4.2.1. Immobilisations corporelles
Les immobilisations corporelles acquises séparément sont évaluées initialement à leur coût, qui
comprend toutes les dépenses directement liées à l’acquisition. Les dépenses ultérieures sur im-
mobilisations sont comptabilisées en charges lorsqu’elles sont encourues, sauf celles engagées
pour prolonger la durée de vie du bien.
Les constructions, matériels et outillages, mobilier et agencements sont amortis selon le mode
linéaire sur leur durée d’utilité. Les durées d’utilité retenues par catégorie d’immobilisations sont
les suivantes :
Autres immobilisations corporelles : 2 à 5 ans.
18.1.1.4.2.2. Contrats de location
Les contrats de location qui confèrent au preneur le contrôle de l'utilisation d'un actif identifié pour
une période donnée en échange d'une contrepartie entrent dans le champ d’application de la
norme IFRS 16. La Société reconnaît à l'actif du bilan sous la forme d'un droit d'utilisation en con-
trepartie d'une dette de loyer, tous les contrats de location à l’exception des contrats dont le terme
est inférieur à douze mois et des contrats portant sur des actifs de faible valeur conformément aux
exemptions offertes par la norme.
La dette de location est initialement déterminée sur la base de la valeur actuelle des paiements
locatifs impayés à cette date, actualisés au taux d’intérêt implicite du contrat de location si ce taux
est facilement disponible ou, à défaut, au taux d’emprunt marginal de la Société. Les paiements
locatifs incluent les paiements fixes, les paiements variables fondés sur un indice ou un taux et les
paiements découlant d’options raisonnablement certaines d'être exercées.
Après l’évaluation initiale, la dette de location est réduite des paiements effectués et augmentée
de la charge d’intérêt. Elle est réévaluée pour refléter toute modification des paiements locatifs
futurs en cas de nouvelle négociation avec le bailleur, de changement d’un indice ou d’un taux, ou
en cas de réestimation d’options. Lorsque la dette de location est réévaluée, l’ajustement corres-
pondant est reflété dans le droit d’utilisation, ou le résultat si le droit d'utilisation est déjà ramené à
zéro dans le cas d’une réduction du périmètre locatif.
Le droit d’utilisation déterminé à l’origine comprend la dette de location initiale, les coûts directs
initiaux et les éventuelles obligations de rénover l’actif, diminués des avantages accordés par le
bailleur.
Les droits d’utilisation sont amortis sur la durée du contrat. Au compte de résultat, les charges
d’amortissement sont comptabilisées dans le résultat opérationnel et les charges d’intérêts dans
le résultat financier. L’impact fiscal de ce retraitement est pris en compte via la comptabilisation
d’impôts différés.
La durée de location retenue correspond à la période non résiliable, aux périodes couvertes par
une option de prolongation dont l'exercice est raisonnablement certain, ainsi qu'aux périodes cou-
vertes par une option de résiliation dont le non-exercice est raisonnablement certain.
Enfin, précisons que la Société n’intervient pas dans des contrats de location en tant que bailleur.
Les immobilisations corporelles comprennent principalement :
Des droits d’utilisation sur des biens immobiliers,
225
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
Du matériel et outillage de laboratoire utilisé dans le cadre de l’activité « Discovery » de la
Société.
TABLEAU 58 - IMMOBILISATIONS CORPORELLES : DECOMPOSITION ET VARIATION DES VALEURS
BRUTES 2021
En milliers d’euros
31/12/20 Acquisitions Cessions
31/12/21
Installations techniques, matériel et outillage
Autres immobilisations corporelles
-
125
58
183
-
-
125
88
38
38
103
(7)
(7)
-
Sous-total immobilisations corporelles
Droits d'utilisation biens immobiliers
214
103
Sous-total droits d'utilisation
immobilisations corporelles
103
141
-
-
103
316
Total immobilisations corporelles
183
(7)
TABLEAU 59 - IMMOBILISATIONS CORPORELLES : DECOMPOSITION ET VARIATION DES VALEURS
BRUTES 2022
En milliers d’euros
31/12/21 Acquisitions Transfert
31/12/22
Installations techniques, matériel et outillage
Autres immobilisations corporelles
125
88
24
13
37
12
11
161
90
(11)
Sous-total immobilisations corporelles
Droits d'utilisation biens immobiliers
214
103
-
251
115
-
Sous-total droits d'utilisation
immobilisations corporelles
103
316
12
50
-
-
115
366
Total immobilisations corporelles
TABLEAU 60 - IMMOBILISATIONS CORPORELLES : DECOMPOSITION ET VARIATION DES AMORTISSE-
MENTS 2021
En milliers d’euros
31/12/20
Dotations
Cessions
31/12/21
Installations techniques, matériel et outillage
Autres immobilisations corporelles
-
(4)
-
7
7
-
(4)
(29)
(29)
(64)
(10)
(14)
(21)
(31)
(35)
(85)
Sous-total immobilisations corporelles
Droits d'utilisation biens immobiliers
Sous-total droits d'utilisation
immobilisations corporelles
(64)
(92)
(21)
(35)
-
(85)
Total immobilisations corporelles
7
(120)
TABLEAU 61 - IMMOBILISATIONS CORPORELLES : DECOMPOSITION ET VARIATION DES
AMORTISSEMENTS 2022
En milliers d’euros
31/12/21 Dotations
Cessions
31/12/22
Installations techniques, matériel et outillage
Autres immobilisations corporelles
(4)
(31)
(17)
(48)
(22)
-
-
-
-
(35)
(48)
(31)
(35)
(85)
Sous-total immobilisations corporelles
Droits d'utilisation biens immobiliers
(83)
(107)
Sous-total droits d'utilisation
immobilisations corporelles
(85)
(22)
(70)
-
-
(107)
(189)
Total immobilisations corporelles
(120)
226
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
Montants comptabilisés en flux de trésorerie au titre des contrats de location
Les sorties de trésorerie imputables aux contrats de location s’élèvent à 26,5 Keuros au 31 dé-
cembre 2022, et 26,5 Keuros au 31 décembre 2021.
Il n’y a pas de montants présentés en résultat net correspondant à des contrats de location béné-
ficiant des exemptions de courte durée ou de faible valeur de l’actif sous-jacent.
18.1.1.4.3.Note 3 : Dépréciation des actifs immobilisés
La norme IAS 36 « Dépréciations d‘actifs » précise qu’un actif est à déprécier lorsque sa valeur
comptable est supérieure à sa valeur recouvrable. La valeur recouvrable d’un actif ou d’un groupe
d’actifs est la valeur la plus élevée entre sa juste valeur diminuée des coûts de sortie et sa valeur
d’utilité.
Le test de dépréciation consiste à comparer la valeur recouvrable d’un actif immobilisé à sa valeur
nette comptable et à ramener l’actif à sa valeur recouvrable en constatant la perte de valeur.
Les actifs ayant une durée d’utilité indéterminée ou qui ne sont pas encore prêtes à être mises en
service et qui ne sont donc pas amortis et sont soumis à un test annuel de dépréciation.
Les actifs ayant une durée d’utilité déterminée sont amortis et ne sont soumis à un test de dépré-
ciation que s’il existe un indice interne ou externe de perte de valeur.
La Société n’a relevé aucune perte de valeur à la suite de la réalisation des tests de dépréciation
des immobilisations non amorties.
La Société considère qu’il n’existe aucun indice de perte de valeur sur les autres actifs immobilisés
entre le 1er janvier 2022 et le 31 décembre 2022.
18.1.1.4.4.Note 4 : Créances et charges constatées d’avance
Les créances clients sont initialement comptabilisées à leur prix de transaction (au sens
d’IFRS 15). Elles sont évaluées au coût amorti diminué des pertes attendues sur la durée de vie
de la créance selon le modèle simplifié prévu par IFRS 9 ; celles-ci ne comportant pas de compo-
sante financement importante compte tenu de délais de règlement courts. L’évaluation des pertes
de crédit attendues est réalisée notamment en tenant compte de l’historique des pertes sur
créances et de l’antériorité de celles-ci.
Sur l’exercice 2021, les revenus générés par le contrat d’option de licence signé avec Indivior PLC
ont fait l’objet d’un encaissement dans le mois de la signature du contrat (juin 2021). Dans ce
contexte, à chaque date de présentation bilantielle de ces états financiers, Aelis Farma ne présente
pas de créance client significative relative à la signature de ce contrat.
Sur l’exercice 2022, la Société a enregistré des créances correspondant à la refacturation des
activités de recherche dans le cadre du financement obtenu en 2021 auprès du NIDA, National
Institute on Drug Abuse (part de l’Institut National de la Santé Américain, NIH).
Les autres actifs courants sont principalement composés des créances de Crédit d’Impôt Re-
cherche, de subventions à recevoir, de créances de TVA et de charges constatées d’avance (voir
aussi en Section 18.1.1 5.3 « Autres produits des activités ordinaires »).
Les charges constatées d’avance sont déterminées conformément aux principes de séparation
des exercices. Elles correspondent notamment à des contrats de recherche et développement à
exécution successive. Lorsque la date d’effet du contrat ne coïncide pas avec celle de l’exercice,
le montant versé, correspondant à la fraction des prestations qui ne seront exécutées qu’au cours
227
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
d’un exercice ultérieur, est porté en charges constatées d’avance. Au 31 décembre 2022, les frais
encourus sur l’exercice 2022 correspondent principalement aux contrats de recherche et dévelop-
pement.
TABLEAU 62 - AUTRES ACTIFS COURANTS
En milliers d’euros
31/12/22
31/12/21
Créances sociales
10
260
0
368
-
Créances fiscales
Comptes courants débiteurs
Charges constatées d'avance
Créance d’impôt
0
312
1 607
891
352
81
2 230
200
Subventions à recevoir
Autres créances
1 159
4 171
Total créances et charges constatées d’avance
3 298
18.1.1.4.5.Note 5 : Trésorerie et équivalents de trésorerie
Le poste trésorerie et équivalents de trésorerie comprend les disponibilités et les placements à
court terme (maturité de 3 mois au plus), très liquides et qui sont facilement convertibles en un
montant connu de trésorerie et qui sont soumis à un risque négligeable de changement de valeur.
A chaque date de présentation bilantielle, le poste est uniquement composé de disponibilités.
18.1.1.4.6.Note 6 : Capitaux propres et résultat par action
Le capital de la Société est composé d'actions ordinaires. Les actions ordinaires sont des actions
conférant des droits de votes et des droits financiers au prorata de la quotité du capital qu’elles
représentent.
Au 31 décembre 2022, le capital social enregistré de la Société était composé de 12.501.162 ac-
tions ordinaires. Elles ont une valeur nominale de 0,004 euros et sont entièrement libérées.
Préalablement à l’introduction en bourse de la Société et aux opérations décrites en Section
18.1.1.2 « Faits marquants de l’exercice », le capital de la Société était constitué comme suit :
Au 31 décembre 2021, le capital social enregistré de la Société était composé de 399.698
actions ordinaires, de valeur nominale 0,01 euros, entièrement libérées ;
Au 31 décembre 2020, le capital social enregistré de la Société était composé de 399.480
actions ordinaires, de valeur nominale 0,01 euros, entièrement libérées.
18.1.1.4.6.1. Capital social et prime d’émission
TABLEAU 63 - EVOLUTION DU CAPITAL SOCIAL ET DES PRIMES D'EMISSION
Nombre
d'actions
Capital
social
Primes liées au
capital
En euros
Au 31 décembre 2020
399 480
3 995
934 959
Actions émises au cours de l'exercice
Affectation du résultat
218
2
-
12 801
-
-
(934 959)
22 249
Souscription de BSA
-
228
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
Au 31 décembre 2021
399 698
9 193 054
133 968
3 997
34 734
536
35 049
(34 734)
Division du nominal de l’action par 24
Actions émises au cours de l'exercice -
exercice BSA/BSPCE
253 465
Actions émises au cours de l'exercice - conversion OC
970 584
3 882
7 215
50 005
9 290 066
22 994 087
35 538 293
Actions émises au cours de l'exercice - introduction en
bourse
1 803 858
12 501 162
Au 31 décembre 2022
Ce nombre s’entend hors bons de souscription d’actions (« BSA ») et bons de souscription de parts
de créateurs d’entreprises (« BSPCE ») octroyés à certains salariés, consultants/collaborateurs
stratégiques et à certains membres du Conseil d’Administration de la Société et non encore exer-
cés – voir Section 18.2.1.4.5 « Paiements fondés sur des actions » pour le détail de ces opérations.
18.1.1.4.6.2. Evolutions du capital social
L’évolution du capital social sur l’exercice 2022 est lié à l’ensemble des opérations réalisées dans
le cadre de l’introduction en bourse de la Société sur le marché réglementé Euronext Paris com-
partiment B. Elles sont présentées dans la Section 18.1.1.2 « Faits marquants de l’exercice ».
18.1.1.4.6.3. Affectation du résultat et dividendes
Affectation de la perte au titre de l’exercice 2021
L'Assemblée Générale du 28 juin 2022 a décidé d'affecter le bénéfice de l'exercice 2021 d'un mon-
tant de 3.356.002 euros au compte « Report à nouveau », dont le solde a ainsi été porté à un solde
positif de 1.507.314 euros, puis d’imputer en partie du compte « Report à nouveau » à savoir un
montant de 400 euros au compte « Réserve légale », et le solde, soit 1.506.914 euros au compte
« Autres réserves ».
18.1.1.4.6.4. Caractéristiques des Bons de Souscription d’Actions (BSA) reconnus en
capitaux propres
Dans le cadre de l’augmentation de capital réalisée par la Société en décembre 2017, 81.949
ABSA B Tranche 1 ont été émises. Chacune de ses ABSA B Tranche 1 était porteuse d’un BSA
Tranche 2 et d’un BSA Tranche 3 soit respectivement 81.949 BSA Tranche 2 et 81.949 BSA
Tranche 3.
La parité étant fixe pour tous les BSA, ils ont été comptabilisés en tant qu’instruments de capitaux
propres à leur date d’émission.
Lors de l’augmentation de capital complémentaire autorisée par l’Assemblée Générale Extraordi-
naire du 19 juillet 2019, des ABSA ont été émises. A chaque ABSA était attaché un bon de sous-
cription pour un BSA R 2017 (ratchet).
Dans le cadre de l’admission de la Société aux négociations sur le marché réglementé Euronext
Paris, les ABSA B ont été transformées en actions ordinaires, entrainant ainsi l’annulation des BSA
ratchet 2017 et 2019.
18.1.1.4.6.5. Résultat par action
En application de la norme IAS 33 « Résultat par action », le résultat de base par action est calculé
en divisant le résultat attribuable aux porteurs d’actions d’Aelis Farma par le nombre moyen pon-
déré d’actions ordinaires en circulation au cours de la période. Le résultat dilué par action est
229
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
déterminé en ajustant le résultat attribuable aux porteurs d’actions de la Société et le nombre
moyen pondéré d’actions ordinaires en circulation des effets de toutes les actions ordinaires po-
tentielles dilutives.
Si la prise en compte des instruments donnant droit au capital de façon différée (BSA, BSPCE,
obligations convertibles, actions gratuites…) génère un effet anti-dilutif, ces instruments ne sont
pas pris en compte.
TABLEAU 64 - RESULTAT PAR ACTION
Composantes du calcul
31/12/22
31/12/21
Résultat net (euros)
(14 287 955)
11 839 991
(1,21)
573 505
399 500
1,44
Nombre moyen pondéré d'actions émises
Résultat de base par action (euros/action)
Résultat dilué par action (euros/action)
(1,21)
3,87
18.1.1.4.6.6. Actions auto-détenues
Dans le cadre de la mise en œuvre du contrat de liquidité, tel que décrit dans la Section 18.1.1.2
« Faits marquants de l’exercice », les actions détenues par la Société ainsi que les résultats déga-
gés sur l’achat ou la vente des actions propres sont reclassés dans les Capitaux Propres. Le solde
espèces du contrat de liquidité est classé dans les « Autres actifs financiers non courants ».
18.1.1.4.7.Note 7 : Paiements fondés sur des actions
Aelis Farma a attribué à certains de ses salariés et cadres dirigeants des Bons de Souscription de
Parts de Créateurs d’Entreprise (BSPCE) et des Bons de Souscription d’Actions (BSA). Ces tran-
sactions sont réglées en instruments de capitaux propres.
Conformément à la norme IFRS 2 « Paiement fondé sur des actions », ces plans sont comptabilisés
en charges sur la période d’acquisition des droits par référence à leur juste valeur déterminée à la
date d’attribution. Cette charge est inscrite en charges de personnel par contrepartie des capitaux
propres. La juste valeur des BSA et BSPCE octroyés est déterminée par application du modèle
Black and Scholes.
18.1.1.4.7.1. Détail des plans
TABLEAU 65 - PLANS DE BONS SOUSCRIPTION D'ACTIONS
BSA
BSA
Nom
BSA 2017
BSA 2018
BSA 2020
BSA 2021
2019(1)
2022(2)
Action
ordinaire
Action
ordinaire
Action
ordinaire
Action
ordinaire
Action
ordinaire
Action
ordinaire
Instruments
Nombre
800
150
600
2 400
1 500
5 000
d’instruments
(1 pour 24)
(1 pour 24)
(1 pour 24)
(1 pour 24)
(1 pour 124)
(1 pour 1)
Consultants/
Collabora-
teurs
Consultants/
Collabora-
teurs
Consultants/
Collabora-
teurs
Consultants/
Collabora-
teurs
Administra-
teur
indépendant
Administra-
teur
indépendant
Bénéficiaires
stratégiques
stratégiques
stratégiques
stratégiques
Date
d’attribution
27/06/18
18/12/18
28/02/19
23/10/20
29/04/21
01/04/22
Par tranche
mensuelle
jusqu’au
Par tranche
mensuelle
jusqu’au
Par tranche
mensuelle
selon le
Par tranche
mensuelle
jusqu’au
Par tranche
mensuelle
jusqu’au
Acquis
immédiatem
ent
Période de
vesting
20/12/21
27/02/23
calendrier
29/04/21
01/04/27
230
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
BSA
BSA
Nom
BSA 2017
BSA 2018
BSA 2020
BSA 2021
2019(1)
2022(2)
indiqué pour
chaque
bénéficiaire
Condition de
présence
Oui
Oui
Oui
Oui
Oui
Oui
31/03/32
12 €
Date limite
d’exercice
20/12/27
46,98 €
4,50 €
20/12/27
46,98 €
4,50 €
20/12/27
46,98 €
4,50 €
23/12/30
58,73 €
8,90 €
23/12/30
58,73 €
8,90 €
Prix
d’exercice
Prix
d’émission
1,80 €
(1) : Dans le cadre de l’admission de la Société aux négociations sur le marché réglementé d’Euronext Paris,
l’ensemble des BSA 2019 a été exercé en 2022. Ce plan de BSA est terminé au 31 décembre 2022.
(2) : Plan abandonné en l’absence de souscription dans les délais impartis.
TABLEAU 66 - PLANS DE BSPCE (BONS DE SOUSCRIPTION DE PARTS DE CREATEURS D'ENTREPRISE)
(PARTIE 1)
BSPCE
2017
BSPCE
2019
BSPCE
2020
BSPCE
2020
BSPCE
2020
Nom
BSPCE
Action
ordinaire
40
Action
ordinaire
15 000
Action
ordinaire
9 400
Action
ordinaire
1 000
Action
ordinaire
5 200
Action
ordinaire
4 400
Instruments
Nombre
d’instruments
(1 pour 2 400) (1 pour 24)
Salariés ou
(1 pour 24)
(1 pour 24)
(1 pour 24)
(1 pour 24)
Salariés ou
mandataires
sociaux
Président du
CA et salariés
Bénéficiaires
Salariés
mandataires
sociaux
Salarié
Salarié
Date
d’attribution
16/06/17
28/06/18
28/02/19
21/02/20
21/02/20
23/10/20
Par tranche
Par tranche
mensuelle
jusqu’au
Par tranche
mensuelle
jusqu’au
Par tranche mensuelle se-
Période de
vesting
Acquis immé-
diatement
mensuelle
jusqu’au
lon
30 mois
calendrier de
chaque
20/12/2021
20/12/2021
21/02/2024
bénéficiaire
Condition de
présence
Oui
Oui
Oui
Oui
Oui
Oui
Date limite
d’exercice
13/06/23
20/12/27
20/12/27
20/12/27
20/12/27
23/12/30
Prix d’exercice
Prix d’émission
25,34 €
N/A
46,98 €
N/A
46,98 €
N/A
58,73 €
N/A
58,73 €
N/A
58,73 €
N/A
TABLEAU 67 - PLANS DE BSPCE (BONS DE SOUSCRIPTION DE PARTS DE CREATEURS D'ENTREPRISE)
(PARTIE 2)
Nom
BSPCE 2021
BSPCE 2022
BSPCE déc-2022
Instruments
Action ordinaire
Action ordinaire
Action ordinaire
1 789
(1 pour 24)
126 000
(1 pour 1)
31 500
(1 pour 1)
Nombre d’instruments
Salariés ou mandataires
sociaux
Bénéficiaires
Salariés
Salariés
03/01/23
Date d’attribution
29/04/21
01/04/22
Par tranche
mensuelle selon calendrier
de chaque bénéficiaire
Par tranche mensuelle
jusqu’au 01/07/2027
Par tranche mensuelle
jusqu’au 01/07/2027
Période de vesting
Condition de
Oui
Oui
Oui
231
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
Nom
BSPCE 2021
BSPCE 2022
BSPCE déc-2022
présence
Date limite d’exercice
Prix d’exercice
23/12/30
58,73 €
N/A
31/03/32
14,02 €
N/A
31/03/32
10,24 €
N/A
Prix d’émission
TABLEAU 68 - CARACTERISTIQUES DES PLANS BENEFICIANT DE L'EXEMPTION IFRS1
Caractéristiques des plans bénéficiant de l'exemption IFRS 1
Date
d'attribution
Période maximum
d'acquisition en
année
Type
Nombre total de
bons attribués
Date de
maturité
Prix d'exercice
400,00 €
BSA
19/12/13
355
31/12/23
immédiatement
TOTAL
355
A la clôture de l’exercice 2022, le nombre de BSA 2013 restant s’élève à 315, soit un nombre
maximum de nouvelles actions pouvant être souscrites de 756.000.
TABLEAU 69 - CARACTERISTIQUES DES PLANS ET HYPOTHESES DE VALORISATION DES PLANS
Caractéristiques des plans
Valo-
Valeur
de
l'action Volati-
sous-
Jacente
(*)
risation
initiale
du plan
en
Keuros
(1)
Nombre
total de
bons
Période
maximum
d'acquisi-
tion en
Date
d'attri-
bution
Taux
sans
risque
Type
Date de
maturité d'exercice
Prix
lité
attri-
bués
années
BSA
2017
BSA
2018
BSA
2019
BSA
2020
BSA
2021
27/06/18
18/12/18
19/03/19
23/10/20
29/04/21
800
150
20/12/27
20/12/27
20/12/27
23/10/30
46,98 €
46,98 €
46,98 €
58,73 €
4 ans
immédiat
4 ans
1,96 €
1,96 €
2,36 €
2,45 €
7,24 €
73,16 % 0,74 %
73,16 % 0,74 %
61,80 % 0,71 %
62,07 % -0,10 %
45,63 % -0,19 %
2
1
600
10
35
2 400
4 ans
1 500
40
21/10/30
13/06/23
58,73 €
25,34 €
46,98 €
4 ans
2,5 ans
4 ans
160
68
BSPCE * 13/06/17
1,67 € € 61,07 % 0,62 %
BSPCE
2017
BSPCE
2019
BSPCE
02.2020
BSPCE
10.2020
BSPCE
04.2021
BSPCE
2022
27/06/18 15 000 20/12/17
1,96 €
2,36 €
2,45 €
2,45 €
7,24 €
73,16 % 0,74 %
61,80 % 0,71 %
62,07 % 0,02 %
62,07 % -0,10 %
45,63 % -0,19 %
92
04/03/19
21/02/20
21/10/20
29/04/21
9 400
6 200
4 400
1 789
20/12/27
20/12/27
20/12/27
21/10/30
46,98 €
58,73 €
58,73 €
58,73 €
14,02 €
4 ans
4 ans
4 ans
4 ans
2 ans
159
125
72
179
01/04/22 126 000 01/07/32
14, 02€ 50,80 % 0,63 %
567,1
TOTAL
168 279
1 470,1
(*) montants exprimés après changement de Parité du capital
(1) Modèle Black & Scholes
232
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
TABLEAU 70 - EVOLUTION DU NOMBRE DE BONS EN CIRCULATION 2022
Nombre
maximum
d'actions
pouvant
être
Nombre de bons en circulation
Date
d'attribution
Type
31/12/21 Attribués Exercés
Caducs
31/12/22
souscrites
BSA
19/12/13
27/06/18
18/12/18
19/03/19
23/10/20
29/04/21
01/04/22
13/06/17
27/06/18
04/03/19
21/02/20
21/10/20
29/04/21
01/04/22
315
800
-
-
-
315
800
756 000
19 200
3 600
-
BSA 2017
BSA 2018
BSA 2019
BSA 2020
BSA 2021
BSA 2022
BSPCE
-
-
-
150
-
-
-
150
600
-
(600)
-
0
2 400
1 282
-
-
(1 400)
-
1 000
0
24 000
-
-
(1 282)
-
5 000
-
(5 000)
-
-
20
-
(20)
-
-
-
BSPCE 2017
BSPCE 2019
BSPCE02.2020
BSPCE10.2020
BSPCE 2021
BSPCE 2022
TOTAL
15 000
3 917
6 200
4 400
1 789
-
-
-
-
15 000
3 917
6 200
4 100
1 789
126 000
159 271
360 000
94 008
148 800
98 400
42 936
126 000
1 672 944
-
-
-
-
-
-
-
(300)
-
-
-
-
155 500
160 500
-
(29 500)
(34 500)
36 873
(3 602)
TABLEAU 71 - EVOLUTION DU NOMBRE DE BONS ET PRIX MOYEN PONDERE D'EXERCICE
31/12/22
31/12/21
Bons en fonction de la période
Prix moyen
pondéré
d’exercice
Prix moyen
pondéré
d’exercice
Nombre
d’options
Nombre
d’options
En circulation à l’ouverture
Déchues pendant la période
Exercées pendant la période
Attribuées pendant la période
En circulation à la clôture
Exerçable à la clôture
36 873
- 34 500
- 3 602
160 500
159 271
29 970
55,11 €
13,73 €
56,59 €
13,96 €
22,57 €
54,53 €
33 802
0
54,78 €
- €
- 218
3 289
36 873
28 632
58,73 €
58,73 €
55,11 €
54,13 €
La charge de paiements fondés sur des actions comptabilisée en charges de personnel est indi-
quée en Note 6 en Section 18.1.1.5.6 et représente les montants suivants :
TABLEAU 72 - CHARGE DE PAIEMENTS FONDES SUR DES ACTIONS
En milliers d'euros
2022
2021
BSA 2017
BSA 2018
BSA 2019
-
-
-
-
0
4
233
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
En milliers d'euros
2022
2021
BSA 2020
3
20
-
31
140
-
BSA 2021
BSPCE
BSPCE 2017
-
6
BSPCE 2019
-
-
BSPCE 02.2020
BSPCE 10.2020
BSPCE 2021
5
59
36
168
-
3
11
73
114
BSPCE 2022
Paiements fondés sur des actions
443
Compte tenu de l’introduction en bourse de la Société, la période d’acquisition des droits relative
aux différents instruments de paiements fondés sur des actions avait été revue sur l’exercice 2021.
Cela a eu pour conséquence l’accélération du rythme de reconnaissance de la charge liée sur
l’exercice 2021. Au cours de l’exercice 2022, a été reconnue la part résiduelle de la charge asso-
ciée aux plans de BSA et BSPCE historiques.
18.1.1.4.8. Note 8 : Provisions et passifs éventuels
18.1.1.4.8.1. Provisions
Une provision est comptabilisée lorsqu’il existe une obligation juridique ou implicite, résultant d’évé-
nements passés, qu’il est probable ou certain qu’elle provoquera une sortie de ressources au bé-
néfice de tiers et lorsqu’une estimation fiable du montant peut être faite.
Les provisions sont ventilées entre passifs courants et passifs non courants, en fonction de
l’échéance attendue, et évaluées en tenant compte des hypothèses les plus probables à la date
de clôture.
A ce jour, la Société ne comptabilise aucune provision pour risques et charges en dehors de celle
liée à ses obligations relatives aux engagements de retraite.
18.1.1.4.8.2. Passifs éventuels
Un passif éventuel correspond :
A une obligation potentielle résultant d’évènements passés et dont l’existence ne sera con-
firmée que par la survenance (ou non) d’un ou plusieurs évènements futurs incertains qui
ne sont pas totalement sous le contrôle de la Société.
A une obligation actuelle lorsqu’il n’est pas probable qu’une sortie de ressources représen-
tatives d’avantages économiques soit nécessaire pour éteindre l’obligation ou, dans de
rares cas, lorsque le montant de l’obligation ne peut être évalué avec une fiabilité suffisante.
A ce jour, la Société n’a identifié aucun passif éventuel.
234
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
18.1.1.4.8.3. Engagements de retraites
Les salariés français de la Société bénéficient de prestations de retraite prévues par la loi en
France. Les avantages postérieurs à l’emploi et avantages à long terme font l’objet de deux ré-
gimes différents :
Versement de pensions de retraite par les organismes de sécurité sociale correspondant
à des régimes à cotisations définies. Ils se caractérisent par des cotisations définies ver-
sées à des organismes extérieurs. En vertu de ces régimes, la Société n’aura aucune obli-
gation juridique ou implicite, de payer des cotisations supplémentaires si l’organisme n’a
pas suffisamment d’actifs pour servir toutes les prestations correspondant aux services
rendus par le personnel pendant la période considérée et les périodes antérieures. Ces
cotisations sont comptabilisées en charges de l’exercice au cours duquel les services sont
rendus.
Obtention d’une indemnité de départ à la retraite, versée par la Société aux salariés lors
de leur départ en retraite correspondant à des régimes à prestations définies. Il s’agit de
régimes pour lesquels la Société a l’obligation de payer les prestations convenues aux
membres de son personnel en activité et aux anciens membres de son personnel. La So-
ciété ne disposant pas d’actifs de couverture, l’intégralité de l’engagement est inscrite au
passif pour sa valeur actualisée.
Les engagements de retraites et assimilés sont évalués à la clôture de chaque exercice pour la
valeur actualisée des obligations futures de la Société selon la méthode des unités de crédits pro-
jetées. Les montants des paiements futurs sont évalués sur la base d’hypothèses d’évolution des
salaires, d’âge de départ, de mortalité et de présence. Ils sont ensuite ramenés à leur valeur ac-
tuelle sur la base des taux d’intérêt des obligations à long terme des émetteurs privés de première
catégorie et d’une durée correspondant à la durée moyenne estimée du régime évalué. Les hypo-
thèses retenues pour les exercices présentés sont détaillées ci-dessous.
Les écarts actuariels résultant de révisions des hypothèses de calcul et des ajustements liés à
l’expérience sont enregistrés en autres éléments du résultat global.
La charge nette de l’exercice, correspondant au coût des services rendus éventuellement majorée
du coût des services passés est constatée en charges opérationnelles.
La charge d’intérêts sur le passif (l’actif) net au titre des régimes à prestations définies est consta-
tée en résultat financier et correspond à l’effet de la désactualisation des engagements.
TABLEAU 73 - PROVISIONS POUR RETRAITE ET ENGAGEMENTS ASSIMILES : HYPOTHESES
ACTUARIELLES
Hypothèses d'évaluation
31/12/22
31/12/21
Industrie
pharmaceutique
Industrie
pharmaceutique
Convention collective
Taux d'actualisation (taux IBOXX Corporates AA)
Taux de revalorisation des salaires
Charges sociales patronales
Turn-over
3,77 %
2,00 %
37 %
0,98 %
2,00 %
37 %
Faible
Faible
Table de mortalité
Insee 2022
65-67
Insee 2019
65-67
Age de départ à la retraite
235
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
TABLEAU 74 - VARIATION DES ENGAGEMENTS DE RETRAITE
Evolution de l'engagement (euros)
31/12/22
31/12/21
Engagement de début de période
Coût des services rendus
Intérêt sur la dette
Entrées
100 992
110 238
31 844
24 231
990
375
-
-
Transferts
-
-
Sorties
-
-
Imputation de l’impact du changement de réglementation au
31/31/20 sur les capitaux propres au 31/12/21
-
(33 590)
(262)
-
Pertes (Gains) actuariels
Prestations versées
(75 418)
-
Engagement de fin de période
58 408
100 992
Sensibilité des engagements de retraite aux hypothèses actuarielles
L’hypothèse de taux d’actualisation est la principale hypothèse actuarielle impactant de manière
sensible le montant de l’engagement. Le tableau indique ci-dessous l’impact d’une augmentation
de 0,5 point du taux d’actualisation. Compte tenu du contexte actuel, un scénario de baisse de
taux n’est pas considéré comme plausible.
TABLEAU 75 - SENSIBILITE DES ENGAGEMENTS DE RETRAITES AUX HYPOTHESE ACTUARIELLES
Taux
IDR
Var. (euros)
Date
Réel (R)
3,77 %
(R) +0,5pt
4,27 %
Réel (R)
58 408
(R) +0,5pt
52 781
31/12/22
31/12/21
5 627
0,98 %
1,48 %
100 992
85 340
15 632
Informations sur le profil des échéances de l’obligation au titre des prestations
définies
Eu égard à ses caractéristiques propres (faible ancienneté, effectif limité, âge des bénéficiaires
relativement éloigné de la retraite), la Société n’est pas en mesure d’élaborer une estimation fiable
sur l’échéancier de versement des indemnités de fin de carrière.
18.1.1.4.9.Note 9 : Financements et instruments financiers
La Société comptabilise un actif ou un passif financier lorsqu'il devient une partie aux dispositions
contractuelles de l'instrument conformément à la norme IFRS 9 « Instruments financiers ».
Un actif financier (sauf s’il s’agit d’une créance client sans composante financement significative)
ou un passif financier est initialement évalué à la juste valeur augmentée, pour un élément qui n'est
pas à la juste valeur par le biais du compte de résultat, des coûts de transaction qui sont directe-
ment attribuables à son acquisition ou son émission. Une créance client sans composante finan-
cement significative est initialement évaluée à son prix de transaction au sens d’IFRS 15.
236
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
18.1.1.4.9.1. Actifs financiers
Lors de la comptabilisation initiale, un actif financier est classé dans l’une des trois catégories
suivantes :
Au coût amorti ;
A la juste valeur par le biais des autres éléments du résultat global, en distinguant les
instruments de dette des instruments de capitaux propres ; ou
A la juste valeur par le biais du résultat net.
Cette classification dépend à la fois :
Des flux de trésorerie contractuels de l’instrument ;
Du modèle économique de détention appliqué par la Société.
Un actif financier est évalué au coût amorti s'il remplit les deux conditions suivantes et n'est pas
désigné comme étant à la juste valeur par le biais du résultat net :
Il est détenu dans le cadre d'un modèle économique dont l'objectif est de détenir des actifs
afin d’en percevoir les flux de trésorerie contractuels ;
Ses conditions contractuelles donnent lieu, à des dates spécifiées, à des flux de trésorerie
qui correspondent uniquement à des remboursements de principal et à des versements
d'intérêts sur le capital restant dû.
Au 31 décembre 2022, les actifs financiers non courants de la Société se décomposent comme
suit :
TABLEAU 76 - AUTRES ACTIFS FINANCIERS NON COURANTS
En milliers d’euros
31/12/22
31/12/21
Dépôts de garantie
35
-
-
-
Autres créances immobilisées
Autres actifs financiers non courants
215
250
Les autres créances immobilisées correspondent au solde espèce du contrat de liquidité à la clô-
ture de l’exercice 2022.
Les créances sont incluses dans les actifs courants car elles ont une échéance inférieure à 12
mois à la date de clôture. L’ensemble de ces actifs financiers sont évalués au coût amorti.
A ce jour, la Société ne détient pas d’actifs financiers à la juste valeur par le biais des autres
éléments du résultat global ou du résultat net (hormis la trésorerie).
Le détail des actifs financiers courants est présenté en Note 4 « Créances et charges constatées
d’avance » en Section 18.1.1.4.4.
18.1.1.4.9.2. Passifs financiers
Les passifs financiers sont constitués d’emprunts obligataires, d’emprunts bancaires, de dérivés
passifs, d’avances conditionnées ainsi que de certains passifs courants. Conformément à IFRS 9,
les passifs financiers sont classés comme étant évalués au coût amorti ou à la juste valeur par le
biais du résultat net.
Les deux emprunts obligataires émis par la Société, OCA 2017 et OCABSA 2019, ont fait l’objet
d’une conversion lors de l’admission de la Société aux négociations sur le marché Euronext Paris
237
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
en février 2022, tel que décrit en Section 18.1.1.2 « Faits marquants de l’exercice ». Ces emprunts
avaient été comptabilisés comme suit dans les états financiers clos au 31 décembre 2021 :
L’OCA 2017 émis par la Société incluait, pour une part, un instrument de dette et, pour une
autre part, un instrument de capitaux propres. La composante dette financière des obliga-
tions convertibles avait été évaluée à sa juste valeur. La juste valeur de l’option de conver-
sion de l’OCA avait été calculée en déterminant l’écart entre la valeur d’émission et la juste
valeur de la composante dette et comptabilisée en capitaux propres.
L’OCABSA 2019 émis par la Société incluait, pour une part, un instrument de dette et, pour
une autre part, un instrument dérivé. La composante dette financière des obligations con-
vertibles avait été évaluée à sa juste valeur. L’option de conversion était considérée comme
un dérivé passif incorporé au contrat et comptabilisé à la juste valeur par résultat. La juste
valeur de l’option de conversion de l’OCABSA avait été calculée au moyen d’un modèle
optionnel.
Actuellement, tous les autres passifs financiers sont initialement comptabilisés à leur juste valeur
nette des coûts de transaction encourus puis évalués ultérieurement au coût amorti selon la mé-
thode du taux d'intérêt effectif. Ils sont classés en passifs courants ou non courants en fonction de
leur échéance. Le montant des intérêts comptabilisés en charges financières est déterminé par
application du taux d’intérêt effectif de l’emprunt à sa valeur comptable.
Les passifs financiers courants comprennent principalement la part à moins d’un an des emprunts
obligataires et bancaires, des avances remboursables ainsi que les dettes commerciales, les
dettes fiscales et sociales et la part à moins d’un an des emprunts. Les passifs financiers non
courants comprennent la part à plus d’un an de ces passifs.
La Société décomptabilise un passif financier lorsque ses obligations contractuelles sont éteintes
ou annulées, ou expirent. La Société décomptabilise également un passif financier lorsque ses
modalités sont modifiées et que les flux de trésorerie du passif modifié sont sensiblement diffé-
rents, auquel cas un nouveau passif financier basé sur les modalités modifiées est comptabilisé à
sa juste valeur.
Avances remboursables
La Société bénéficie d’un certain nombre d’avances conditionnées ou de prêts à taux zéro.
Une avance remboursable est traitée comme une subvention publique s’il existe une assurance
raisonnable que la Société remplira les conditions relatives à la dispense de remboursement du
prêt. Dans le cas contraire, elle est classée en dettes financières et évaluée au coût amorti confor-
mément à IFRS 9.
L’avantage tiré d’une avance remboursable obtenue à un taux d’intérêt inférieur à celui du marché
est traité comme une subvention publique, correspondant à la différence entre les montants perçus
et la juste valeur de l’emprunt en fonction du taux d’intérêt du marché alors en vigueur. Le montant
résultant de l’avantage reconnu comme une subvention publique est présenté sur la ligne « Autres
produits des activités ordinaires » du résultat net. La charge financière calculée au taux de marché
selon la méthode du taux d’intérêt effectif est présentée dans le résultat financier.
Endettement financier brut
L’endettement financier brut comprend les emprunts et dettes auprès d’établissements de crédits,
la dette locative ainsi que les intérêts courus non échus, la trésorerie passive et les instruments
dérivés.
238
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
Composition de l’endettement financier brut
L’endettement financier brut d’Aelis Farma se décompose comme suit :
Prêts bancaires :
-
Prêt bancaire BPI : la Société a contracté en décembre 2018 un prêt bancaire rémunéré
avec Bpifrance pour un montant de 1.000.000 euros et une durée de 8 ans. Un montant de
50.000 euros a été retenu à titre de gage espèces et a été intégré au calcul du TIE. L'em-
prunt sera remboursé selon un échéancier de 20 trimestrialités comprenant l'amortisse-
ment du capital et le paiement des intérêts. La première échéance était fixée au 31 mars
2022 et la dernière au 31 décembre 2026. En outre, pendant la période de différé d'amor-
tissement du capital, les intérêts seront payés trimestriellement à terme échu. En 2020, en
raison de la crise Covid-19, les échéances de mars et juin 2022 ont été reportées in fine :
l'échéancier a été modifié en conséquence et comporte deux échéances trimestrielles sup-
plémentaires dont la dernière est prévue au 30 juin 2027. A la clôture de l’exercice 2022,
le solde de cet emprunt est de 900.000 euros.
-
Prêts Garantis par l’Etat : la Société a contracté en juin 2020 deux Prêts Garantis par l'Etat
(PGE) dont un avec Bpifrance et un autre avec le Crédit Agricole. L'objet de ce financement
est le renforcement de la trésorerie à la suite de la crise de la Covid-19. Chaque prêt est
d'un montant de 550.000 euros et a une durée de 1 an. Ces deux financements bénéficient
d'une Garantie de l'Etat au titre du fonds de garantie "FDG Etat Coronavirus" à hauteur de
90 %. L'emprunt avec le Crédit Agricole, dont le taux d’intérêt est de 0,55 %, sera rem-
boursé selon un échéancier de 48 mensualités. La première échéance est fixée au 22 août
2022 et la dernière au 22 juillet 2026. Le solde de cet emprunt s’élève à 493 Keuros au 31
décembre 2022. L'emprunt avec Bpifrance, dont le taux d’intérêt est de 2,25 % sera rem-
boursé selon un échéancier de 16 trimestrialités. La première échéance est fixée au 31
octobre 2022 et la dernière au 31 juillet 2026. Le solde de cet emprunt s’élève à 516 Keuros
au 31 décembre 2022.
Emprunts obligataires convertibles :
Tel que décrit dans la Section 18.1.1.2 « Faits marquants de l’exercice », les obligations
convertibles ont été entièrement converties lors de l’introduction en bourse de la Société
dans les conditions suivantes :
-
Emprunt obligataire convertible 2017 : cet emprunt, d’un montant global de 700 Keuros a
été converti en 357.600 actions nouvelles au bénéfice de la Région Nouvelle Aquitaine. Il
portait les caractéristiques suivantes :
TABLEAU 77 - OCA 2017
Nom
OCA2017
Nombre d’obligations
Prix d’émission
149
4 698 €
Valeur d’émission
700 002 €
Parité
1 action pour 1 obligation convertible
Taux d’intérêt
0 %
Date de souscription
Date de remboursement
Maturité
12 juillet 2017
29 juin 2022
5 ans
Prime de non-conversion
Juste valeur de la composante dette
Juste valeur de la composante capitaux propres
0 %
547 092 €
152 910 €
239
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
-
Emprunt obligataire convertible 2019 : cet emprunt, d’un montant global de 1.500 Keuros,
a été converti en 612.984 actions nouvelles au bénéfice de la Région Nouvelle Aquitaine
pour 531.240 et d’Inserm Transfert Initiative pour 81.744. Il portait les caractéristiques sui-
vantes :
TABLEAU 78 - OCABSA 2019
Nom
OCABSA2019
Nombre d’obligations
Prix d’émission
25 543
58,73 €
Valeur d’émission
1 500 140 €
Parité
1 ABSA pour 1 obligation convertible
Taux d’intérêt
1 %
Date de souscription
Date de remboursement
Maturité
26 août 2019
19 juillet 2024
5 ans
Prime de non conversion
Juste valeur de la composante dette
Juste valeur de l’instrument dérivé à l’émission
Juste valeur du BSA
0 %
1 254 099 €
261 114 €
0 €
Avances remboursables : la Société bénéficie de financements publics de la part de la
Région Nouvelle-Aquitaine et de Bpifrance.
-
Une avance remboursable de 900.000 euros à taux nul a été attribuée par la Région Nou-
velle Aquitaine dans le cadre de la création d'entreprise innovante au cours de l'exercice
2014. Cette avance remboursable était à échéance mars 2019. Un avenant signé en 2019
est venu modifier l'échéancier de remboursement qui s'échelonne à présent de 2019 à
2024. En 2020, en raison de la crise Covid-19, l'échéance de juin 2020 a été reportée d'un
an. L'échéancier a été modifié en conséquence, il comporte une échéance annuelle sup-
plémentaire prévue au 30 juin 2026. A la clôture de l’exercice 2022, le solde de cette
avance est de 750 Keuros.
L’avantage constitué par la différence entre le montant de l'avance encaissée et celui de
l'avance actualisée à un taux de marché (4,06 %) est considéré comme une subvention
perçue de l'attributaire.
-
Une avance remboursable de 800.000 euros à taux nul a été attribuée par Bpifrance dans
le cadre du soutien au programme de Recherche et Développement de la Société au cours
de l'exercice 2014. Cette dette est remboursable selon un échéancier de 20 trimestrialités,
dont la première échéance était fixée au 31 mars 2020 et la dernière au 31 décembre 2024.
En 2020, en raison de la crise Covid-19, les échéances de mars et juin 2020 ont été repor-
tées. L'échéancier a été modifié en conséquence, il comporte deux échéances trimes-
trielles supplémentaires dont la dernière échéance est prévue au 30 juin 2025. A la clôture
de l’exercice 2022, le solde de cette avance est de 440 Keuros.
L’avantage constitué par la différence entre le montant de l'avance encaissée et celui de
l'avance actualisée à un taux de marché (4,06 %) est considérée comme une subvention
perçue de l'attributaire.
-
Une avance remboursable de 600.000 euros à taux nul a été attribuée en 2019 par Bpi-
france dans le cadre du soutien au programme de Recherche et Développement de la
Société (« Deeptech »). Cette dette est remboursable selon un échéancier de 5 annuités,
dont la première échéance est fixée au 30 juin 2024 et la dernière au 30 juin 2028. Dans
le cadre de l’encaissement du solde de l’avance fin décembre 2021, un nouvel échéancier
240
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
a été mis en place, dont la dernière échéance est prévue au 31 mars 2029. A la clôture de
l’exercice 2022, le solde de cette avance est de 599 Keuros.
L’avantage constitué par la différence entre le montant de l'avance encaissée et celui de
l'avance actualisée à un taux de marché (4,06 %) est considérée comme une subvention
perçue de l'attributaire.
-
Une aide à l'innovation de 500.000 euros sous forme d'avance remboursable à taux nul a
été attribuée en 2019 par le Conseil Régional Nouvelle-Aquitaine dans le cadre du soutien
au programme de Recherche et Développement de la Société. Le premier acompte de 250
Keuros a été encaissé le 2 janvier 2020, et le solde soit 250 Keuros a été versé en date du
09 juillet 2021. A la clôture de l’exercice 2022, le solde de cette avance est de 400 Keuros.
L’avantage constitué par la différence entre le montant de l'avance encaissée et celui de
l'avance actualisée à un taux de marché (4,06 %) est considérée comme une subvention
perçue de l'attributaire.
Dette locative, déterminée conformément à la norme IFRS 16.
Variation de l’endettement financier brut
Sur la période 2021-2022, l’ensemble des emprunts de la Société sont libellés en euros et sont à
taux d’intérêt fixe.
TABLEAU 79 - ENDETTEMENT FINANCIER BRUT
En milliers d’euros
31/12/22
31/12/21
Emprunts obligataires non courants
Dettes bancaires
-
1 403
1 858
-
1 385
Dettes locatives
-
Avances remboursables
Dérivés passifs
1 623
1 958
1 505
34
-
Intérêts courus
-
3 008
-
Sous-total autres passifs financiers non courants
Emprunts obligataires courants
Dettes bancaires
6 759
683
192
260
21
474
331
9
Avances remboursables
Dettes locatives
Concours bancaires
-
-
Intérêts courus
2
2
Sous-total autres passifs financiers courants
Endettement financier brut
815
3 823
1 158
7 917
TABLEAU 80 - ECHEANCIER DES EMPRUNTS AUPRES DES ETABLISSEMENTS DE CREDIT ET DES
DETTES LOCATIVES
En milliers d’euros
31/12/22
31/12/21
A moins d'un an
Entre 1 et 5 ans
A plus de 5 ans
Total
815
2 865
142
1 158
6 433
326
3 823
7 917
241
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
TABLEAU 81 - DETTES LOCATIVES
En milliers d’euros
31/12/22
31/12/21
A moins d'un an
9
-
21
-
Entre 1 et 5 ans
A plus de 5 ans
-
-
Total
9
21
TABLEAU 82 - DETTES FINANCIERES
En milliers d’euros
31/12/22
31/12/21
A moins d'un an
Entre 1 et 5 ans
A plus de 5 ans
Total
807
2 865
142
1 137
6 433
326
3 815
7 896
TABLEAU 83 - RECONCILIATION DES VARIATIONS DE L’ENDETTEMENT FINANCIER BRUT AVEC LES
FLUX DE TRESORERIE LIES AUX ACTIVITES DE FINANCEMENT
En milliers d’euros
31/12/22
31/12/21
Solde à l’ouverture
7 917
-
6 336
429
(203)
(25)
(55)
146
152
-
Souscription d’emprunts net de frais
Remboursements d'emprunts
Remboursement des dettes de loyer
Intérêts financiers payés
(541)
(25)
(57)
Flux de trésorerie liés aux opérations de financement par les
dettes financières
(623)
141
Coût de l’endettement financier
Augmentation des dettes locatives
Variation du dérivé
12
(1 505)
(2 120)
3 822
1 283
-
Autres
Solde à la clôture
7 917
18.1.1.4.9.3. Endettement financier net
L’endettement financier net de la Société correspond à l’endettement brut diminué de la trésorerie
et équivalents de trésorerie.
TABLEAU 84 - ENDETTEMENT FINANCIER NET
En milliers d’euros
31/12/22
31/12/21
Endettement financier brut
Disponibilités
3 823
7 .917
(34 396)
(30 572)
(24 .710)
(16 .793)
Endettement financier net
242
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
Juste valeur des actifs et passifs financiers
La juste valeur se définit comme le prix qui serait reçu pour la vente d’un actif ou qui serait payé
pour le transfert d’un passif lors d’une transaction normale entre des intervenants du marché à la
date d’évaluation.
Un actif financier se définit comme l’existence d'un droit contractuel, d’un droit à (recevoir) un avan-
tage économique qui se traduira in fine par la réception d'un flux de trésorerie ou la remise d'un
instrument de capitaux propres (action ou autre). A ce titre, ne constituent pas des actifs financiers
les charges payées d'avance pour lesquelles l'avantage économique futur est la réception de biens
ou services plutôt que le droit de recevoir de la trésorerie ou un autre actif financier et les créances
d'impôts, qui ne représentent pas un droit contractuel, mais résultent d'obligations légales impo-
sées par les pouvoirs publics.
Un passif financier se définit comme :
une obligation contractuelle soit de remettre à une autre entité de la trésorerie ou un autre
actif financier, soit d'échanger des actifs ou des passifs financiers avec une autre entité à
des conditions potentiellement défavorables ;
ou comme un contrat qui sera ou pourra être réglé en instruments de capitaux propres de
l'entité elle-même et qui est :
-
-
un instrument non dérivé pour lequel l'entité est ou pourrait être tenue de livrer un nombre
variable d'instruments de capitaux propres de l'entité elle-même ; ou
un instrument dérivé qui sera ou pourra être réglé autrement que par l'échange d'un mon-
tant fixe de trésorerie ou d'un autre actif financier contre un nombre fixe d'instruments de
capitaux propres de l'entité elle-même. A cette fin, les instruments de capitaux propres de
l'entité n'incluent pas les instruments financiers remboursables au gré du porteur classés
comme instruments de capitaux propres selon IAS 32.16A et .16B, les instruments qui
imposent à l'entité une obligation de remettre à une autre partie une quote-part des actifs
nets de l'entité uniquement lors de la liquidation, et qui sont classés comme instruments de
capitaux propres selon IAS 32.16C et .16D, ou encore les instruments constituant des con-
trats de réception ou de livraison future d'instruments de capitaux propres de l'entité elle-
même.
Et qu’il doit exister une obligation contractuelle.
A ce titre, les produits différés ne constituent pas des passifs financiers.
La juste valeur est basée sur des données de marché et sur des modèles d'évaluation couramment
utilisés et peut être confirmée dans le cas d'instruments complexes par référence à des valeurs
cotées par des établissements financiers indépendants.
Techniques d’évaluation de la juste valeur
La norme IFRS 13 « Evaluation de la juste valeur » requiert de hiérarchiser les différentes tech-
niques de valorisation pour chacun des instruments financiers.
Les catégories sont définies comme suit :
Données d’entrée de niveau 1 : référence directe à des prix cotés (non ajustés) accessibles
sur des marchés actifs, pour des actifs ou des passifs identiques ;
Données d’entrée de niveau 2 : technique de valorisation reposant sur des données con-
cernant l’actif ou le passif, autres que les cours du marché inclus dans les données d’entrée
de niveau 1, qui sont observables directement ou indirectement ;
Données d’entrée de niveau 3 : technique de valorisation reposant sur des données non
observables.
243
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
La valorisation de la juste valeur des dérivés passifs en lien avec les emprunts obligataires, au titre
de l’exercice 2021, est réalisée conformément à la méthodologie décrite dans la Section 18.1.1.3.3
« Jugements comptables critiques et sources principales d’incertitude relatives aux estimations ».
TABLEAU 85 - VALEURS COMPTABLES ET JUSTES VALEURS PAR NIVEAU DES ACTIFS ET PASSIFS
FINANCIERS
31/12/22
31/12/21
Juste
valeur
par
autres
éléments
du
Instru-
ment
financier compta-
au coût
amorti
Juste
valeur
par
En milliers d’euros
Hiérarchie Valeur
Valeur
Juste
valeur
de juste
valeur
compta-
ble
ble
résultat
résultat
global
Autres actifs financiers
non courants
Niveau 3
Niveau 3
Niveau 3
Niveau 1
250
1 629
-
250
1 629
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
250
1 629
-
-
800
-
Créances
-
Autres actifs financiers
courants
Trésorerie et équivalents
de trésorerie
-
34 396
36 274
3 007
-
34 396
36 274
3 007
-
34 396
-
24 710
25 510
5 254
1 505
2 243
1 158
439
Total actifs financiers
34 396
1 879
3 007
-
Dettes bancaires –
non courants
Niveau 3
Niveau 1
Niveau 3
Niveau 3
Niveau 3
-
-
-
-
-
-
Dérivés passifs
Dettes fournisseurs et
comptes rattachés
Dettes bancaires - cou-
rants et trésorerie passive
2 415
816
2 415
816
2 415
816
666
6 904
Autres dettes
666
666
Total passifs financiers
6 904
6 904
10 598
TABLEAU 86 - INFORMATIONS COMPLEMENTAIRES POUR LA VALORISATION DE NIVEAU 3 (OCABSA
2019)
Modalités de valorisation
31/12/22
31/12/21
Valorisation retenue dans le calcul pour l’action sous-jacente ordinaire
Prix des dernières transactions observées sur le capital
-
58,73 €
Autres éléments quantitatifs pris en compte dans l’évaluation des instruments financiers (autres inputs du mo-
dèle black & Scholes)
Volatilité estimée du 5 ans du sous-jacent
Taux sans risque
-
-
-
45,63 %
-0,19 %
0 %
Taux de dividende
244
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
18.1.1.4.9.4. Gestion des risques financiers
Cadre de gestion des risques
La politique de gestion de la Société a pour objectif d’identifier et d’analyser les risques auxquels
la Société est confrontée, de définir les limites dans lesquelles les risques doivent se situer et les
contrôles à mettre en œuvre pour s’en assurer.
Risque de liquidité
Description du risque
Le risque de liquidité correspond au risque de ne pas pouvoir faire face à ses obligations de rem-
boursements liés aux passifs financiers.
Gestion du risque
L’activité fortement capitalistique de la Société l’a amenée à développer des approches basées
sur l’identification et l’anticipation des besoins financiers. La gestion de ces risques repose sur :
-
Un processus budgétaire faisant l’objet d’actualisations périodiques, principalement orienté
vers la gestion de trésorerie et le suivi des coûts sur les projets pluriannuels de recherche
et développement, partagé en interne entre les différents acteurs de l’entreprise, et super-
visé régulièrement par la gouvernance de la Société (Conseil d’Administration, Comité
d’audit) ;
-
La recherche de financements non dilutifs par l’équipe de direction, auprès de partenaires
nationaux (Bpifrance, Conseil Régional Nouvelle-Aquitaine, partenaires bancaires), euro-
péens (programmes ICOD et Feder), et étrangers (financements obtenus auprès du NIDA,
National Institute on Drug Abuse, part de l’Institut National de la Santé Américain, NIH) ;
-
-
La recherche de financements dilutifs, principalement menée par le Directeur Général de
la Société, auprès d’investisseurs spécialisés et des fonds qui accompagnent historique-
ment la Société.
La recherche de partenariats industriels menée par l’équipe de direction et par le Directeur
Général de la Société, auprès de groupes pharmaceutiques intéressés par le domaine thé-
rapeutique dans lequel opère la Société.
Lors de mise en place de financements importants (levées de fonds, partenariats industriels), les
fonds mis à disposition sont placés auprès des partenaires bancaires de la Société, sur des sup-
ports sans risque.
Risque de taux
Description du risque
L’exposition au risque de taux d’intérêt est liée à l’existence d’un endettement à taux variable dont
le coût à moyen terme peut varier en fonction de l’évolution des taux d’intérêt.
Gestion du risque
Les dettes de la Société sont des dettes à taux fixe. Aelis Farma n’est pas exposée au risque de
taux.
Risque de change
Description du risque
L’exposition au risque de change est liée à l’existence de dépenses dans une autre devise que
l’euro (principalement en dollar américain), monnaie fonctionnelle de la Société et de présentation
des états financiers.
245
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
Gestion du risque
En 2021, la Société a choisi de mettre en place une auto-couverture en dollar à la suite de l’en-
caissement des 30 millions de dollars de l’option de licence contractualisée avec Indivior PLC.
Ainsi, ces fonds en dollars serviront à financer les coûts futurs du programme de recherche réalisés
dans cette devise (études liées à AEF0117 aux Etats-Unis), constituant ainsi une couverture de
change naturelle.
Cette couverture demeure en place pour l’exercice 2022.
Risque de crédit
Description du risque
Le risque de crédit représente le risque qu’un client (ou une autre contrepartie à un actif financier)
n’honore pas ses obligations contractuelles.
Gestion du risque
Pour la Société, ce risque est considéré comme faible voire nul.
18.1.1.4.10. Note 10 : Autres passifs courants et non courants
TABLEAU 87 - AUTRES PASSIFS COURANTS ET NON COURANTS
En milliers d’euros
31/12/22
31/12/21
Passifs sur contrats non courants
Sous-total autres passifs non courants
Dettes fournisseurs et comptes rattachés
Dettes sociales
584
584
6 339
6 339
2 243
344
2 415
583
Dettes fiscales
84
125
Autres
-
-
Passifs sur contrats courants
Sous-total autres passifs courants
Total autres passifs
11 880
14 962
15 546
10 346
13 058
19 397
TABLEAU 88 - DETTES FOURNISSEURS
En milliers d’euros
31/12/22
31/12/21
Dettes fournisseurs
2 415
2 243
Total dettes fournisseurs et comptes rattachés
2 415
2 243
Les dettes fournisseurs ont une échéance à moins d’un an à chaque clôture.
Les dettes fournisseurs correspondent notamment aux contrats de recherche et développement
en cours à la clôture, en particulier au titre des optimisations en cours sur le principe actif de
AEF0117 dans la perspective de la phase 3, des études pré-cliniques pour AEF0117 et AEF0217
(études de toxicité et études pharmacologiques de sécurité) et des études cliniques (monitoring de
la phase 2b pour AEF0117, ainsi préparation de la phase 1/2 pour AEF0217).
246
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
TABLEAU 89 - PASSIFS SUR CONTRATS
En milliers d’euros
31/12/22
31/12/21
Passifs sur contrats non courants
Passifs sur contrats courants
Total autres passifs
584
6 339
10 346
16 685
11 880
12 464
Les passifs sur contrats courants et non courants se composent de :
La part du revenu Indivior PLC correspondant à l’obligation de performance décrite en Sec-
tion 18.1.1.5.1 « Chiffre d’affaires ». Elle est reconnue à l’avancement par les coûts pen-
dant l’exécution de la phase 2b du programme AEF0117, soit entre le 2ème semestre 2021
et 2023.
La subvention ICOD pour laquelle deux versements ont été reçus pour 1.463 Keuros en
2021 et 827 Keuros en 2022, et pour laquelle les dépenses ont été engagées à partir du
premier semestre 2021.
18.1.1.5. Notes relatives à l’état du résultat net
18.1.1.5.1.Note 1 : Information sectorielle
Conformément à la norme IFRS 8, l’information sectorielle est établie sur la base des données de
gestion interne utilisées pour l’analyse de la performance des activités et l’allocation des res-
sources.
Un secteur opérationnel est une composante distincte de l’entité qui est engagée dans la fourniture
de produits et services distincts et qui est exposée à des risques et une rentabilité différente des
risques et de la rentabilité des autres secteurs opérationnels.
La Société n’opère que sur un seul segment opérationnel correspondant à la recherche et au dé-
veloppement de traitements contre des maladies neurologiques. Les actifs, les passifs et la perte
opérationnelle présentée dans les états financiers sont relatifs aux activités de la Société localisée
en France.
18.1.1.5.2.Note 2 : Chiffre d’affaires
En application de la norme IFRS 15 « Produits des activités ordinaires tirés de contrats conclus
avec des clients », le chiffre d’affaires est évalué pour le montant de la contrepartie à laquelle la
Société s’attend à avoir droit dans un contrat conclu avec un client, à l’exclusion des sommes
perçues pour le compte de tiers. La Société comptabilise les produits des activités ordinaires
lorsqu’il transfère le contrôle d’un produit ou d’un service au client.
En juin 2021, la Société a conclu un contrat d’option de licence de AEF0117 avec le groupe leader
dans le traitement des addictions, Indivior PLC, par lequel Aelis Farma a consenti une option pour
une licence exclusive sur les familles de brevets EP12194704.8 et EP18305177.0 et sur le savoir-
faire associé. Ce contrat permet à Indivior PLC d’exploiter dans le monde entier un produit phar-
maceutique comprenant le composé AEF0117 ou certains autres dérivés de prégnénolone visés
par ces familles de brevets, dans les troubles liés à la consommation excessive de cannabis, les
addictions et d’autres comportements compulsifs.
247
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
Les rémunérations pour Aelis sont les suivantes :
A la signature du contrat, la Société a reçu un paiement forfaitaire de 30 millions de dol-
lars (droit d’option) ;
Si l’option est exercée par Indivior PLC, la Société recevra un second paiement forfaitaire
de 100 millions de dollars (droit de licence) ;
Des paiements conditionnels en fonction d’étapes d’avancement techniques réglemen-
taires puis commerciales pouvant atteindre 340 millions de dollars ;
Des royalties entre 12 et 20 % sur les ventes du médicament contenant AEF0117.
Les principes comptables appliqués aux revenus issus de ces contrats sont issus de la norme
IFRS 15. L’analyse détaillée du contrat a permis l’identification de deux obligations de performance
au sein de ce contrat :
1 : La communication des données relatives à la réalisation de l’étude clinique de phase
2b de AEF0117 et une étude de toxicité, pendant la période de l’option, pour laquelle Aelis
Farma doit engager ses meilleurs efforts, et dont les données complémentaires permettront
à Indivior PLC d’exercer l’option. Le revenu a été alloué à cette obligation de performance
en projetant les coûts futurs relatifs à la réalisation de la phase 2b, incluant les coûts directs
de sous-traitance, les coûts directs des équipes affectées à la réalisation de ces études et
une quote-part des coûts indirects de structure, ainsi qu’une marge.
2 : L’option de licence consentie à Indivior PLC avec droit de retour, impliquant la mise à
disposition, en date de signature du contrat, de l’information relative au programme de
Recherche et Développement élaborée depuis l’origine du projet. Selon la méthode rési-
duelle, le revenu lié à cette deuxième composante est évalué comme la différence entre le
montant total reçu de 30 millions de dollars et le revenu associé à l’obligation 1. Il est re-
connu en chiffre d’affaires à la signature du contrat.
Ainsi, le revenu d’option de 30 millions de dollars, soit 24.616 Keuros, est reconnu selon le calen-
drier suivant :
A signature du contrat, en juin 2021 : 7.921 Keuros
Et, pour le solde, soit 16.695 Keuros, au fur et à mesure de la reconnaissance des coûts
afférents à la réalisation de l’étude de phase 2b et à l’étude de toxicité, soit à partir du 2e
semestre 2021 pour les phases préparatoires, et jusqu’à l’obtention des résultats prévue
au premier semestre 2024. A ce titre, 1.154 Keuros supplémentaires ont été reconnus en
2021, soit un chiffre d'affaires total de 9.075 Keuros.
Au titre de l’exercice 2022, compte tenu de l’avancement des coûts, 3.809 Keuros supplémentaires
ont été reconnus en chiffre d’affaires.
TABLEAU 90 - CHIFFRE D’AFFAIRES
En milliers d’euros
31/12/22
31/12/21
Ventes de services
3 809
9 075
Total chiffre d’affaires
3 809
9 075
18.1.1.5.3.Note 3 : Autres produits des activités ordinaires
Le poste « Autres produits des activités ordinaires » inclut essentiellement l’impact des subventions
publiques liées ou non à des actifs, y compris le Crédit d’Impôt Recherche.
248
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
Du fait de la nature de ses activités de recherche, Aelis Farma reçoit un certain nombre d’aides en
provenance de l’Etat, de collectivités territoriales ou d’autres organisations publiques français ou
étrangers. Le traitement de ces ressources est encadré par la norme IAS 20 « Comptabilisation
des subventions publiques et informations à fournir sur l’aide publique ».
Subventions publiques
Les subventions publiques ne sont pas comptabilisées tant qu’il n’existe pas une assurance rai-
sonnable que la Société se conformera aux conditions attachées aux subventions et que les sub-
ventions seront reçues.
Les subventions publiques sont comptabilisées en résultat net sur une base systématique sur les
périodes au titre desquelles la Société comptabilise en charges les frais connexes que les subven-
tions sont censées compenser.
Plus précisément, les subventions publiques liées à des investissements en actifs non courants
sont initialement comptabilisées en produits différés, puis progressivement rapportées au résultat
sur la durée d’utilité des actifs non courants financés au niveau du poste « Autres produits des
activités ordinaires ».
Les subventions publiques couvrant des dépenses opérationnelles sont, elles, directement recon-
nues en « Autres produits des activités ordinaires » au titre de l’exercice d’engagement des charges
qu’elles couvrent.
Les subventions obtenues par la Société sont les suivantes :
Une subvention de l’Union Européenne au titre du programme opérationnel FEDER-FSE
Aquitaine 2014-2020, d'un montant de 500 Keuros, a été attribuée en 2019. Cette subven-
tion a été intégralement rapportée au compte de résultat sur la base de l'avancement des
travaux financés lors des exercices précédents. Elle a été versée à hauteur de 250 Keuros
sur l'exercice 2020 et le solde a été versé en août 2022.
Une subvention européenne au titre du programme opérationnel FEDER-FSE Aquitaine
2014-2020, d'un montant de 400 Keuros, a été attribuée en 2020 et versée à hauteur de
200 Keuros sur l'exercice 2021. Cette subvention est rapportée au compte de résultat sur
la base de l'avancement des travaux financés, soit 109,4 Keuros au titre de l'exercice 2020
et 193 Keuros au titre de l'exercice 2021. Le programme s’est terminé au 30 juin 2022,
ainsi 98 Keuros ont été comptabilisés au résultat sur l’exercice. Le solde de cette subven-
tion est attendu pour l’année 2023.
Une subvention européenne au titre du programme opérationnel Horizon 2020, d'un mon-
tant maximum de 5.989,8 Keuros, a été attribuée en 2021 au programme ICOD visant à
financer le programme de développement pré-clinique et clinique de AEF0217 dans le syn-
drome de Down sur les exercices 2021 à 2025. Ce financement est accordé à un consor-
tium dont Aelis Farma est un des contributeurs principaux : le financement accordé direc-
tement à la Société, d’un montant total de 3.353,4 Keuros, représente 55.99 % du budget
total du programme ICOD. A ce titre, la Société a encaissé une avance à hauteur de
1.463,5 Keuros sur l'exercice 2021 et 827,2 Keuros sur l’exercice 2022. Cette subvention
est rapportée au compte de résultat sur la base de l'avancement des travaux financés, soit
320,7 Keuros au titre de l'exercice 2021 et 1.237,4 Keuros au titre de l’exercice 2022. Le
solde est comptabilisé en produits constatés d’avance à court terme au passif du bilan.
Financement du NIH-NIDA
La Société est co-adjudicataire, avec l’Université de Columbia, d’une subvention du NIDA (National
Institute on Drug Abuse, Institut faisant partie du NIH, l’Institut National de la Santé des États-Unis),
249
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
d’un montant total de 4,5 millions de dollars. Elle vise notamment à financer sur trois ans (2022-
2024) les études pré-cliniques et cliniques complémentaires de AEF0117 dans la perspective de
préparer le composé pour la phase 3. En tant que contributeur du programme, la Société bénéficie
d’un financement direct à hauteur 2,7 millions de dollars, soit 59,6 % du budget total.
Ces fonds, versés par le NIDA à l’Université de Columbia, qui en est le gestionnaire, sont destinés
intégralement à financer le plan de développement de AEF0117 dans l'addiction au cannabis décrit
ci-dessus. Ils ne font l'objet d'aucune contrepartie : les résultats de ces recherches seront exclusi-
vement la propriété de la Société.
Sur un plan opérationnel, un programme de répartition de la réalisation et supervision des études
a été mis en place : certains prestataires sont payés directement par l’Université de Columbia
(aucun montant ne transitant alors par la comptabilité de la Société), d'autres sont pilotés par la
Société qui rémunérera ces prestataires et obtiendra de Columbia University le remboursement
intégral de ces prestations (à l'euro, l'euro, dans la limite de l'enveloppe dédiée à ces études).
Au 31 décembre 2022, les montants des prestations liées à ces études cliniques s'élèvent à
1.135 milliers de dollars. Conformément aux modalités décrites ci-avant et en application de norme
IAS 20, les refacturations correspondantes ainsi que la commission contractuelle rémunérantla
Société pour sa prestation, ont été comptabilisés en « Autres produits des activités ordinaires »
pour un montant total de 1.099 Keuros.
Avances remboursables
Le traitement des avances remboursables est décrit dans la Note 9, à la Section
18.1.1.4.9.2 « Passifs financiers ».
Crédit d’impôt recherche
Aelis Farma bénéficie du crédit d’impôt recherche (CIR) en application de la législation fiscale fran-
çaise, accordé par l’Etat dans le but de favoriser la recherche scientifique et technique.
Le montant du CIR :
Peut être déduit de l’impôt sur le résultat dû au titre de l’année où il a été octroyé, ainsi que
pour les trois exercices suivants ; ou
Dans certaines circonstances, il peut également être remboursé à la Société pour sa part
excédentaire.
La Société considère que le CIR est une subvention publique au sens de la norme IAS 20, étant
donné que la Société peut en bénéficier indépendamment de ses paiements d’impôt sur le résultat.
La Société comptabilise cette créance dans les autres créances courantes, étant donné le délai de
remboursement attendu. Les crédits d’impôt recherche sont comptabilisés au poste « Autres pro-
duits des activités ordinaires ».
TABLEAU 91 - AUTRES PRODUITS DES ACTIVITES ORDINAIRES
En milliers d’euros
31/12/22
31/12/21
Crédit Impôt Recherche
2 121
1 335
-
1 089
518
80
Subventions rapportées au résultat
Impact IAS20 (aides publiques)
Autres
1 099
4 555
-
Autres produits des activités ordinaires
1 687
250
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
18.1.1.5.4. Note 4 : Frais de Recherche et Développement
Comme précisé ci-avant en Section 18.1.1.3.2 « Base de préparation », la Société a opté pour une
présentation de ses charges par fonction.
Le poste « Frais de Recherche et Développement » inclut les charges directement imputables aux
activités de Recherche et Développement menés par Aelis Farma. Ce poste recouvre les coûts
suivants :
Coût des matières premières utilisées par le laboratoire de la Société ;
Autres achats et charges externes correspondant principalement aux frais de sous-trai-
tance dédiés aux programmes de Recherche et Développement et aux achats de matières
premières et consommables nécessaires aux tests ; les dotations aux amortissements et
dépréciations liées aux matériels et coûts de développement activés ;
Charges de personnel correspondant aux salaires et charges des équipes dédiées à la
recherche ;
Propriété intellectuelle correspondant aux redevances de maintien des brevets et coûts de
dépôts et redevances sur revenus de licence versés aux détenteurs des brevets. Au 31
décembre 2021, les redevances de licence correspondaient notamment à un versement
d’un montant de 1,7 million d’euros dans le cadre du contrat par lequel l’INSERM et l’Uni-
versité de Bordeaux licencient à la Société le brevet de AEF0117. Ce versement était lié à
l’encaissement du montant forfaitaire de 30 millions de dollars du contrat d’option de licence
avec Indivior PLC décrit en Note 5.2 « Chiffre d’affaires ».
TABLEAU 92 - FRAIS DE RECHERCHE ET DEVELOPPEMENT
En milliers d’euros
31/12/22
31/12/21
Coût des matières premières
Autres achats et charges externes
Charges de personnel
(199)
(11 375)
(2 052)
(166)
(79)
(3 064)
(1 808)
(1 919)
(6 870)
Propriété intellectuelle
Frais de Recherche et Développement
(13 792)
18.1.1.5.5.Note 5 : Frais généraux et administratifs
Comme précisé ci-avant en Section 18.1.1.3.2 « Base de préparation », la Société a opté pour une
présentation de ses charges par fonction.
Ce poste recueille toutes les dépenses administratives et de frais généraux, y compris les salaires
et charges des équipes dédiées ainsi que toutes les autres charges opérationnelles courantes non
affectées aux frais de Recherche et Développement.
TABLEAU 93 - FRAIS GENERAUX ET ADMINISTRATIFS
En milliers d’euros
31/12/22
31/12/21
Charges de personnel
(1 426)
(1 670)
(3 096)
(779)
(562)
Autres achats et charges externes
Frais généraux et administratifs
(1 341)
251
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
18.1.1.5.6.Note 6 : Charges de personnel
Les avantages du personnel sont les contreparties de toutes formes accordées par la Société pour
les services rendus par les membres de son personnel ou pour la cessation de leur emploi.
Ces avantages, évalués conformément à la norme IAS 19 « Avantages du personnel », se décom-
posent en quatre catégories :
Avantages à court terme (congés payés, congés maladie, primes…),
Avantages postérieurs à l’emploi (indemnités de départ à la retraite, retraite du régime de
la sécurité sociale et retraites complémentaires),
Autres avantages à long terme (médailles du travail, conges liés à l’ancienneté), et
Indemnités de fin de contrat de travail.
Les avantages à court terme correspondent aux avantages du personnel dont le règlement intégral
est attendu dans les 12 mois qui suivent la date de clôture de l’exercice où les membres du per-
sonnel ont rendu les services correspondants. Ils sont comptabilisés dans les dettes courantes et
enregistrés en charge lorsque le service est rendu par le salarié.
Les charges de personnel, par nature, présentées ci-dessous, comprennent les charges de per-
sonnel relatives à la recherche et développement, ainsi qu’aux frais généraux et administratifs.
TABLEAU 94 - CHARGES DE PERSONNEL
En milliers d’euros
31/12/22
31/12/21
Rémunération du personnel
2 501
826
1 543
578
Charges sociales
Paiements fondés sur des actions
Charges au titre des régimes d'avantages postérieurs à l'emploi
Total charges de personnel
114
443
32
25
3 474
2 588
TABLEAU 95 - EFFECTIFS
Effectifs
31/12/22
31/12/21
Cadres
18
4
19
4
Employés
Apprentis
1
1
Total effectifs à la clôture
23
24
18.1.1.5.7.Note 7 : Dotations aux amortissements et aux provisions
TABLEAU 96 - DOTATIONS AUX AMORTISSEMENTS ET AUX PROVISIONS
En milliers d’euros
31/12/22
31/12/21
Amortissements des immobilisations incorporelles
Amortissements des droits d'utilisation
0
4
22
48
21
10
Amortissements des immobilisations corporelles
Sous-total dotations aux amortissements des immobilisations corporelles
et incorporelles
70
35
Autres provisions
-
-
-
-
Sous-total dotations nettes aux provisions
Total dotations et reprises sur amortissements, dépréciations et provisions
70
35
252
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
18.1.1.5.8.Note 8 : Produits et charges opérationnels non courants
Afin de faciliter la lecture du compte de résultat et de la performance de la Société, transactions
qui, de par leur caractère inhabituel ou particulièrement significatif, sont de nature à fausser la
lecture de la performance économique de l'entreprise, sont affectés à la ligne du résultat opéra-
tionnel intitulée « Produits et charges opérationnels non courants ».
Il s’agit de produits et charges non usuels par leur fréquence, leur nature ou leur montant tels que
des produits ou charges représentatifs de litiges significatifs et non récurrents, de pénalités, de
dépréciations et/ou de cessions d’immobilisations.
La Société n’a pas enregistré de produits et charges opérationnels non courants au titre des exer-
cices 2022 et 2021.
18.1.1.5.9.Note 9 : Résultat financier
Le résultat financier est composé du coût de l’endettement financier et des autres produits et
charges financières. Le coût de l’endettement financier net est composé des charges d’intérêts sur
emprunt et dettes locatives ainsi que des produits de trésorerie et équivalents de trésorerie.
TABLEAU 97 - COUT DE L'ENDETTEMENT FINANCIER NET
En milliers d’euros
31/12/22
31/12/21
Produits de trésorerie et d'équivalents de trésorerie
Charges d'intérêts sur emprunts
52
(110)
(1)
1
(137)
(2)
Charges d'intérêts sur dettes locatives
Total coût de l'endettement financier net
(59)
(137)
Les charges d’intérêts sur emprunts comprennent en partie la reprise des intérêts courus non
échus, relatifs aux obligations convertibles, devenus sans objet à la suite de la conversion des
obligations.
TABLEAU 98 - TOTAL PRODUITS ET CHARGES FINANCIERS
En milliers d’euros
31/12/22
31/12/21
Gains (pertes) de change
(14)
(5 688)
(1)
723
(1 380)
(0)
Variations de la juste valeur des instruments financiers
Coût financier net lié à l’actualisation des provisions pour retraites
Total autres produits et charges financiers
(5 703)
(657)
Le résultat financier 2022 est essentiellement constitué de l’impact, non cash, de la conversion des
emprunts obligataires déterminé en application des normes IFRS relatives aux instruments finan-
ciers et décrit dans la Section 18.1.1.2 « Faits marquants de l’exercice ».
18.1.1.5.10. Note 10 : Impôts sur le résultat
L’impôt sur le résultat est égal au montant total de l'impôt courant et de l'impôt différé inclus dans
la détermination du résultat de la période. Il est comptabilisé en résultat sauf s’il se rattache à un
regroupement d’entreprises ou à des éléments qui sont comptabilisés directement en capitaux
propres ou en autres éléments du résultat global.
253
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
18.1.1.5.10.1.Impôt exigible
L’impôt exigible (courant) est le montant des impôts sur les bénéfices payables (récupérables) au
titre du bénéfice imposable (perte fiscale) d'un exercice et doit être comptabilisé en tant que passif
dans la mesure où il n'est pas payé. Si le montant déjà payé au titre de la période et des périodes
précédentes excède le montant dû pour ces périodes, l'excédent doit être comptabilisé en tant
qu'actif.
Les passifs (actifs) d'impôt exigible de la période et des périodes précédentes sont évalués au
montant que l'on s'attend à payer ou à recouvrer auprès des administrations fiscales en utilisant
les taux d'impôt et les réglementations fiscales adoptées ou quasi adoptées à la date de clôture
dans chaque pays où la Société est présente.
La CVAE répond, selon l’analyse de la Société, à la définition d’un impôt tel que défini par la norme
IAS 12 « Impôts sur le résultat » et est donc présentée sur la ligne Impôts sur le résultat dans l’état
du résultat net.
TABLEAU 99 - DETAIL DE L'IMPOT COMPTABILISE EN RESULTAT NET
En milliers d’euros
31/12/22
31/12/21
Impôt courant
(1)
-
(229)
(956)
Impôts différés
Total impôts sur les bénéfices
(1)
(1 185)
Le taux d’impôt standard sur les bénéfices des sociétés appliqué au résultat net présenté est de
25 % en 2022 (2021 : 26.5 %).
TABLEAU 100 - RAPPROCHEMENT ENTRE TAUX D'IMPOT EFFECTIF ET TAUX D'IMPOT APPLICABLE -
ANALYSE DE LA CHARGE D'IMPOT
En milliers d’euros
31/12/22
31/12/21
Résultat avant impôt
(14 287)
25%
3 572
(29)
1 759
26,5%
(466)
(117)
-
Taux d’imposition applicable à la société mère
Produit / charge d’impôt théorique
Charges et produits liés aux paiements en actions
Honoraires imputés sur prime d’émission
Autres différences temporaires
Crédit d’impôt recherche
572
(39)
1
530
289
CET
(1)
(38)
Impact résultant de déficits reportables non activés ou dépréciés
Impôts différés actifs non activés
Différence de taux d’impôt
(3 162)
(1 445)
-
(464)
(360)
(29)
Impôts sur les bénéfices
(1)
(1 185)
574
Résultat net
(14 288)
18.1.1.5.10.2.Impôts différés
L’impôt différé résulte des différences temporelles entre les valeurs comptables des actifs et des
passifs et leurs bases fiscales.
254
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
Les actifs et passifs d’impôt différé sont évalués aux taux d’impôt attendus sur l’exercice au cours
duquel l’actif sera réalisé ou le passif éteint et qui ont été adoptés ou quasi-adoptés à la date de
clôture. En cas de changement de taux d’impôt, les impositions différées font l’objet d’un ajuste-
ment au nouveau taux en vigueur et l’ajustement est imputé au compte de résultat sauf s’il se
rapporte à un élément comptabilisé en capitaux propres ou en autres éléments du résultat global,
notamment les écarts actuariels.
Les impôts différés sont revus à chaque clôture pour tenir compte des éventuels changements de
législation fiscale et des perspectives de recouvrement des différences temporelles déductibles.
Un actif d’impôt différé n’est comptabilisé que dans la mesure où il est probable que la Société
disposera d’impôts différés passifs de même maturité ou de bénéfices futurs imposables sur les-
quels cet actif pourra être imputé dans un horizon prévisible. La détermination du montant des
impôts différés actifs pouvant être reconnus nécessite que le management fasse des estimations
à la fois sur la période de consommation des reports déficitaires, et sur le niveau des bénéfices
imposables futurs, au regard des stratégies en matière de gestion fiscale.
Les actifs et passifs d’impôts différés ne sont pas actualisés.
Les actifs et les passifs d’impôt différé sont compensés si la Société a un droit juridiquement exé-
cutoire de compenser des actifs et des passifs d’impôt exigible et s’ils sont liés à des impôts sur le
résultat prélevés par la même administration fiscale et que la Société a l’intention de régler le
montant net de ses actifs et passifs d’impôt exigible.
Actifs et passifs d’impôts différés
Le tableau suivant présente les principaux actifs et passifs d’impôt différé comptabilisés par la
Société et leur évolution durant la période de présentation de l’information financière considérée
et la précédente.
TABLEAU 101 - ACTIFS ET PASSIFS D'IMPOTS DIFFERES 2020-2021
Autres élé-
En milliers d’euros
31/12/20
Résultat
ments du ré-
sultat global
31/12/21
Contrats de location
13
110
(3)
25
-
(35)
(2)
-
10
100
Provisions pour retraite et
engagements assimilés
Instruments financiers / aides
publiques
(139)
70
1 363
-
1 222
70
Frais d'acquisitions
Déficits reportables
17 072
17 124
(1 819)
(434)
-
15 253
16 655
Base impôts différés
Présentés sous :
(37)
Impôts différés actifs
Dépréciation Impôts Différés actifs
4 795
(3 839)
956
(390)1
(566)2
(956)
9
(9)
-
4 414
(4 414)
-
Impôts différés actifs nets
(1) dont (256) K€ de variation de taux
(2) dont (489) K€ afférents aux impôts différés activés en 2020 mais non utilisés en 2021
255
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
TABLEAU 102 - ACTIFS ET PASSIFS D'IMPOTS DIFFERES 2021-2022
Autres élé-
ments du ré-
sultat global
En milliers d’euros
31/12/21
Résultat
31/12/22
Contrats de location
10
100
(3)
-
7
Provisions pour retraite et
engagements assimilés
Instruments financiers / aides
publiques
33
(75)
58
1 222
70
5 750
2 289
12 648
20 717
-
6 972
2 359
27 901
37 297
Frais d'acquisitions
-
-
Déficits reportables
15 253
16 655
Base impôts différés
Présentés sous :
(75)
Impôts différés actifs
4 414
(4 414)
-
5 179
(5 179)
-
19
(19)
-
9 324
(9 324)
-
Dépréciation Impôts Différés actifs
Impôts différés actifs nets
Les conditions de la norme IAS 12 étant remplies par la Société au regard de l’imposition de ses
résultats, réalisée en France uniquement, une compensation est opérée entre actifs et passifs
d’impôt différé.
Actifs d’impôt : à la date de clôture de l’exercice 2022, la Société disposait de pertes fiscales non
utilisées de 27.901 Keuros (à fin 2021 : 15.323 Keuros) qu’elle pourra imputer à des bénéfices
futurs sur une durée illimitée sur les années suivantes dans la limite des plafonds de déductibilité
annuelle.
Un actif d’impôt différé avait été comptabilisé correspondant à 956 Keuros en 2020 et aucun actif
d’impôt différé n’a été comptabilisé en 2021.
Le tax planning préparé par la Société sur trois ans faisait apparaitre un bénéfice fiscal au 31
décembre 2021 qui justifiait cette activation. Cet actif d’impôt différé a été utilisé et donc repris au
31 décembre 2021.
Au 31 décembre 2022 aucun actif d’impôt différé n’a été comptabilisé car il n’était pas considéré
probable que des bénéfices imposables futurs seront disponibles.
256
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
18.1.1.5.10.3.Positions fiscales incertaines liées à l’impôt sur le résultat
Conformément à l’interprétation IFRIC 23 « Incertitudes relative au traitements fiscaux », un actif
ou un passif d’impôt est constaté en cas d’incertitude sur le traitement de l’impôt sur le résultat.
Dès lors qu’il est probable qu’une administration fiscale n’acceptera pas un traitement fiscal incer-
tain, la Société constate un passif d’impôt sans prise en compte de la probabilité de non-détection
par les autorités fiscales. Inversement, si la Société estime probable qu’une administration fiscale
remboursera un impôt payé, une créance d’impôt est constatée. Les actifs et passifs ayant trait à
ces incertitudes sont estimés au cas par cas en fonction du montant le plus probable.
La Société n’a pas identifié de position fiscale incertaine significative au regard de l’impôt sur le
résultat.
18.1.1.6. Note relative au tableau des flux de trésorerie
Le tableau de flux de trésorerie est établi conformément à la norme IAS 7 « Tableau des flux de
trésorerie ». Il distingue ainsi les flux issus de l’activité de ceux provenant des opérations d’inves-
tissements et de financement.
Les flux de trésorerie issus des activités sont présentés en utilisant la méthode indirecte. Selon
cette méthode, ils se déterminent en ajustant le résultat net pour tenir compte des effets des varia-
tions durant la période dans les stocks et dans les créances et dettes d’exploitation (BFR) ainsi
que des éléments sans effet sur la trésorerie, principalement les amortissements, les provisions et
les impôts différés.
Les flux de trésorerie des opérations d’investissements correspondent essentiellement aux sorties
de trésorerie effectuées pour l’acquisition d’immobilisations et aux entrées de trésorerie découlant
de la cession d’immobilisations.
Les flux de trésorerie des opérations de financements correspondent principalement aux émissions
d’emprunts et aux remboursements en trésorerie des montants empruntés.
Les flux de trésorerie provenant des impôts sur le résultat sont présentés séparément et classés
comme des flux opérationnels de trésorerie, à moins qu'ils ne puissent être spécifiquement ratta-
chés aux activités de financement et d'investissement.
257
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
TABLEAU 103 - FLUX DE TRESORERIE GENERES PAR L'ACTIVITE
31/12/22
12 mois
31/12/21
12 mois
En milliers d’euros
Résultat net
(14 288)
574
Elimination des amortissements des immobilisations corporelles
et incorporelles
70
36
Charge liée aux paiements fondés sur des actions
Charge liée aux indemnités de fin de carrière
114
32
443
24
Neutralisation de l’impact du retraitement des subventions publiques
sur le résultat net
89
(16)
Reclassement des produits et des charges d’intérêts
Variation de la juste valeur des instruments financiers
Charge d’impôt sur le résultat
(15)
5 688
1
(640)
1 380
1 185
Capacité d’autofinancement avant coût de l’endettement financier
net et impôts
(8 309)
(2 985)
Variation du besoin en fonds de roulement
(3 402)
(2 230)
891
16 383
(1 089)
692
Crédit impôt recherche et impôts sociétés de l’exercice
Crédit d’impôt recherche encaissé (n-1)
Flux de trésorerie générés par les activités opérationnelles
(13 051)
18 970
La consommation nette de trésorerie générée par l’activité s’est élevée à (13.051) Keuros au 31
décembre 2022, contre une génération de trésorerie nette de 18.970 Keuros au titre de l’exercice
clos le 31 décembre 2021.
Cette consommation nette de trésorerie est principalement due aux dépenses et frais de Re-
cherche et Développement qui se sont élevées à 13.792 Keuros en 2022 et 6.870 Keuros en 2021,
lesquelles sont partiellement contrebalancées par les encaissements de CIR de l’exercice précé-
dent. Ainsi la Société a obtenu le remboursement des CIR 2021 et 2020 respectivement en dé-
cembre 2022 et octobre 2021 pour 891 Keuros et 692 Keuros.
Il est à noter que la conversion des obligations convertibles s’est traduite, tel que décrit dans la
Section 2 « Faits marquants de l’exercice », par une charge financière, non cash de 5.688 Keuros.
TABLEAU 104 - FLUX DE TRESORERIE LIES AUX ACTIVITES D'INVESTISSEMENTS
31/12/22
12 mois
31/12/21
12 mois
En milliers d’euros
Acquisition d’immobilisations incorporelles et corporelles
Intérêts financiers reçus sur placement
(137)
51
(213)
1
Flux de trésorerie liés aux activités d’investissement
(86)
(212)
258
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
Les principaux flux de trésorerie liés aux activités d’investissement ont trait au paiement de rede-
vances de brevets, conformément aux contrats de licence dont bénéficie la Société, ainsi qu’aux
investissements dans l’équipement du laboratoire.
TABLEAU 105 - FLUX DE TRESORERIE LIES AUX ACTIVITES DE FINANCEMENT
31/12/22
12 mois
31/12/21
12 mois
En milliers d’euros
Augmentation de capital
25 544
-
-
Frais relatifs aux opérations sur le capital
Emission d’emprunt obligataire net de frais
Souscription de Bons de Souscription d’Actions
Emission d’emprunt bancaire
(2 289)
-
-
-
-
35
-
Encaissement d’avances et prêts à l’innovation
Remboursement d’emprunts bancaires et de prêts à l’innovation
Remboursement de la dette sur obligations locatives
Remboursement de découvert bancaire
Intérêts financiers bruts versés
-
447
(140)
(25)
(63)
(74)
-
(541)
(25)
-
(57)
(535)
22 097
Autres flux de financement
Flux de trésorerie liés aux activités de financement
180
Les flux nets de trésorerie liés aux activités de financement pour les exercices clos les 31 décembre
2022 et 31 décembre 2021 se sont élevés respectivement à 22.097 Keuros et 180 Keuros.
Ces flux de trésorerie liés au financement sont principalement générés par des opérations sur le
capital :
Les flux significatifs sur l’exercice 2022 sont liés :
A l’introduction en bourse de la Société sur le marché réglementé Euronext Paris. L’aug-
mentation de capital, d’un montant initial de 25 millions d’euros a été portée à 25,3 millions
d’euros après exercice de l’option de surallocation. Elle représente un montant total de
25,5 millions d’euros compte tenu de l’exercice de BSA et BSPCE.
Cette opération a été souscrite par la majeure partie des investisseurs historiques de la
Société et a été notamment marquée par l’entrée de Indivior PLC et de fonds américains
au capital de la Société.
A la mise en œuvre d’un contrat de liquidité avec Natixis-ODDO BHF et repris par Invest
Securities à compter du 27 décembre 2022. La Société a mis à disposition la somme de
500 Keuros afin d’assurer l’animation et la liquidité des titres, conformément aux prescrip-
tions du paragraphe 1 de l’article 4 de la Décision AMF n°2021-01 du 22 juin 2021.
Les remboursements d’emprunts sur la période correspondent :
Au remboursement des prêts de la Société en cours, dont 91 Keuros au titre des deux
Prêts Garantis par l’Etat contractés à parts égales auprès de Bpifrance et du Crédit Agricole
259
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
pour un montant total de 1.100 Keuros, et 100 Keuros au titre du prêt de 1.000 Keuros
attribué par Bpifrance en 2018 ;
Au remboursement de prêts à l’innovation attribuées par la Région Nouvelle-Aquitaine et
d’avances remboursables attribuées par Bpifrance, pour des montants respectifs de 200
Keuros et 150 Keuros ;
Effet des variations du cours de change
Les incidences des variations des cours des devises pour les exercices clos les 31 décembre 2022
et 31 décembre 2021 se sont élevés respectivement à 723 Keuros et 1.235 Keuros. Ils correspon-
dent principalement aux écarts de conversion sur instruments à terme, reconnus dans le cadre de
l’auto-couverture en dollar mise en place par la Société et décrite dans la Section 18.1.1.3.4.2
« Comptabilité de couverture ».
Au 31 décembre 2022, la trésorerie et équivalent de trésorerie s’élevait à 34.396 Keuros en aug-
mentation de 9.684 Keuros par rapport au 31 décembre 2021, suite en particulier à la réalisation
de l’augmentation de capital liée à l’introduction en bourse de la Société sur le marché réglementé
Euronext Paris compartiment B, en février 2022.
18.1.1.7. Evènements postérieurs à la clôture
Aucun évènement postérieur à la clôture n’est susceptible d’affecter les évaluations retenues dans
les comptes annuels clos au 31 décembre 2022.
Les événements suivants sont cependant à noter :
Emission de BSPCE
En date du 14 décembre 2022, le Conseil d’Administration a fait usage des délégations consenties
aux termes de la trente-neuvième résolution de l’assemblée générale mixte en date du 11 janvier
2022.
Il a ainsi décidé de procéder à l’émission de 160.000 BSPCE et à l’attribution de 31.500 BSPCE-
déc2022 au profit de bénéficiaires dénommés selon les principaux termes et conditions d’un contrat
propre. Cette attribution équivaut à un montant nominal global de 126€ représentant 0,25 % du
capital social, soit en cumul 1,57 % sur le maximum de 4 % autorisé par les délégations.
En date du 3 janvier 2023, les 31.500 BSPCE-déc2022 ont été souscrits. Ils seront évalués et comp-
tabilisés sur l’exercice 2023.
Apport complémentaire au contrat de liquidité
En date du 21 février 2023, la Société a procédé à un apport complémentaire de 200.000 euros en
espèces aux moyens affectés au contrat de liquidité signé le 27 décembre 2022 avec Invest Se-
curities. Cette augmentation vise à rééquilibrer les moyens alloués, assurer une meilleure liquidité
au titre et éviter le cas échéant des décalages de cours non justifiés par la tendance de marché.
Déménagement des bureaux de la Société
Dans le cadre de la poursuite de sa croissance, la Société a signé fin décembre 2022 un nouveau
contrat de bail pour ses nouveaux bureaux et son siège social. La prise des lieux est effective à
compter du 18 avril 2023 afin de permettre la réalisation de divers travaux et aménagements. Le
déménagement des effectifs est attendu au cours du second trimestre 2023. Une partie des effec-
tifs R&D de la Société continuera à opérer les activités de recherche de la plateforme dans les
laboratoires loués au sein de l'Institut François Magendie de l'INSERM à Bordeaux. L'amé-
260
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
nagement de laboratoires propres est en cours d'étude et se définira plus précisément au cours de
l'année 2023.
18.1.1.8. Engagements hors bilan
18.1.1.8.1.Engagements reçus
Engagements reçus directement par la Société : Néant.
18.1.1.8.2.Engagements donnés
La Société a signé plusieurs contrats de licence exclusive de brevets avec des établissements
publics. Ces contrats comportent des clauses de versement de « milestones » en fonction d'étapes
de développement, et de royalties en fonction de ventes futures. Ils mettent à la charge d'Aelis
Farma la responsabilité et le financement des coûts de dépôt, de maintenance et de défense de
ces brevets.
18.1.1.9. Transactions avec les parties liées
Selon la norme IAS 24 « Information relative aux parties liées », une partie liée est une personne
ou une entité qui est liée à l’entité présentant ses états financiers.
Il peut s’agir des personnes suivantes :
Une personne ou entreprise qui exerce un contrôle sur la Société ;
Une entreprise associée du groupe ;
Une co-entreprise (« joint-venture ») ;
Un membre important de l’équipe de gestion de l’entreprise (ou un membre de sa famille).
Une transaction avec une partie liée implique un transfert de biens, services ou d’obligations entre
la Société et cette partie liée.
TABLEAU 106 - REMUNERATION DES PRINCIPAUX DIRIGEANTS MANDATAIRES SOCIAUX DE LA SA
Rémunération de Pier Vincenzo Piazza
En euros
31/12/22
31/12/21
Avantages du personnel à court terme
594 447
501 137
Avantages postérieurs à l'emploi
Avantages fondés sur des actions*
Indemnités de cessation d'emploi
-
-
3 314
-
-
-
Total rémunération
594 447
504 451
(*) Conformément à IFRS 2
261
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
TABLEAU 107 - AUTRES TRANSACTIONS AVEC LES PARTIES LIEES
Autres transactions avec les parties liées
En milliers d’euros
Note
31/12/22
31/12/21
Prestation de conseil Thomas Conseil SPRL
a.
30
20
Total achats de prestations aux parties liées
30
20
a. Le Conseil d’Administration, dans sa séance du 26 avril 2019, a autorisé la Société à conclure un contrat de
consulting avec la société Thomas Conseil SPRL. M. François Thomas, président de la société Thomas Conseil
SPRL, est un membre du Conseil d’Administration de la Société.
L’objet du contrat est de fournir une assistance à Aelis Farma en matière de recherche de financements, et une
assistance à la négociation. Ce contrat a été conclu pour l’année 2019, sans tacite reconduction.
Un nouveau contrat similaire a été formé entre les parties le 13 janvier 2020 pour la période courant jusqu'au 31
décembre 2020, puis renouvelé en 2021, avec une révision du montant des honoraires dus au titre de l’exercice.
Le contrat a été renouvelé pour l’exercice 2022 par une décision du Conseil d’Administration du 31 janvier 2022,
avec une révision de la rémunération portée à 30.000 euros HT. Pour l’exercice 2023, le Conseil d’Administration
a pris la décision le 31 mars 2023 de renouveler le contrat aux mêmes conditions que pour l’exercice 2022.
18.1.1.10. Honoraires du commissaire aux comptes
TABLEAU 108 - HONORAIRES DU COMMISSAIRE AUX COMPTES
En euros
31/12/22
31/12/21
Commissariat aux comptes, certification, examen des comptes individuels
Services autres que la certification des comptes
Total Honoraires
79 345
104 200
183 545
26 002
7 025
33 027
Les honoraires facturés au cours de l’exercice 2021 et concernant les opérations d’augmentation
de capital intervenues lors de l’introduction en bourse en février 2022 ont été en partie imputés sur
la prime d’émission, tel que décrit dans la Section 18.1.1.2 « Faits marquants de l’exercice ». La
part non imputée sur la prime d’émission et reconnue en charge, est présentée dans la ligne
« Commissariat aux comptes, certification, examen des comptes individuels ».
262
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
18.1.2. Etats financiers annuels historiques de la Société établis
conformément aux principes comptables français pour
l’exercice clos le 31 décembre 2022
TABLEAU 109 - BILAN ACTIF
Amortis-
sements
31/12/22
Net
31/12/21
Net
En euros
Brut
et
Déprécia-
tions
Immobilisations incorporelles
Concessions, brevets, droits similaires
Total Immobilisations incorporelles
Immobilisations corporelles
190 671
517
190 153
90 167
190 671
517
190 153
90 167
Installations techniques, mat. et outillages indus.
Autres immobilisations corporelles
Immobilisations corporelles en cours
Total Immobilisations corporelles
Immobilisations financières
160 634
90 383
-
35 073
47 968
-
125 562
42 415
-
121 348
46 060
11 355
178 763
251 017
83 041
167 977
Autres Immobilisations Financières – Actions propres
265 425
214 936
7 452
-
257 974
214 936
-
-
Autres Immobilisations Financières – Autres
créances immobilisées
Autres immobilisations financières
Total Immobilisations financières
TOTAL ACTIF IMMOBILISE
Stocks et en-cours
85 000
565 362
1 007 049
-
85 000
557 910
916 040
50 000
50 000
318 930
7 452
91 009
Matières premières, approvisionnements
Avances et Acomptes versés sur commandes
Créances
35 199
56 552
-
-
35 199
56 552
17 450
56 552
Créances clients et comptes rattachés
Autres créances
1 082 250
2 719 974
34 395 513
312 398
-
1 082 250
2 719 974
34 395 513
312 398
-
-
1 635 520
24 710 551
1 606 695
28 026 769
1 000
Disponibilités
-
Charges constatées d’avance
TOTAL ACTIF CIRCULANT
Ecarts de conversion actif
TOTAL ACTIF
-
38 601 886
18 068
-
38 601 886
18 068
-
39 627 003
91 009
39 535 994
28 346 699
263
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
TABLEAU 110 - BILAN PASSIF
En euros
31/12/22
31/12/21
Capital social
50 005
25 444 371
400
3 997
35 051
-
Primes d’émission
Réserve légale
Autres réserves
1 506 914
-
-
Report à nouveau
(1 848 688)
3 356 002
1 142 791
2 689 153
1 039 147
1 000
Résultat de l’exercice
(8 394 114)
732 543
19 340 118
1 039 147
18 068
Subventions d’investissement
TOTAL CAPITAUX PROPRES
Avances conditionnées
Provisions pour risques
Dettes financières
-
2 234 217
2 102 296
1 500 067
5 836 580
Emprunts obligataires convertibles
Emprunts dettes auprès des établissements de crédit
Emprunts et dettes financières divers
Total dettes financières
Dettes d’exploitation
1 910 987
1 150 067
3 061 054
2 414 770
666 355
2 243 093
468 685
Dettes fournisseurs et comptes rattachés
Dettes fiscales et sociales
Total dettes d’exploitation
Autres dettes
3 081 125
1 263 955
11 732 000
19 138 135
525
2 711 778
526 983
Produits constatés d’avance
TOTAL DETTES
15 541 000
24 616 341
1 058
Ecart de conversion passif
TOTAL PASSIF
39 535 994
28 346 699
264
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
TABLEAU 111 - COMPTE DE RESULTAT
En euros
31/12/22
31/12/21
Production vendue de services
Chiffre d’affaires net
4 907 684
4 907 684
4 000
9 075 395
9 075 395
4 000
Subventions d'exploitation
42 539
34 374
Reprises sur provisions et amortissements, transfert de charges
Autres produits
57 745
604 271
9 718 039
96 908
Total produits d’exploitation
Achats de matières et autres approvisionnements
Variation de stock
5 011 968
216 857
(17 749)
13 265 035
35 451
(17 450)
3 799 525
63 323
Autres achats et charges externes
Impôts, taxes et versements assimilés
Salaires et traitements
2 222 001
820 797
1 518 698
571 085
Charges sociales du personnel
Dotations d’exploitation
- Dotations aux amortissements sur immobilisations
- Dotation aux dépréciations sur immobilisations
- Dotations aux provisions
48 101
7 452
-
13 615
-
1 000
Autres charges
263 459
16 861 405
(11 849 437)
51 498
1 771 176
7 817 880
1 900 158
1 336
Total charges d’exploitation
RESULTAT D’EXPLOITATION
Autres intérêts et produits assimilés
Reprise sur provisions et dépréciations
Différences positives de change
Total produits financiers
1 000
-
7 846
118 569
119 905
-
60 344
18 068
Dotations aux amortissements, dépréciations et provisions
Intérêts et charges assimilées
Différences négatives de change
Total charges financières
21 413
72 523
-
1 941
41 422
72 523
47 382
1 947 540
RESULTAT FINANCIER
18 922
RESULTAT COURANT AVANT IMPOTS
(11 830 516)
Produits exceptionnels
- Sur opérations de gestion
- Sur opérations en capital
Charges exceptionnelles
- Sur opérations en capital
-
3 565
1 335 086
514 110
19 713
-
RESULTAT EXCEPTIONNEL
Impôt sur les bénéfices
Total des produits
1 315 374
517 675
(2 121 028)
6 407 397
(890 786)
10 355 619
6 999 617
3 356 001
Total des charges
14 801 512
(8 394 114)
RESULTAT DE L’EXERCICE
265
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
18.1.2.1. Faits caractéristiques de l’exercice
Le bilan de l'exercice présente un total de 39.535.994 euros.
Le compte de résultat, présenté sous forme de liste, affiche un total produits de 6.407.397 euros
et un total charges de 14.801.512 euros, dégageant ainsi un résultat de -8.394.114 euros.
L'exercice considéré débute le 01/01/2022 et finit le 31/12/2022.
Il a une durée de 12 mois.
Transformation en S.A. à Conseil d'Administration
L'Assemblée Générale du 11 janvier 2022 a entériné la transformation de la Société en société
anonyme à conseil d'administration, ladite transformation prenant effet le même jour.
Modification de la valeur nominale unitaire des actions de la Société
L'Assemblée Générale du 11 janvier 2022 a décidé la division par 24 de la valeur nominale unitaire
des actions. Elle a ainsi été ramenée de 0,096 euro à 0,004 euro, portant ainsi le nombre d'actions
de la Société de 399.698 à 9.592.752.
Introduction en bourse et augmentation de capital
En date du 15 février 2022, la Société a annoncé le succès de son introduction en bourse sur le
compartiment B du marché réglementé d’Euronext Paris, réalisée par voie d’une offre à prix ouvert
(l’ « OPO ») et d’un placement global (le « Placement Global », ensemble avec l’OPO, l’« Offre »).
Le prix de l’Offre a été fixé à 14,02 € par action ordinaire nouvelle. 1.822.794 actions ordinaires
ont été allouées dans le cadre de l’Offre, représentant un montant de 25,55 millions d’euros. L’aug-
mentation de capital d’un montant initial de 25 millions d’euros, soit 1.783.167 actions nouvelles, a
été portée à environ 25,3 millions d’euros après exercice partiel de l’option de surallocation par
émission de 20.691 actions nouvelles additionnelles. Cette dernière augmentation de capital a été
réalisée en date du 17 mars 2022, sur décision du Directeur Général agissant dans le cadre de la
subdélégation, consentie par le Conseil d’Administration par sa décision en date du 15 février 2022,
dans le cadre de la délégation qui lui a été faite par l’Assemblée Générale Mixte du 11 janvier
2022.
Le début de la cotation sur le marché Euronext est intervenu le 18 février 2022, après finalisation
de l’augmentation de capital et mise en œuvre du règlement-livraison le 17 février 2022.
Hormis l'augmentation de capital décrite ci-dessus, l’introduction en bourse de la Société a impli-
qué :
La transformation en actions ordinaires des ABSA B entrainant l'annulation des BSA
Ratchet 2017 et 2019 ;
La conversion, à la date d'introduction : de 600 BSA2019, 2.682 BSA2020, 20 BSPCE2017-1 et
300 BSPCEOCT2020, ayant entraîné la création de 133.968 actions nouvelles.
Conversion des Obligations Convertibles (OC2017 et OC2019) en actions ordinaires
Concomitamment à l’introduction en bourse, les Obligations Convertibles émises précédemment
(OC2017 et OC2019) ont été converties en actions ordinaires de la Société. Les impacts comptables
associés à cette opération sont les suivants :
OCA 2017 :
-
La dette initiale a été convertie pour un montant total de 700.002 euros, représentant
357.600 actions nouvelles, de valeur nominale totale de 1.430 euros et incluant une prime
d’émission d’un montant total de 698.572 euros.
266
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
OCABSA 2019 :
-
La dette initiale a été convertie pour un montant total de 1.500.022,93 euros, représentant
612.984 actions nouvelles, de valeur nominale totale de 2.452 euros et incluant une prime
d’émission d’un montant total de 1.497.571 euros.
Imputation sur la prime d’émission des coûts liés à l’opération sur le capital
Conformément aux principes comptables français, les frais externes encourus en lien avec l’aug-
mentation de capital lors de l’introduction en bourse ont fait l’objet d’une analyse permettant de
déterminer :
-
Les frais en lien direct avec l’augmentation de capital et l’émission d’actions nouvelles :
ces frais ont été intégralement imputés sur la prime d’émission.
-
Les frais « mixtes » concernant à la fois l’émission d‘actions nouvelles et la cotation
des actions : ces frais ont été imputés sur la prime d’émission proportionnellement à la
part des actions nouvelles émises sur le nombre total des actions après émission.
-
Les frais non directement liés : ces frais ont été comptabilisés en charges de l’exercice.
Ainsi, au 31 décembre 2022, les coûts imputés sur la prime d’émission s’élèvent à 2.289 Keuros.
Les frais en lien uniquement avec la cotation des actions « anciennes » et les frais non directement
liés de la Société ont été comptabilisés en charge pour un montant total de 700 Keuros.
Mise en œuvre d’un contrat de liquidité avec Natixis ODDO-BHF
En date du 18 mars 2022, la Société a mis en œuvre un contrat de liquidité avec Natixis ODDO
BHF SCA en mettant à disposition la somme de 500.000 euros. L’objectif de ce contrat est d’as-
surer l’animation et la liquidité des titres, conformément aux prescriptions du paragraphe 1 de l’ar-
ticle 4 de la Décision AMF n°2021-01 du 22 juin 2021.
Ce contrat a été résilié en décembre 2022 et un nouveau contrat a été mis en œuvre avec Invest
Securities à compter du 27 décembre 2022.
Au cours de l’exercice 2022, la Société a, par l’intermédiaire de Natixis ODDO BHF, puis Invest
Securities :
Acheté 33.512 titres pour un montant total de 393.461 euros,
Vendu 9.515 titres pour un montant total de 108.397 euros.
Au 31 décembre 2022, la Société détenait dans le cadre de ce contrat 23.997 actions, soit 0,19 %
du capital. Le solde espèce du contrat de liquidité s’élevait quant à lui à 214.936 euros.
Souscription et attribution de BSA et BSPCE
En date du 1er avril 2022, le Conseil d’Administration a fait usage des délégations consenties aux
termes des trente-huitième et trente-neuvième résolutions de l’Assemblée Générale Mixte en date
du 11 janvier 2022.
Il a ainsi décidé de procéder à l’émission de 5.000 BSA-2022 au profit d’un bénéficiaire dénommé,
selon les principaux termes et conditions fixés dans un contrat propre, et 155.500 BSPCE-2022 au
profit de bénéficiaires dénommés également selon les principaux termes et conditions d’un contrat
propre. Cela équivaut à un montant nominal global de 642€ représentant 1,28 % du capital social
sur le maximum de 4 % autorisé par les délégations.
En date du 1er juillet 2022, aucun BSA-2022 et 149.500 BSPCE-2022 ont été souscrits. Au cours du
second semestre 2022, les 5.000 BSA-2022 et 23.500 BSPCE-2022 sont devenus caducs.
267
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
Situation en Ukraine
Le conflit initié en février 2022 entre la Russie et l’Ukraine n’a pas d’impact significatif direct sur
l’activité opérationnelle de la Société, celle-ci n’ayant pas de prestataire ou d’opération en cours
dans ces deux pays. Les effets indirects induits par ce conflit, en termes d’inflation, de hausse des
taux ou de disponibilité des matières premières par exemple, demeurent limités. La Société est en
mesure d’assurer ses activités dans des conditions normales, et de supporter les coûts addition-
nels engendrés.
18.1.2.2. Faits postérieurs à l’exercice
Aucun évènement postérieur à la clôture n’est susceptible d’affecter les évaluations retenues dans
les comptes annuels clos au 31 décembre 2022.
Les événements suivants sont cependant à noter :
Emission de BSPCE
En date du 14 décembre 2022, le Conseil d’Administration a fait usage des délégations consenties
aux termes de la trente-neuvième résolution de l’Assemblée Générale Mixte en date du 11 janvier
2022.
Il a ainsi décidé de procéder à l’émission de 160.000 BSPCE et à l’attribution de 31.500 BSPCE-
déc2022 au profit de bénéficiaires dénommés selon les principaux termes et conditions d’un contrat
propre. Cette attribution équivaut à un montant nominal global de 126€ représentant 0,25 % du
capital social, soit en cumul 1,57 % sur le maximum de 4 % autorisé par les délégations.
En date du 3 janvier 2023, les 31.500 BSPCE-déc2022 ont été souscrits. Ils seront évalués et comp-
tabilisés sur l’exercice 2023.
Apport complémentaire au contrat de liquidité
En date du 21 février 2023, la Société a procédé à un apport complémentaire de 200.000 euros en
espèces aux moyens affectés au contrat de liquidité signé le 27 décembre 2022 avec Invest Se-
curities. Cette augmentation vise à rééquilibrer les moyens alloués, assurer une meilleure liquidité
au titre et éviter le cas échéant des décalages de cours non justifiés par la tendance de marché.
Déménagement des bureaux de la Société
Dans le cadre de la poursuite de sa croissance, la Société a signé fin décembre 2022 un nouveau
contrat de bail pour ses nouveaux bureaux et son siège social. La prise des lieux est effective à
compter du 18 avril 2023 afin de permettre la réalisation de divers travaux et aménagements. Le
déménagement des effectifs est attendu au cours du second trimestre 2023. Une partie des effec-
tifs R&D de la Société continuera à opérer les activités de recherche de la plateforme dans les
laboratoires loués au sein de l'institut François Magendie de l'INSERM à Bordeaux. L'aménage-
ment de laboratoires propres est en cours d'étude et se définira plus précisément au cours de
l'année 2023.
18.1.2.3. Règles et méthodes comptables
Les comptes annuels de l'exercice ont été élaborés conformément à l’ensemble des règlements
qui ont modifié le Plan Comptable Général adopté par le règlement ANC n°2014-03 du 5 juin 2014
et présentés conformément aux règles générales applicables en la matière et dans le respect du
principe de prudence.
268
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
Les conventions comptables ont été appliquées dans le respect du principe de prudence et selon
les principes de base suivants :
Continuité de l'exploitation.
Permanence des méthodes comptables.
Indépendance des exercices.
La méthode de base retenue pour l'évaluation des éléments inscrits en comptabilité est la méthode
des coûts historiques.
Aucun changement dans les méthodes d'évaluation et dans les méthodes de présentation n'a été
apporté.
Les principales méthodes utilisées sont :
18.1.2.3.1.Immobilisations incorporelles
Initialement, les immobilisations incorporelles acquises séparément sont évaluées à leur coût.
Les immobilisations incorporelles de la Société comprennent principalement les redevances lors
des franchissements d'étapes techniques payées conformément aux contrats de licence qui lient
Aelis Farma aux propriétaires des brevets. Ces montants seront amortis dès lors qu'ils généreront
des avantages économiques.
Les frais d'établissement et les frais de recherche sont directement comptabilisés en charges dans
l'exercice au cours duquel ils sont encourus.
Les dépenses de développement sont comptabilisées en tant qu'immobilisation incorporelle si la
Société est en mesure de démontrer la vérification de l'ensemble des critères suivants :
La faisabilité technique nécessaire à l'achèvement de l'immobilisation incorporelle en vue
de sa mise en service ou de sa vente ;
Son intention d'achever l'immobilisation incorporelle et de l'utiliser ou de la vendre ;
Sa capacité à utiliser ou à vendre l'immobilisation incorporelle ;
La façon dont l'immobilisation incorporelle générera des avantages économiques futurs
probables ;
La disponibilité de ressources techniques, financières et autres, appropriées pour achever
le développement et utiliser ou vendre l'immobilisation incorporelle ; et
La capacité à évaluer de manière fiable les dépenses attribuables à l'immobilisation incor-
porelle au cours de son développement.
A défaut, ces dépenses constituent des charges. Actuellement, la Société ne comptabilise aucun
frais de développement en immobilisation incorporelle. En effet, en raison des risques et incerti-
tudes liés aux autorisations réglementaires et au processus de Recherche et de Développement,
les critères ci- dessus ne sont pas remplis, notamment le critère concernant la faisabilité technique.
Ainsi, les dépenses encourues avant le respect de ces critères sont comptabilisées en charges.
18.1.2.3.2.Immobilisations corporelles
Les immobilisations corporelles sont évaluées à leur coût d'acquisition (prix d'achat et frais acces-
soires, hors frais d'acquisition des immobilisations) ou à leur coût de production.
Les amortissements sont calculés suivant le mode linéaire ou dégressif en fonction de la durée
normale d'utilisation des biens.
269
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
Les éléments non amortissables de l'actif immobilisé sont inscrits pour leur valeur brute constituée
par le coût d'achat hors frais accessoires.
Lorsque la valeur d'inventaire est inférieure à la valeur nette comptable, une dépréciation est cons-
tituée du montant de la différence.
18.1.2.3.3.Immobilisations financières
Les immobilisations financières sont constituées d’une part des sommes conservées au titre du
gage espèces pour le prêt bancaire octroyé par Bpifrance et du dépôt de garantie dans le cadre
de la signature du contrat de bail pour les nouveaux locaux de la Société. Elles sont évaluées à
leur coût d’entrée.
D’autre part, les immobilisations financières comprennent les opérations associées au contrat li-
quidité, comptabilisées en conformité avec l’avis CU CNC n°98-D et le Bulletin CNCC n°137 de
mars 2005.
Les actions propres détenues sont comptabilisées au coût d’achat dans le poste « Autres
Immobilisations Financières – Actions propres ». Une provision pour dépréciation est en-
registrée si la valeur d’inventaire, calculée par référence au cours moyen de bourse du
dernier mois avant la clôture de l’exercice, est inférieure au coût d'achat. En cas de cession,
le prix de revient des actions cédées est déterminé selon la méthode « premier entré –
premier sorti ». Le résultat de cession déterminé, en cas de perte ou de profit, est porté en
résultat exceptionnel.
Le solde espèces du compte de liquidité, non encore utilisé, est comptabilisé au compte
« Autres Immobilisations Financières - Autres créances immobilisées ».
18.1.2.3.4.Créances et dettes
Les créances et les dettes ont été évaluées pour leur valeur nominale.
Les créances sont, le cas échéant, dépréciées par voie de provision pour tenir compte des difficul-
tés de recouvrement auxquelles elles sont susceptibles de donner lieu.
18.1.2.3.5.Charges et produits constatés d'avance
Les charges constatées d'avance sont déterminées conformément aux principes de séparation des
exercices. Elles correspondent notamment à des contrats de recherche et développement à exé-
cution successive. Lorsque la date d'effet du contrat ne coïncide pas avec celle de l'exercice, le
montant versé, correspondant à la fraction des prestations qui ne seront exécutées qu'au cours
d'un exercice ultérieur, est porté en charges constatées d'avance.
Les produits constatés d'avance correspondent au traitement comptable du contrat avec Indivior
PLC tel que décrit ci-après dans la note afférente au chiffre d'affaires. Au 31 décembre 2022, elle
comporte la part du revenu Indivior PLC correspondant à l'obligation future, reconnue à l'avance-
ment par les coûts pendant l'exécution de la phase 2b du programme AEF0117. Au 31 décembre
2022, la part estimée à plus d'un an est de 584 Keuros.
18.1.2.3.6.Stocks
A leur date d'entrée dans le patrimoine de l'entreprise, les stocks et en-cours sont enregistrés à
leur coût d'acquisition. Les stocks sont évalués suivant la méthode du premier entré, premier sorti.
Une dépréciation est constatée le cas échéant.
270
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
18.1.2.3.7.Opérations en devises (dettes et créances en devises)
Les créances et dettes en devises sont converties et comptabilisées en monnaie nationale sur la
base du dernier cours de change.
Lorsque l’application du taux de conversion à la date d’arrêté des comptes a pour effet de modifier
les montants en monnaie nationale précédemment comptabilisés, les différences de conversion
sont portées à des comptes transitoires « écarts de conversion ».
Les écarts de conversion actifs correspondant à des pertes latentes font l’objet d’une « provision
pour perte de change » à l’exception des écarts liés à des dettes fournisseurs en dollars intégrées
dans les opérations d’auto-couverture décrites au paragraphe suivant.
Les écarts de conversion passifs correspondant à des gains latents n’interviennent pas dans la
formation du résultat.
18.1.2.3.8.Disponibilités
Les liquidités disponibles en banque ou en caisse ont été évaluées pour leur valeur nominale.
Les liquidités en devises sont converties et comptabilisées en monnaie nationale sur la base du
dernier cours de change.
Lorsque l’application du taux de conversion à la date d’arrêté des comptes a pour effet de modifier
les montants en monnaie nationale précédemment comptabilisés, les différences de conversion
sont portées au compte de résultat en pertes ou gains de change.
Au cas particulier des opérations en dollars, la Société a choisi d’opérer une approche d’auto-
couverture en conservant à son bilan de la trésorerie en devises (perçue dans le cadre du contrat
avec Indivior PLC), afin de couvrir les coûts de recherche et développement sur le continent Nord
-américain prévus à son budget, prestations qui seront facturées par les sous-traitants ou centres
cliniques dans cette devise. Ainsi, conformément au règlement n° 2015-05 du 2 juillet 2015 relatif
aux instruments financiers à terme et aux opérations de couverture, la réévaluation au taux de
clôture du compte de trésorerie en dollars a eu pour contrepartie :
Pour la partie du solde de trésorerie destinée à couvrir des opérations de recherche et
développement futures en devises, tel qu’établi sur la base du budget de la Société, la
reconnaissance en « autres dettes » de la part de la variation ainsi déterminée ; ce montant
sera rapporté en compte de résultat au moment du règlement des opérations de recherche
et développement ainsi couvertes,
Pour le solde en dollars ne venant pas en couverture d’opérations futures, une variation de
change comptabilisée au compte de résultat.
18.1.2.3.9.Frais d'augmentation de capital
Les frais d'augmentation de capital sont imputés sur les primes d'émission (méthode préféren-
tielle).
Au titre de l’exercice clos le 31 décembre 2022, la part des frais imputés sur la prime d’émission
liés à l’introduction en bourse de la Société s’élève à 2.289 Keuros, tel que décrit dans la Section
18.1.2.1 « Faits caractéristiques de l’exercice ».
18.1.2.3.10. Avances remboursables et dettes financières
La Société bénéficie de financements publics de la part de la Région Nouvelle-Aquitaine et de
Bpifrance.
271
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
Une avance remboursable de 900 Keuros à taux nul a été attribuée par la Région Nouvelle-
Aquitaine dans le cadre de la création d'entreprise innovante au cours de l'exercice 2014.
Cette avance remboursable est classée en dettes financières et était à échéance mars
2019. Un avenant signé en 2019 est venu modifier l'échéancier de remboursement pour
l’échelonner de 2019 à 2024. En raison de la crise Covid-19 de 2020, l'échéancier de rem-
boursement a été modifié pour le porter jusqu’au 30 juin 2026. A la clôture de l’exercice
2022, le solde de cette avance est de 750 Keuros.
Une avance remboursable de 800 Keuros à taux nul a été attribuée par Bpifrance dans le
cadre du soutien au programme de recherche et développement de la Société au cours de
l'exercice 2014. Cette avance est classée en avances conditionnées. Elle est remboursable
selon un échéancier de 20 trimestrialités, dont la première échéance était fixée au 31 mars
2020. En raison de la crise Covid-19 de 2020, l'échéancier de remboursement avait été
modifié. Il comporte deux échéances trimestrielles supplémentaires dont la dernière
échéance est prévue au 30 juin 2025. A la clôture de l’exercice 2022, le solde de cette
avance est de 440 Keuros.
Une avance remboursable de 600 Keuros à taux nul a été attribuée en 2019 par Bpifrance
dans le cadre du soutien au programme de recherche et développement de la Société («
Deeptech »). Le solde de cette avance, d’un montant total de 599 Keuros est comptabilisé
en avances conditionnées (autres fonds propres). Cette dette est remboursable selon un
échéancier de 5 annuités, dont la première échéance était fixée au 30 juin 2024 et la der-
nière au 30 juin 2028. Dans le cadre de l’encaissement du solde de l’avance fin décembre
2021, un nouvel échéancier a été mis en place, dont la dernière échéance est prévue au
31 mars 2029. A la clôture de l’exercice 2022, le solde de cette avance est de 599 Keuros.
Une aide à l'innovation de 500 Keuros sous forme d'avance remboursable à taux nul a été
attribuée en 2019 par le Conseil Régional Nouvelle-Aquitaine dans le cadre du soutien au
programme de recherche et développement de la Société. Le premier acompte de 250
Keuros a été encaissé le 2 janvier 2020, et le solde soit 250 Keuros a été versé en date du
09 juillet 2021. Ce financement, comptabilisé en dettes financières diverses, vient en com-
plément du financement FEDER attribué en 2019 décrit ci-après. A la clôture de l’exercice
2022, le solde de cette avance est de 400 Keuros.
La Société a contracté en décembre 2018 un prêt bancaire rémunéré au taux de 4,43 %
auprès de Bpifrance pour un montant de 1.000 Keuros et une durée de 8 ans. Un montant
de 50 Keuros a été retenu à titre de gage espèces et fait l'objet d'une comptabilisation à
l'actif du bilan. L'emprunt est remboursé selon un échéancier de 20 trimestrialités compre-
nant l'amortissement du capital et le paiement des intérêts. La première échéance était
fixée au 31 mars 2022 et la dernière au 31 décembre 2026. Pendant la période de différé
d'amortissement du capital, les intérêts sont payés trimestriellement à terme échu. En
2020, en raison de la crise Covid -19, les échéances de mars et juin 2022 ont été reportées
in fine : l'échéancier a été modifié en conséquence et comporte deux échéances trimes-
trielles supplémentaires dont la dernière est prévue au 30 juin 2027. A la clôture de l’exer-
cice 2022, le solde de cet emprunt est de 900 Keuros.
La Société a contracté en juin 2020 deux Prêts Garantis par l'Etat (PGE) dont un avec
Bpifrance et un avec le Crédit Agricole. L'objet de ce financement est le renforcement de
trésorerie pour faire face aux conséquences de la crise Covid-19. Chaque prêt est d'un
montant de 550 Keuros. Ces deux financements bénéficient d'une Garantie de l'Etat au
titre du fonds de garantie "FDG Etat Coronavirus" à hauteur de 90 %. L'emprunt avec le
Crédit Agricole, dont le taux d’intérêt est de 0,55 %, sera remboursé selon un échéancier
de 48 mensualités. La première échéance est fixée au 22 août 2022 et la dernière au 22
272
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
juillet 2026. Le solde de cet emprunt s’élève à 493 Keuros au 31 décembre 2022. L'em-
prunt avec Bpifrance, dont le taux d’intérêt est de 2.25 % sera remboursé selon un échéan-
cier de 16 trimestrialités. La première échéance est fixée au 31 octobre 2022 et la dernière
au 31 juillet 2026. Le solde de cet emprunt s’élève à 516 Keuros au 31 décembre 2022.
18.1.2.3.11. Subventions
Une subvention européenne au titre du programme opérationnel FEDER-FSE Aquitaine
2014-2020, d'un montant de 500 Keuros, a été attribuée en 2019. Cette subvention a été
intégralement rapportée au compte de résultat sur la base de l'avancement des travaux
financés lors des exercices précédents. Elle a été versée à hauteur de 250 Keuros sur
l'exercice 2020 et le solde a été versé en août 2022.
Une subvention européenne au titre du programme opérationnel FEDER-FSE Aquitaine
2014-2020, d'un montant de 400 Keuros, a été attribuée en 2020 et versée à hauteur de
200 Keuros sur l'exercice 2021. Cette subvention est rapportée au compte de résultat sur
la base de l'avancement des travaux financés, soit 109,4 Keuros au titre de l'exercice 2020,
193 Keuros au titre de l'exercice 2021. Le programme s’est terminé au 30 juin 2022, ainsi
98 Keuros ont été comptabilisés au résultat sur l’exercice. Le solde de cette subvention est
attendu pour l’année 2023.
Une subvention européenne au titre du programme opérationnel Horizon 2020, d'un mon-
tant maximum de 5.989,8 Keuros, a été attribuée en 2021 au programme ICOD visant à
financer le programme de développement pré-clinique et clinique de AEF0217 dans le syn-
drome de Down sur les exercices 2021 à 2025. Ce financement est accordé à un consor-
tium dont Aelis Farma est un des contributeurs principaux : le financement accordé direc-
tement à la Société, d'un montant total de 3.353,4 Keuros, représente 55,99 % du budget
total du programme ICOD. A ce titre, la Société a encaissé une avance à hauteur de
1.463,5 Keuros sur l'exercice 2021 et 827,2 Keuros sur l’exercice 2022. Cette subvention
est rapportée au compte de résultat sur la base de l'avancement des travaux financés, soit
320,7 Keuros au titre de l'exercice 2021 et 1.237,4 Keuros au titre de l’exercice 2022.
18.1.2.3.12. Obligations convertibles
Tel que décrit dans la Section 18.1.2.1 « Faits caractéristiques de l’exercice », les obligations con-
vertibles ont été entièrement converties lors de l’introduction en bourse de la Société dans les
conditions suivantes :
OC2017 : l’emprunt obligataire mis en place au cours de l'exercice clos le 31 décembre 2017
d'un montant global de 700 Keuros a été converti en 357.600 actions nouvelles au bénéfice
de la Région Nouvelle-Aquitaine.
OC2019 : l’emprunt obligataire mis en place au cours de l'exercice clos le 31 décembre 2019
d'un montant global de 1.500 Keuros a été converti en 612.984 actions nouvelles au béné-
fice de la Région Nouvelle-Aquitaine pour 531.240 et d’Inserm Transfert Initiative pour
81.744.
La Société ne dispose plus d’aucune obligation convertible au 31 décembre 2022.
18.1.2.3.13. Chiffre d'affaires
Contrat d’option de licence avec Indivior PLC
En juin 2021, la Société avait conclu un contrat d’option de licence de AEF0117 avec le groupe
leader dans le traitement des addictions, Indivior PLC, par lequel Aelis Farma a consenti une option
pour une licence exclusive sur les familles de brevets EP12194704.8 et EP18305177.0 et sur le
273
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
savoir-faire associé. Ce contrat permet à Indivior PLC d’exploiter dans le monde entier un produit
pharmaceutique comprenant le composé AEF0117 ou certains autres dérivés de prégnénolone
visés par ces familles de brevets, dans les troubles liés à la consommation excessive de cannabis,
les addictions et d’autres comportements compulsifs.
Les rémunérations pour Aelis Farma sont les suivantes :
A la signature du contrat, la Société a reçu un paiement forfaitaire de 30 millions de dollars
(droit d’option) ;
Si l’option est exercée par Indivior PLC, la Société recevra un second paiement forfaitaire
de 100 millions de dollars (droit de licence) ;
Des paiements conditionnels en fonction d’étapes d’avancement techniques, réglemen-
taires puis commerciales pouvant atteindre 340 millions de dollars ;
Des royalties entre 12 et 20 % sur les ventes du médicament contenant AEF0117.
Les principes comptables appliqués aux revenus issus du contrat d'option de licence nous permet-
tent de distinguer deux parties :
La communication des données relatives à la réalisation de l’étude clinique de phase 2b
de AEF0117 et une étude de toxicité, pendant la période de l’option, pour laquelle Aelis
Farma doit engager ses meilleurs efforts, et dont les données complémentaires permettront
à Indivior PLC d'exercer l'option. Le revenu a été alloué à cette partie en projetant les coûts
futurs relatifs à la réalisation de ces études, incluant les coûts directs de sous-traitance, les
coûts directs des équipes affectées à la réalisation de ces études et une quote-part des
coûts indirects de structure, ainsi qu'une marge.
Les résultats des études antérieures tels que disponibles à la date de signature du contrat :
l’option de licence consentie à Indivior PLC avec droit de retour, implique la mise à dispo-
sition, en date de signature du contrat, de l'information relative au programme de Re-
cherche et Développement élaborée depuis l'origine du projet. Le revenu lié à cette partie
est évalué comme la différence entre le montant total reçu de 30 millions de dollars et le
revenu associé à la partie 1. Il est reconnu en chiffre d'affaires à la signature du contrat.
Ainsi, le revenu d'option de 30 millions de dollars, soit 24.616 Keuros, est reconnu selon le calen-
drier suivant :
A signature du contrat, en juin 2021 : 7.921 Keuros
Et, pour le solde, soit 16.695 Keuros, au fur et à mesure de la comptabilisation des coûts
afférents à la réalisation de l'étude de phase 2b et à l’étude de toxicité, soit à partir du 2e
semestre 2021 pour les phases préparatoires, et jusqu'à l'obtention des résultats prévue
au premier semestre 2024. A ce titre, 1.154 Keuros supplémentaires ont été reconnus en
2021, soit un chiffre d'affaires total de 9.075 Keuros.
Au titre de l’exercice 2022, compte tenu de l’avancement des coûts, 3.809 Keuros supplémentaires
ont été reconnus en chiffre d’affaires.
Financement du NIH-NIDA
La Société est co-adjudicataire, avec l’Université de Columbia, d’une subvention du NIDA (National
Institute on Drug Abuse, Institut faisant partie du NIH, l’Institut National de la Santé des États-Unis),
d’un montant total de 4,5 millions de dollars. Elle vise notamment à financer sur trois ans (2022-
2024) les études pré-cliniques et cliniques complémentaires de AEF0117 dans la perspective de
préparer le composé pour la phase 3. En tant que contributeur du programme, la Société bénéficie
d’un financement direct à hauteur 2,7 millions de dollars, soit 59,6 % du budget total.
274
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
Ces fonds, versés par le NIDA à l’Université de Columbia, qui en est le gestionnaire, sont destinés
intégralement à financer le plan de développement de AEF0117 dans l'addiction au cannabis décrit
ci-dessus. Ils ne font l'objet d'aucune contrepartie : les résultats de ces recherches seront exclusi-
vement la propriété de la Société.
Sur un plan opérationnel, un programme de répartition de la réalisation et supervision des études
a été mis en place : certains prestataires sont payés directement par l’Université de Columbia
(aucun montant ne transitant alors par la comptabilité de la Société), d'autres sont pilotés par la
Société qui rémunérera ces prestataires et obtiendra de Columbia University le remboursement
intégral de ces prestations (à l'euro, l'euro, dans la limite de l'enveloppe dédiée à ces études).
Au 31 décembre 2022, les montants des prestations liées à ces études cliniques s'élèvent à 1.135
milliers de dollars. Conformément aux modalités décrites ci-avant, les refacturations correspon-
dantes ont été comptabilisées en chiffre d’affaires pour un montant de 1.017 Keuros. Selon les
modalités contractuelles, la Société est rémunérée pour sa prestation par une commission, égale-
ment comptabilisée en chiffre d'affaires à hauteur de 82 Keuros.
Au 1er semestre 2023, un premier versement de 263 milliers de dollars a été perçu par la Société.
18.1.2.3.14. Achats
Les frais accessoires d'achat payés à des tiers n'ont pas été incorporés dans les comptes d'achat,
mais ont été comptabilisés dans les différents comptes de charge correspondant à leur nature.
18.1.2.3.15. Rémunération des dirigeants et des mandataires sociaux
Les rémunérations du dirigeant de la Société dues au titre de l'exercice 2022 se sont élevées à :
594.447 euros. Le dirigeant bénéficie par ailleurs d’une indemnité égale à 6 mois de rémunération
brute (basée sur la rémunération annuelle qui comprend la part fixe, la part variable et s’il y a lieu
les rémunérations exceptionnelles) en cas de cessation de ses fonctions de Directeur Général
résultant d’une décision du Conseil d’Administration.
Sur l’exercice 2022, la Société a par ailleurs versé aux membres indépendants du Conseil d’Admi-
nistration un montant total de 203.500 euros au titre des jetons de présence. Ils sont versés dans
le cadre des réunions du Conseil d’Administration, du Comité des rémunérations et du Comité
d’audit de la Société et comprennent :
pour le Président du Conseil d’Administration : une rémunération fixe de 100.000 euros ;
pour les trois administrateurs indépendants : une rémunération fixe individuelle de 20.000
euros, à laquelle s’ajoute une rémunération variable selon leur participation (1.500 euros)
ou présidence (2.500 euros) lors de chaque réunion.
18.1.2.3.16. Dépenses de recherche et développement
Conformément aux pratiques en vigueur dans le secteur des biotechnologies et au regard des
difficultés d'évaluation des probabilités de réussite technique de la recherche menée par la Société,
les frais de recherche et développement sont inscrits en charges sur l'exercice et n'ont pas été
inscrits à l'actif.
18.1.2.3.17. Impôt sur les bénéfices
L'activité de la Société la rend éligible au mécanisme fiscal du crédit impôt recherche. A ce titre,
les coûts éligibles dans le cadre de ce mécanisme, et les financements obtenus au titre de la R&D
275
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
sont identifiés selon les principes propres à ce mécanisme, permettant la comptabilisation d'un
produit à recevoir auprès du Trésor, après imputation, le cas échéant, sur l’impôt sur les bénéfices.
Le taux d’impôt applicable à la Société est le taux en vigueur en France, soit 25 %.
18.1.2.3.18. Engagements retraite
Ils correspondent aux indemnités de fin de carrière (IFC) du personnel, versées aux salariés au
moment de leur départ à la retraite, dont le calcul est déterminé conformément à la convention
collective de l'industrie pharmaceutique. Ces engagements ne sont pas provisionnés dans les
comptes sociaux et sont présentés en engagements hors bilan. La charge correspondante est
comptabilisée sur l'exercice de départ effectif du salarié.
Au 31 décembre 2022, les hypothèses actuarielles retenues sont les suivantes :
Taux d'actualisation (IBOXX Corporates AA) : 3,77 %
Revalorisation des salaires : 2 %
Turn-over : faible
Table de mortalité INSEE 2022
Age de départ à la retraite : 65-67 ans
Les engagements retraite sont calculés conformément à la recommandation ANC 2013-02 (mé-
thode 2 : les droits sont reconnus sur la période d’accumulation de l’ancienneté en fin de carrière).
Le montant des engagements s’élève ainsi à 58 Keuros.
La valeur de ces engagements était de 101 Keuros au 31 décembre 2021.
18.1.2.4. Résultat par action (base diluée)
Le tableau ci-dessous présente l’effet de la dilution sur le résultat par action
TABLEAU 112 - RESULTAT DILUE PAR ACTION
En euros
31/12/22
31/12/21
Résultat net (1)
(8 394 114)
3 371 193
399 500
109 409
508 609
6,62
11 839 991
Nombre moyen pondéré d'actions émises
Actions potentielles dilutives
-
-
Nombre moyen pondéré d'actions diluées
(1,41)
Résultat dilué par action (euros/action)
(1) Résultat net 2021 retraité des intérêts courus sur les obligations convertibles
18.1.2.5. Transaction avec les parties liées
Une transaction avec une partie liée implique un transfert de biens, de services ou d’obligations
entre la Société et cette partie liée.
276
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
TABLEAU 113 - TRANSACTIONS AVEC LES PARTIES LIEES
Transactions avec les parties liées
(milliers d’euros)
Note
31/12/22
31/12/21
Prestation de conseil Thomas Conseil SPRL
a.
30
20
Total achats de prestations aux parties liées
30
20
a. Le Conseil d’Administration, dans sa séance du 26 avril 2019, a autorisé la Société à conclure un contrat de
consulting avec la société Thomas Conseil SPRL. M. François Thomas, président de la société Thomas Conseil
SPRL, est un membre du Conseil d’Administration de la Société. L’objet du contrat est de fournir une assistance à
Aelis Farma en matière de recherche de financements, et une assistance à la négociation. Ce contrat a été conclu
pour l’année 2019, sans tacite reconduction. Un nouveau contrat similaire a été formé entre les parties le 13 janvier
2020 pour la période courant jusqu'au 31 décembre 2020, puis renouvelé en 2021, avec une révision du montant
des honoraires dus au titre de l’exercice.
Le contrat a été renouvelé pour l’exercice 2022 par une décision du Conseil d’Administration du 31 janvier 2022,
avec une révision de la rémunération portée à 30.000 euros HT. Pour l’exercice 2023, le Conseil d’Administration
a pris la décision le 31 mars 2023 de renouveler le contrat aux mêmes conditions que pour l’exercice 2022.
18.1.2.6. Effectif
L’effectif moyen de l’exercice 2022 est de 23 salariés, contre 14 au titre de 2021.
TABLEAU 114 - EFFECTIF DE LA SOCIETE A LA CLOTURE
Catégorie d’effectif
31/12/22
31/12/21
Cadres
19
4
19
4
Employés
Apprentis
0
1
Total effectif fin de période
23
24
18.1.2.7. Notes relatives au bilan
18.1.2.7.1.Immobilisations
18.1.2.7.1.1. Immobilisations incorporelles
TABLEAU 115 - AUTRES IMMOBILISATIONS INCORPORELLES : DECOMPOSITION ET VARIATIONS DES VA-
LEURS BRUTES EN 2022
En euros
31/12/21 Acquisitions Cessions
31/12/22
Concessions, brevets et logiciels
90 671
100 000
-
190 671
Total immobilisations incorporelles
90 671
100 000
-
190 671
TABLEAU 116 - AUTRES IMMOBILISATIONS INCORPORELLES : DECOMPOSITION ET VARIATIONS DES
AMORTISSEMENTS EN 2022
En euros
31/12/21
Dotations
Reprises
31/12/22
Concessions, brevets et logiciels
(503)
(14)
-
(517)
Total immobilisations incorporelles
(503)
(14)
-
(517)
Les acquisitions de l’exercice pour 100 Keuros correspondent à la redevance contractuelle due au
titre des licences des brevets.
277
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
18.1.2.7.1.2. Immobilisations corporelles
TABLEAU 117 - IMMOBILISATIONS CORPORELLES : DECOMPOSITION ET VARIATION DES VALEURS
BRUTES 2022
En euros
31/12/21 Acquisitions Transfert
31/12/22
Installations techniques, matériel et outillage
Installations, agencement, aménagement div.
Matériel de bureau, informatique et mobilier
Immobilisations en cours
125 296
3 910
23 983
11 355
160 634
3 910
86 472
-
-
-
73 155
11 355
213 716
13 317
-
-
(11 355)
Total immobilisations corporelles
37 301
-
251 017
TABLEAU 118 - IMMOBILISATIONS CORPORELLES : DECOMPOSITION ET VARIATION DES AMORTISSE-
MENTS 2022
En euros
31/12/21
Dotations Cessions
31/12/22
Installations techniques, matériel et outillage
Installations, agencement, aménagement div
Autres immobilisations corporelles
(3 498)
(1 303)
(31 124)
(1 072)
-
-
-
-
(35 073)
(2 375)
(29 702)
(34 953)
(15 891)
(48 087)
(45 593)
(83 040)
Total immobilisations corporelles
Les principales acquisitions de l’exercice correspondent à des équipements pour le laboratoire de
screening.
18.1.2.7.1.3. Immobilisations financières
TABLEAU 119 - IMMOBILISATIONS FINANCIERES : DECOMPOSITION ET VARIATION DES VALEURS
BRUTES 2022
En euros
31/12/21 Acquisitions Cessions
31/12/22
Prêts et autres immobilisations financières
50 000
35 000
393 460
214 936
643 396
-
85 000
265 425
214 936
565 362
Autres Immobilisations Financières
Actions propres
Autres Immobilisations Financières
Autres créances immobilisées
-
128 035
-
-
Total immobilisations financières
50 000
128 035
TABLEAU 120 - IMMOBILISATIONS FINANCIERES : DECOMPOSITION ET VARIATION DES DEPRECIATIONS
2022
En euros
31/12/21 Dotations
Cessions
31/12/22
Prêts et autres immobilisations financières
-
-
-
-
-
-
-
Autres Immobilisations Financières
Actions propres
Autres Immobilisations Financières
Autres créances immobilisées
-
(7 452)
-
(7 452)
-
-
Total immobilisations financières
-
(7 452)
(7 452)
278
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
Les principales acquisitions de l’exercice correspondent d’une part au versement d’une caution
pour la prise de bail des nouveaux locaux de la Société et d’autre part aux opérations liées au
contrat de liquidité, telles que décrites en Section 18.1.2.3.3.
18.1.2.7.2.Créances et dettes
TABLEAU 121 - DETAIL DES CREANCES
1 an au plus Plus d’1 an
En euros
31/12/22
Autres immobilisations financières
Autres créances clients
565 362
1 082 250
8
565 362
1 082 250
8
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
Personnel et comptes rattachés
Sécurité sociale et autres organismes sociaux
Impôts sur les bénéfices
10 000
10 000
2 214 744
259 572
15 425
2 214 744
257 572
15 425
Taxes sur la valeur ajoutée
Autres impôts, taxes versements assimilés
Etat – subventions à recevoir
Débiteurs divers
200 000
20 225
200 000
20 225
Charges constatées d'avances
Total des créances
312 398
4 679 983
312 398
4 679 983
TABLEAU 122 - DETAIL DES DETTES
1 an au
plus
Plus de 5
ans
1 à 5 ans
En euros
31/12/22
Emprunts obligataires convertibles
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
Emprunts dettes auprès des établissements de crédit à
1 an max. à l'origine
Emprunts dettes auprès des établissements de crédit à
plus 1 an à l'origine (*)
-
-
-
1 910 987
1 150 000
2 414 770
243 182
339 471
83 702
67
476 274
250 000
2 414 770
243 182
339 471
83 702
67
1 434 713
Emprunts et dettes financières divers (*)
Fournisseurs et comptes rattachés
Personnel et comptes rattachés
Sécurité socialeet autres organismes sociaux
Autres impôts, taxes et assimilés
Groupe et associés
900 000
-
-
-
-
-
Autres dettes
1 263 955
1 263 955
-
Produits constatés d’avance
11 732 000 11 147 573
584 427
Total des dettes
19 138 135 16 218 995 2 919 140
(*) Dont : emprunts remboursés en cours d’exercice : 391.105
279
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
18.1.2.7.3.Produits à recevoir et charges à payer
TABLEAU 123 - PRODUITS A RECEVOIR
En euros
31/12/22
Clients – factures à établir
835 496
1 163
Rabais, remises, ristournes à obtenir
Sécurité sociale et organismes sociaux
Etats subventions à recevoir
10 000
200 000
1 046 660
Total des produits à recevoir
TABLEAU 124 - CHARGES A PAYER
En euros
31/12/22
Emprunts obligataires convertibles
- Sur emprunts obligataires convertibles
Emprunts et dettes auprès des établissements de crédit
- Sur emprunts auprès des établissements de crédit
- Intérêts courus à payer
-
2 091
-
Dettes fournisseurs et comptes rattachés
- Fournisseurs
1 201 801
Dettes fiscales et sociales
- Dettes provisions pour congés payés
- Charges sociales sur congés payés
- Autres charges à payer
77 834
30 614
244 528
429
- Formation continue
- Charges fiscales sur congés payés
- Etat – Charges à payer
955
7 670
Autres dettes
- Différence d’évaluation des instruments financiers à terme
Total des produits à recevoir
1 263 955
2 829 878
280
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
18.1.2.7.4.Produits et charges constatés d’avance
TABLEAU 125 - PRODUITS CONSTATES D’AVANCE
En euros
31/12/22
Produits constatés d’avance - Exploitation
- PCA Indivior PLC (1 an au +)
11 732 000
11 147 573
- PCA Indivior PLC (à long terme)
584 427
Produits constatés d’avance - Financiers
Produits constatés d’avance - Exceptionnels
Total des produits constatés d’avance
TABLEAU 126 - CHARGES CONSTATEES D’AVANCE
-
-
11 732 000
En euros
31/12/22
Charges constatées d’avance - Exploitation
- R&D
312 398
181 055
26 906
56 038
48 399
-
- Divers
- Honoraires
- Assurances
Charges constatées d’avance - Financiers
Charges constatées d’avance - Exceptionnels
Total des charges constatées d’avance
-
312 398
18.1.2.8. Notes relatives au compte de résultat
18.1.2.8.1.Produits et charges exceptionnels
TABLEAU 127 - DETAIL DES PRODUITS ET CHARGES EXCEPTIONNELS
En euros
31/12/22
Produits exceptionnels sur opérations de gestion
- Autres produits exceptionnels
-
-
Produits exceptionnels sur opérations en capital
- Quote-part de subvention au résultat – FEDER
- Quote-part de subvention au résultat – ICOD
- Bonis rachat d’actions
1 335 086
97 586
1 237 426
74
TOTAL PRODUITS EXCPETIONNELS
Malis du rachat d’actions
1 335 086
19 713
19 713
1 315 374
TOTAL CHARGES EXCEPTIONNELLES
RESULTAT EXCEPTIONNEL
281
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
18.1.2.8.2.Impôt sur les bénéfices
Compte tenu d’un résultat fiscal déficitaire, la Société n’est pas redevable d’impôt sur les bénéfices
au titre l’exercice 2022.
La Société a constaté un crédit impôt recherche d’un montant de 2.121 Keuros au titre de l’exercice
2022.
Les déficits restant à reporter au 31/12/2022 s'élèvent à 27.970.973 euros.
18.1.2.9. Gestion des risques
Cadre de gestion des risques
La politique de gestion de la Société a pour objectif d’identifier et d’analyser les risques auxquels
la Société est confrontée, de définir les limites dans lesquelles les risques doivent se situer et les
contrôles à mettre en œuvre pour s’en assurer.
Risque de liquidité
Description du risque
Le risque de liquidité correspond au risque de ne pas pouvoir faire face à ses obligations de rem-
boursements liés aux passifs financiers.
Gestion du risque
L’activité fortement capitalistique de la Société l’a amenée à développer des approches basées
sur l’identification et l’anticipation des besoins financiers. La gestion de ces risques repose sur :
-
-
Un processus budgétaire faisant l’objet d’actualisations périodiques, principalement orienté
vers la gestion de trésorerie, partagé en interne entre les différents acteurs de l’entreprise,
et supervisé régulièrement par la gouvernance de la Société (Conseil d’Administration, co-
mité d’audit) ;
La recherche de financements non dilutifs par l’équipe de direction, auprès de partenaires
nationaux (Bpifrance, Conseil Régional Nouvelle-Aquitaine, partenaires bancaires), euro-
péens (programmes ICOD et Feder), et étrangers (financements obtenus auprès du NIDA,
National Institute on Drug Abuse, part de l’Institut National de la Santé Américain, NIH) ;
-
-
La recherche de financements dilutifs, principalement menée par le Directeur Général de
la Société, M. Piazza, auprès d’investisseurs spécialisés et des fonds qui accompagnent
historiquement la Société.
La recherche de partenariats industriels menée par l’équipe de direction et par le Directeur
Général de la Société, M. Piazza, auprès de groupes pharmaceutiques intéressés par le
domaine thérapeutique dans lequel opère la Société.
Lors de mise en place de financements importants (levées de fonds, partenariats industriels), les
fonds mis à disposition sont placés auprès des partenaires bancaires de la Société, sur des sup-
ports sans risque.
Risque de taux
Description du risque
L’exposition au risque de taux d’intérêt est liée à l’existence d’un endettement à taux variable dont
le coût à moyen terme peut varier en fonction de l’évolution des taux d’intérêt.
Gestion du risque
Les dettes de la Société sont des dettes à taux fixe. Aelis Farma n’est pas exposée au risque de
taux.
282
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
Risque de change
Description du risque
L’exposition au risque de change est liée à l’existence de dépenses dans une autre devise que
l’Euro (principalement en dollar américain), monnaie fonctionnelle de la Société et de présentation
des états financiers.
Gestion du risque
En 2021, la Société a choisi de mettre en place une auto-couverture en dollar à la suite de l’en-
caissement des 30 millions de dollars de l’option de licence contractualisée avec Indivior PLC.
Ainsi, ces fonds en dollars serviront à financer les coûts futurs du programme de recherche réalisés
dans cette devise (études liées à AEF0117 aux Etats-Unis), constituant ainsi une couverture de
change naturelle.
Cette couverture demeure en place pour l’exercice 2022.
Risque de crédit
Description du risque
Le risque de crédit représente le risque qu’un client (ou une autre contrepartie à un actif financier)
n’honore pas ses obligations contractuelles.
Gestion du risque
Pour la Société, ce risque est considéré comme faible voire nul.
18.1.2.10. Engagements financiers
TABLEAU 128 - ENGAGEMENTS FINANCIERS DONNES ET RECUS
Engagements
financiers donnés
Engagements
financiers reçus
En euros
Effets escomptés non échus
Avals, cautions et garanties
-
-
-
-
-
-
-
-
Engagements de crédit-bail
-
Engagements en pensions, retraite et assimilés
Autres engagements
58 408
-
Total engagements financiers
58 408
Engagements donnés
La Société a signé trois contrats de licence exclusive de brevets avec des établissements publics.
Ces contrats comportent des clauses de versement de « milestones » en fonction d'étapes de
développement, et de royalties en fonction de ventes futures. Ils mettent à la charge d'Aelis Farma
la responsabilité et le financement des coûts de dépôt, de maintenance et de défense de ces bre-
vets.
Au titre de l’exercice 2022, la somme de 100 Keuros a ainsi été portée en immobilisations incorpo-
relles conformément aux principes comptables décrits dans la Section 18.1.2.4.1.1 « Immobilisa-
tions incorporelles ».
283
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
18.1.2.11. Variation des capitaux propres
TABLEAU 129 - TABLEAU DE VARIATION DES CAPITAUX PROPRES
Affectation Variation
31/12/21 du résultat en cours
En euros
31/12/22
N-1
d’exercice
Capital social
3 997
-
46 008
50 005
25 444 371
400
Primes d’émission
Réserve légale
35 051
-
25 409 321
-
400
-
Autres réserves
-
1 506 914
-
1 506 914
-
Report à nouveau
(1 848 688)
3 356 002
1 142 791
-
1 848 688
-
Résultat de l’exercice
Subventions d’investissement
Provisions réglementées
Total Capitaux Propres
(3 356 002)
(8 394 114)
(8 394 114)
732 543
-
-
-
-
(410 249)
-
2 689 153
-
19 340 118
Affectation du bénéfice au titre de l'exercice 2021
L'assemblée générale du 28 juin 2022 a décidé d'affecter le bénéfice de l'exercice 2021 d'un mon-
tant de 3.356.002 euros au compte « Report à nouveau », dont le solde a ainsi été porté à un solde
positif de 1.507.314 euros, puis imputer en partie du compte « Report à nouveau » à savoir un
montant de 400 euros au compte « Réserve légale », et le solde, soit 1.506.914 euros au compte
« Autres réserves ».
Augmentation de capital
Les opérations sur le capital intervenues au cours de l’exercice 2022 sont décrites dans la Section
18.1.2.1 « Faits caractéristiques de l’exercice ».
Capital social
Au 31 décembre 2022, le capital social de la Société est constitué de 12.501.162 actions d’une
valeur nominale de 0,004€.
18.1.2.12. Honoraires du commissaire aux comptes
TABLEAU 130 – HONORAIRES DU COMMISSAIRE AUX COMPTES
En euros
31/12/22 31/12/21
Commissariat aux comptes, certification, examen des comptes individuels
Services autres que la certification des comptes
Total Honoraires
179 345
4 200
26 002
7 025
183 545
33 027
Les honoraires facturés concernant les opérations d’augmentation de capital intervenues lors de
l’introduction en bourse en février 2022 ont été en partie imputés sur la prime d’émission, tel que
décrit dans la Section 18.1.2.1 « Faits caractéristiques de l’exercice ». La part non imputée sur la
prime d’émission et reconnue en charge, est présentée dans la ligne « Commissariat aux comptes,
certification, examen des comptes individuels ».
284
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
18.1.2.13. Annexe libre
18.1.2.13.1. Bons de souscription d’actions
TABLEAU 131 - PRINCIPALES CARACTERISTIQUES DES BONS DE SOUSCRIPTION D’ACTIONS EMIS AU
31/12/2022
Nb. de
bons
Nb.
d'actions
Conditions
d'exercice
remplies
(nb
Valeur
unitaire
des
Valeur
unitaire
de l'action
à émettre
Nb. de
bons
Délai
maximal
d'exercice
exercés potentielles
au
annulés 31/12/2022
En euros
attribués ou
bons
d'actions)
BSA - AGE
19/11/2013 et
AGE 24/10/2020
355
- 40
756 000
15,00 €
0,1667 €
756 000
31/12/2023
BSA R2017
AGE 20/12/2017 (1)
BSA R2017
AGE 19/07/2019 (1)
BSA 2017
AGE 20/12/2017
BSA 2018
AGE 18/12/2018
BSA 2019
AGE 20/12/2019 (2)
BSA 2020
AGE 24/10/2020 (3)
BSA 2021
AGE 24/10/2020 (2)
BSA 2022
AGE 11/01/2022 (4)
81 949
22 136
800
- 81 949
- 22 136
0
-
-
-
0
20/12/2022
20/12/2022
20/12/2027
20/12/2027
20/12/2027
21/10/2030
21/10/2030
31/03/2032
-
-
-
0
19 200
4,50 €
4,50 €
4,50 €
8,90 €
8,90 €
1,80 €
1,9575 €
1,9575 €
1,9575 €
2,4471 €
2,4471 €
12 €
19 200
150
0
3 600
3 600
600
- 600
-
-
2 400
1 500
5 000
- 1 400
- 1 500
- 5 000
24 000
13 008
-
-
-
-
(1) Les BSA Ratchet ont été annulés à la suite de l’introduction en bourse de la Société
(2) Plans de BSA terminés à la suite de l’exercice intégral des bons, ayant entrainé la création de 50.400 actions
nouvelles
(3) Exercice de 1.400 BSA en 2022 dans le cadre de l’introduction en bourse de la Société ayant entrainé la création
de 33.600 actions nouvelles
(4) Le plan de BSA 2022 est devenu caduc, les bons n’ayant pas été souscrits dans la période imparti
18.1.2.13.2. Bons de souscription de parts de créateur d’entreprise
TABLEAU 132 - PRINCIPALES CARACTERISTIQUES DES BONS DE SOUSCRIPTION DE PARTS DE CREA-
TEUR D’ENTREPRISE EMIS AU 31/12/2022
Nb. de
bons
exercés
Nb.
d'actions
potentielles unitaire
au
Conditions
d'exercice
remplies
(nb
Valeur
unitaire
de l'action
à émettre
Nb. de
bons
Valeur
Délai
maximal
d'exercice
En euros
attribués ou
annulés
des bons
31/12/2022
d’actions)
BSPCE - AGE
13/06/2017 (1)
BSPCE 2018 - AGE
20/12/2017
BSPCE 2019 - AGE
20/12/2017
BSPCE 2020 - AGE
18/02/2020
BSPCE 2020 - AGE
24/10/2020(2)
40
- 40
0
-
- €
- €
- €
- €
- €
- €
- €
1,0558 €
1,9575 €
1,9575 €
2,4471 €
2,4471 €
2,4471 €
14,02 €
-
13/06/2023
20/12/2027
20/12/2027
20/12/2027
23/10/2030
21/10/2030
31/03/2032
15 000
9 400
6 200
4 400
1 789
155 500
360 000
94 008
148 800
98 400
42 936
126 000
360 000
94 008
112 392
82 488
27 024
0
- 5 483
0
- 300
0
BSPCE 2021 -
AGE 24/10/2020
BSPCE 2022 - AGE
11/01/2022
- 29 500
(1) Plan de BSPCE terminé à la suite de l’exercice de 20 bons, ayant entrainé la création de 48 000 actions nouvelles
(2) 300 BSCPE ont été exercés dans le cadre de l’introduction en bourse de la Société, ayant entrainé la création
de 7 200 actions nouvelles
285
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
18.1.3. Changement de date de référence comptable
Néant.
18.1.4. Tableau des résultats des 5 derniers exercices
TABLEAU 133 - INFORMATION RELATIVE AUX RESULTATS DES 5 DERNIERS EXERCICES
Nature des indications
(en euros)
31/12018 31/12/19
31/12/20
31/12/21
31/12/22
I. – Capital en fin d’exercice
a) Capital social
3 627
3 995
3 995
3 997
50 005
b) Nombre d’actions émises
362 652
399 480
399 480
399 698
12 501 162
c) Nombre d'obligations convertibles
en actions
14 900
40 441
40 441
40 441
-
II. - Résultat global des opérations effectives
a) Chiffre d'affaires hors taxe
39 959
8 851
(3 701 755)
790 739
(2 918 550)
-
-
9 075 395
2 479 830
890 786
3 356 001
-
4 907 684
(10 442 521)
2 121 028
(8 394 114)
-
b) Bénéfices avant impôt, amortisse-
ments et provisions
(3 474 388)
938 132
(2 540 554)
-
(3 466 893)
691 703
(2 783 646)
-
c) Impôts sur les bénéfices
d) Bénéfices après impôts, amortisse-
ments et provisions
e) Montant des bénéfices distribués
III. - Résultat des opérations réduit à une seule action
a) Bénéfice après impôt, mais avant
(8,37)
(7,85)
(6,95)
8,44
(0,70)
amortissements et provisions
b) Bénéfice après impôt, amortisse-
(8,38)
(7,87)
-
(6,97)
-
8,40
-
(0,71)
-
ments et provisions
c) Dividende versé à chaque action
IV. – Personnel
-
a) Nombre de salariés (effectif moyen)
b) Montant de la masse salariale
9
11
10
14
23
772 169
1 107 363
1 163 595
1 518 698
2 222 001
c) Montant des sommes versées au
titre des avantages sociaux (sécurité
sociale, œuvres, etc.)
208 239
298 870
304 820
571 085
820 797
18.1.5. Informations sur les délais de paiement des fournisseurs et
des clients
En application des articles L. 441-6-1 et D. 441-4 du Code de Commerce, les informations relatives
aux délais de paiement des fournisseurs et clients définies par arrêté du 20 mars 2017 sont les
suivantes :
286
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
18.1.5.1. Délai de paiement des fournisseurs
TABLEAU 134 - ARTICLE D. 441 I. - 1° DU CODE DE COMMERCE : FACTURES REÇUES NON REGLEES A
LA DATE DE CLOTURE DE L'EXERCICE DONT LE TERME EST ECHU
31 à
60
jours
61 à
90
jours
91
jours
et plus
Total
(1 jour
et plus)
0 jour
(indicatif)
1 à 30
jours
Analyse des factures
(A) Tranche de retard de paiement
Nombre de factures concernées
3
21
1
-
-
-
1
23
Montant total des factures concer-
nées TTC
1 034
0,01%
46 307
0,29%
2 000
0,01%
12
48 319
0,31%
Pourcentage du montant total des
achats de l'exercice TTC
0,00%
(B) Factures exclues du (A) relatives à des dettes et créances litigieuses ou non comptabilisées
Nombre de factures exclues
-
-
-
-
-
-
1
4
5
Montant total des factures exclues
TTC
149 808
54 321
204 129
(C) Délais de paiement de référence utilisés (contractuel ou délai légal - article L. 441-6 ou article L. 443-1 du
Code de commerce)
Délais de paiement utilisés pour le
Délai légal
calcul des retards de paiement
18.1.5.2. Délai de paiement des clients
TABLEAU 135 - ARTICLE D. 441 I. - 2° DU CODE DE COMMERCE : FACTURES EMISES NON REGLEES A LA
DATE DE CLOTURE DE L'EXERCICE DONT LE TERME EST ECHU
31 à
60
jours
61 à
90
jours
91
jours
et plus
Total
(1 jour
et plus)
0 jour
(indicatif)
1 à 30
jours
Analyse des factures
(A) Tranche de retard de paiement
Nombre de factures concernées
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
1
1
Montant total des factures concer-
nées TTC
246 754
5,03%
246 754
5,03%
Pourcentage du montant total du
chiffre d’affaires de l'exercice TTC
(B) Factures exclues du (A) relatives à des dettes et créances litigieuses ou non comptabilisées
Nombre de factures exclues
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
Montant total des factures exclues
TTC
(C) Délais de paiement de référence utilisés
(contractuel ou délai légal - article L. 441-6 ou article L. 443-1 du Code de commerce)
Délais de paiement utilisés pour le
Délai légal
calcul des retards de paiement
287
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
18.2. Informations financières intermédiaires et autres
18.2.1. Etats financiers établis en normes IFRS relatif à la période
du 1er janvier au 30 juin 2022
Le lecteur est renvoyé vers le Rapport Financier Semestriel (RFS) comprenant les comptes au 30
juin 2022, diffusé le 26 septembre 2022 et incorporé par référence au présent Document d’Enre-
gistrement Universel.
18.3. Audit des informations financières annuelles et
intermédiaires historiques
Les informations financières du présent Document d’Enregistrement Unique ont fait l’objet d’un
audit indépendant mené par le commissaire aux comptes, conformément à la directive 2014/56/UE
du Parlement européen et du Conseil et au Règlement (UE) n°537/2014 du Parlement européen
et du Conseil.
Les rapports d’audit sur les états financiers annuels historiques de la Société établis conformément
aux principes comptables français et le rapport d’audit sur les états financiers annuels de la Société
établis conformément au référentiel IFRS pour l’exercice clos les 31 décembre 2022 figurent aux
Sections 18.3.1 et 18.3.2 ci-dessous.
Le rapport d’examen limité relatif aux états financiers pour la période au 1er janvier au 30 juin 2022
a été établi et est inclus dans le Rapport Financier Semestriel de la Société comprenant les
comptes au 30 juin 2022, diffusé le 26 septembre 2022 et incorporé par référence dans le présent
Document d’Enregistrement Universel.
288
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
18.3.1. Rapport d’audit sur les états financiers retraités en normes
IFRS relatifs à l’exercice clos le 31 décembre 2022
289
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
290
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
18.3.2. Rapport d’audit sur les états financiers annuels historiques
de la Société établis conformément aux principes
comptables français pour l’exercice clos le 31 décembre
2022
291
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
292
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
293
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
294
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
295
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
296
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
18.4. Informations financières pro forma
Néant.
18.5. Politique en matière de dividendes
Il n’est pas prévu d’initier une politique de versement de dividende à court ou moyen terme, compte
tenu de stade de développement de la Société, afin de mobiliser les ressources disponibles au
financement de son plan de développement. La Société n’est pas partie à un accord limitant le
versement de dividendes.
Afin de se conformer aux dispositions de l'article 243 bis du Code général des impôts, il est rappelé
qu’aucune distribution de dividendes n’a été effectuée depuis la constitution de la Société.
18.6. Procédures judiciaires et d’arbitrage
A la date du Document d’Enregistrement Universel, il n’existe pas de procédure administrative,
judiciaire ou d’arbitrage, y compris toute procédure en cours ou menace de procédure dont la So-
ciété a connaissance, susceptible d’avoir ou ayant eu, au cours des douze derniers mois, des effets
significatifs sur la situation financière, l’activité ou les résultats de la Société.
18.7. Changement significatif de la situation financière de
l’émetteur
Les changements significatifs de la situation financière de la Société sont décrits à la Section 10
du présent Document d’Enregistrement Universel.
A l’exception des changements significatifs de la situation financière de la Société qui sont décrits
à la Section 10 du présent Document d’Enregistrement Universel, il n’y a pas eu, à la connaissance
de la Société, de changement significatif de la situation financière ou commerciale de la Société
depuis le 31 décembre 2022.
18.8. Proposition d’affectation du résultat
Le résultat de la Société établi selon les normes comptables françaises au 31 décembre 2022
se solde par une perte de 8.394.114,42 euros qu’il sera proposé, à l’Assemblée Générale Mixte du
24 mai 2023, d’affecter au compte « Report à nouveau », puis d’imputer celui-ci sur tout compte
de prime ou réserves disponibles.
Constatant que le compte « Report à nouveau » s’établirait ainsi à - 8.394.114,42 euros et que le
compte « Prime d’émission » s’établit dans les comptes de l’exercice écoulé à 25.422.121,49 eu-
ros, il sera proposé d’imputer les pertes figurant au compte « Report à nouveau » à concurrence
d’une somme de 8.394.114,42 euros, sur le compte « Prime d’émission », lequel se trouvera réduit
à 17.028.007,07 euros.
18.9. Dépenses non déductibles fiscalement
Conformément aux dispositions de l'article 223 quater du Code général des impôts, il est proposé
d’approuver les dépenses et charges visées à l'article 39-4 du Code général des impôts (charges
non déductibles fiscalement) s'élèvent à un montant global de 0 euros.
297
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
Section 19 - Informations supplémentaires
19.1. Capital social
19.1.1. Capital social actuel
L’évolution du nombre d’actions au cours de la période présentée a été la suivante :
A la date du présent Document d’Enregistrement Universel, le capital de la Société s’élève à
50.004,648 euros, divisé en 12.501.162 actions ordinaires d’une valeur nominale de 0,004 euro
chacune, intégralement libérées.
L’évolution du nombre d’actions au cours de la période présentée figure dans le tableau ci-des-
sous.
TABLEAU 136 - EVOLUTION DU NOMBRE D’ACTIONS AU COURS DE LA PERIODE PRESENTEE
Date de
réalisation opérations
définitive
Nature des
Nombre Nombre
d’actions cumulé
Capital
social
Prime
d’émission nomi-
ou d’apport nale par après
Valeur
Capital
social
émises
d’actions émis
en circu-
lation
(euros)
ou réserves action / opération
(euros)
ADP
(euros)
(euros)
Capital social au
31 décembre 2017
294 549
362 652
362 652
1 681 411
2 945,49
14
Augmentation
de capital d’un
montant
Emission
de 68 103
ABSA B
novembre
2018
681,03
3 198 797,81
2 230 807
0,01
3 626,52
3 626,52
nominal de
681,03 euros
Tranche 2
Capital social au
31 décembre 2018
Augmentation
de capital d’un Emission
Prime
d’émission de
15 960 euros
11 juillet
2019
montant
nominal de 40
de 4 000
actions
366 652
388 788
40
0,01
3 666,52
3 887,88
euros (exercice ordinaires
des BSA2013
)
Augmentation
de capital d’un Emission
Prime
25
d’émission de
1 299 825,92
euros
septembre
2019
montant
nominal de
221,36 euros
de 22 136
ABSA B
221,36
106,92
0,01
0,01
Augmentation
de capital N°3
d’un montant
nominal de
Emission
de 10 692
ABSA B
Prime
18
d’émission de
502 203,24
euros
décembre
2019
399 480
399 480
3 994,80
3 994,80
Tranche 3
106,92 euros
Capital social au
31 décembre 2019
1 051 440
934 958
Aucune opération sur le capital de la Société n’est intervenue en 2020.
Capital social au
399 480
3 994,80
31 décembre 2020
298
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
Date de
réalisation opérations
définitive
Nature des
Nombre Nombre
d’actions cumulé
Capital
social
Prime
d’émission nomi-
ou d’apport nale par après
Valeur
Capital
social
émises
d’actions émis
en circu-
lation
(euros)
ou réserves action / opération
(euros)
ADP
(euros)
(euros)
Emission
de 218
actions
Prime
d’émission de
12 798 euros
Décembre
2021
Exercice de
BSA
399 698
399 698
2,18
0,01
3 996,98
3 996,98
ordinaires
Capital social au
31décembre 2021
35 051
Augmentation
de capital d’un
montant
nominal de 34
374,03 euros
avec incorpora-
tion de prime
d’émission et
division par 24
de la valeur
nominale des
titres de la
11 janvier
2022 (à l’is-
sue de l’as-
semblée
générale du
même jour)
0
9 592 752 34 374,03
N/A
0,004
38 371,01
Société
Augmentation
de capital –
introduction en
bourse
Prime
d’émission de
24 992 868,67
euros
1 783 167 11 375 919 7 133,27
0,004
0,004
0,004
45 503,68
49 386,02
49 921,89
Prime
16 février
2022
Conversion
Obligations
convertibles
d’émission de
2 196 142,59
euros
970 584
133 698
12 346 503 3 882,34
Prime
Exercice de
BSA et de
BSPCE
d’émission de
253 464,99
euros
12 480 471
535,87
82,76
Augmentation
de capital –
Exercice de
l’option de
Prime
17 mars
2022
d’émission de
290 005,06
euros
20 691
12 501 162
12 501 162
0,004
0,004
50 004,648
50 004,648
surallocation
Capital social au
31 décembre 2022
19.1.2. Capital social autorisé
L’Assemblée Générale des actionnaires de la Société s’est réunie le 11 janvier 2022, aux fins
d’adopter les délégations financières décrites ci-dessous. Les délégations soumises à la condition
suspensive de l’admission aux négociations des actions de la Société sur le marché réglementé
d’Euronext Paris, ont été définitivement adoptées après réalisation de cette dernière. Elles sont
résumées dans le tableau ci-dessous.
299
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
TABLEAU 137 - DELEGATIONS FINANCIERES
Objet de la résolution Durée Plafonds
Modalités de
Date et modalités
détermination du d’utilisation par
prix
le Conseil
d’Administration
Autorisation à donner au
Conseil d’Administration en
vue de l’achat par la Société
de ses propres actions
(22e résolution de l’AGM du
11 janvier 2022)
18 mois Prix maximum d’achat
-
Programme de rachat
adopté le 15 février
2022 et Contrat de
liquidité mis en œuvre
à compter du 18 mars
2022
par action : 42,06
Euros
Plafond global de
10.000.000 euros
10% du montant du
capital social
Autorisation à donner au
Conseil d’Administration en
vue de réduire le capital
social par voie d’annulation
d’actions dans le cadre de
l’autorisation de rachat de
ses propres actions
18 mois Prix maximum d’achat
par action : 42,06
euros
-
Non utilisée
Annulation dans la
limite maximum de
10% du montant du
capital social par
(23e résolution de l’AGM du
11 janvier 2022)
période de 24 mois
Délégation de compétence
au Conseil d’Administration
afin d'augmenter le capital
social par émission d'actions
ordinaires et/ou d'autres va-
leurs mobilières, sans droit
de souscription préférentiel
de souscription des action-
naires, au moyen d'une offre
au public autre que celles vi-
sées à l'article L. 411-2 1° du
Code monétaire et financier
(24e résolution de l’AGM du
11 janvier 2022)
26 mois 80% du capital social Se référer au (1)
à la date de la
18,59% du capital
social au 15 février
2022 ont été utilisés
dans le cadre de
l’émission le même
jour d’actions
nouvelles à l’occasion
de l’introduction en
bourse (Offre à Prix
Ouvert) et du
décision d’augmenta-
tion de capital par le
Conseil
d’Administration (2)
Placement global de
l’introduction en
bourse
Délégation de compétence à 26 mois 100% du capital social à la discrétion du
Non utilisée
consentir au Conseil
à la date de la
Conseil
d’Administration en vue
d’augmenter le capital par
émission d’actions ordinaires
et/ou de toutes valeurs
mobilières qui sont des titres
de capital donnant accès à
d’autres titres de capital ou
donnant droit à l’attribution
de titres de créance, et/ou
des valeurs mobilières
donnant accès à des titres
de capital à émettre, avec
maintien du droit préférentiel
de souscription des
Décision
d’Administration
d’augmentation de
capital par le Conseil
d’Administration (2)
actionnaires
(25e résolution de l’AGM du
11 janvier 2022)
300
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
Délégation de compétence à 26 mois Dans la limite de 20% Se référer au (3)
Non utilisée
consentir au Conseil
du capital social par
d’Administration en vue
d’augmenter le capital par
émission d’actions ordinaires
et/ou de toutes valeurs
mobilières qui sont des titres
de capital donnant accès à
d’autres titres de capital ou
donnant droit à l’attribution
de titres de créance, et/ou
de valeurs mobilières
période de 12 mois (2)
donnant accès à des titres
de capital à émettre, avec
suppression du droit
préférentiel de souscription
des actionnaires à émettre
dans le cadre d’une offre au
profit d’investisseurs
qualifiés ou d’un cercle
restreint d’investisseurs
visée au 1° de l’article L.411-
2 du code monétaire et
financier
(26e résolution de l’AGM du
11 janvier 2022)
Délégation de compétence à 18 mois 80% du capital social Se référer au (4)
Non utilisée
consentir au Conseil
à la date de la
d’Administration en vue
d’augmenter le capital par
émission d’actions ordinaires
et/ou de toutes valeurs
mobilières qui sont des titres
de capital donnant accès à
d’autres titres de capital ou
donnant droit à l’attribution
de titres de créance, et/ou
de valeurs mobilières
décision d’augmenta-
tion de capital par le
Conseil
d’Administration (2)
donnant accès à des titres
de capital à émettre avec
suppression du droit
préférentiel de souscription
des actionnaires au profit de
catégories de personnes
répondant à des
caractéristiques déterminées
(27e résolution de l’AGM du
11 janvier 2022)
Délégation de compétence
au Conseil d’Administration
à l’effet d’augmenter le
nombre de titres à émettre
en cas d’augmentation de
capital avec ou sans droit
préférentiel de souscription
(28e résolution de l’AGM du
11 janvier 2022)
26 mois Dans la limite de 15% Même prix que
Utilisée le 17 mars
2022 à hauteur de
1,16% (soit 20.691
actions nouvelles) de
l’émission réalisée le
17 février 2022 dans
le cadre de
l’Introduction en
bourse à la suite de
l’exercice partiel de
l’option de
de l’émission initiale
(2)
l’émission initiale
surallocation
301
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
Autorisation au Conseil
d’Administration, en cas
d’émission d’actions ou de
toute valeur mobilière avec
suppression du droit
26 mois Dans la limite de 10% Se référer au (5)
Non utilisée
du capital social
préférentiel de souscription
des actionnaires, de fixer le
prix d’émission dans la limite
annuelle de 10% du capital
social et dans les limites
prévues par l’Assemblée
Générale
(29e résolution de l’AGM du
11 janvier 2022)
Délégation de compétence
consentie au Conseil
26 mois Augmentation de
capital : 10% du
Non utilisée
d’Administration à l’effet
d’émettre des actions
capital social tel
qu’existant à la date
de l’opération
ordinaires et des valeurs
mobilières donnant accès au
capital de la Société, en cas
d’offre publique comportant
une composante d’échange
initiée par la Société
considérée (2)
Titres de créances :
50.000.000 euros
(30e résolution de l’AGM du
11 janvier 2022)
Délégation de pouvoir à
consentir au Conseil
d’Administration à l’effet de
décider l’émission d’actions
ordinaires de la Société ou
de valeurs mobilières
26 mois Dans la limite de 10%
du capital social tel
qu’existant à la date
de l’opération
-
Non utilisée
considérée (2)
donnant accès par tous
moyens, immédiatement
et/ou à terme, à des actions
ordinaires de la Société,
dans la limite de 10% du
capital, pour rémunérer des
apports en nature de titres
de capital ou de valeurs
mobilières donnant accès au
capital de sociétés tierces en
dehors d’une offre publique
d’échange
(31e résolution de l’AGM du
11 janvier 2022)
Délégation de compétence à 26 mois
consentir au Conseil
Non utilisée
d’Administration à l’effet de
décider toute opération de
fusion-absorption, scission
ou apport partiel d’actifs
(32e résolution de l’AGM du
11 janvier 2022)
302
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
Délégation de compétence à 26 mois 10% du capital social
Non utilisée
consentir au Conseil
à la date de la
d’Administration en vue
d’augmenter le capital par
émission d’actions ordinaires
et/ou de toutes valeurs
mobilières donnant accès au
capital dans le cadre d’une
opération de
décision
d’augmentation de
capital par le Conseil
d’Administration
fusion-absorption, scission
ou apport partiel d’actifs
décidée par le Conseil
d’Administration en vertu de
la délégation visée à la 32e
résolution
(33e résolution de l’AGM du
11 janvier 2022)
Limitation globale du
montant des émissions
effectuées en vertu de la 24e
résolution, de la 25e
résolution, de la 26e
résolution et de la 27e
résolution, de la 30e
résolution, de la 31e
résolution, de la 32e et de la
33e résolution
-
100% du capital social -
à la date de la
décision
d’augmentation de
capital par le Conseil
d’Administration
Sur la base du capital
social à la date du
Document Universel
d’Enregistrement la
limitation globale du
montant des
émissions s’élève à
une valeur nominale
maximum de
Titres de créances :
50.000.000 euros
50.004,648 euros
correspondant à
12 501 162 actions.
(34e résolution de l’AGM du
11 janvier 2022)
Délégation de compétence 26 mois 10% du capital social
-
Non utilisée
consentie au Conseil d’Admi-
nistration en vue d’augmen-
ter le capital par incorpora-
tion de primes, réserves, bé-
néfices ou autres
à la date de la
décision
d’augmentation de
capital par le Conseil
d’Administration
(35e résolution de l’AGM du
11 janvier 2022)
Autorisation à donner au
Conseil d’Administration de
consentir des options de
souscription ou d’achat d’ac-
tions de la Société
38 mois 4% du capital social
au jour de l’usage de
la délégation (6)
Se référer au (7)
Non utilisée
(36e résolution de l’AGM du
11 janvier 2022)
Autorisation à donner au
Conseil d’Administration de
procéder à l’attribution
38 mois 4% du capital social
au jour de l’usage de
la délégation (6)
-
Non utilisée
gratuite d’actions existantes
ou à émettre à tout ou partie
des salariés et/ou des man-
dataires sociaux de la
Société ou des sociétés du
groupe, conformément aux
dispositions des articles L.
225-197-1 et suivants du
Code de commerce avec
suppression automatique du
droit préférentiel de sous-
cription des actionnaires
(37e résolution de l’AGM du
11 janvier 2022)
303
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
Délégation de compétence à 18 mois 4% du capital social
Les BSA
Utilisée le 1er avril à
hauteur de 0,04%
consentir au Conseil
au jour de l’usage de Eventuellement
d’Administration à l’effet
d’émettre et attribuer des
bons de souscription
la délégation (6)
attribués aux
personnes des
catégories visées ci-
(soit 5.000 BSA) du
capital social au jour
de l’usage de la délé-
d’actions au profit (i) de
membres et censeurs du
Conseil d’Administration de
la Société en fonction à la
date d’attribution des bons
n’ayant pas la qualité de
salariés ou dirigeants de la
Société ou de l’une de ses
filiales (le cas échéant) ou
(ii) de personnes liées par
un contrat de services ou de
consultant à la Société ou à
l’une de ses filiales (le cas
échéant) ou (iii) de membres
de tout comité mis en place
par le Conseil
contre seront attribués gation.
à des conditions de
marché, tant en ce qui
concerne leur prix
d’émission que leur
prix d’exercice –
Se référer au (8)
d’Administration ou que le
Conseil d’Administration
viendrait à mettre en place
n’ayant pas la qualité de
salariés ou dirigeants de la
Société ou de l’une de ses
filiales (le cas échéant)
(38e résolution de l’AGM du
11 janvier 2022)
Délégation de compétence à 18 mois 4% du capital social
(9)
Utilisée le 1er avril
conférer au Conseil d’Admi-
nistration à l’effet de décider
l’émission de bons de sous-
cription de parts de créateur
d’entreprise (les
tel qu’il sera constaté
immédiatement
l’admission aux
négociations des
actions de la Société
sur le marché
2022 à hauteur de
1,24% (soit 155.500
BSPCE) du capital
social au jour de
l’usage de la
« BSPCE2022 ») avec
délégation.
suppression du droit préfé-
rentiel de souscription au
profit d’une catégorie de per-
sonne (39e résolution de
l’AGM du 11 janvier 2022)
réglementé d’Euronext
Paris (6)
Utilisée le 14
décembre 2022 à
hauteur de 1,28% (soit
160.000 BSPCE) du
capital social au jour
de l’usage de la délé-
gation.
Limitation globale du
montant des émissions
effectuées en vertu de la 36e
résolution, de la 37e
résolution, de la 38
résolution et de la 39e
résolution
-
4% du capital social
au jour de l’usage de
la délégation
-
Sur la base du capital
social à la date du
Document
d’Enregistrement
Universel la limitation
globale du montant
des émissions s’élève
au maximum à une
valeur nominale de
2.000,18 euros cor-
respondant à 500.046
actions.
(40e résolution de l’AGM du
11 janvier 2022)
Utilisée à hauteur de
1.260,11 € soit
315.028 actions.
(1) Le prix d’émission des actions et des valeurs mobilières, susceptibles d’être émises en vertu de la présente
délégation, est fixé par le Conseil d’Administration, et selon les modalités suivantes :
-
au titre de l’introduction en bourse, le prix de souscription d’une action nouvelle résultera de la confronta-
tion de l’offre des actions et des demandes de souscription émises par les investisseurs dans le cadre de
la technique dite de « construction du livre d’ordres », telle que développée par les usages professionnels ;
postérieurement à l’introduction en bourse, le prix sera fixé conformément aux dispositions des articles
L. 225-136-1°, L.22-10-52 et R.22-10-32 du code de commerce du Code de commerce (c’est-à-dire au
-
304
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
jour de la présente assemblée au moins égal à la moyenne pondérée des cours des trois dernières
séances de bourse précédant le début de l'offre au public au sens du règlement (UE) n° 2017/1129 du 14
juin 2017, éventuellement diminuée d'une décote maximale de 10 %).
(2) Ces montants ne sont pas cumulatifs. Le plafond cumulé maximum autorisé par l'Assemblée Générale des
augmentations de capital est fixé à 100% du capital social à la date de la décision d’augmentation de capital par le
Conseil d’administration.
(3) Le prix d’émission des actions et des valeurs mobilières, susceptibles d’être émises en vertu de la présente
délégation, sera fixé par le Conseil d’Administration, conformément aux dispositions de l’article L. 225-136-1° du
Code de commerce et sera en conséquence au moins égal à la moyenne pondérée des cours cotés des trois
derniers jours de bourse précédant le lancement de l’offre, telle que le cas échéant diminuée de la décote maximale
autorisée par la législation (soit, actuellement, 10 %) et corrigée en cas de différence de date de jouissance, étant
précisé que (i) dans l’hypothèse de l’émission de valeurs mobilières donnant accès au capital, le prix d’émission
des actions susceptibles de résulter de leur exercice, de leur conversion ou de leur échange pourra le cas échéant
être fixé, à la discrétion du Conseil d’Administration, par référence à une formule de calcul définie par celui-ci et
applicable postérieurement à l’émission desdites valeurs mobilières (par exemple lors de leur exercice, conversion
ou échange) auquel cas la décote maximale susvisée pourra être appréciée, si le Conseil d’Administration le juge
opportun, à la date d’application de ladite formule (et non à la date de fixation du prix de l’émission), et que (ii) le
prix d’émission des valeurs mobilières donnant accès au capital émises en vertu de la présente résolution sera tel
que la somme perçue immédiatement par la Société, majorée, le cas échéant, de celle susceptible d’être perçue
ultérieurement par elle lors de l’exercice, la conversion ou l’échange desdites valeurs mobilières, soit, pour chaque
action émise en conséquence de l’exercice, la conversion ou l’échange de ces valeurs mobilières, au moins égale
au prix d’émission défini ci-dessus.
(4) Le prix d’émission des actions émises en vertu de la présente délégation sera déterminé par le Conseil d’Admi-
nistration et sera au moins égal, au choix du Conseil d’Administration, (i) soit au cours de clôture de l’action de la
Société sur le marché réglementé Euronext Paris lors de la dernière séance de bourse précédant sa fixation, éven-
tuellement diminuée d’une décote maximale de 20 %, (ii) soit à la moyenne pondérée par les volumes (dans le
carnet d’ordre central et hors blocs hors marché) des cours de l’action de la Société sur le marché réglementé
Euronext Paris lors des 3 dernières séances de bourse précédant la fixation du prix d’émission, éventuellement
diminuée d’une décote maximale de 20 %, (iii) soit au cours moyen pondéré de l’action de la Société le jour précé-
dant la fixation du prix de l’offre, éventuellement diminué d’une décote maximale de 20 %, (iv) soit à la moyenne
de 5 cours consécutifs côtés de l’action choisis parmi les 30 dernières séances de bourse précédant la fixation du
prix de l’offre, éventuellement diminué d’une décote maximale de 20 %, en tenant compte, le cas échéant, de la
date de jouissance éventuelle et étant précisé que le prix d'émission des titres donnant accès au capital, éventuel-
lement émis en vertu de la présente délégation, devra être tel que la somme perçue immédiatement par la Société,
majorée du montant susceptible d'être perçu par cette dernière lors de l'exercice ou de la conversion de ces titres,
est, pour chaque action émise à la suite de l'émission de ces titres, au moins égale au montant minimum susvisé,
étant enfin précisé que le jour de fixation du prix pourra s’entendre, au choix du Conseil d’Administration notamment
de la date de décision de l’émission des actions ordinaires par émission directe ou par émission à la suite de
l’exercice ou de la conversion de valeurs mobilières.
Il est par ailleurs précisé que pour la mise en œuvre de ladite délégation, le droit préférentiel de souscription des
actionnaires aux actions ordinaires et autres valeurs mobilières donnant accès au capital à émettre en vertu de
l’article L. 228-91 du Code de commerce sera supprimé au profit d’une ou plusieurs personne(s) faisant partie d’une
ou plusieurs des catégories telles que décrites dans la délégation :
(5) Dans la limite de 10 % du capital de la Société (tel qu’existant à la date de l’opération) par période de 12 mois,
à déroger aux conditions de fixation du prix prévues par les résolutions susvisées et à fixer le prix d’émission des
actions ordinaires et/ou des valeurs mobilières donnant accès immédiatement ou à terme au capital émises, selon
les modalités suivantes. Le prix d’émission des actions ordinaires pouvant être émises dans le cadre desdites
délégations de compétence post-introduction en bourse sera fixé par le Conseil d’Administration et devra être au
moins égal :
-
soit au cours moyen pondéré de l’action de la Société le jour précédant la fixation du prix de l’offre, éven-
tuellement diminué d’une décote maximale de 20 %,
-
soit à la moyenne pondérée par les volumes (dans le carnet d’ordre central et hors blocs hors marché)
des cours de l’action de la Société sur le marché réglementé Euronext Paris lors des 3 dernières séances
de bourse précédant la fixation du prix d’émission, éventuellement diminuée d’une décote maximale de
20%,
-
soit à la moyenne de 5 cours consécutifs côtés (soit cours à la clôture, soit cours moyen pondéré, pour
les 5 cours consécutifs) de l’action de la Société choisis parmi les 30 dernières séances de bourse précé-
dant la fixation du prix de l’offre, éventuellement diminué d’une décote maximale de 20 %.
(6) Ces montants ne sont pas cumulatifs. Le plafond cumulé maximum autorisé par l'Assemblée Générale des
émissions de valeurs mobilières donnant accès au capital est fixé à 4% du capital social de la Société au jour de
l’usage par le conseil d’administration de la délégation concernée.
(7) Le prix d’achat ou de souscription par action sera fixé par le Conseil d'administration, avec faculté de subdélé-
guer dans les conditions prévues par la loi, à un prix au moins égal au cours de clôture d'une action ordinaire de la
Société admise aux négociations sur le marché réglementé Euronext Paris, éventuellement diminué d’une décote
maximale de 20%, le jour précédant celui lors duquel les options sont consenties, étant précisé que son prix d'exer-
cice, conformément aux dispositions de l'article L. 225-177 du Code de commerce, ne peut être inférieur à 80% de
la moyenne des cours cotés aux vingt séances de bourse précédant le jour où les options sont consenties.
305
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
(8) Le prix d’émission d’un BSA sera déterminé par le Conseil d’Administration au jour de l’émission dudit BSA en
fonction des caractéristiques de ce dernier sera au moins égal à la moyenne pondérée (dans le carnet d’ordre
central et hors blocs hors marché) par les volumes des cours de clôture d'une action ordinaire de la Société admise
aux négociations sur le marché réglementé Euronext Paris constatés pendant une période de cinq jours de bourse
consécutifs au minimum à trente jours de bourse consécutifs au maximum parmi les trente jours de bourse précé-
dant la fixation du prix de souscription, éventuellement diminué d’une décote maximale de 15%.
(9) chaque BSPCE2022 permettra la souscription, aux conditions de l’article 163 bis G III du code général des impôts
ainsi qu’aux conditions ci-après définies, d’une action ordinaire d’une valeur nominale de quatre millièmes (0,004)
d’euro à un prix d’exercice, déterminé par le Conseil d’Administration à la date d’attribution des BSPCE2022, étant
précisé que ce prix devra être au moins égal :
-
au prix d’introduction des actions de la Société aux négociations sur le marché réglementé d’Euronext à
Paris tel que ce dernier sera fixé par le Conseil d’Administration à l’issue de la période de placement et
résultant de la confrontation du nombre d’actions offertes à la souscription et des demandes de souscrip-
tion émanant des investisseurs dans le cadre du placement global, selon la technique dite de « construc-
tion du livre d’ordres » et ce, pour toute attribution intervenant dans les 6 mois de la réalisation de l’aug-
mentation de capital de la Société qui sera réalisée dans le cadre de l’admission de ses actions aux
négociations sur le marché réglementé d’Euronext à Paris et sous réserve des dispositions prévues au
point ci-dessous en cas de survenance d’une augmentation de capital dans les 6 mois précédant la mise
en œuvre de la présente délégation par le Conseil d’Administration
-
-
en cas de réalisation d’une ou de plusieurs augmentations de capital dans les 6 mois précédant la mise
en œuvre de la présente délégation par le Conseil d’Administration, au prix de souscription de l’action
ordinaire retenu lors de la plus récente desdites augmentations de capital appréciée à la date d’attribution
de chaque BSPCE2022, diminué le cas échéant d'une décote correspondant à la perte de valeur écono-
mique de l’action ordinaire depuis cette émission ;
pour toute attribution qui interviendrait hors des hypothèses visées aux deux points ci-dessus, à la
moyenne pondérée des cours des 20 dernières séances de bourse précédant la date d’attribution dudit
BSPCE2022 par le Conseil d’Administration.
19.1.3. Actions non représentatives du capital
Néant.
19.1.4. Actions détenues par l’émetteur lui-même
Voir la Section 19.1.8.8.1.
19.1.5. Valeurs mobilières ouvrant droit à une quote-part de capital
La Société a émis des valeurs mobilières ouvrant droit à une quote-part de capital, dont les sui-
vantes sont encore en circulation à la date du présent Document d’Enregistrement Universel :
185.006 bons de souscription de parts de créateur d’entreprise (BSPCE), décrits en Sec-
tion 19.1.5.1 ;
2.265 bons de souscription d’actions (BSA) décrits en Section 19.1.5.2.
A la date du présent Document d’Enregistrement Universel, un actionnaire détenant 1 % du capital
social n’en détiendrait plus que 0,88 % en cas d’exercice de l’intégralité des instruments financiers
donnant accès au capital de la Société.
19.1.5.1. Bons de souscription de parts de créateur d’entreprise
(BSPCE)
TABLEAU 138 - BONS DE SOUSCRIPTION DE PARTS DE CREATEUR D’ENTREPRISE (BSPCE) (PARTIE 1)
Bons de souscription
de parts de créateur
d’entreprise (BSPCE)
BSPCE2017-1
BSPCE2017-2
BSPCE2019
Date d’Assemblée
13 juin 2017
16 juin 2017
20 décembre 2017
27 juin 2018
20 décembre 2017
28 février 2019
Date de décisions du
Président
306
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
Bénéficiaires
Salariés
Salariés de la Société et/ou Salariés
mandataires sociaux de la
Société soumis au régime
fiscal des salaries
Nombre total de BSPCE
attribués
40
20
15 000
9 400
Nombre total de BSPCE
caducs
0
5 483
Nombre total de BSPCE
exercés
20
0
0
Nombre total de BSPCE
restant à exercer
0 (1)
15 000
3 917
Prix d’exercice
1,0558 €*
1,9575 €*
1,9575 €*
Nombre de titres potentiels et
modalités d’exercice
Nombre de titres poten- Nombre de titres
0
tiels : 360.000
Modalités : (2)
potentiels : 94.008
Modalités : (3)
Date d’expiration
15 juin 2023
20 décembre 2027
20 décembre 2027
* Après prise en compte de la division du nominal par 24 intervenue lors de l’assemblée générale des associés de
la Société le 11 janvier 2022 (ainsi que pour les BSPCE2017-1 uniquement d’une division préalable du nominal par
100 intervenue en décembre 2017).
(1) Plan caduc car exercice des 20 BSPCE2017-1 par son attributaire lors de l’introduction en bourse de la Société
sur le marché réglementé d’Euronext.
(2) Termes et conditions des BSPCE2017-2
Chaque BSPCE donnera droit, dans les conditions ci-après définies, à la souscription d’une (1) action ordinaire de
la Société au prix de quarante-six euros et quatre-vingt-dix-huit centimes (46,98 €) par action, correspondant au
total de la valeur nominale d’un centime d’euro (0,01 €) et d’une prime d'émission de quarante-six euros et quatre-
vingt-dix-sept centimes (46,97 €) par action.
Les BSPCE seront exerçables jusqu’au 20 décembre 2027.
Les BSPCE seront exerçables selon les conditions et le calendrier suivant (les BSPCE étant réparties en tranches) :
à hauteur de 25 % des BSPCE Tranche 1 attribués à un titulaire, à l’expiration d’une période de douze
(12) mois à compter de la date de l’Assemblée Générale Mixte du 20 décembre 2017 pour les BSPCE
Tranche 1, le solde restant, à hauteur de 1/36ème des BSPCE Tranche 1 ainsi attribués à un titulaire à
l’expiration de chaque mois écoulé à l’issue de la période initiale de douze (12) mois visés ci-dessus,
pendant une période de trente-six (36) mois ;
à hauteur de 1/36ème des BSPCE Tranche 2 (soumis à l’exercice par leurs titulaires des BSA Tranche 2
attachés aux ABSA B Tranche 1 émises suivant décision de l’Assemblée Générale Mixte du 20 décembre
2017) attribués à un titulaire, à l’expiration de chaque mois écoulé à compter du mois suivant l’exercice
par leurs titulaires de tout ou partie des BSA Tranche 2 attachés aux ABSA B Tranche 1 émises suivant
décision de l’Assemblée Générale Mixte du 20 décembre 2017, pendant une période de trente-six (36)
mois ;
à hauteur de 1/36ème des BSPCE Tranche 3 (soumis à l’exercice par leurs titulaires des BSA Tranche 3
attachés aux ABSA B Tranche 1 émises suivant décision de l’Assemblée Générale Mixte du 20 décembre
2017) attribués à un titulaire à l’expiration de chaque mois écoulé à compter du mois suivant l’exercice
par leurs titulaires de tout ou partie des BSA Tranche 3 attachés aux ABSA B Tranche 1 émises suivant
décision de l’Assemblée Générale Mixte du 20 décembre 2017, pendant une période de trente-six (36)
mois.
Exercice anticipé des BSPCE2017-2
Les BSPCE seront en tout état de cause exerçables par anticipation par leurs titulaires à tout moment (sur décision
de chacun de leurs titulaires), si leur période d’exercice n’est pas ouverte dans le cadre du calendrier visé en
Annexe des termes et conditions, dans les hypothèses suivantes :
en cas de vente de titres de la Société portant sur au moins cinquante pour cent (50 %) du capital de la
Société ;
en cas (i) d'apport de cinquante pour cent (50 %) ou plus du capital de la Société ou (ii) d’absorption de la
Société par voie de fusion (y compris par voie d'échange de titres) (l’une et l’autre opération étant ci-après
désignées « Fusion ») à l'issue duquel ou de laquelle les associés qui détenaient la majorité du capital de
307
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
la Société immédiatement avant la Fusion ne détiendraient plus la majorité du capital de la société béné-
ficiaire de l'apport ou absorbante ;
en cas de vente de la totalité ou de la quasi-totalité des actifs de la Société ;
en cas de lancement d’un projet d’admission des actions de la Société aux négociations sur un marché
réglementé ou non, régulé ou non (de type Alternext) en France ou à l’étranger (l’« Introduction en
Bourse »), immédiatement avant l’Introduction en Bourse
(individuellement un « Evènement de Liquidité »)
Afin de mettre les titulaires de BSPCE en mesure de les exercer, la Société devra informer les titulaires de BSPCE
de la survenance d’un Evènement de Liquidité au moins trente (30) jours avant la réalisation de celui-ci.
Chaque titulaire de BSPCE aura la possibilité d'exercer ses BSPCE à compter de la date de l’information faite par
la Société de l’Evènement de Liquidité concerné et, en tout état de cause, au plus tard, jusqu'à la date de réalisation
de l’Evènement de Liquidité concerné. A défaut d’exercice des BSPCE à cette date, les BSPCE seront de nouveau
soumis à leurs conditions d’exercice antérieures, sans préjudice pour leurs titulaires de les exercer le cas échéant
de nouveau par anticipation dans le cadre d’un nouvel Evènement de Liquidité.
Les BSPCE seront également exerçables par anticipation, si leur période d’exercice n’est pas ouverte dans le cadre
du calendrier visé en Annexe des termes et conditions, dans les hypothèses suivantes :
en cas de cessation des fonctions du titulaire des BSPCE à la suite d’une invalidité permanente corres-
pondant au classement dans la deuxième ou la troisième des catégories prévues à l'article L. 341-4 du
Code de la Sécurité Sociale ou
en cas de cessation des fonctions du titulaire des BSPCE du fait de son décès
Dans ces hypothèses, le Titulaire (ou ses héritiers) pourra exercer en totalité les BSPCE qu'il détient de manière
anticipée.
Exercice obligatoire des BSPCE2017-2
Dès lors que :
(i) une Partie ou un Tiers, agissant seul ou de concert au sens de l'article L. 233- 10 du Code de commerce
(l’ « Acquéreur ») viendrait à faire une offre d'achat portant sur au moins quatre-vingt-dix pour cent (90 %)
du capital social (sur une base non diluée) de la Société (l' « Offre »), et que
(ii) l'Offre serait acceptée à la Majorité des Investisseurs (tel que ce terme est défini dans le Pacte d’Associés
en date du 20 décembre 2017), et que
(iii) L’une des conditions de l’Offre serait un exercice obligatoire des BSPCE.
Chaque titulaire de BSPCE devra exercer ses BSPCE au plus tard le jour de la réalisation du Transfert des titres
de la Société à l’Acquéreur dans le cadre de son Offre.
A cet effet, la Société devra, trente (30) jours avant la réalisation du Transfert des titres au bénéfice de l’Acquéreur,
notifier la survenance de cet évènement au titulaire de BSPCE.
Conséquences de l’émission des BSPCE2017-2 et protection des porteurs de BSPCE2017-2
A défaut de procéder à cet exercice obligatoire, les BSPCE seront caducs de plein droit le jour suivant la réalisation
de la cession des titres au bénéfice de l’Acquéreur.
(i) Par dérogation aux dispositions de l’article L 228-98 du code de commerce, la Société pourra, tant qu'exis-
teront des BSPCE :
.
.
.
.
modifier sa forme ou son objet,
modifier les règles de répartition de ses bénéfices,
amortir son capital,
créer des actions de préférence,
à la condition, toutefois, pour les trois dernières hypothèses d’y être autorisée dans les conditions prévues
à l’article L. 228-103 du Code de commerce et sous réserve de prendre les dispositions nécessaires au
maintien des droits des titulaires des BSPCE dans les conditions prévues aux articles L. 228-98, R. 228-
87 à R. 228-89, R. 228-91 et R. 228-92 du Code de commerce.
(ii) Au cas où, tant que les BSPCE n’auront pas été entièrement exercés, la Société procéderait à l’une des
opérations mentionnées ci-après :
.
émission sous quelque forme que ce soit, de nouveaux titres de capital ou de valeurs mobilières
y donnant accès, avec maintien du droit préférentiel de souscription réservé à ses associés,
augmentation de capital par incorporation de réserves, bénéfices ou primes d’émission,
distribution de réserves en espèces ou en nature,
.
.
.
distribution des primes d’émission,
308
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
les droits de chaque titulaire de BSPCE seraient réservés dans les conditions prévues aux articles
L. 228-99, R. 228-87 à R. 228-89, R. 228-91 et R. 228-92 du Code de commerce, au choix du Prési-
dent de la Société, étant précisé :
(a) que s’agissant de la mesure prévue au 1° de l’article L. 228-99, si la Société opte pour celle-ci, la
Société demandera aux titulaires des BSPCE de les exercer ;
(b) qu’en cas d’option par la Société de recourir aux mesures visées au 2° de l’article L. 228-99 du Code
de commerce, la réserve de droits de chaque titulaire sera effectuée sur la base du nombre d’actions
auquel aurait eu droit ce titulaire s’il avait exercé ses BSPCE à la date de réalisation de l’opération
concernée. Les nouveaux droits ainsi alloués à chaque titulaire de BSPCE par l’effet de la loi ne
pourront s’exercer que pendant la durée susvisée de validité des BSPCE et uniquement si lesdits
titulaires venaient ultérieurement à exercer leurs droits.
(c) que si la Société décide de procéder à l’ajustement des bases d’attribution des BSPCE en application
du 3° de l’article L. 228-99 du Code de commerce, cet ajustement sera réalisé conformément aux
modalités et pour les opérations indiquées en Annexe au procès-verbal de l’Assemblée Générale
Mixte. En cas d’ajustements réalisés conformément aux mentions visées en Annexe audit procès-
verbal, le nouveau ratio d’attribution d’actions sera déterminé avec trois décimales et arrondi au mil-
lième le plus proche (0,0005 étant arrondi au millième supérieur). Les éventuels ajustements ulté-
rieurs seront effectués à partir du ratio d’attribution d’actions précèdent ainsi arrondi. Toutefois il est
rappelé que les BSPCE2019 ne pourront donner lieu qu’à livraison d’un nombre entier d’actions ; celui-
ci sera en conséquence arrondi au nombre entier immédiatement inférieur à charge pour la Société
de verser au titulaire de BSPCE concerné une soulte en numéraire égale au prix d'exercice formant
rompu.
Les nouveaux droits ainsi alloués à chaque titulaire de BSPCE par l’effet de la loi ne pourront s’exer-
cer que pendant la durée susvisée de validité des bons.
(iii) en cas de réduction de capital motivée par des pertes, les droits des titulaires des BSPCE, quant au
nombre d'actions à recevoir sur exercice des bons, seront réduits en conséquence, comme si les dits
titulaires avaient exercé les bons en totalité à la date de réduction de capital, que la réduction de capital
soit effectuée par diminution du montant nominal des actions ou par diminution du nombre de celles-ci ;
(iv) en cas de réduction de capital non motivée par des pertes, par diminution du montant nominal des actions
ou par diminution du nombre de celles-ci, les droits des titulaires de BSPCE seront réservés de manière
analogue aux conditions prévues à l’article R. 228-89 du Code de commerce, de sorte que lesdits titulaires
se trouvent dans la même situation que s’ils avaient été associés au moment de la réduction de capital.
(v) dans le cas où la Société serait absorbée par une autre société, ou fusionnerait avec une ou plusieurs
autres sociétés pour former une société nouvelle ou procéderait à une scission au sens de l’Article L 236-
1 du Code de Commerce, par apport à des sociétés existantes ou nouvelles, les titulaires de BSPCE
pourront souscrire à des actions de la société absorbante ou nouvelle. Le nombre d’actions de la société
absorbante ou nouvelle qu’ils auront le droit de souscrire sera déterminé en corrigeant le nombre d’actions
de la Société auquel ils avaient droit par le rapport d’échange de la société absorbante ou nouvelle. La
société absorbante ou nouvelle assumera les obligations incombant à la Société en vertu de la présente
émission de BSPCE.
(vi) en cas de modification de la valeur nominale des actions de la Société par suite d’un regroupement ou
d’une division, (i) le nombre d’actions à recevoir sur exercice des bons sera ajusté en le multipliant par le
rapport (le “Rapport”) dont le numérateur est égal à la valeur nominale d’une action de la Société immé-
diatement avant une telle modification et le dénominateur est égal à la valeur nominale d’une action de la
Société immédiatement après une telle modification, et (ii) le prix de souscription des actions au titre des
BSPCE sera ajusté en le divisant par le Rapport.
Les conditions de souscription des BSPCE pourront être modifiées après autorisation de l’Assemblée Générale
des titulaires de BSPCE, conformément à l’article L. 228-103 du Code de commerce ainsi que du Conseil d’Admi-
nistration de la Société.
(3) Termes et conditions des BSPCE2019
Les BSPCE2019 seront exerçables jusqu’au 20 décembre 2027.
Les souscriptions aux actions résultant de l’exercice des BSPCE2019 seront reçues au siège social, selon les mo-
dalités visées au 6 ci-dessous.
Les actions nouvelles émises en exercice des BSPCE2019 devront être libérées en numéraire. Elles devront être
libérées en intégralité lors de la souscription en espèces ou par compensation avec des créances liquides et exi-
gibles sur la Société.
Les BSPCE2019 seront exerçables selon les conditions et le calendrier suivant, comme indiqué à la section « Attri-
bution des BSPCE2019 » ci-dessous (les BSPCE2019 étant réparties, ainsi qu’il est indiqué aux paragraphes (a), (b),
et (c) ci-dessous, en 4.497 BSPCE2019 « Tranche 1 », 3.737 BSPCE2019 « Tranche 2 », et 1.166 BSPCE2019
« Tranche 3 ») :
309
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
(a) BSPCE2019 Tranche 1
Sur les neuf mille quatre cents (9.400) BSPCE2019 attribués, quatre mille quatre cent quatre-vingt-dix-sept (4.497)
seront exerçables dans les conditions suivantes (ci-après les « BSPCE2019 Tranche 1 ») :
-
Deux mille trois cent cinquante (2.350) BSPCE2019Tranche 1 attribués (soit 25 % des BSPCE2019 attribué à
l’Attributaire) seront exerçables à compter du 7 janvier 2020 et jusqu’au 20 décembre 2027, fin du délai d’exer-
cice des BSPCE2019, sauf exercice anticipé (dans les conditions visées dessous) ou exercice obligatoire (dans
les conditions visées au 4.3) ci-dessous), à condition que l’Attributaire ait la qualité de salarié de la Société ou
de mandataire social de la Société soumis au régime fiscal des salariés à la date du 7 janvier 2020.
Aux fins de clarté, il est précisé que si l’Attributaire perd la qualité de salarié ou de mandataire social de la Société
soumis au régime fiscal des salariés postérieurement à la date à laquelle les BSPCE2019 Tranche 1 deviennent
exerçables, il ne perdra pas le bénéfice desdits BSPCE2019 Tranche 1 qui demeureront exerçables.
-
Deux mille cent quarante-sept (2.147) BSPCE2019 Tranche 1 attribués deviendront exerçables à compter du 7
février 2020 et jusqu’au 20 décembre 2027, fin du délai d’exercice des BSPCE2019, dans les proportions et
selon le calendrier indiqués dans le tableau figurant en Annexe des termes et conditions, sauf exercice anticipé,
(dans les conditions visées ci-dessous) ou exercice obligatoire (dans les conditions visées au 4.3) ci-dessous),
à condition que l’Attributaire ait la qualité de salarié de la Société ou de mandataire social de la Société soumis
au régime fiscal des salariés à la date à laquelle les BSPCE2019 Tranche 1 deviennent exerçables.
Aux fins de clarté, il est précisé que si l’Attributaire perd la qualité de salarié ou de mandataire social de la Société
soumis au régime fiscal des salariés postérieurement à la date à laquelle les BSPCE2019 Tranche 1 deviennent
exerçables, il ne perdra pas le bénéfice desdits BSPCE2019 Tranche 1 qui demeureront exerçables.
(b) BSPCE2019 Tranche 2
Sur les neuf mille quatre cents (9.400) BSPCE2019 attribués, trois mille sept cent trente-sept (3.737) seront exer-
çables dans les conditions suivantes (ci-après les « BSPCE2019 Tranche 2 ») :
-
Les BSPCE2019 Tranche 2 deviendront exerçables à compter du 7 décembre 2020 et jusqu’au 20 décembre
2027, fin du délai d’exercice des BSPCE2019, dans les proportions et selon le calendrier indiqués dans le ta-
bleau figurant en Annexe des termes et conditions, sauf exercice anticipé (dans les conditions visées ci-des-
sous) ou exercice obligatoire (dans les conditions visées au 4.3) ci-dessous), et à condition que l’Attributaire
ait la qualité de salarié de la Société ou de mandataire social de la Société soumis au régime fiscal des salariés
à la date à laquelle les BSPCE2019 Tranche 2 deviennent exerçables.
Aux fins de clarté, il est précisé que si l’Attributaire perd la qualité de salarié ou de mandataire social de la Société
soumis au régime fiscal des salariés postérieurement à la date à laquelle les BSPCE2019 Tranche 2 deviennent
exerçables, il ne perdra pas le bénéfice desdits BSPCE2019 Tranche 2 qui demeureront exerçables.
(c) BSPCE2019 Tranche 3
Sur les neuf mille quatre cents (9.400) BSPCE2019 attribués, mille cent soixante-six (1.166) BSPCE2019 seront exer-
çables dans les conditions suivantes (ci-après les « BSPCE2019 Tranche 3 ») :
-
Les BSPCE2019 Tranche 3 deviendront exerçables, à compter du 7 août 2022 et jusqu’au 20 décembre 2027,
fin du délai d’exercice des BSPCE2019, dans les proportions et selon le calendrier indiqués dans le tableau
figurant en Annexe des termes et conditions, sauf exercice anticipé (dans les conditions visées ci-dessous) ou
exercice obligatoire (dans les conditions visées au 4.3) ci-dessous), et à condition que :
o
l’Attributaire ait la qualité de salarié de la Société ou de mandataire social de la Société soumis au
régime fiscal des salariés à la date à laquelle les BSPCE2019 Tranche 3 deviennent exerçables, et
tout ou partie des BSATranche 3 attachés aux ABSA B Tranche 1 émises suivant décision de l’Assemblée
Générale Mixte aient été exercés par leur(s) titulaire(s).
o
Aux fins de clarté, il est précisé que si l’Attributaire perd la qualité de salarié ou de mandataire social de la Société
soumis au régime fiscal des salariés postérieurement à la date à laquelle les BSPCE2019 Tranche 3 deviennent
exerçables, il ne perdra pas le bénéfice desdits BSPCE2019 Tranche 3 qui demeureront exerçables.
Exercice anticipé des BSPCE2019
Les BSPCE2019 seront en tout état de cause exerçables par anticipation par son Titulaire à tout moment (sur déci-
sion du Titulaire), et ce y compris s’agissant des BSPCE2019 Tranche 3 si les BSATranche 3 n’ont pas été exercés en
tout ou partie par leur titulaire, si leur période d’exercice n’est pas ouverte dans le cadre du calendrier visé en
Annexe des termes et conditions, dans les hypothèses suivantes :
en cas de vente de titres de la Société portant sur au moins cinquante pour cent (50 %) du capital de la
Société ;
en cas (i) d'apport de cinquante pour cent (50 %) ou plus du capital de la Société ou (ii) d’absorption de la
Société par voie de fusion (y compris par voie d'échange de titres) (l’une et l’autre opération étant ci-après
désignées « Fusion ») à l'issue duquel ou de laquelle les associés qui détenaient la majorité du capital de
la Société immédiatement avant la Fusion ne détiendraient plus la majorité du capital de la société béné-
ficiaire de l'apport ou absorbante ;
en cas de vente de la totalité ou de la quasi-totalité des actifs de la Société ;
310
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
en cas de lancement d’un projet d’admission des actions de la Société aux négociations sur un marché
réglementé ou non, régulé ou non (de type Alternext) en France ou à l’étranger (l’ « Introduction en
Bourse »), immédiatement avant l’Introduction en Bourse ;
(individuellement un « Evènement de Liquidité »)
Afin de mettre le Titulaire de BSPCE2019 en mesure de les exercer, la Société devra informer le Titulaire de
BSPCE2019 de la survenance d’un Evènement de Liquidité au moins trente (30) jours avant la réalisation de celui-
ci.
Le Titulaire de BSPCE2019 aura la possibilité d'exercer ses BSPCE2019 à compter de la date de l’information faite
par la Société de l’Evènement de Liquidité concerné et, en tout état de cause, au plus tard, jusqu'à la date de
réalisation de l’Evènement de Liquidité concerné. A défaut d’exercice des BSPCE2019 à cette date, les BSPCE2019
seront de nouveau soumis à leurs conditions d’exercice antérieures, sans préjudice du droit pour son Titulaire de
les exercer le cas échéant de nouveau par anticipation dans le cadre d’un nouvel Evènement de Liquidité.
Les BSPCE2019 seront également exerçables par anticipation, si leur période d’exercice n’est pas ouverte dans le
cadre du calendrier visé en Annexe des termes et conditions, dans les hypothèses suivantes :
en cas de cessation des fonctions du Titulaire des BSPCE2019 à la suite d’une invalidité permanente cor-
respondant au classement dans la deuxième ou la troisième des catégories prévues à l'article L. 341-4 du
Code de la Sécurité Sociale ou
en cas de cessation des fonctions du Titulaire des BSPCE2019 du fait de son décès
Dans les hypothèses visées ci-dessus, le Titulaire (ou ses héritiers) pourra exercer en totalité les BSPCE2019 qu'il
détient de manière anticipée.
Exercice obligatoire des BSPCE2019
Dès lors que :
(i) une Partie ou un Tiers, agissant seul ou de concert au sens de l'article L. 233-10 du Code de commerce
(l’« Acquéreur ») viendrait à faire une offre d'achat portant sur au moins quatre-vingt-dix pour cent (90 %)
du capital social (sur une base non diluée) de la Société (l'« Offre »), et que
(ii) l'Offre serait acceptée à la Majorité des Investisseurs (tel que ce terme est défini dans le Pacte d’Associés
en date du 22 décembre 2017), et que
(iii) l’une des conditions de l’Offre serait un exercice obligatoire des BSPCE2019
,
le Titulaire de BSPCE2019 devra exercer ses BSPCE2019 au plus tard le jour de la réalisation du Transfert des titres
de la Société à l’Acquéreur dans le cadre de son Offre.
A cet effet, la Société devra, trente (30) jours avant la réalisation du Transfert des titres au bénéfice de l’Acquéreur,
notifier la survenance de cet évènement au Titulaire de BSPCE2019
.
Aux fins de clarté, il est précisé que tous les BSPCE2019 seront considérés comme exerçables, et ce y compris
s’agissant des BSPCE2019 Tranche 3 si les BSATranche3 n’ont pas été exercés en tout ou partie par son Titulaire.
A défaut de procéder à cet exercice obligatoire, les BSPCE2019 seront caducs de plein droit le jour suivant la réali-
sation de la cession des titres au bénéfice de l’Acquéreur.
Conséquences de l’émission des BSPCE2019 et protection des porteurs de BSPCE2019
(i) Par dérogation aux dispositions de l’article L 228-98 du code de commerce, la Société pourra, tant qu'exis-
teront des BSPCE2019
:
.
.
.
.
modifier sa forme ou son objet,
modifier les règles de répartition de ses bénéfices,
amortir son capital,
créer des actions de préférence,
à la condition, toutefois, pour les trois dernières hypothèses d’y être autorisée dans les conditions prévues
à l’article L. 228-103 du Code de commerce et sous réserve de prendre les dispositions nécessaires au
maintien des droits des titulaires des BSPCE2019 dans les conditions prévues aux articles L. 228-98, R.
228-87 à R. 228-89, R. 228-91 et R. 228-92 du Code de commerce.
(ii) Au cas où, tant que les BSPCE2019 n’auront pas été entièrement exercés, la Société procéderait à l’une
des opérations mentionnées ci-après :
.
émission sous quelque forme que ce soit, de nouveaux titres de capital ou de valeurs mobilières
y donnant accès, avec maintien du droit préférentiel de souscription réservé à ses associés,
augmentation de capital par incorporation de réserves, bénéfices ou primes d’émission,
distribution de réserves en espèces ou en nature,
.
.
.
distribution des primes d’émission,
les droits du Titulaire de BSPCE2019 seraient réservés dans les conditions prévues aux articles L. 228-
99, R. 228-87 à R. 228-89, R. 228-91 et R. 228-92 du Code de commerce, au choix du Président de
la Société, étant précisé :
311
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
(a) que s’agissant de la mesure prévue au 1° de l’article L. 228-99, si la Société opte pour celle-ci, la
Société demandera aux titulaires des BSPCE2020 de les exercer ;
(b) qu’en cas d’option par la Société de recourir aux mesures visées au 2° de l’article L. 228-99 du Code
de commerce, la réserve de droits de chaque titulaire sera effectuée sur la base du nombre d’actions
auquel aurait eu droit ce titulaire s’il avait exercé ses BSPCE à la date de réalisation de l’opération
concernée. Les nouveaux droits ainsi alloués à chaque titulaire de BSPCE2019 par l’effet de la loi ne
pourront s’exercer que pendant la durée susvisée de validité des BSPCE2019 et uniquement si lesdits
titulaires venaient ultérieurement à exercer leurs droits.
(c) que si la Société décide de procéder à l’ajustement des bases d’attribution des BSPCE2019 en appli-
cation du 3° de l’article L. 228-99 du Code de commerce, cet ajustement sera réalisé conformément
aux modalités et pour les opérations indiquées en Annexe au procès-verbal de l’Assemblée Générale
Mixte. En cas d’ajustements réalisés conformément aux mentions visées en Annexe audit procès-
verbal, le nouveau ratio d’attribution d’actions sera déterminé avec trois décimales et arrondi au mil-
lième le plus proche (0,0005 étant arrondi au millième supérieur). Les éventuels ajustements ulté-
rieurs seront effectués à partir du ratio d’attribution d’actions précèdent ainsi arrondi. Toutefois il est
rappelé que les BSPCE2019 ne pourront donner lieu qu’à livraison d’un nombre entier d’actions ; celui-
ci sera en conséquence arrondi au nombre entier immédiatement inférieur à charge pour la Société
de verser au titulaire de BSPCE2019 concerné une soulte en numéraire égale au prix d'exercice for-
mant rompu.
Les nouveaux droits ainsi alloués à chaque titulaire de BSPCE2019 par l’effet de la loi ne pourront
s’exercer que pendant la durée susvisée de validité des bons.
(iii) en cas de réduction de capital motivée par des pertes, les droits des titulaires des BSPCE2019, quant au
nombre d'actions à recevoir sur exercice des bons, seront réduits en conséquence, comme si les dits
titulaires avaient exercé les bons en totalité à la date de réduction de capital, que la réduction de capital
soit effectuée par diminution du montant nominal des actions ou par diminution du nombre de celles-ci ;
(iv) en cas de réduction de capital non motivée par des pertes, par diminution du montant nominal des actions
ou par diminution du nombre de celles-ci, les droits des titulaires de BSPCE2019 seront réservés de manière
analogue aux conditions prévues à l’article R.228-89 du Code de commerce, de sorte que lesdits titulaires
se trouvent dans la même situation que s’ils avaient été associés au moment de la réduction de capital.
(v) dans le cas où la Société serait absorbée par une autre société, ou fusionnerait avec une ou plusieurs
autres sociétés pour former une société nouvelle ou procéderait à une scission au sens de l’Article L 236-
1 du Code de Commerce, par apport à des sociétés existantes ou nouvelles, les titulaires de BSPCE2019
pourront souscrire à des actions de la société absorbante ou nouvelle. Le nombre d’actions de la société
absorbante ou nouvelle qu’ils auront le droit de souscrire sera déterminé en corrigeant le nombre d’actions
de la Société auquel ils avaient droit par le rapport d’échange de la société absorbante ou nouvelle. La
société absorbante ou nouvelle assumera les obligations incombant à la Société en vertu de la présente
émission de BSPCE2019
.
(vi) en cas de modification de la valeur nominale des actions de la Société par suite d’un regroupement ou
d’une division, (i) le nombre d’actions à recevoir sur exercice des bons sera ajusté en le multipliant par le
rapport (le “Rapport”) dont le numérateur est égal à la valeur nominale d’une action de la Société immé-
diatement avant une telle modification et le dénominateur est égal à la valeur nominale d’une action de la
Société immédiatement après une telle modification, et (ii) le prix de souscription des actions au titre des
BSPCE sera ajusté en le divisant par le Rapport.
Les conditions de souscription des BSPCE2019 pourront être modifiées après autorisation de l’Assemblée Générale
des titulaires de BSPCE2019, conformément à l’article L. 228-103 du Code de commerce ainsi que du Conseil d’Ad-
ministration de la Société.
TABLEAU 139 - BONS DE SOUSCRIPTION DE PARTS DE CREATEUR D’ENTREPRISE (BSPCE) (PARTIE 2)
Bons de
souscription
de parts de
créateur
BSPCE2020
BSPCEoct-2020
BSPCE2022
BSPCEdéc2022
d’entreprise
(BSPCE)
Date d’Assemblée
20 juin 2019
21 octobre 2020
11 janvier 2022
11 janvier 2022
19 juillet 2019
312
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
Date de décisions 21 février 2020
du Président ou
23 octobre 2020 et
29 avril 2021
1er avril 2022
14 décembre 2022
du Conseil
d’administration*
Bénéficiaires
Salariés de la
Salariés de la
Salariés de la
Salariés de la
Société et membres Société et membres Société, dirigeants
Société, dirigeants
soumis au régime
fiscal des salariés,
et membres du
Conseil
du Conseil
du Conseil
soumis au régime
fiscal des salariés,
et membres du
Conseil
d’Administration
d’Administration
d’Administration
d’Administration
Nombre total de
BSPCE attribués
6 200, dont :
2 200 (autorisés
par l’AG du 20
juin 2019)
6 189
155 500
31 500
4 000 (autorisés
par l’AG du 19
juillet 2019)
Nombre total de
BSPCE caducs
0
0
33 000
0
0
0
Nombre total de
BSPCE exercés
0
300
Nombre total de
BSPCE restant à
exercer
6 200
5 889
122 500
14,02 €
31 500
10,26 €
Prix d’exercice
1,9575 €*
1,9575 €*
Nombre de titres
potentiels et
Modalités
Nombre de titres
potentiels : 148 800
Nombre de titres
potentiels : 141 336
Nombre de titres
potentiels : 122 500
Nombre de titres
potentiels : 31 500
d’exercice
Modalités : (4)
Modalités : (5)
Modalités : (6)
31 mars 2032
Modalités : (7)
31 mars 2032
Date d’expiration
20 décembre 2027
23 octobre 2030
* Antérieurement à l’introduction en bourse de la Société, l’organe social compétent pour attribuer les BSPCE était
le Président. Depuis, le Conseil d’Administration est compétent pour décider de ces attributions.
(4) Termes et conditions des BSPCE2020
Les BSPCE2020 seront exerçables selon les conditions et le calendrier spécifique de chaque attributaire.
Les BSPCE2020 deviendront exerçables à compter de la date indiquée dans le calendrier d’exercice, et jusqu’au 20
décembre 2027, fin du délai d’exercice des BSPCE2020, dans les proportions et selon le calendrier indiqués dans
le tableau figurant en Annexe des termes et conditions, sauf exercice anticipé (dans les conditions visées ci-des-
sous) ou exercice obligatoire (dans les conditions visées ci-dessous), et à condition que l’Attributaire ait la qualité
de salarié de la Société ou de mandataire social de la Société soumis au régime fiscal des salariés à la date à
laquelle les BSPCE2020 deviennent exerçables.
Aux fins de clarté, il est précisé que si l’Attributaire perd la qualité de salarié ou de mandataire social de la Société
soumis au régime fiscal des salariés postérieurement à la date à laquelle les BSPCE2020 deviennent exerçables, il
ne perdra pas le bénéfice desdits BSPCE2020 qui demeureront exerçables.
Exercice anticipé des BSPCE2020
Les BSPCE2020 seront en tout état de cause exerçables par anticipation par son Titulaire à tout moment (sur déci-
sion du Titulaire), si leur période d’exercice n’est pas ouverte dans le cadre du calendrier visé en Annexe des
termes et conditions, dans les hypothèses suivantes :
-
-
en cas de vente de titres de la Société portant sur au moins cinquante pour cent (50 %) du capital de la
Société ;
en cas (i) d'apport de cinquante pour cent (50 %) ou plus du capital de la Société ou (ii) d’absorption de la
Société par voie de fusion (y compris par voie d'échange de titres) (l’une et l’autre opération étant ci-après
désignées « Fusion ») à l'issue duquel ou de laquelle les associés qui détenaient la majorité du capital
de la Société immédiatement avant la Fusion ne détiendraient plus la majorité du capital de la société
bénéficiaire de l'apport ou absorbante ;
-
en cas de vente de la totalité ou de la quasi-totalité des actifs de la Société ;
313
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
-
en cas de lancement d’un projet d’admission des actions de la Société aux négociations sur un marché
réglementé ou non, régulé ou non (de type Alternext) en France ou à l’étranger (l’« Introduction en
Bourse »), immédiatement avant l’Introduction en Bourse ;
(individuellement un « Evènement de Liquidité »)
Afin de mettre le Titulaire de BSPCE2020 en mesure de les exercer, la Société devra informer le Titulaire de
BSPCE2020 de la survenance d’un Evènement de Liquidité au moins trente (30) jours avant la réalisation de celui-
ci.
Le Titulaire de BSPCE2020 aura la possibilité d'exercer ses BSPCE2020 à compter de la date de l’information faite
par la Société de l’Evènement de Liquidité concerné et, en tout état de cause, au plus tard, jusqu'à la date de
réalisation de l’Evènement de Liquidité concerné. A défaut d’exercice des BSPCE2020 à cette date, les BSPCE2020
seront de nouveau soumis à leurs conditions d’exercice antérieures, sans préjudice du droit pour son Titulaire de
les exercer le cas échéant de nouveau par anticipation dans le cadre d’un nouvel Evènement de Liquidité.
Les BSPCE2020 seront également exerçables par anticipation, si leur période d’exercice n’est pas ouverte dans le
cadre du calendrier visé en Annexe des termes et conditions, dans les hypothèses suivantes :
-
en cas de cessation des fonctions du Titulaire des BSPCE2020 à la suite d’une invalidité permanente cor-
respondant au classement dans la deuxième ou la troisième des catégories prévues à l'article L. 341-4 du
Code de la Sécurité Sociale ou
-
en cas de cessation des fonctions du Titulaire des BSPCE2020 du fait de son décès.
Dans les hypothèses visées au présent ci-dessus, le Titulaire (ou ses héritiers) pourra exercer en totalité les
BSPCE2020 qu'il détient de manière anticipée.
Exercice obligatoire des BSPCE2020
Dès lors que :
(i) une Partie ou un Tiers, agissant seul ou de concert au sens de l'article L. 233-10 du Code de commerce
(l’« Acquéreur ») viendrait à faire une offre d'achat portant sur au moins quatre-vingt-dix pour cent (90 %)
du capital social (sur une base non diluée) de la Société (l'« Offre »), et que
(ii) l'Offre serait acceptée à la Majorité des Investisseurs (tel que ce terme est défini dans le Pacte d’Associés
en date du 22 décembre 2017 et son avenant en date du 26 juillet 2019), et que
(iii) l’une des conditions de l’Offre serait un exercice obligatoire des BSPCE2020
,
le Titulaire de BSPCE2020 devra exercer ses BSPCE2020 au plus tard le jour de la réalisation du Transfert des titres
de la Société à l’Acquéreur dans le cadre de son Offre.
A cet effet, la Société devra, trente (30) jours avant la réalisation du Transfert des titres au bénéfice de l’Acquéreur,
notifier la survenance de cet évènement au Titulaire de BSPCE2020
.
A défaut de procéder à cet exercice obligatoire, les BSPCE2020 seront caducs de plein droit le jour suivant la réali-
sation de la cession des titres au bénéfice de l’Acquéreur.
Conséquences de l’émission des BSPCE2020 et protection des porteurs de BSPCE2020
(i) Par dérogation aux dispositions de l’article L 228-98 du code de commerce, la Société pourra, tant qu'exis-
teront des BSPCE2020
:
.
.
.
.
modifier sa forme ou son objet,
modifier les règles de répartition de ses bénéfices,
amortir son capital,
créer des actions de préférence,
à la condition, toutefois, pour les trois dernières hypothèses d’y être autorisée dans les conditions prévues
à l’article L. 228-103 du Code de commerce et sous réserve de prendre les dispositions nécessaires au
maintien des droits des titulaires des BSPCE2020 dans les conditions prévues aux articles L. 228-98, R.
228-87 à R. 228-89, R. 228-91 et R. 228-92 du Code de commerce.
(ii) Au cas où, tant que les BSPCE2020 n’auront pas été entièrement exercés, la Société procéderait à l’une
des opérations mentionnées ci-après :
.
émission sous quelque forme que ce soit, de nouveaux titres de capital ou de valeurs mobilières
y donnant accès, avec droit préférentiel de souscription réservé à ses associés,
augmentation de capital par incorporation de réserves, bénéfices ou primes d’émission,
distribution de réserves en espèces ou en nature,
.
.
.
distribution des primes d’émission,
les droits du Titulaire de BSPCE2020 seraient réservés dans les conditions prévues aux articles L. 228-
99, R. 228-87 à R. 228-89, R. 228-91 et R. 228-92 du Code de commerce, au choix du Président de
la Société, étant précisé :
(a) que s’agissant de la mesure prévue au 1° de l’article L. 228-99, si la Société opte pour celle-ci, la
Société demandera aux titulaires des BSPCE2020 de les exercer ;
(b) qu’en cas d’option par la Société de recourir aux mesures visées au 2° de l’article L. 228-99 du Code
de commerce, la réserve de droits de chaque titulaire sera effectuée sur la base du nombre d’actions
auquel aurait eu droit ce titulaire s’il avait exercé ses BSPCE2020 à la date de réalisation de l’opération
concernée. Les nouveaux droits ainsi alloués à chaque titulaire de BSPCE2020 par l’effet de la loi ne
314
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
pourront s’exercer que pendant la durée susvisée de validité des BSPCE2020 et uniquement si lesdits
titulaires venaient ultérieurement à exercer leurs droits.
(c) que si la Société décide de procéder à l’ajustement des bases d’attribution des BSPCE2020 en appli-
cation du 3° de l’article L. 228-99 du Code de commerce, cet ajustement sera réalisé conformément
aux modalités et pour les opérations indiquées en Annexe au procès-verbal de l’Assemblée Générale
Mixte. En cas d’ajustements réalisés conformément aux mentions visées en Annexe audit procès-
verbal, le nouveau ratio d’attribution d’actions sera déterminé avec trois décimales et arrondi au mil-
lième le plus proche (0,0005 étant arrondi au millième supérieur). Les éventuels ajustements ulté-
rieurs seront effectués à partir du ratio d’attribution d’actions précèdent ainsi arrondi. Toutefois il est
rappelé que les BSPCE2020 ne pourront donner lieu qu’à livraison d’un nombre entier d’actions ; celui-
ci sera en conséquence arrondi au nombre entier immédiatement inférieur à charge pour la Société
de verser au titulaire de BSPCE2020 concerné une soulte en numéraire égale au prix d'exercice for-
mant rompu.
Les nouveaux droits ainsi alloués à chaque titulaire de BSPCE2020 par l’effet de la loi ne pourront
s’exercer que pendant la durée susvisée de validité des bons.
(iii) en cas de réduction de capital motivée par des pertes, les droits des titulaires des BSPCE2020, quant au
nombre d'actions à recevoir sur exercice des bons, seront réduits en conséquence, comme si les dits
titulaires avaient exercé les bons en totalité à la date de réduction de capital, que la réduction de capital
soit effectuée par diminution du montant nominal des actions ou par diminution du nombre de celles-ci ;
(iv) en cas de réduction de capital non motivée par des pertes, par diminution du montant nominal des actions
ou par diminution du nombre de celles-ci, les droits des titulaires de BSPCE2020 seront réservés de manière
analogue aux conditions prévues à l’article R.228-89 du Code de commerce, de sorte que lesdits titulaires
se trouvent dans la même situation que s’ils avaient été associés au moment de la réduction de capital.
(v) dans le cas où la Société serait absorbée par une autre société, ou fusionnerait avec une ou plusieurs
autres sociétés pour former une société nouvelle ou procéderait à une scission au sens de l’Article L 236-
1 du Code de Commerce, par apport à des sociétés existantes ou nouvelles, les titulaires de BSPCE2020
pourront souscrire à des actions de la société absorbante ou nouvelle. Le nombre d’actions de la société
absorbante ou nouvelle qu’ils auront le droit de souscrire sera déterminé en corrigeant le nombre d’actions
de la Société auquel ils avaient droit par le rapport d’échange de la société absorbante ou nouvelle. La
société absorbante ou nouvelle assumera les obligations incombant à la Société en vertu de la présente
émission de BSPCE2020
.
(vi) en cas de modification de la valeur nominale des actions de la Société par suite d’un regroupement ou
d’une division, (i) le nombre d’actions à recevoir sur exercice des bons sera ajusté en le multipliant par le
rapport (le “Rapport”) dont le numérateur est égal à la valeur nominale d’une action de la Société immé-
diatement avant une telle modification et le dénominateur est égal à la valeur nominale d’une action de la
Société immédiatement après une telle modification, et (ii) le prix de souscription des actions au titre des
bons sera ajusté en le divisant par le Rapport.
Les conditions de souscription des BSPCE2020 pourront être modifiées après autorisation de l’Assemblée Générale
des titulaires de BSPCE2020, conformément à l’article L. 228-103 du Code de commerce ainsi que du Conseil d’Ad-
ministration de la Société.
(5) Termes et conditions des BSPCEoct-2020
Chaque BSPCE donnera droit à son titulaire, dans les conditions ci-après définies, à la souscription d’une (1) action
ordinaire de la Société au prix de cinquante-huit euros et soixante-treize centimes (58,73 €) par action, correspon-
dant au total de la valeur nominale d’un centime d’euro (0,01 €) et d’une prime d’émission de cinquante-huit euros
et soixante-douze centimes (58,72 €) par action.
Les BSPCE auront la forme nominative et seront incessibles.
Les BSPCE seront exerçables à compter du 20 novembre 2020 jusqu’au 23 octobre 2030. Si l’attributaire ne remplit
pas la qualité d’une des catégories des bénéficiaires des BSPCE postérieurement à la date à laquelle les BSPCE
deviennent exerçables, il ne perdra pas le bénéfice desdits BSPCE qui demeureront exerçables, à condition qu’ils
soient exercés dans une période de deux (2) ans suivant la date à laquelle l’attributaire a cessé de remplir la qualité
d’une des catégories de bénéficiaires des BSPCE.
Exercice anticipé des BSPCEoct-2020
Les BSPCE seront en tout état de cause exerçables par anticipation par son titulaire à tout moment (sur décision
du titulaire), si leur période d’exercice n’est pas ouverte, dans les hypothèses suivantes :
en cas de vente de titres de la Société portant sur au moins cinquante pour cent (50 %) du capital de la
Société ;
en cas (i) d’apport de cinquante pour cent (50 %) ou plus du capital de la Société ou (ii) d’absorption de
la Société par voie de fusion (y compris par voie d’échange de titres) (l’une et l’autre opération étant ci-
après désignées « Fusion ») à l’issue duquel ou de laquelle les associés qui détenaient la majorité du
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DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
capital de la Société immédiatement avant la Fusion ne détiendraient plus la majorité du capital de la
société bénéficiaire de l’apport ou absorbante ;
en cas de vente de la totalité ou de la quasi-totalité des actifs de la Société ;
en cas de lancement d’un projet d’admission des actions de la Société aux négociations sur un marché
réglementé ou non, régulé ou non (de type Alternext) en France ou à l’étranger (l’« Introduction en
Bourse »), immédiatement avant l’Introduction en Bourse ;
(individuellement un « Evènement de Liquidité »).
Afin de mettre le titulaire de BSPCE en mesure de les exercer, la Société devra informer le titulaire de BSPCE de
la survenance d’un Evènement de Liquidité au moins trente (30) jours avant la réalisation de celui-ci.
Le titulaire de BSPCE aura la possibilité d’exercer ses BSPCE à compter de la date de l’information faite par la
Société de l’Evènement de Liquidité concerné et, en tout état de cause, au plus tard, jusqu’à la date de réalisation
de l’Evènement de Liquidité concerné. A défaut d’exercice des BSPCE à cette date, les BSPCE seront de nouveau
soumis à leurs conditions d’exercice antérieures, sans préjudice du droit pour son titulaire de les exercer le cas
échéant de nouveau par anticipation dans le cadre d’un nouvel Evènement de Liquidité.
Les BSPCE seront également exerçables par anticipation, si leur période d’exercice n’est pas ouverte, dans les
hypothèses suivantes :
en cas de cessation des fonctions du titulaire des BSPCE à la suite d’une invalidité permanente corres-
pondant au classement dans la deuxième ou la troisième des catégories prévues à l’article L.341-4 du
Code de la Sécurité Sociale ; ou
en cas de cessation des fonctions du Titulaire des BSPCE du fait de son décès.
Exercice obligatoire des BSPCEoct-2020
Dès lors que :
une partie ou un tiers, agissant seul ou de concert au sens de l’article L. 233-10 du Code de commerce
(l’« Acquéreur ») viendrait à faire une offre d’achat portant sur au moins quatre-vingt-dix pour cent (90 %)
du capital social (sur une base non diluée) de la Société (l’« Offre ») ; et que
l’Offre serait acceptée à la majorité des investisseurs ; et que
l’une des conditions de l’Offre serait un exercice obligatoire des BSPCE ;
le titulaire de BSPCE devra exercer ses BSPCE au plus tard le jour de la réalisation du transfert des titres
de la Société à l’Acquéreur dans le cadre de son Offre.
A cet effet, la Société devra, trente (30) jours avant la réalisation du Transfert des titres au bénéfice de l’Acquéreur,
notifier la survenance de cet évènement au titulaire de BSPCE.
A défaut de procéder à cet exercice obligatoire, les BSPCE seront caducs de plein droit le jour suivant la réalisation
de la cession des titres au bénéfice de l’Acquéreur.
Conséquences de l’émission des BSPCEoct-2020 et protection des porteurs de BSPCEoct-2020
(i) Par dérogation aux dispositions de l’article L 228-98 du code de commerce, la Société pourra, tant qu'exis-
teront des BSPCEoct-2020
:
.
.
.
.
modifier sa forme ou son objet,
modifier les règles de répartition de ses bénéfices,
amortir son capital,
créer des actions de préférence,
à la condition, toutefois, pour les trois dernières hypothèses d’y être autorisée dans les conditions prévues
à l’article L. 228-103 du Code de commerce et sous réserve de prendre les dispositions nécessaires au
maintien des droits des titulaires des BSPCEoct-2020 dans les conditions prévues aux articles L. 228-98, R.
228-87 à R. 228-89, R. 228-91 et R. 228-92 du Code de commerce.
(ii) Au cas où, tant que les BSPCEoct-2020 n’auront pas été entièrement exercés, la Société procéderait à l’une
des opérations mentionnées ci-après :
.
émission sous quelque forme que ce soit, de nouveaux titres de capital ou de valeurs mobilières
y donnant accès, avec maintien du droit préférentiel de souscription réservé à ses associés,
augmentation de capital par incorporation de réserves, bénéfices ou primes d’émission,
distribution de réserves en espèces ou en nature,
.
.
.
distribution des primes d’émission,
les droits du Titulaire de BSPCEoct-2020 seraient réservés dans les conditions prévues aux articles
L. 228-99, R. 228-87 à R. 228-89, R. 228-91 et R. 228-92 du Code de commerce, au choix du Prési-
dent de la Société, étant précisé :
(a) que s’agissant de la mesure prévue au 1° de l’article L. 228-99, si la Société opte pour celle-ci, la
Société demandera aux titulaires des BSPCEoct-2020 de les exercer ;
(b) qu’en cas d’option par la Société de recourir aux mesures visées au 2° de l’article L. 228-99 du Code
de commerce, la réserve de droits de chaque titulaire sera effectuée sur la base du nombre d’actions
auquel aurait eu droit ce titulaire s’il avait exercé ses BSPCEoct-2020 à la date de réalisation de l’opé-
ration concernée. Les nouveaux droits ainsi alloués à chaque titulaire de BSPCEoct-2020 par l’effet de
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la loi ne pourront s’exercer que pendant la durée susvisée de validité des BSPCEoct-2020 et uniquement
si lesdits titulaires venaient ultérieurement à exercer leurs droits.
(c) que si la Société décide de procéder à l’ajustement des bases d’attribution des BSPCEoct-2020 en
application du 3° de l’article L. 228-99 du Code de commerce, cet ajustement sera réalisé conformé-
ment aux modalités et pour les opérations indiquées en Annexe au procès-verbal de l’Assemblée
Générale Extraordinaire. En cas d’ajustements réalisés conformément aux mentions visées en An-
nexe audit procès-verbal, le nouveau ratio d’attribution d’actions sera déterminé avec trois décimales
et arrondi au millième le plus proche (0,0005 étant arrondi au millième supérieur). Les éventuels
ajustements ultérieurs seront effectués à partir du ratio d’attribution d’actions précèdent ainsi arrondi.
Toutefois il est rappelé que les BSPCEoct-2020 ne pourront donner lieu qu’à livraison d’un nombre entier
d’actions ; celui-ci sera en conséquence arrondi au nombre entier immédiatement inférieur à charge
pour la Société de verser au titulaire de BSPCEoct-2020 concerné une soulte en numéraire égale au
prix d'exercice formant rompu.
Les nouveaux droits ainsi alloués à chaque titulaire de BSPCEoct-2020 par l’effet de la loi ne pourront
s’exercer que pendant la durée susvisée de validité des bons.
(iii) en cas de réduction de capital motivée par des pertes, les droits des titulaires des BSPCEoct-2020, quant au
nombre d'actions à recevoir sur exercice des bons, seront réduits en conséquence, comme si les dits
titulaires avaient exercé les bons en totalité à la date de réduction de capital, que la réduction de capital
soit effectuée par diminution du montant nominal des actions ou par diminution du nombre de celles-ci ;
(iv) en cas de réduction de capital non motivée par des pertes, par diminution du montant nominal des actions
ou par diminution du nombre de celles-ci, les droits des titulaires de BSPCEoct-2020 seront réservés de
manière analogue aux conditions prévues à l’article R.228-89 du Code de commerce, de sorte que lesdits
titulaires se trouvent dans la même situation que s’ils avaient été associés au moment de la réduction de
capital.
(v) dans le cas où la Société serait absorbée par une autre société, ou fusionnerait avec une ou plusieurs
autres sociétés pour former une société nouvelle ou procéderait à une scission au sens de l’Article L 236-
1 du Code de Commerce, par apport à des sociétés existantes ou nouvelles, les titulaires de BSPCEoct-
2020 pourront souscrire à des actions de la société absorbante ou nouvelle. Le nombre d’actions de la
société absorbante ou nouvelle qu’ils auront le droit de souscrire sera déterminé en corrigeant le nombre
d’actions de la Société auquel ils avaient droit par le rapport d’échange de la société absorbante ou nou-
velle. La société absorbante ou nouvelle assumera les obligations incombant à la Société en vertu de la
présente émission de BSPCEoct-2020
.
(vi) en cas de modification de la valeur nominale des actions de la Société par suite d’un regroupement ou
d’une division, (i) le nombre d’actions à recevoir sur exercice des bons sera ajusté en le multipliant par le
rapport (le “Rapport”) dont le numérateur est égal à la valeur nominale d’une action de la Société immé-
diatement avant une telle modification et le dénominateur est égal à la valeur nominale d’une action de la
Société immédiatement après une telle modification, et (ii) le prix de souscription des actions au titre des
bons sera ajusté en le divisant par le Rapport.
Les conditions de souscription des BSPCEoct-2020 pourront être modifiées après autorisation de l’Assemblée Géné-
rale des titulaires de BSPCEoct-2020, conformément à l’article L. 228-103 du Code de commerce ainsi que du Conseil
d’Administration de la Société.
(6) Termes et conditions des BSPCE2022
Chaque BSPCE2022 donnera droit, dans les conditions ci-après définies, à la souscription d’une (1) action ordinaire
de la Société au prix de quatorze euros et deux centimes (14,02 €) par action, correspondant au total de la valeur
nominale de 0,004 euro et d’une prime d'émission de 14,016 euros.
Les BSPCE auront la forme nominative et seront incessibles.
Les BSPCE2022 seront exerçables pendant une période de dix (10) ans à compte de la Décision d’Attribution.
Les souscriptions aux actions résultant de l’exercice des BSPCE2022 seront reçues au siège social, selon les mo-
dalités visées au 6 ci-dessous.
Les actions nouvelles émises en exercice des BSPCE2022 devront être libérées en numéraire. Elles devront être
libérées en intégralité lors de la souscription en espèces ou par compensation avec des créances liquides et exi-
gibles sur la Société.
Les BSPCE2022 deviendront exerçables une fois écoulé un délai de 24 mois après signature du présent contrat et
jusqu’au 31 mars 2032, fin du délai d’exercice des BSPCE2022, dans les proportions et selon le calendrier indiqués
dans le tableau, sauf exercice anticipé ou exercice obligatoire, et à condition que l’Attributaire ait la qualité d’une
des Catégories de Bénéficiaires des BSPCE2022 à la date à laquelle les BSPCE2022 deviennent exerçables.
Il est précisé que si l’Attributaire cesse de remplir la qualité d’une des Catégories de Bénéficiaires des BSPCE2022
postérieurement à la date à laquelle les BSPCE2022 deviennent exerçables, il aura l’obligation d’exercer les
BSPCE2022 devenus exerçables à la date à laquelle l’Attributaire cesse de remplir la qualité d’une des Catégories
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DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
de Bénéficiaires des BSPCE2022. Les BSPCE2022 qui n’auront pas été exercés par l’Attributaire à cette date seront
considérés comme caducs au même titre les BSPCE2022 attribués mais non encore exerçables.
Exercice anticipé des BSPCE2022
La totalité des BSPCE2022 sera en tout état de cause exerçable par anticipation par son Titulaire à tout moment (sur
décision du Titulaire), si leur période d’exercice n’est pas ouverte dans le cadre du calendrier, dans les hypothèses
suivantes :
en cas (i) d'apport de cinquante pour cent (50 %) ou plus du capital de la Société ou (ii) d’absorption de la
Société par voie de fusion (y compris par voie d'échange de titres) (l’une et l’autre opération étant ci-après
désignées « Fusion ») à l'issue duquel ou de laquelle les actionnaires qui détenaient la majorité du capital
de la Société immédiatement avant la Fusion ne détiendraient plus la majorité du capital de la société
bénéficiaire de l'apport ou absorbante ;
en cas de dépôt d'une offre publique portant sur la Société (notamment d’achat, d’échange ou mixte),
pendant la période d'ouverture de l'offre publique ;
en cas de vente de la totalité ou de la quasi-totalité des actifs de la Société ;
(individuellement un « Evènement de Liquidité »).
En cas d’Evènement de Liquidité, les BSPCE2022 qui, le cas échéant, n'auraient pas été exercés au plus tard le jour
de la réalisation du transfert des titres ou des actifs de la Société (le « Transfert ») seront, sauf décision contraire
du Conseil d'Administration, caducs, étant précisé qu’en cas d’Evènement de Liquidité (Offre Publique), ce jour
sera réputé correspondre à la fin de la période d'ouverture de l'offre publique.
Afin de mettre le Titulaire de BSPCE2022 en mesure de les exercer, la Société devra, dans la mesure du possible et
sous réserve du respect de la règlementation applicable, informer le Titulaire de BSPCE2022 de la survenance d’un
Evènement de Liquidité au moins trente (30) jours avant la réalisation de celui-ci.
Le Titulaire de BSPCE2022 aura la possibilité d'exercer ses BSPCE2022 à compter de la date de l’information faite
par la Société de l’Evènement de Liquidité concerné.
Exercice obligatoire des BSPCE2022
Dans tous les cas, dès lors que l’une des conditions de l’Evènement de Liquidité serait un exercice obligatoire des
BSPCE2022, le Titulaire de BSPCE2022 devra exercer ses BSPCE2022 au plus tard le jour de la réalisation du Trans-
fert.
Aux fins de clarté, il est précisé que tous les BSPCE2022 seront considérés comme exerçables (du fait de l’Evène-
ment de Liquidité).
A défaut de procéder à cet exercice obligatoire, les BSPCE2022 seront caducs de plein droit le jour suivant la réali-
sation du Transfert, sauf décision contraire du Conseil d'Administration.
Les actions nouvelles qui seront souscrites par suite de l’exercice des BSPCE2022, seront des actions ordinaires,
soumises à toutes les dispositions statutaires et à toutes les décisions d’assemblées générales, et porteront toutes
jouissance à compter de leur date d'émission, sauf décision contraire du Conseil d'Administration.
Modalités d’exercice des BSPCE2022
L’exercice des BSPCE2022 s’effectuera par l’envoi ou la remise à la Société d’un bulletin de souscription qui devra
être adressé par voie postale ou remis à la Société au plus tard (i) le 31 mars 2032 à minuit ou (ii) en cas d’Evè-
nement de Liquidité et exercice anticipé souhaité par son Titulaire, ou (iii) en cas d’Exercice Obligatoire, au plus
tard le jour de réalisation du Transfert. Lorsque le prix de souscription des actions sur exercice des BSPCE2022 sera
libéré par chèque, le chèque sera joint à la demande. S'il ne s'agit pas d'un chèque de banque, il ne vaudra libération
à sa date de réception que s'il est dûment provisionné. Lorsque le prix de souscription des actions sera libéré par
virement bancaire, le prix de souscription devra être parvenu sur le compte de la Société au plus tard dans les vingt
et un (21) jours calendaires suivant la date de réception de ladite demande de souscription. La libération de la
souscription pourra se faire par compensation avec une créance certaine, liquide et exigible sur la Société.
Conséquences de l’émission des BSPCE2022 et protection des porteurs de BSPCE2022
(i) par dérogation aux dispositions de l’article L. 228-98 du code de commerce, la Société pourra, tant qu'exis-
teront des BSPCE2022
:
.
.
.
.
modifier sa forme ou son objet,
modifier les règles de répartition de ses bénéfices,
amortir son capital,
créer des actions de préférence,
à la condition, toutefois, pour les trois dernières hypothèses, d’y être autorisée dans les conditions prévues à l’article
L. 228-103 du Code de commerce et sous réserve de prendre les dispositions nécessaires au maintien des droits
du Titulaire des BSPCE2022 dans les conditions prévues aux articles L. 228-98, R. 228-87 à R. 228-89, R. 228-91
et R. 228-92 du Code de commerce.
(ii) au cas où, tant que les BSPCE2022 n’auront pas été entièrement exercés, la Société procéderait à l’une
des opérations mentionnées ci-après :
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.
émission sous quelque forme que ce soit, de nouveaux titres de capital ou de valeurs mobilières y
donnant accès, avec droit préférentiel de souscription réservé à ses actionnaires,
augmentation de capital par incorporation de réserves, bénéfices ou primes d’émission,
distribution de réserves en espèces ou en nature,
.
.
.
distribution des primes d’émission,
les droits du Titulaire de BSPCE2022 seraient réservés dans les conditions prévues aux articles L. 228-99, R. 228-
87 à R. 228-89, R. 228-91 et R. 228-92 du Code de commerce, au choix du Conseil d’Administration de la Société,
étant précisé :
a. que s’agissant de la mesure prévue au 1° de l’article L. 228-99, si la Société opte pour celle-ci, la Société
demandera au Titulaire des BSPCE2022 de les exercer ;
b. qu’en cas d’option par la Société de recourir aux mesures visées au 2° de l’article L. 228-99 du Code de
commerce, la réserve de droits du chaque titulaire sera effectuée sur la base du nombre d’actions auquel
aurait eu droit ce titulaire s’il avait exercé ses BSPCE2022 à la date de réalisation de l’opération concernée.
Les nouveaux droits ainsi alloués à chaque titulaire de BSPCE2022 par l’effet de la loi ne pourront s’exercer
que pendant la durée susvisée de validité des BSPCE2022 et uniquement si lesdits titulaires venaient ultérieu-
rement à exercer leurs droits.
c. que si la Société décide de procéder à l’ajustement des bases d’attribution des BSPCE2022 en application du
3° de l’article L. 228-99 du Code de commerce, cet ajustement sera réalisé conformément aux modalités et
pour les opérations indiquées en annexe au procès-verbal de l’Assemblée Générale.
d. En cas d’ajustements réalisés conformément aux mentions visées en annexe audit procès-verbal, le nouveau
ratio d’attribution d’actions sera déterminé avec trois décimales et arrondi au millième le plus proche (0,0005
étant arrondi au millième supérieur). Les éventuels ajustements ultérieurs seront effectués à partir du ratio
d’attribution d’actions précèdent ainsi arrondi. Toutefois il est rappelé que les BSPCE2022 ne pourront donner
lieu qu’à livraison d’un nombre entier d’actions ; celui-ci sera en conséquence arrondi au nombre entier im-
médiatement inférieur à charge pour la Société de verser au titulaire de BSPCE2022 concerné une soulte en
numéraire égale au prix d'exercice formant rompu.
Les nouveaux droits ainsi alloués à chaque titulaire de BSPCE2022 par l’effet de la loi ne pourront s’exercer que
pendant la durée susvisée de validité des bons.
(iii) en cas de réduction de capital motivée par des pertes, les droits des titulaires des BSPCE2022, quant au
nombre d'actions à recevoir sur exercice des bons, seront réduits en conséquence, comme si les dits titu-
laires avaient exercé les bons en totalité à la date de réduction de capital, que la réduction de capital soit
effectuée par diminution du montant nominal des actions ou par diminution du nombre de celles-ci ;
(iv) en cas de réduction de capital non motivée par des pertes, par diminution du montant nominal des actions
ou par diminution du nombre de celles-ci, les droits des titulaires de BSPCE2022 seront réservés de manière
analogue aux conditions prévues à l’article R. 228-89 du Code de commerce, de sorte que lesdits titulaires
se trouvent dans la même situation que s’ils avaient été actionnaires au moment de la réduction de capital ;
(v) dans le cas où la Société serait absorbée par une autre société, ou fusionnerait avec une ou plusieurs autres
sociétés dans une société nouvelle ou procéderait à une scission au sens de l’Article L. 236-1 du Code de
Commerce, par apport à des sociétés existantes ou nouvelles, les titulaires de BSPCE2022 pourront souscrire
des actions de la société absorbante ou nouvelle. Le nombre d’actions de la société absorbante ou nouvelle
qu’ils auront le droit de souscrire sera déterminé en corrigeant le nombre d’actions de la Société auquel ils
avaient droit par le rapport d’échange de la société absorbante ou nouvelle. La société absorbante ou nou-
velle assumera les obligations incombant à la Société en vertu de la présente émission de BSPCE2022
;
(vi) en cas de modification de la valeur nominale des actions de la Société par suite d’un regroupement ou d’une
division, (i) le nombre d’actions à recevoir sur exercice des bons sera ajusté en le multipliant par le rapport
(le « Rapport ») dont le numérateur est égal à la valeur nominale d’une action de la Société immédiatement
avant une telle modification et le dénominateur est égal à la valeur nominale d’une action de la Société
immédiatement après une telle modification, et (ii) le prix de souscription des actions au titre des bons sera
ajusté en le divisant par le Rapport.
Les termes et conditions du présent contrat d’émission de BSPCE2022 pourront être modifiées (i) par le Conseil
d’Administration de la Société si ce dernier considère les modifications appropriées et que ces modifications n’af-
fectent pas négativement et de façon significative les droits des titulaires ou (ii) par le Conseil d’Administration de
la Société après autorisation de l’assemblée générale des titulaires de BSPCE2022, conformément à l’article L. 228-
103 du Code de commerce si les modifications entraînent une limitation ou une diminution des droits des titulaires.
(7) Termes et conditions des BSPCEdéc2022
Chaque BSPCEdéc2022 donnera droit, dans les conditions ci-après définies, à la souscription d’une (1) action ordi-
naire de la Société au prix de dix euros et vingt-six centimes (10,26 €) par action, correspondant au total de la
valeur nominale de 0,004 euro et d’une prime d'émission de 10,256 euros.
Les BSPCE auront la forme nominative et seront incessibles.
Les BSPCEdéc2022 seront exerçables pendant une période de neuf (9) ans et six (6) mois à compter de la Décision
d’Attribution.
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DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
Les souscriptions aux actions résultant de l’exercice des BSPCEdéc2022 seront reçues au siège social, selon les
modalités visées au 6 ci-dessous.
Les actions nouvelles émises en exercice des BSPCEdéc2022 devront être libérées en numéraire. Elles devront être
libérées en intégralité lors de la souscription en espèces ou par compensation avec des créances liquides et exi-
gibles sur la Société.
Les BSPCEdéc2022 deviendront exerçables une fois écoulé un délai de 18 mois après signature du présent contrat
et jusqu’au 31 mars 2032, fin du délai d’exercice des BSPCEdéc2022, dans les proportions et selon le calendrier
indiqués dans le tableau, sauf exercice anticipé ou exercice obligatoire, et à condition que l’Attributaire ait la qualité
d’une des Catégories de Bénéficiaires des BSPCEdéc2022 à la date à laquelle les BSPCEdéc2022 deviennent exer-
çables.
Il est précisé que si l’Attributaire cesse de remplir la qualité d’une des Catégories de Bénéficiaires des BSPCEdéc2022
postérieurement à la date à laquelle les BSPCEdéc2022 deviennent exerçables, il aura l’obligation d’exercer les
BSPCEdéc2022 devenus exerçables à la date à laquelle l’Attributaire cesse de remplir la qualité d’une des Catégories
de Bénéficiaires des BSPCEdéc20222. Les BSPCEdéc2022 qui n’auront pas été exercés par l’Attributaire à cette date
seront considérés comme caducs au même titre les BSPCEdéc2022 attribués mais non encore exerçables.
Exercice anticipé des BSPCEdéc2022
La totalité des BSPCEdéc2022 sera en tout état de cause exerçable par anticipation par son Titulaire à tout moment
(sur décision du Titulaire), si leur période d’exercice n’est pas ouverte dans le cadre du calendrier, dans les hypo-
thèses suivantes :
en cas (i) d'apport de cinquante pour cent (50 %) ou plus du capital de la Société ou (ii) d’absorption de la
Société par voie de fusion (y compris par voie d'échange de titres) (l’une et l’autre opération étant ci-après
désignées « Fusion ») à l'issue duquel ou de laquelle les actionnaires qui détenaient la majorité du capital
de la Société immédiatement avant la Fusion ne détiendraient plus la majorité du capital de la société
bénéficiaire de l'apport ou absorbante ;
en cas de dépôt d'une offre publique portant sur la Société (notamment d’achat, d’échange ou mixte),
pendant la période d'ouverture de l'offre publique ;
en cas de vente de la totalité ou de la quasi-totalité des actifs de la Société ;
(individuellement un « Evènement de Liquidité »).
En cas d’Evènement de Liquidité, les BSPCEdéc2022 qui, le cas échéant, n'auraient pas été exercés au plus tard le
jour de la réalisation du transfert des titres ou des actifs de la Société (le « Transfert ») seront, sauf décision
contraire du Conseil d'Administration, caducs, étant précisé qu’en cas d’Evènement de Liquidité (Offre Publique),
ce jour sera réputé correspondre à la fin de la période d'ouverture de l'offre publique.
Afin de mettre le Titulaire de BSPCEdéc2022 en mesure de les exercer, la Société devra, dans la mesure du possible
et sous réserve du respect de la règlementation applicable, informer le Titulaire de BSPCEdéc2022 de la survenance
d’un Evènement de Liquidité au moins trente (30) jours avant la réalisation de celui-ci.
Le Titulaire de BSPCEdéc2022 aura la possibilité d'exercer ses BSPCEdéc2022 à compter de la date de l’information
faite par la Société de l’Evènement de Liquidité concerné.
Exercice obligatoire des BSPCEdéc2022
Dans tous les cas, dès lors que l’une des conditions de l’Evènement de Liquidité serait un exercice obligatoire des
BSPCEdéc2022, le Titulaire de BSPCEdéc2022 devra exercer ses BSPCEdéc2022 au plus tard le jour de la réalisation du
Transfert.
Aux fins de clarté, il est précisé que tous les BSPCEdéc2022 seront considérés comme exerçables (du fait de l’Evè-
nement de Liquidité).
A défaut de procéder à cet exercice obligatoire, les BSPCEdéc2022 seront caducs de plein droit le jour suivant la
réalisation du Transfert, sauf décision contraire du Conseil d'Administration.
Les actions nouvelles qui seront souscrites par suite de l’exercice des BSPCEdéc2022, seront des actions ordinaires,
soumises à toutes les dispositions statutaires et à toutes les décisions d’assemblées générales, et porteront toutes
jouissance à compter de leur date d'émission, sauf décision contraire du Conseil d'Administration.
Modalités d’exercice des BSPCEdéc2022
L’exercice des BSPCEdéc2022 s’effectuera par l’envoi ou la remise à la Société d’un bulletin de souscription qui devra
être adressé par voie postale ou remis à la Société au plus tard (i) le 31 mars 2032 à minuit ou (ii) en cas d’Evè-
nement de Liquidité visé à l’article 4.2 et exercice anticipé souhaité par son Titulaire, dans les conditions visées
audit article 4.2 ou (iii) en cas d’Exercice Obligatoire, au plus tard le jour de réalisation du Transfert. Lorsque le prix
de souscription des actions sur exercice des BSPCEdéc2022 sera libéré par chèque, le chèque sera joint à la de-
mande. S'il ne s'agit pas d'un chèque de banque, il ne vaudra libération à sa date de réception que s'il est dûment
provisionné. Lorsque le prix de souscription des actions sera libéré par virement bancaire, le prix de souscription
devra être parvenu sur le compte de la Société au plus tard dans les vingt et un (21) jours calendaires suivant la
date de réception de ladite demande de souscription. La libération de la souscription pourra se faire par compen-
sation avec une créance certaine, liquide et exigible sur la Société.
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DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
Conséquences de l’émission des BSPCEdéc2022 et protection des porteurs de BSPCEdéc2022
(vii) par dérogation aux dispositions de l’article L. 228-98 du code de commerce, la Société pourra, tant qu'exis-
teront des BSPCEdéc2022
:
.
.
.
.
modifier sa forme ou son objet,
modifier les règles de répartition de ses bénéfices,
amortir son capital,
créer des actions de préférence,
à la condition, toutefois, pour les trois dernières hypothèses, d’y être autorisée dans les conditions prévues à l’article
L. 228-103 du Code de commerce et sous réserve de prendre les dispositions nécessaires au maintien des droits
du Titulaire des BSPCEdéc2022 dans les conditions prévues aux articles L. 228-98, R. 228-87 à R. 228-89, R. 228-
91 et R. 228-92 du Code de commerce.
(viii) au cas où, tant que les BSPCEdéc2022 n’auront pas été entièrement exercés, la Société procéderait à
l’une des opérations mentionnées ci-après :
.
émission sous quelque forme que ce soit, de nouveaux titres de capital ou de valeurs mobilières y
donnant accès, avec droit préférentiel de souscription réservé à ses actionnaires,
augmentation de capital par incorporation de réserves, bénéfices ou primes d’émission,
distribution de réserves en espèces ou en nature,
.
.
.
distribution des primes d’émission,
les droits du Titulaire de BSPCEdéc2022 seraient réservés dans les conditions prévues aux articles L. 228-99, R. 228-
87 à R. 228-89, R. 228-91 et R. 228-92 du Code de commerce, au choix du Conseil d’Administration de la Société,
étant précisé :
a. que s’agissant de la mesure prévue au 1° de l’article L. 228-99, si la Société opte pour celle-ci, la Société
demandera au Titulaire des BSPCEdéc2022 de les exercer ;
b. qu’en cas d’option par la Société de recourir aux mesures visées au 2° de l’article L. 228-99 du Code de
commerce, la réserve de droits du chaque titulaire sera effectuée sur la base du nombre d’actions auquel
aurait eu droit ce titulaire s’il avait exercé ses BSPCEdéc2022 à la date de réalisation de l’opération concernée.
Les nouveaux droits ainsi alloués à chaque titulaire de BSPCEdéc2022 par l’effet de la loi ne pourront s’exercer
que pendant la durée susvisée de validité des BSPCEdéc2022 et uniquement si lesdits titulaires venaient ulté-
rieurement à exercer leurs droits.
c. que si la Société décide de procéder à l’ajustement des bases d’attribution des BSPCEdéc2022 en application
du 3° de l’article L. 228-99 du Code de commerce, cet ajustement sera réalisé conformément aux modalités
et pour les opérations indiquées en annexe au procès-verbal de l’Assemblée Générale.
d. En cas d’ajustements réalisés conformément aux mentions visées en annexe audit procès-verbal, le nouveau
ratio d’attribution d’actions sera déterminé avec trois décimales et arrondi au millième le plus proche (0,0005
étant arrondi au millième supérieur). Les éventuels ajustements ultérieurs seront effectués à partir du ratio
d’attribution d’actions précèdent ainsi arrondi. Toutefois il est rappelé que les BSPCEdéc2022 ne pourront don-
ner lieu qu’à livraison d’un nombre entier d’actions ; celui-ci sera en conséquence arrondi au nombre entier
immédiatement inférieur à charge pour la Société de verser au titulaire de BSPCEdéc2022 concerné une soulte
en numéraire égale au prix d'exercice formant rompu.
Les nouveaux droits ainsi alloués à chaque titulaire de BSPCEdéc2022 par l’effet de la loi ne pourront s’exercer que
pendant la durée susvisée de validité des bons.
(ix) en cas de réduction de capital motivée par des pertes, les droits des titulaires des BSPCEdéc2022, quant au
nombre d'actions à recevoir sur exercice des bons, seront réduits en conséquence, comme si les dits titu-
laires avaient exercé les bons en totalité à la date de réduction de capital, que la réduction de capital soit
effectuée par diminution du montant nominal des actions ou par diminution du nombre de celles-ci ;
(x) en cas de réduction de capital non motivée par des pertes, par diminution du montant nominal des actions
ou par diminution du nombre de celles-ci, les droits des titulaires de BSPCEdéc2022 seront réservés de ma-
nière analogue aux conditions prévues à l’article R. 228-89 du Code de commerce, de sorte que lesdits
titulaires se trouvent dans la même situation que s’ils avaient été actionnaires au moment de la réduction
de capital ;
(xi) dans le cas où la Société serait absorbée par une autre société, ou fusionnerait avec une ou plusieurs autres
sociétés dans une société nouvelle ou procéderait à une scission au sens de l’Article L. 236-1 du Code de
Commerce, par apport à des sociétés existantes ou nouvelles, les titulaires de BSPCEdéc2022 pourront sous-
crire des actions de la société absorbante ou nouvelle. Le nombre d’actions de la société absorbante ou
nouvelle qu’ils auront le droit de souscrire sera déterminé en corrigeant le nombre d’actions de la Société
auquel ils avaient droit par le rapport d’échange de la société absorbante ou nouvelle. La société absorbante
ou nouvelle assumera les obligations incombant à la Société en vertu de la présente émission de
BSPCEdéc2022
;
(xii) en cas de modification de la valeur nominale des actions de la Société par suite d’un regroupement ou d’une
division, (i) le nombre d’actions à recevoir sur exercice des bons sera ajusté en le multipliant par le rapport
(le « Rapport ») dont le numérateur est égal à la valeur nominale d’une action de la Société immédiatement
avant une telle modification et le dénominateur est égal à la valeur nominale d’une action de la Société
321
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
immédiatement après une telle modification, et (ii) le prix de souscription des actions au titre des bons sera
ajusté en le divisant par le Rapport.
Les termes et conditions du présent contrat d’émission de BSPCEdéc2022 pourront être modifiées (i) par le Conseil
d’Administration de la Société si ce dernier considère les modifications appropriées et que ces modifications n’af-
fectent pas négativement et de façon significative les droits des titulaires ou (ii) par le Conseil d’Administration de
la Société après autorisation de l’assemblée générale des titulaires de BSPCEdéc2022, conformément à l’article
L. 228-103 du Code de commerce si les modifications entraînent une limitation ou une diminution des droits des
titulaires.
19.1.5.2. Bons de souscription d’actions (BSA)
TABLEAU 140 - BONS DE SOUSCRIPTION D’ACTIONS (BSA)
Bons de
souscription
d’actions
(BSA)
BSA
oct-2020
BSA 2013
BSA 2017
BSA 2018
BSA 2019
Date
d’Assemblée
19 novembre
2013
20 décembre
2017
20 décembre
2017
20 décembre
2017
21 octobre
2020
Date de
décisions du
Président
3 décembre
2013
27 juin 2018
18 décembre
2018
28 février 2019 23 octobre
2020 et
29 avril 2021
Bénéficiaires
Salariés, man-
dataires so-
ciaux, consul-
tants straté-
giques
Consultants
stratégiques
Membres du
Conseil d’Ad-
ministration
Membres du
Conseil d’Ad-
ministration
Consultants
stratégiques et
membres du
Conseil d’Ad-
ministration
Nombre total de
BSA souscrits
179 (BSA 1)
176 (BSA 2)
800
0
150
0
600
0
3 900
0
Nombre total de
BSA caducs
0
Nombre total de
BSA exercés
40
315
0
0
600
0
2 900
1 000
Nombre total de
BSA restant à
exercer
800
150
Prix d’émission
Prix d’exercice*
15 €
4,50 €
4,50 €
4,50 €
1,9575 €*
0 (4)
8,90 €
0,1667 €*
1,9575 €*
19 200 (2)
1,9575 €*
3 600 (3)
2,4471€*
24 000 (5)
Nombre de titres 756 000 (1)
potentiels et moda-
lités d’exercice
Date d’expiration
31 décembre
2023**
20 décembre
2027
20 décembre
2027
20 décembre
2027
21
2030
octobre
* Après prise en compte de la division du nominal par 24 intervenue lors de l’assemblée générale des associés de
la Société le 11 janvier 2022 (ainsi que pour les BSA2013 uniquement d’une division préalable du nominal par 100
intervenue en décembre 2017)
** Le terme des BSA2013 a été prorogé du 31 décembre 2020 au 31 décembre 2023 par une décision de l’Assemblée
Générale des associés du 21 octobre 2020.
(1) Termes et conditions des BSA2013
:
Les BSA pourront être exercés dans les conditions suivantes :
A concurrence de 179 BSA (ci-après désignés les « BSA 1 »)
Les BSA 1 pourront être exercés uniquement clans l'hypothèse suivante :
(i) leur exercice intervient dans les conditions de forme visées au 3 ci-dessous, et avant le 31 décembre
2020, et
322
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
(ii) si et seulement si des financeurs publics (par exemple Oseo ou le Conseil Régional d'Aquitaine) ont ap-
porté à la Société des financements ou subventions à hauteur d'un montant au minimum égal à un million
six cent mille euros (1.600.000 €).
A défaut de remplir ces conditions, les BSA1 seront caducs. Il précisé que le terme des BSA1 a été prorogé au 31
décembre 2023 par une décision de l’Assemblée Générale des associés du 21 octobre 2020.
En outre, sauf décision contraire du Conseil d’Administration prise à l'occasion des évènements ci-dessous (qui
constituent une liste limitative de cas d'exercice obligatoire), les BSA1 pouvant l'être devront être exercés par leurs
titulaires ou leurs ayants droits, à peine de caducité :
a) dans les trente (30) jours suivant, selon le cas, et pour autant que les évènements listés en (i), (ii), (iii), et (iv)
ci-après surviennent avant le 19 novembre 2017 : (i) la date de démission du titulaire ou (ii) pour un salarié
de la Société, la date à laquelle la décision de licenciement pour cause réelle et sérieuse, ou pour faute grave,
ou pour faute lourde, a été notifiée ou la date à laquelle l'administration a homologué la rupture convention-
nelle ou (iii) pour un mandataire social de la Société, la date de la révocation de celui-ci pour un motif assimi-
lable à une faute grave ou lourde au sens du droit du travail, ou (iv) pour les personnes apportant leurs con-
cours scientifique à la Société, la date de cessation de ce concours scientifique par le titulaire, si cette cessa-
tion intervient à l'initiative du titulaire et survient avant le terme initialement prévue de la convention conclue
dans ce cadre (étant précisé ainsi pour éviter toute ambigüité que si le concours scientifique est conclu pour
une durée expirant avant le 19 novembre 2017, l'arrivée du terme de ce concours n'entrainera pas obligation
pour son titulaire d'exercer ses BSA1).
Etant précisé :
(i) En cas d'exercice simultané par un même titulaire des fonctions de salarié et mandataire social au sein
de la Société, l'exercice des BSA1 ne sera obligatoire que lorsque ledit titulaire aura cessé l'exercice de
ses deux fonctions. Ainsi, par exemple, n’entrainera pas un exercice obligatoire des BSA 1 la cessation
de ses fonctions de mandataire social par un titulaire si ledit titulaire demeure salarié de la Société.
(ii) Si un titulaire de BSA1 exerçant un mandat social (y compris un mandat de membre du Conseil d’Admi-
nistration) cesse ses fonctions car son mandat n'est pas renouvelé par l’organe compétent (Assemblée
Générale, Conseil d’Administration) à l'arrivée du terme dudit mandat, la cessation de ce mandat pour
cause de non-renouvellement n’entrainera pas l’exercice des BSA1.
b) au plus tard immédiatement avant la réalisation d'une opération de fusion par voie d'absorption de la Société
par une autre société, ou de cession par un ou plusieurs associés de la Société à un ou plusieurs tiers agissant
seul(s) ou de concert, d'un nombre d'actions ayant pour effet de transférer le contrôle (au sens de l'article L.
233-3 du Code de commerce) de la Société à ce OU ces tiers (ci-après dénommée dans chaque cas une
« Opération »), étant précisé que la Société aura l'obligation d'informer le titulaire de BSA1 de la réalisation
de toute Opération dont il n 'aurait pas connaissance au moins trente (30) jours à l’avance, (c) dans les six (6)
mois suivant la survenance de l'incapacité ou du décès du titulaire.
A concurrence de 176 BSA (ci-après désignés les « BSA 2 »)
Les BSA2 pourront être exercés uniquement dans l'hypothèse suivante :
(i) leur exercice intervient dans les conditions de forme visées au 3 ci-dessous, et avant le 31 décembre
2020, et
(ii) si et seulement si des financeurs publics (par exemple Oseo ou le Conseil Régional d'Aquitaine, des
organismes européens ou nord-américains (NIDA)) ont apporté à la Société des financements ou subven-
tions complémentaires à ceux vises au 2.1 (ii) ci-dessus à hauteur d'un montant au minimum égal à un
million trois cent mille euros (1.300.000 €), que ceux-ci soient apportés directement à la Société, ou indi-
rectement dans le cadre du contrat de co-développement en cours d'établissement avec l'Institut Magen-
die.
A défaut de remplir ces conditions, les BSA2 seront caducs. Il est précisé qu’en date du Document d’Enregistrement
Universel, ces conditions ont été remplies.
Il est également précisé que le terme des BSA2 a été prorogé au 31 décembre 2023 par une décision de l’Assem-
blée Générale des associés du 21 octobre 2020.
En outre, sauf décision contraire du Conseil d’Administration prise à l'occasion des évènements ci-dessous (qui
constituent une liste limitative de cas d'exercice obligatoire), les BSA2 pouvant l'être devront être exercés par leurs
titulaires ou leurs ayants droits, à peine de caducité :
(a) dans les trente (30) jours suivant, selon le cas, et pour autant que les évènements listés en (i), (ii), (iii), et (iv)
ci-après surviennent avant le 19 novembre 2017 : (i) la date de démission du titulaire ou (ii) pour un salarié
de la Société, la date à laquelle la décision de licenciement pour cause réelle et sérieuse, ou pour faute grave,
ou pour faute lourde, a été notifiée ou la date à laquelle l'administration a homologué la rupture convention-
nelle ou (iii) pour un mandataire social de la Société, la date de la révocation de celui-ci pour un motif assimi-
lable à une faute grave ou lourde au sens du droit du travail, ou (iv) pour les personnes apportant leurs con-
cours scientifique à la Société, la date de cessation de ce concours scientifique par le titulaire, si cette cessa-
tion intervient à l'initiative du titulaire et survient avant le terme initialement prévu de la convention conclue
dans ce cadre (étant précisé ainsi pour éviter toute ambiguïté que si le concours scientifique est conclu pour
une durée expirant avant le 19 novembre 2017, l'arrivée du terme de ce concours n'entrainera pas obligation
pour son titulaire d'exercer ses BSA2).
Etant précisé :
(i) En cas d'exercice simultané par un même titulaire des fonctions de salarié et mandataire social au sein de
la Société, l'exercice des BSA2 ne sera obligatoire que lorsque ledit titulaire aura cessé l'exercice de ses
deux fonctions. Ainsi, par exemple, n'entrainera pas un exercice obligatoire des BSA2 la cessation de ses
fonctions de mandataire social par un titulaire si ledit titulaire demeure salarié de la Société.
323
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
(ii) Si un titulaire de BSA2 exerçant un mandat social (y compris un mandat de membre du Conseil d’Admi-
nistration) cesse ses fonctions car son mandat n'est pas renouvelé par l’organe compétent (Assemblée
Générale, Conseil d’Administration) à l’arrivée du terme dudit mandat, la cessation de ce mandat pour
cause de non-renouvellement n'entrainera pas l'exercice des BSA2.
(b) au plus tard immédiatement avant la réalisation d'une Opération, étant précisé que la Société aura l'obli-
gation d'informer le titulaire de BSA2 de la réalisation de toute Opération dont il n'aurait pas connaissance
au moins trente (30) jours à l’avance,
(c) dans les six (6) mois suivant la survenance de l'incapacité ou du décès du titulaire.
Conséquences de l’émission des BSA2013
(i) Par dérogation aux dispositions de l’article L. 228-98 du Code de commerce, la Société pourra, tant
qu'existeront des BSA :
. modifier sa forme ou son objet social,
. modifier les règles de répartition de ses bénéfices,
. amortir son capital,
. créer des actions de préférence entraînant une telle modification des règles de répartition des béné-
fices ou un tel amortissement de son capital,
à la condition, toutefois, pour les trois dernières hypothèses d’y être autorisée dans les conditions prévues
à l’article L. 228-103 du Code de commerce et sous réserve de prendre les dispositions nécessaires au
maintien des droits des titulaires des BSA dans les conditions prévues aux articles L. 228-99 du Code de
commerce ou par le contrat d’émission.
(ii) Au cas où, tant que les BSA n’auront pas été entièrement exercés, la Société procéderait à l’une des
opérations mentionnées ci-après :
.
émission, sous quelque forme que ce soit, de nouveaux titres de capital ou de valeurs mobilières
y donnant accès, avec maintien du droit préférentiel de souscription réservé à ses associés,
distribution de réserves en espèces ou en nature,
distribution des primes d’émission,
modification de la répartition de ses bénéfices par la création d’actions de préférence,
.
.
.
les droits de chaque titulaire de BSA seraient réservés dans les conditions prévues aux articles
L. 228-99, R. 228-87 à R. 228-89, R. 228-91 et R. 228-92 du Code de commerce, étant précisé tou-
tefois que cette réserve de droits sera effectuée sur la base du nombre d’actions auquel aurait eu
droit ce titulaire s’il avait exercé ses BSA à la date de réalisation de l’opération concernée. Les nou-
veaux droits ainsi alloués à chaque titulaire de BSA par l’effet de la loi ne pourront s’exercer que
pendant la durée susvisée de validité des bons.
(iii) en cas de réduction de capital motivée par des pertes, les droits des titulaires des BSA, quant au nombre
d'actions à recevoir sur exercice des bons, seront réduits en conséquence, comme si les dits titulaires
avaient exercé les bons en totalité à la date à laquelle la réduction de capital est devenue définitive, que
ladite réduction de capital soit effectuée par diminution du montant nominal des actions ou par diminution
du nombre de celles-ci ;
(iv) en cas de réduction de capital non motivée par des pertes par diminution du montant nominal des actions,
le prix de souscription des actions auxquelles les BSA donnent droit sera réduit à due concurrence ;
(v) en cas de réduction non motivée par des pertes par voie de diminution du nombre des actions, les titulaires
des BSA, s’ils exercent leurs BSA, pourront demander le rachat de leurs actions dans les mêmes condi-
tions que s’ils avaient été associés au moment de la réduction de capital ;
(vi) dans le cas où la Société serait absorbée par une autre société, ou fusionnerait avec une ou plusieurs
autres sociétés pour former une société nouvelle, ou procéderait à une scission au sens de l’article L. 236-
1 du Code de Commerce, par apport à des sociétés existantes ou nouvelles, les titulaires de BSA pourront
souscrire à des actions de la société absorbante ou nouvelle. Le nombre d’actions de la société absor-
bante ou nouvelle qu’ils auront le droit de souscrire sera déterminé en corrigeant le nombre d’actions de
la Société auquel ils avaient droit par le rapport d’échange de la société absorbante ou nouvelle. La société
absorbante ou nouvelle ou bénéficiaire des apports assumera les obligations incombant à la Société en
vertu de la présente émission de bons.
(vii) en cas de modification de la valeur nominale des actions de la Société par suite d’un regroupement ou
d’une division, (i) le nombre d’actions à recevoir sur exercice des bons sera ajusté en le multipliant par le
rapport (le “Rapport”) dont le numérateur est égal à la valeur nominale d’une action de la Société immé-
diatement avant une telle modification et le dénominateur est égal à la valeur nominale d’une action de la
Société immédiatement après une telle modification, et (ii) le prix de souscription des actions au titre des
bons sera ajusté en le divisant par le Rapport.
Il est précisé que les porteurs de BSA2013 ont été réunis en assemblée générale de masse des porteurs afin de
modifier les termes et conditions et de prévoir ainsi que les BSA2013 ne deviendront pas caducs à la suite de l’ad-
mission des titres de la Société à la négociation sur le marché réglementé Euronext à Paris.
(2) Termes et conditions des BSA2017
Conditions d’exercice et souscription des BSA2017
Les BSA2017 seront exerçables jusqu’au 20 décembre 2027.
324
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
Les souscriptions aux actions résultant de l’exercice des BSA2017 seront reçues au siège social, selon les modalités
visées ci-dessous.
Les actions nouvelles émises en exercice des BSA2017 devront être libérées en numéraire. Elles devront être libé-
rées en intégralité lors de la souscription en espèces ou par compensation avec des créances liquides et exigibles
sur la Société.
Les BSA2017 seront exerçables selon les conditions et le calendrier suivant (les BSA2017 étant réparties, ainsi qu’il
est indiqué aux paragraphes (a), (b), et (c) ci-dessous, en 2.297 BSA2017 « Tranche 1 », 1.909 BSA2017 « Tranche
2 », et 594 BSA 2017 « Tranche 3 ») :
(a) BSA2017 Tranche 1
Sur les quatre mille huit cents (4.800) BSA2017 attribués, deux mille deux cent quatre-vingt-dix-sept (2.297) seront
exerçables dans les conditions suivantes (ci-après les « BSA2017 Tranche 1 ») :
.
Mille deux cents (1.200) BSA2017 Tranche 1 attribués (soit 25 % des BSA2017 attribués à l’Attributaire comme
indiqué ci-dessous) seront exerçables à compter du 20 décembre 2017 et jusqu’au 20 décembre 2027, fin du
délai d’exercice des BSA2017, dans les proportions indiquées pour chaque attributaire sauf exercice anticipé
(dans les conditions visées ci-dessous) à condition que l’attributaire, selon le cas, au 20 décembre 2018 (a)
ait la qualité de membre du Conseil d’Administration de la Société ou de mandataire social d’une personne
morale du Conseil d’Administration ou (b) apporte son concours scientifique à la Société au sens de l’article
L. 413-8 du Code de la recherche.
Aux fins de clarté, il est précisé que si l’attributaire perd la qualité lui ayant permis d’être attributaire de BSA2017
Tranche 1 (c’est-à-dire, selon le cas, (a) s’il cesse d’être membre du Conseil d’Administration de la Société ou
mandataire social d’une personne morale membre du Conseil d’Administration de la Société ou (b) s’il cesse d’ap-
porter son concours scientifique à la Société au sens de l’article L. 413-8 du Code de la recherche) postérieurement
à la date du 20 décembre 2018, il ne perdra pas le bénéfice desdits BSA2017 Tranche 1 qui demeureront exerçables.
.
Mille quatre-vingt-dix-sept (1.097) BSA Tranche 1 attribués deviendront exerçables à compter du 1er janvier
2019 et jusqu’au 20 décembre 2027, fin du délai d’exercice des BSA2017, dans les proportions et selon le
calendrier indiqués pour chaque attributaire, sauf exercice anticipé, dans les conditions visées ci-dessous) ou
exercice obligatoire (dans les conditions visées ci-dessous), à condition que l’attributaire, selon le cas, à la
date à laquelle les BSA2017 Tranche 1 deviennent exerçables (a) ait la qualité de membre du Conseil d’Admi-
nistration de la Société ou de mandataire social d’une personne morale membre du Conseil d’Administration
de la Société ou (b) apporte son concours scientifique à la Société au sens de l’article L. 413-8 du Code de
la recherche.
Aux fins de clarté, il est précisé que si l’attributaire perd la qualité lui ayant permis d’être attributaire de BSA2017
Tranche 1 (c’est-à-dire, selon le cas, (a) s’il cesse d’être membre du Conseil d’Administration de la Société ou
mandataire social d’une personne morale membre du Conseil d’Administration de la Société ou (b) s’il cesse d’ap-
porter son concours scientifique à la Société au sens de l’article L. 413-8 du Code de la recherche) postérieurement
à la date à laquelle les BSA2017 Tranche 1 deviennent exerçables, il ne perdra pas le bénéfice desdits BSA2017
Tranche 1 qui demeureront exerçables.
(b) BSA2017 Tranche 2
Sur les quatre mille huit cents (4.800) BSA2017 attribués, mille neuf cent neuf (1.909) seront exerçables dans les
conditions suivantes (ci-après les « BSA 2017 Tranche 2 ») :
.
Les BSA2017 Tranche 2 deviendront exerçables à compter du 1er novembre 2018 et jusqu’au 20 décembre
2027, fin de délai d’exercice des BSA2017, dans les proportions et selon le calendrier indiqué pour chaque
attributaire, sauf exercice anticipé (dans les conditions visées ci-dessous) ou exercice obligatoire (dans les
conditions visées ci-dessous), et à condition que :
(i)
l’attributaire, selon le cas, (a) ait la qualité de membre du Conseil d’Administration de la Société ou de
mandataire social d’une personne morale membre du Conseil d’Administration de la Société ou (b) apporte
son concours scientifique à la Société au sens de l’article L. 413-8 du Code de la recherche, à la date à
laquelle les BSA2017 Tranche 2 deviennent exerçables, et
(ii)
tout ou partie des BSATranche 2 attachés aux ABSA BTranche 1 émises suivant décision de l’Assemblée Générale
Mixte du 20 décembre 2017 aient été exercé par leur(s) titulaire(s).
Aux fins de clarté, il est précisé que si l’attributaire perd la qualité lui ayant permis d’être attributaire de BSA2017
Tranche 2 (c’est-à-dire, selon le cas, (a) s’il cesse d’être membre du Conseil d’Administration de la Société ou
mandataire social d’une personne morale membre du Conseil d’Administration de la Société ou (b) s’il cesse d’ap-
porter son concours scientifique à la Société au sens de l’article L. 413-8 du Code de la recherche) postérieurement
à la date à laquelle les BSA2017 Tranche 2 deviennent exerçables, il ne perdra pas le bénéfice desdits BSA2017
Tranche 2 qui demeureront exerçables.
(c) BSA2017 Tranche 3
Sur les quatre mille huit cents (4.800) BSA2017 attribués, cinq cent quatre-vingt-quatorze (594) seront exerçables
dans les conditions suivantes (ci-après les « BSA 2017 Tranche 3 ») :
.
Les BSA2017 Tranche 3 deviendront exerçables à compter du 1er juillet 2021 et jusqu’au 20 décembre 2027,
fin de délai d’exercice des BSA2017, dans les proportions et selon le calendrier indiqué pour chaque attributaire,
325
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
sauf exercice anticipé (dans les conditions visées ci-dessous) ou exercice obligatoire (dans les conditions
visées ci-dessous), et à condition que :
(i)
l’attributaire, selon le cas, (a) ait la qualité de membre du Conseil d’Administration de la Société ou de
mandataire social d’une personne morale membre du Conseil d’Administration de la Société ou (b) apporte
son concours scientifique à la Société au sens de l’article L. 413-8 du Code de la recherche, à la date à
laquelle les BSA2017Tranche 3 deviennent exerçables, et
(ii)
tout ou partie des BSATranche 3 attachés aux ABSA BTranche 1 émises suivant décision de l’Assemblée Générale
Mixte du 20 décembre 2017 aient été exercé par leur(s) titulaire(s).
Aux fins de clarté, il est précisé que si l’attributaire perd la qualité lui ayant permis d’être attributaire de BSA2017
Tranche 3 (c’est-à-dire, selon le cas, (a) s’il cesse d’être membre du Conseil d’Administration de la Société ou
mandataire social d’une personne morale membre du Conseil d’Administration de la Société ou (b) s’il cesse d’ap-
porter son concours scientifique à la Société au sens de l’article L. 413-8 du Code de la recherche) postérieurement
à la date à laquelle les BSA2017 Tranche 3 deviennent exerçables, il ne perdra pas le bénéfice desdits BSA2017
Tranche 3 qui demeureront exerçables.
Exercice anticipé des BSA2017
Les BSA 2017 seront en tout état de cause exerçables par anticipation par leurs titulaires à tout moment (sur
décision de chacun de leurs titulaires), en ce y compris s’agissant des BSA2017 Tranche 2 et des BSA2017 Tranche
3 si les BSATranche 2 et les BSATranche 3 n’ont pas été respectivement exercés en tout ou partie de leurs titulaires, si
leur période d’exercice n’est pas ouverte dans le cadre du calendrier, dans les hypothèses suivantes :
en cas de vente de titres de la Société portant sur au moins cinquante pour cent (50 %) du capital de la Société ;
en cas (i) d'apport de cinquante pour cent (50 %) ou plus du capital de la Société ou (ii) d'absorption de la
Société par voie de fusion (y compris par voie d'échange de titres) (l'une et l'autre opération étant ci-après
désignées « Fusion ») a l'issue duquel ou de laquelle les associés qui détenaient la majorité du capital de la
Société immédiatement avant la Fusion ne détiendraient plus la majorité du capital de la société bénéficiaire de
l'apport ou absorbante ;
-
-
-
-
en cas de vente de la totalité ou de la quasi-totalité des actifs de la Société ;
en cas de lancement d'un projet d'admission des actions de la Société aux négociations sur un marché régle-
menté ou non, régulé ou non (de type Alternext) en France ou à l'étranger (I' « Introduction en Bourse »),
immédiatement avant l'Introduction en Bourse ;
(individuellement un « Evènement de Liquidité »).
Afin de mettre le Titulaire de BSA2017 en mesure de les exercer, la Société devra informer les titulaires de BSA2017
de la survenance d'un Evènement de Liquidité au moins trente (30) jours avant la réalisation de celui-ci.
Chaque titulaire de BSA2017 aura la possibilité d'exercer ses BSA2017 à compter de la date de l'information faite par
la Société de l'Evènement de Liquidité concerne et, en tout état de cause, au plus tard, jusqu'à la date de réalisation
de l'Evènement de Liquidité concerné. A défaut d'exercice des BSA2017 a cette date, les BSA2017 seront de nouveau
soumis à leurs conditions d'exercice antérieures, sans préjudice du droit pour le Titulaire de les exercer le cas
échéant de nouveau par anticipation dans le cadre d'un nouvel Evènement de Liquidité.
Dans les hypothèses visées ci-dessus, le Titulaire pourra exercer en totalité les BSA qu'il détient de manière anti-
cipée.
Exercice obligatoire des BSA2017
Dès lors que :
(i) une Partie ou un Tiers, agissant seul ou de concert au sens de l'article L. 233-10 du Code de commerce
(I'« Acquéreur ») viendrait à faire une offre d'achat portant sur au moins quatre-vingt-dix pour cent (90 %) du
capital social (sur une base non diluée) de la Société (I'« Offre »), et que
(ii) l'Offre serait acceptée à la Majorité des Investisseurs (tel que ce terme est défini dans le Pacte d’Associés en
date du 22 décembre 2017), et que
(iii) l'une des conditions de l'Offre serait un exercice obligatoire des BSA2017
,
Chaque titulaire de BSA2017 devra exercer ses BSA2017 au plus tard le jour de la réalisation du Transfert des titres
de la Société à l'Acquéreur dans le cadre de son Offre.
A cet effet, la Société devra, trente (30) jours avant la réalisation du Transfert des titres au bénéfice de l'Acquéreur,
notifier la survenance de cet évènement au titulaire de BSA2017
.
Aux fins de clarté, il est précisé que tous les BSA2017 seront considérés comme exerçables, et ce y compris s’agis-
sant des BSA2017 Tranche 2 et des BSA2017 Tranche 3 si les BSATranche 2 et les BSATranche 3 n’ont pas été respecti-
vement exercés en tout ou partie par leurs titulaires.
A défaut de procéder à cet exercice obligatoire, les BSA2017 seront caducs de plein droit le jour suivant la réalisation
de la cession des titres au bénéfice de l'Acquéreur.
Conséquences de l’émission des BSA2017
(i) Par dérogation aux dispositions de l’article L. 228-98 du Code de commerce, la Société pourra, tant qu'exis-
teront des BSA2017
:
.
.
.
.
modifier sa forme ou son objet,
modifier les règles de répartition de ses bénéfices,
amortir son capital,
créer des actions de préférence,
à la condition, toutefois, pour les trois dernières hypothèses d’y être autorisée dans les conditions prévues
à l’article L. 228-103 du Code de commerce et sous réserve de prendre les dispositions nécessaires au
326
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
maintien des droits des titulaires des BSA2017 dans les conditions prévues aux articles L. 228-98, R. 228-87
à R. 228-89, R. 228-91 et R. 228-92 du Code de commerce.
(ii) Au cas où, tant que les BSA2017 n’auront pas été entièrement exercés, la Société procéderait à l’une des
opérations mentionnées ci-après :
.
émission sous quelque forme que ce soit, de nouveaux titres de capital ou de valeurs mobilières
y donnant accès, avec maintien du droit préférentiel de souscription réservé à ses associés,
augmentation de capital par incorporation de réserves, bénéfices ou primes d’émission,
distribution de réserves en espèces ou en nature,
.
.
.
distribution des primes d’émission,
les droits de chaque titulaire de BSA2017 seraient réservés dans les conditions prévues aux articles L. 228-
99, R. 228-87 à R. 228-89, R. 228-91 et R. 228-92 du Code de commerce, au choix du Président de la
Société, étant précisé :
(a) que s’agissant de la mesure prévue au 1° de l’article L. 228-99, si la Société opte pour celle-ci, la
Société demandera aux titulaires des BSA 2017 de les exercer ;
(b) qu’en cas d’option par la Société de recourir aux mesures visées au 2° de l’article L. 228-99 du Code
de commerce, la réserve de droits de chaque titulaire sera effectuée sur la base du nombre d’actions
auquel aurait eu droit ce titulaire s’il avait exercé ses BSA2017 à la date de réalisation de l’opération
concernée. Les nouveaux droits ainsi alloués à chaque titulaire de BSA2017 par l’effet de la loi ne
pourront s’exercer que pendant la durée susvisée de validité des BSA2017 et uniquement si lesdits
titulaires venaient ultérieurement à exercer leurs droits.
(c) que si la Société décide de procéder à l’ajustement des bases d’attribution des BSA2017 en application
du 3° de l’article L. 228-99 du Code de commerce, cet ajustement sera réalisé conformément aux
modalités et pour les opérations indiquées en Annexe au procès-verbal de l’Assemblée Générale
Mixte du 20 décembre 2017. En cas d’ajustements réalisés conformément aux mentions visées en
Annexe audit procès-verbal, le nouveau ratio d’attribution d’actions sera déterminé avec trois déci-
males et arrondi au millième le plus proche (0,0005 étant arrondi au millième supérieur). Les éven-
tuels ajustements ultérieurs seront effectués à partir du ratio d’attribution d’actions précèdent ainsi
arrondi. Toutefois il est rappelé que BSA2017 ne pourront donner lieu qu’à livraison d’un nombre entier
d’actions ; celui-ci sera en conséquence arrondi au nombre entier immédiatement inférieur à charge
pour la Société de verser au titulaire de BSA2017 concerné une soulte en numéraire égale au prix
d'exercice formant rompu.
Les nouveaux droits ainsi alloués à chaque titulaire de BSA2017 par l’effet de la loi ne pourront s’exer-
cer que pendant la durée susvisée de validité des bons.
(iii) en cas de réduction de capital motivée par des pertes, les droits des titulaires des BSA2017, quant au nombre
d'actions à recevoir sur exercice des bons, seront réduits en conséquence, comme si les dits titulaires
avaient exercé les bons en totalité à la date de réduction de capital, que la réduction de capital soit effectuée
par diminution du montant nominal des actions ou par diminution du nombre de celles-ci ;
(iv) en cas de réduction de capital non motivée par des pertes, par diminution du montant nominal des actions
ou par diminution du nombre de celles-ci, les droits des titulaires de BSA2017 seront réservés de manière
analogue aux conditions prévues à l’article R. 228-89 du Code de commerce, de sorte que lesdits titulaires
se trouvent dans la même situation que s’ils avaient été associés au moment de la réduction de capital.
(v) dans le cas où la Société serait absorbée par une autre société, ou fusionnerait avec une ou plusieurs autres
sociétés pour former une société nouvelle ou procéderait à une scission au sens de l’Article L 236-1 du
Code de Commerce, par apport à des sociétés existantes ou nouvelles, les titulaires de BSA2017 pourront
souscrire à des actions de la société absorbante ou nouvelle. Le nombre d’actions de la société absorbante
ou nouvelle qu’ils auront le droit de souscrire sera déterminé en corrigeant le nombre d’actions de la Société
auquel ils avaient droit par le rapport d’échange de la société absorbante ou nouvelle. La société absorbante
ou nouvelle assumera les obligations incombant à la Société en vertu de la présente émission de BSA2017
.
(vi) en cas de modification de la valeur nominale des actions de la Société par suite d’un regroupement ou d’une
division, (i) le nombre d’actions à recevoir sur exercice des bons sera ajusté en le multipliant par le rapport
(le “Rapport”) dont le numérateur est égal à la valeur nominale d’une action de la Société immédiatement
avant une telle modification et le dénominateur est égal à la valeur nominale d’une action de la Société
immédiatement après une telle modification, et (ii) le prix de souscription des actions au titre des bons sera
ajusté en le divisant par le Rapport.
Les conditions de souscription des BSA2017 pourront être modifiées après autorisation de l’Assemblée Générale
des titulaires de BSA2017, conformément à l’article L. 228-103 du Code de commerce, ainsi que du Conseil d’Admi-
nistration de la Société.
(3) Termes et conditions des BSA2018
Conditions d’exercice et souscription des BSA2018
Les BSA2018 seront exerçables selon les conditions et le calendrier suivant :
-
Les BSA 2018 seront exerçables à compter du jour de leur souscription et jusqu’au 20 décembre 2027, fin du
délai d’exercice des BSA2018, sauf exercice anticipé ou obligatoire (dans les conditions visées ci-dessous).
327
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
Aux fins de clarté, il est précisé que si l’Attributaire perd la qualité lui ayant permis d’être Attributaire des
BSA2018 (c’est-à-dire s’il cesse d’être membre du Conseil d’Administration de la Société) postérieurement à la
date de la souscription des BSA2018, il ne perdra pas le bénéfice des BSA2018 qui demeureront exerçables.
Les souscriptions aux actions résultant de l’exercice des BSA2018 seront reçues au siège social.
Les actions nouvelles émises en exercice des BSA2018 devront être libérées en numéraire. Elles devront être
libérées en intégralité lors de la souscription en numéraire ou par compensation avec des créances liquides
et exigibles sur la Société.
-
-
Exercice anticipé des BSA2018
Afin de mettre l’Attributaire de BSA2018 en mesure d’exercer les BSA2018, la Société devra l’informer de la surve-
nance d’un Evènement de Liquidité (tel que ces termes sont définis ci-dessous) au moins trente (30) jours avant la
réalisation de celui-ci, à savoir :
-
en cas de vente de titres de la Société portant sur au moins cinquante pour cent (50 %) du capital de la
Société ;
-
en cas (i) d'apport de cinquante pour cent (50 %) ou plus du capital de la Société ou (ii) d'absorption de la
Société par voie de fusion (y compris par voie d'échange de titres) (l'une et l'autre opération étant ci-après
désignées « Fusion ») a l'issue duquel ou de laquelle les associés qui détenaient la majorité du capital de la
Société immédiatement avant la Fusion ne détiendraient plus la majorité du capital de la société bénéficiaire
de l'apport ou absorbante ;
-
-
en cas de vente de la totalité ou de la quasi-totalité des actifs de la Société ; et
en cas de lancement d'un projet d'admission des actions de la Société aux négociations sur un marché régle-
menté ou non, régulé ou non (de type Alternext) en France ou à l'étranger (I' « Introduction en Bourse »),
immédiatement avant l'introduction en Bourse ;
(individuellement un « Evènement de Liquidité »).
L’Attributaire aura la possibilité d’exercer ses BSA2018 à compter de la date de l’information faite par la Société de
l’Evènement de Liquidité concerné, et, en tout état de cause, au plus tard, jusqu’à la date de réalisation de l’Evè-
nement de Liquidité concerné. A défaut d’exercice des BSA2018 à cette date, les BSA2018 seront de nouveau soumis
à leurs conditions d’exercice antérieures, sans préjudice du droit pour l’Attributaire de les exercer le cas échéant
de nouveau par anticipation dans le cadre d’un nouvel Evènement de Liquidité.
Dans les hypothèses visées ci-dessus, le Titulaire pourra exercer en totalité les BSA2018 qu’il détient de manière
anticipée.
Exercice obligatoire des BSA2018
Dès lors que :
(i) une Partie ou un Tiers, agissant seul ou de concert au sens de l'article L. 233-10 du Code de commerce
(I'« Acquéreur ») viendrait à faire une offre d'achat portant sur au moins quatre-vingt-dix pour cent (90 %) du
capital social (sur une base non diluée) de la Société (I'« Offre »), et que
(ii) l'Offre serait acceptée à la Majorité des Investisseurs (tel que ce terme est défini dans le Pacte d’Associés en
date du 22 décembre 2017), et que
(iii) l'une des conditions de l'Offre serait un exercice obligatoire des BSA2018
,
l’Attributaire devra exercer ses BSA2018 au plus tard le jour de la réalisation du Transfert des titres de la Société à
l’Acquéreur dans le cadre de son Offre.
A cet effet, la Société devra, trente (30) jours avant la réalisation du Transfert des titres au bénéfice de l'Acquéreur,
notifier la survenance de cet évènement à l’Attributaire.
A défaut de procéder à cet exercice obligatoire, les BSA2018 seront caducs de plein droit le jour suivant la réalisation
de la cession des titres au bénéfice de l'Acquéreur.
Conséquences de l’émission des BSA2018
(i) Par dérogation aux dispositions de l’article L. 228-98 du code de commerce, la Société pourra, tant qu'exis-
teront des BSA2018
:
.
.
.
.
modifier sa forme ou son objet,
modifier les règles de répartition de ses bénéfices,
amortir son capital,
créer des actions de préférence,
à la condition, toutefois, pour les trois dernières hypothèses d’y être autorisée dans les conditions prévues à
l’article L. 228-103 du Code de commerce et sous réserve de prendre les dispositions nécessaires au maintien
des droits des titulaires des BSA2018 dans les conditions prévues aux articles L. 228-98, R. 228-87 à R. 228-
89, R. 228-91 et R. 228-92 du Code de commerce.
(ii) Au cas où, tant que les BSA2018 n’auront pas été entièrement exercés, la Société procéderait à l’une des
opérations mentionnées ci-après :
.
émission sous quelque forme que ce soit, de nouveaux titres de capital ou de valeurs mobilières y don-
nant accès, avec maintien du droit préférentiel de souscription réservé à ses associés,
augmentation de capital par incorporation de réserves, bénéfices ou primes d’émission,
distribution de réserves en espèces ou en nature,
.
.
.
distribution des primes d’émission,
les droits de chaque titulaire de BSA2018 seraient réservés dans les conditions prévues aux articles L. 228-99,
R. 228-87 à R. 228-89, R. 228-91 et R. 228-92 du Code de commerce, au choix du Président de la Société,
étant précisé :
328
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
(a) que s’agissant de la mesure prévue au 1° de l’article L. 228-99, si la Société opte pour celle-ci, la Société
demandera aux titulaires des BSA2018 de les exercer ;
(b) qu’en cas d’option par la Société de recourir aux mesures visées au 2° de l’article L. 228-99 du Code de
commerce, la réserve de droits de chaque titulaire sera effectuée sur la base du nombre d’actions auquel
aurait eu droit ce titulaire s’il avait exercé ses BSA2018 à la date de réalisation de l’opération concernée. Les
nouveaux droits ainsi alloués à chaque titulaire de BSA2018 par l’effet de la loi ne pourront s’exercer que
pendant la durée susvisée de validité des BSA2018 et uniquement si lesdits titulaires venaient ultérieurement
à exercer leurs droits.
(c) que si la Société décide de procéder à l’ajustement des bases d’attribution des BSA2018 en application du 3°
de l’article L. 228-99 du Code de commerce, cet ajustement sera réalisé conformément aux modalités et
pour les opérations indiquées en Annexe des termes et conditions. En cas d’ajustements réalisés confor-
mément aux mentions visées en Annexe des termes et conditions, le nouveau ratio d’attribution d’actions
sera déterminé avec trois décimales et arrondi au millième le plus proche (0,0005 étant arrondi au millième
supérieur). Les éventuels ajustements ultérieurs seront effectués à partir du ratio d’attribution d’actions pré-
cèdent ainsi arrondi. Toutefois il est rappelé que BSA2018 ne pourront donner lieu qu’à livraison d’un nombre
entier d’actions ; celui-ci sera en conséquence arrondi au nombre entier immédiatement inférieur à charge
pour la Société de verser au titulaire de BSA2018 concerné une soulte en numéraire égale au prix d'exercice
formant rompu.
Les nouveaux droits ainsi alloués à chaque titulaire de BSA2018 par l’effet de la loi ne pourront s’exercer que
pendant la durée susvisée de validité des BSA2018
.
(iii) en cas de réduction de capital motivée par des pertes, les droits du titulaire des BSA2018, quant au nombre
d'actions à recevoir sur exercice des bons, seront réduits en conséquence, comme si ledit titulaire avait exercé
les bons en totalité à la date de réduction de capital, que la réduction de capital soit effectuée par diminution
du montant nominal des actions ou par diminution du nombre de celles-ci ;
(iv) en cas de réduction de capital non motivée par des pertes, par diminution du montant nominal des actions ou
par diminution du nombre de celles-ci, les droits des titulaires de BSA2018 seront réservés de manière analogue
aux conditions prévues à l’article R.228-89 du Code de commerce, de sorte que ledit titulaire se trouve dans
la même situation que s’il avait été associé au moment de la réduction de capital.
(v) dans le cas où la Société serait absorbée par une autre société, ou fusionnerait avec une ou plusieurs autres
sociétés pour former une société nouvelle ou procéderait à une scission au sens de l’Article L 236-1 du Code
de Commerce, par apport à des sociétés existantes ou nouvelles, les titulaires de BSA2018 pourront souscrire
à des actions de la société absorbante ou nouvelle. Le nombre d’actions de la société absorbante ou nouvelle
qu’ils auront le droit de souscrire sera déterminé en corrigeant le nombre d’actions de la Société auquel ils
avaient droit par le rapport d’échange de la société absorbante ou nouvelle. La société absorbante ou nouvelle
assumera les obligations incombant à la Société en vertu de la présente émission de BSA2018
.
(vi) en cas de modification de la valeur nominale des actions de la Société par suite d’un regroupement ou d’une
division, (i) le nombre d’actions à recevoir sur exercice des bons sera ajusté en le multipliant par le rapport (le
Rapport”) dont le numérateur est égal à la valeur nominale d’une action de la Société immédiatement avant
une telle modification et le dénominateur est égal à la valeur nominale d’une action de la Société immédiate-
ment après une telle modification, et (ii) le prix de souscription des actions au titre des bons sera ajusté en le
divisant par le Rapport.
Les conditions de souscription des BSA2018 pourront être modifiées après autorisation de l’Assemblée Générale
des titulaires de BSA2018, conformément à l’article L. 228-103 du Code de commerce, ainsi que du Conseil d’Admi-
nistration de la Société.
(4) Plan terminé compte tenu de l’exercice des 600 BSA2019 par son attributaire lors de l’introduction en bourse de
la Société sur le marché réglementé d’Euronext.
(5) Termes et conditions des BSAoct-2020
Chaque BSAoct-2020 donnera droit, dans les conditions ci-après définies, a la souscription d'une (1) action ordinaire
de la Société au prix de cinquante-huit euros et soixante-treize centimes (58,73 €) par action, correspondant au
total de la valeur nominale d'un centime d'euro (0,01 €) et d'une prime d'émission de cinquante-huit euros et
soixante-douze centimes (58,72 €) par action.
Les BSAoct-2020 seront exerçables jusqu'au 21 octobre 2030.
Les actions nouvelles émises en exercice des BSAoct-2020 devront être libérées en numéraire. Elles devront être
libérées en intégralité lors de la souscription en espèces ou par compensation avec des créances liquides et exi-
gibles sur la société.
Les BSAoct-2020 deviendront exerçables à compter du 23 novembre 2020 et jusqu'au 23 octobre 2030, fin du délai
d'exercice des BSAoct-2020, dans les proportions et selon le calendrier indiqués dans le tableau figurant en Annexe
des termes et conditions, sauf exercice anticipé (dans les conditions visées ci-dessous) ou exercice obligatoire
(dans les conditions visées ci-dessous), et à condition que l'Attributaire ait la qualité d'une des Catégories de Bé-
néficiaires des BSAoct-2020 à la date à laquelle les BSAoct-2020 deviennent exerçables.
Aux fins de clarté, ii est précisé que si l'Attributaire ne remplit pas la qualité d'une des Catégories de Bénéficiaires
des BSAoct-2020 postérieurement à la date à laquelle les BSAoct-2020 deviennent exerçables, il ne perdra pas le béné-
fice desdits BSAoct-2020 qui demeureront exerçables, à condition qu'ils soient exercés dans une période de deux (2)
329
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
ans suivant la date à laquelle l'Attributaire a cessé de remplir la qualité d'une des Catégories de Bénéficiaires des
BSAoct-2020
.
Exercice anticipé des BSAoct-2020
Les BSAoct-2020 seront en tout état de cause exerçables par anticipation par leur Titulaire à tout moment (sur décision
du Titulaire), si leur période d'exercice n'est pas ouverte dans le cadre du calendrier visé en Annexe des termes et
conditions, dans les hypothèses suivantes :
-
en cas de vente de titres de la Société portant sur au moins cinquante pour cent (50 %) du capital de la
Société ;
-
en cas (i) d'apport de cinquante pour cent (50 %) ou plus du capital de la Société ou (ii) d'absorption de la
Société par voie de fusion (y compris par voie d'échange de titres) (l'une et l'autre opération étant ci-après
désignées « Fusion ») à l'issue duquel ou de laquelle les associés qui détenaient la majorité du capital de la
Société immédiatement avant la Fusion ne détiendraient plus la majorité du capital de la société bénéficiaire
de l'apport ou absorbante ;
-
-
en cas de vente de la totalité ou de la quasi-totalité des actifs de la Société ;
en cas de lancement d'un projet d'admission des actions de la Société aux négociations sur un marché régle-
menté ou non, régulé ou non (de type Alternext) en France ou à l'étranger (I' « Introduction en Bourse »),
immédiatement avant l'introduction en Bourse ;
(individuellement un « Evènement de Liquidité »).
Afin de mettre le Titulaire de BSAoct-2020 en mesure de les exercer, la Société devra informer le Titulaire de BSAoct-
2020 de la survenance d'un Evènement de Liquidité au moins trente (30) jours avant la réalisation de celui-ci.
Le Titulaire de BSAoct-2020 aura la possibilité d'exercer ses BSAoct-2020 à compter de la date de l'information faite par
la Société de l'Evènement de Liquidité concerne et, en tout état de cause, au plus tard, jusqu'à la date de réalisation
de l'Evènement de Liquidité concerné. A défaut d'exercice des BSAoct-2020 à cette date, les BSAoc-2020 seront de
nouveau soumis à leurs conditions d'exercice antérieures, sans préjudice du droit pour le Titulaire de les exercer
le cas échéant de nouveau par anticipation dans le cadre d'un nouvel Evènement de Liquidité.
Dans les hypothèses visées ci-dessus, le Titulaire pourra exercer en totalité les BSAoct-2020 qu'il détient de manière
anticipée.
Exercice obligatoire des BSAoct-2020
Dès lors que :
(iv) une Partie ou un Tiers, agissant seul ou de concert au sens de l'article L. 233-10 du Code de commerce
(I'« Acquéreur ») viendrait à faire une offre d'achat portant sur au moins quatre-vingt-dix pour cent (90 %)
du capital social (sur une base non diluée) de la Société (I'« Offre »), et que
(v) l'Offre serait acceptée à la Majorité des investisseurs (tel que ce terme est défini dans le Pacte), et que
(vi) l'une des conditions de l'Offre serait un exercice obligatoire des BSAoct-2020
,
Le Titulaire de BSAoct-2020 devra exercer ses BSAoct-2020 au plus tard le jour de la réalisation du Transfert des titres
de la Société à l'Acquéreur dans le cadre de son Offre.
A cet effet, la Société devra, trente (30) jours avant la réalisation du Transfert des titres au bénéfice de l'Acquéreur,
notifier la survenance de cet évènement au Titulaire de BSAoct-2020
.
Aux fins de clarté, il est précisé que tous les BSAoct-2020 seront considérés comme exerçables.
A défaut de procéder à cet exercice obligatoire, les BSAoct-2020 seront caducs de plein droit le jour suivant la réali-
sation de la cession des titres au bénéfice de l'Acquéreur.
Conséquences de l’émission des BSAoct-2020
(i) Par dérogation aux dispositions de l’article L. 228-98 du Code de commerce, la Société pourra, tant qu'exis-
teront des BSAoct-2020
:
.
.
.
.
modifier sa forme ou son objet,
modifier les règles de répartition de ses bénéfices,
amortir son capital,
créer des actions de préférence,
à la condition, toutefois, pour les trois dernières hypothèses d’y être autorisée dans les conditions prévues à
l’article L. 228-103 du Code de commerce et sous réserve de prendre les dispositions nécessaires au maintien
des droits du Titulaire de BSAoct-2020 dans les conditions prévues aux articles L. 228-98, R. 228-87 à R. 228-
89, R. 228-91 et R. 228-92 du Code de commerce.
(ii) Au cas où, tant que les BSAoct-2020 n’auront pas été entièrement exercés, la Société procéderait à l’une des
opérations mentionnées ci-après :
.
émission sous quelque forme que ce soit, de nouveaux titres de capital ou de valeurs mobilières y
donnant accès, avec maintien du droit préférentiel de souscription réservé à ses associés,
augmentation de capital par incorporation de réserves, bénéfices ou primes d’émission,
distribution de réserves en espèces ou en nature,
.
.
.
distribution des primes d’émission,
les droits de chaque titulaire de BSAoct-2020 seraient réservés dans les conditions prévues aux articles L. 228-
99, R. 228-87 à R. 228-89, R. 228-91 et R. 228-92 du Code de commerce, au choix du Président de la Société,
étant précisé :
a. que s’agissant de la mesure prévue au 1° de l’article L. 228-99, si la Société opte pour celle-ci, la
Société demandera au Titulaire des BSAoct-2020 de les exercer ;
b. qu’en cas d’option par la Société de recourir aux mesures visées au 2° de l’article L. 228-99 du Code
de commerce, la réserve de droits de chaque titulaire sera effectuée sur la base du nombre d’actions
330
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
auquel aurait eu droit ce titulaire s’il avait exercé ses BSAoct-2020 à la date de réalisation de l’opération
concernée. Les nouveaux droits ainsi alloués au titulaire de BSAoct-2020 par l’effet de la loi ne pourront
s’exercer que pendant la durée susvisée de validité des BSAoct-2020 et uniquement si ledit Titulaire ve-
nait ultérieurement à exercer ses droits.
c. que si la Société décide de procéder à l’ajustement des bases d’attribution des BSAoct-2020 en applica-
tion du 3° de l’article L. 228-99 du Code de commerce, cet ajustement sera réalisé conformément aux
modalités et pour les opérations indiquées en Annexe au procès-verbal de l’Assemblée Générale Ex-
traordinaire. En cas d’ajustements réalisés conformément aux mentions visées en Annexe audit pro-
cès-verbal, le nouveau ratio d’attribution d’actions sera déterminé avec trois décimales et arrondi au
millième le plus proche (0,0005 étant arrondi au millième supérieur). Les éventuels ajustements ulté-
rieurs seront effectués à partir du ratio d’attribution d’actions précèdent ainsi arrondi. Toutefois il est
rappelé que les BSAoct-2020 ne pourront donner lieu qu’à livraison d’un nombre entier d’actions ; celui-
ci sera en conséquence arrondi au nombre entier immédiatement inférieur à charge pour la Société de
verser au titulaire de BSAoct-2020 concerné une soulte en numéraire égale au prix d'exercice formant
rompu.
Les nouveaux droits ainsi alloués au titulaire de BSAoct-2020 par l’effet de la loi ne pourront s’exercer que pen-
dant la durée susvisée de validité des bons.
(iii) en cas de réduction de capital motivée par des pertes, les droits des titulaires des BSAoct-2020, quant au nombre
d'actions à recevoir sur exercice des bons, seront réduits en conséquence, comme si les dits titulaires avaient
exercé les bons en totalité à la date de réduction de capital, que la réduction de capital soit effectuée par
diminution du montant nominal des actions ou par diminution du nombre de celles-ci ;
(iv) en cas de réduction de capital non motivée par des pertes, par diminution du montant nominal des actions ou
par diminution du nombre de celles-ci, les droits du Titulaire de BSAoct-2020 seront réservés de manière ana-
logue aux conditions prévues à l’article R. 228-89 du Code de commerce, de sorte que ledit Titulaire se trou-
vent dans la même situation que s’ils avaient été associés au moment de la réduction de capital.
(v) dans le cas où la Société serait absorbée par une autre société, ou fusionnerait avec une ou plusieurs autres
sociétés pour former une société nouvelle ou procéderait à une scission au sens de l’article L. 236-1 du Code
de commerce, par apport à des sociétés existantes ou nouvelles, le Titulaire de BSAoct-2020 pourra souscrire
des actions de la société absorbante ou nouvelle. Le nombre d’actions de la société absorbante ou nouvelle
qu’ils auront le droit de souscrire sera déterminé en corrigeant le nombre d’actions de la Société auquel ils
avaient droit par le rapport d’échange de la société absorbante ou nouvelle. La société absorbante ou nouvelle
assumera les obligations incombant à la Société en vertu de la présente émission de BSAoct-2020
.
(vi) en cas de modification de la valeur nominale des actions de la Société par suite d’un regroupement ou d’une
division, (i) le nombre d’actions à recevoir sur exercice des bons sera ajusté en le multipliant par le rapport (le
Rapport”) dont le numérateur est égal à la valeur nominale d’une action de la Société immédiatement avant
une telle modification et le dénominateur est égal à la valeur nominale d’une action de la Société immédiate-
ment après une telle modification, et (ii) le prix de souscription des actions au titre des bons sera ajusté en le
divisant par le Rapport.
Les conditions de souscription des BSAoct-2020 pourront être modifiées après autorisation de l’Assemblée Générale
des titulaires de BSAoct-2020, conformément à l’article L. 228-103 du Code de commerce, ainsi que du Conseil d’Ad-
ministration de la Société.
19.1.5.3. Actions auxquelles sont rattachés des BSA dits « Ratchet »
(ABSA)
Les BSA ratchet sont devenus caducs lors de l’admission de la Société aux négociations sur le
marché réglementé d’Euronext Paris.
19.1.5.4. Options de souscription ou d’achat d’actions
Néant.
19.1.5.5. Obligations convertibles
Les obligations convertibles (OC2017 et OC2019), ont été intégralement converties en actions ordi-
naires lors de l’admission de la Société aux négociations sur le marché réglementé d’Euronext
Paris. Le tableau ci-dessous reprend les éléments clés de cette conversion.
331
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
TABLEAU 141 - TITULAIRES DES OCA ET NOMBRE D’ACTIONS CREEES
Caractéristiques des obligations
OCA2017
OCA2019
Date de l’AG ayant décidé l’émission des obligations
Date de souscription
29 juin 2017
12 juillet 2017
149
19 juillet 2019
26 août 2019
25 541
Nombre d’obligations
Prix d’émission
4,698 €
58,73 €
Valeur d’émission
700 002 €
1 500 140 €
Région Nouvelle-
Aquitaine
Inserm Transfert
Initiative
Région Nouvelle-
Aquitaine
Identité des souscripteurs
Date de conversion
17 février 2022
357 600
17 février 2022
612 984
Nombre d’actions issues de la conversion
Date de constatation de l’augmentation de capital
1er avril 2022
1er avril 2022
19.1.6. Conditions régissant tout droit d’acquisition et/ou toute
obligation attachée au capital autorisé, mais non émis, ou
sur toute entreprise visant à augmenter le capital
Voir la Section 19.1 du présent Document d’Enregistrement Universel.
19.1.7. Informations sur le capital de tout membre du groupe
faisant l’objet d’une option ou d’un accord conditionnel ou
inconditionnel prévoyant de le placer sous option
Néant.
19.1.8. Informations susceptibles d’avoir une incidence en cas
d’offre publique d’achat ou d’échange
Les éléments susceptibles d’avoir une incidence en cas d’offre publique sont exposés et expliqués
conformément aux dispositions de l’article L. 22-10-11 du Code de commerce.
19.1.8.1. Structure du capital de la Société
La structure du capital de la Société est décrite à la Section 16.1 du présent Document d’Enregis-
trement Universel.
19.1.8.2. Restrictions statutaires à l’exercice des droits de vote et aux
transferts d’actions ou les clauses portées à la connaissance de
la Société en application de l’article L. 233-11 du Code de
commerce
Chaque action donne droit, dans les bénéfices et l'actif social, à une part proportionnelle à la quotité
du capital qu'elle représente.
332
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
En outre, elle donne droit au vote et à la représentation dans les Assemblées Générales dans les
conditions légales et statutaires.
Les actionnaires ne sont responsables que jusqu'à concurrence du montant nominal des actions
qu'ils possèdent, au-delà, tout appel de fonds est interdit.
La propriété d'une action comporte de plein droit adhésion aux Statuts de la Société et aux déci-
sions de l'Assemblée Générale.
Les héritiers, créanciers, ayants droit, ou autres représentants d'un actionnaire, ne peuvent requé-
rir l'apposition des scellés sur les biens et valeurs de la Société, ni en demander le partage ou la
licitation, ni s'immiscer dans les actes de son administration, ils doivent, pour l'exercice de leurs
droits, s'en reporter aux inventaires sociaux et aux décisions de l'Assemblée Générale.
Chaque fois qu'il sera nécessaire de posséder plusieurs actions pour exercer un droit quelconque,
en cas d'échange, de regroupement ou d'attribution de titres, ou en conséquence d'augmentation
ou de réduction de capital, de fusion ou autre opération sociale, les propriétaires de titres isolés ou
en nombre inférieur à celui requis ne peuvent exercer ces droits qu'à la condition de faire leur
affaire personnelle du groupement et, éventuellement, de l'achat ou de la vente de titres néces-
saires.
Toutefois, la Sociétés pourra, en cas d'échanges de titres consécutifs à une opération de fusion
ou de scission, de réduction de capital, de regroupement ou de division et de conversion obligatoire
de titres au porteur en titres nominatifs, soit des distributions de titres imputées sur les réserves ou
liées à une réduction de capital, soit des distributions ou attributions d'actions gratuites, sur simple
décision du Conseil d’Administration, vendre les titres dont les ayants droit n'ont pas demandé la
délivrance, à la condition d'avoir procédé, deux ans au moins à l'avance, aux formalités de publicité
prévues par la réglementation.
A dater de cette vente, les titres anciens ou les anciens droits aux distributions ou attributions sont,
en tant que de besoin, annulés et leurs titulaires ne peuvent plus prétendre qu'à la répartition en
numéraire du produit net de la vente des titres non réclamés.
19.1.8.3. Participations directes ou indirectes dans le capital de la
Société dont elle a connaissance en vertu des articles L. 233-7
et L. 233-12 du Code de commerce
Les participations directes ou indirectes dans le capital dont la Société a connaissance en vertu
des articles L. 233-7 (déclaration de franchissement de seuils) et L. 233-12 du Code de commerce
sont décrites à la Section 16 du présent Document d’Enregistrement Universel.
19.1.8.4. Liste des détenteurs de tous titres comportant des droits de
contrôle spéciaux et description de ceux-ci
A la date du présent Document d’Enregistrement Universel, il n’existe aucun droit spécial accordé
à des détenteurs du capital. Le pacte d’actionnaires existant au 31 décembre 2021, et conférant
des droits spéciaux, a été rendu caduc lors du règlement-livraison en date du 17 février 2022.
333
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
19.1.8.5. Mécanismes de contrôle prévus dans un éventuel système
d’actionnariat du personnel, quand les droits de contrôle ne
sont pas exercés par ce dernier
La Société n’ayant pas mis en place d’attributions d’actions dans le cadre d’un Plan d’Epargne
Entreprise, il n’a pas été procédé à la nomination d’un administrateur représentant les salariés
actionnaires.
19.1.8.6. Accords entre actionnaires dont la Société a connaissance qui
peuvent entraîner des restrictions au transfert d’actions et à
l’exercice des droits de vote
La Société n’a connaissance d’aucun accord entre actionnaires.
19.1.8.7. Règles applicables à la nomination et au remplacement des
membres du conseil d’administration ainsi qu’à la modification
des statuts
Les règles applicables concernant la nomination et le remplacement des membres du Conseil
d’Administration sont décrites dans la Section 19.2.2 du présent Document d’Enregistrement Uni-
versel.
L'Assemblée Générale Extraordinaire est seule habilitée à modifier les Statuts dans toutes leurs
dispositions et décider notamment la transformation de la Société en société d'une autre forme.
Elle ne peut toutefois augmenter les engagements des actionnaires, sous réserve des opérations
résultant d'un regroupement d'actions régulièrement effectué.
L'Assemblée Générale Extraordinaire ne délibère valablement que si les actionnaires présents,
représentés ou votant par correspondance possèdent au moins, sur première convocation, le quart
des actions ayant le droit de vote et, sur deuxième convocation, le cinquième des actions ayant le
droit de vote. A défaut de ce dernier quorum, la deuxième Assemblée peut être prorogée à une
date postérieure de deux mois au plus à celle à laquelle elle avait été convoquée.
Elle statue à la majorité des deux tiers des voix exprimées par les actionnaires présents, représen-
tés ou votant par correspondance ou participant à l'Assemblée par visioconférence ou par un autre
moyen de télécommunication conformément aux dispositions légales et réglementaires.
Par dérogation légale aux dispositions qui précèdent, l'Assemblée Générale qui décide une aug-
mentation de capital par voie d'incorporation de réserves, bénéfices ou primes d'émission, peut
statuer aux conditions de quorum et de majorité d'une Assemblée Générale Ordinaire.
19.1.8.8. Pouvoirs du Conseil d’Administration, en particulier concernant
l’émission ou le rachat d’actions
Pour une description des délégations et autorisations d’émission d’actions dont bénéficie le Conseil
d’Administration, voir la Section 19.1.2 du présent Document d’Enregistrement Universel.
19.1.8.8.1.Programmes de rachat d’actions en vigueur en 2022
Dans le cadre du projet de cotation de la Société sur Euronext Paris, l’Assemblée Générale des
actionnaires de la Société réunie le 11 janvier 2022 a autorisé, aux termes de sa 22e résolution, le
Conseil d’Administration, pour une durée de dix-huit mois à compter de la date de l’Assemblée, à
334
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
mettre en œuvre un programme de rachat d’actions de la Société dans les conditions prévues aux
articles L. 22-10-62 et suivants du Code de commerce et conformément aux dispositions du règle-
ment général de l’AMF.
L’Assemblée Générale a ainsi :
Décidé que l’acquisition, la cession ou le transfert de ces actions pourra être effectué par
tous moyens, en une ou plusieurs fois, notamment sur le marché ou de gré à gré, y compris
par acquisition ou cession de blocs, offres publiques, en ayant recours à des mécanismes
optionnels ou dérivés, dans les conditions prévues par les autorités de marché et dans le
respect de la réglementation applicable ;
Décidé que l’autorisation pourra être utilisée en vue de :
Assurer la liquidité des actions de la Société dans le cadre d’un contrat de liquidité à con-
clure avec un prestataire de services d’investissement, agissant de manière indépendante,
conforme à la pratique de marché admise par l’AMF ;
Honorer des obligations liées à des plans d’options d’achat d’actions, d’attributions gra-
tuites d’actions, d’épargne salariale ou autres allocations d’actions aux salariés et diri-
geants de la Société ou des sociétés qui lui sont liées ainsi que de réaliser toutes opéra-
tions de couverture afférentes à ces opérations dans les conditions et conformément aux
dispositions prévues par les lois et règlements applicables ;
Remettre des actions à l’occasion de l’exercice de droits attachés à des valeurs mobilières
donnant accès au capital ainsi que de réaliser toutes opérations de couverture afférentes
à ces opérations dans les conditions et conformément aux dispositions prévues par les lois
et règlements applicables ;
Acheter des actions pour conservation et remise ultérieure à l’échange ou en paiement
dans le cadre d’opérations éventuelles de croissance externe, de fusion, de scission ou
d’apport ;
Annuler tout ou partie des actions ainsi rachetées dans les termes qui sont indiqués dans
la 23e résolution approuvée par l’Assemblée Générale du 11 janvier 2022 ; ou
Plus, généralement, d’opérer dans tout but qui viendrait à être autorisé par la loi ou toute
pratique de marché qui viendrait à être admise par les autorités de marché, étant précisé
que, dans une telle hypothèse, la Société informerait ses actionnaires par voie de commu-
niqué ;
Décidé de fixer le prix unitaire maximum d’achat par action (hors frais et commissions) à
300% du prix par action retenu dans le cadre de l’introduction en bourse, avec un plafond
global de 10.000.000 euros, étant précisé que ce prix d’achat fera l’objet des ajustements
le cas échéant nécessaires afin de tenir compte des opérations sur le capital (notamment
en cas d’incorporation de réserves et attribution gratuite d’actions, de division ou de re-
groupement d’actions) qui interviendraient pendant la durée de validité de la présente auto-
risation ;
Décidé que le nombre maximum d’actions pouvant être achetées en vertu de la présente
résolution ne pourra, à aucun moment, excéder 10 % du montant du capital social à
quelque moment que ce soit, ce pourcentage s’appliquant à un capital ajusté en fonction
des opérations l’affectant postérieurement aux présentes, étant précisé que lorsque les
actions seront acquises dans le but de favoriser la liquidité des actions de la Société, le
nombre d’actions pris en compte pour le calcul de cette limite correspondra au nombre
d’actions achetées déduction faite du nombre d’actions revendues pendant la durée de
l’autorisation, et
335
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
Donné tous pouvoirs au Conseil d’Administration avec faculté de subdélégation dans les
conditions prévues par la loi, à l’effet de mettre en œuvre la présente autorisation, en par-
ticulier de juger de l’opportunité de lancer un programme de rachat et en déterminer les
modalités, passer tous ordres de bourse, signer tous actes de cession ou transfert, con-
clure tous accords, tous contrats de liquidité, tous contrats d’options, effectuer toutes dé-
clarations auprès de l’Autorité des marchés financiers et de tout autre organisme, et toutes
formalités nécessaires, notamment affecter ou réaffecter les actions acquises aux diffé-
rentes formalités, et, d’une manière générale, faire tout ce qui est nécessaire (l’« Autorisa-
tion »).
Faisant usage de cette Autorisation, le Conseil d’Administration en date du 15 février 2022 a auto-
risé la mise en œuvre d’un programme de rachat d’actions en vue de :
Assurer la liquidité des actions de la Société dans le cadre d’un contrat de liquidité à con-
clure avec un prestataire de services d’investissement, agissant de manière indépendante,
conforme à la pratique de marché admise par l’AMF ;
Honorer des obligations liées à des plans d’options d’achat d’actions, d’attributions gra-
tuites d’actions, d’épargne salariale ou autres allocations d’actions aux salariés et diri-
geants de la Société ou des sociétés qui lui sont liées ainsi que de réaliser toutes opéra-
tions de couverture afférentes à ces opérations dans les conditions et conformément aux
dispositions prévues par les lois et règlements applicables ;
Remettre des actions à l’occasion de l’exercice de droits attachés à des valeurs mobilières
donnant accès au capital ainsi que de réaliser toutes opérations de couverture afférentes
à ces opérations dans les conditions et conformément aux dispositions prévues par les lois
et règlements applicables ;
Acheter des actions pour conservation et remise ultérieure à l’échange ou en paiement
dans le cadre d’opérations éventuelles de croissance externe, de fusion, de scission ou
d’apport ;
Annuler tout ou partie des actions ainsi rachetées dans les termes qui sont indiqués dans
la 23e résolution approuvée par l’assemblée générale du 11 janvier 2022 ; ou
Plus, généralement, d’opérer dans tout but qui viendrait à être autorisé par la loi ou toute
pratique de marché qui viendrait à être admise par les autorités de marché, étant précisé
que, dans une telle hypothèse, la Société informerait ses actionnaires par voie de commu-
niqué.
Dans ce cadre, la Société a conclu le 15 février 2022 un contrat de liquidité avec ODDO BHF SCA,
conforme au cadre juridique en vigueur. Le Contrat de liquidité est entré en vigueur à compter de
la date de fin de période de stabilisation de l’Offre, soit à compter du 18 mars 2022.
Ce contrat a été résilié en décembre 2022. La mise en œuvre d’un nouveau contrat de liquidité et
de surveillance de marché a été confiée à Invest Securities.
Le nouveau Contrat de Liquidité a été conclu pour une durée de 12 mois et est renouvelable par
tacite reconduction pour des durées d’un (1) an, sauf dans les cas de résiliation prévus au contrat,
étant précisé qu’à titre dérogatoire la première année commencera à compter de sa signature et
se terminera le 31 décembre.
Le Contrat de Liquidité a pour objet l’intervention de Invest Securities sur Euronext Paris, pour le
compte de la Société, en vue de favoriser la liquidité des transactions et la régularité des cotations
des actions de la Société et ainsi d’éviter des décalages de cours non justifiés par la tendance du
marché.
336
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
Pour la mise en œuvre du Contrat, la Société a décidé d’affecter un montant de 500.000 euros au
compte de liquidité.
L’exécution du Contrat de Liquidité sera suspendue dans les cas prévus par l’AMF et/ou Euronext,
en cas de suspension du cours des actions par Euronext, dans l’hypothèse où la Société ne dis-
poserait plus d’autorisation de rachat de ses propres actions ou, conformément aux dispositions
de l’article 5 de la décision AMF n° 2021-01 du 22 juin 2021, pendant la réalisation de mesures de
stabilisation au sens du Règlement MAR ainsi que pendant une offre publique ou en période de
pré-offre et jusqu’à la clôture de l’offre, lorsque l’émetteur est l’initiateur de l’offre ou lorsque ses
titres sont visés par l’offre.
Au 31 décembre 2022, le nombre total d’actions détenues par la Société est de 23.997 représen-
tant 0,19 % du capital social de la Société.
19.1.8.8.2.Descriptif du programme de rachat d’actions en application des
articles 241-1 et suivants du règlement général de l’Autorité des
marchés financiers (AMF)
En application de l’article 241-2 du règlement général de l’AMF, le présent paragraphe constitue
le descriptif de programme de rachat qui sera soumis à l’autorisation de l’Assemblée Générale
du 24 mai 2023.
Au 31 mars 2023, le nombre total d’actions détenues par la Société est de 48.418, représentant
0,39 % du capital social de la Société. La totalité des actions détenues par la Société sont affectées
uniquement à l’objectif de liquidité des titres par l’intermédiaire du Contrat de Liquidité précité.
Les objectifs du programme de rachat d’actions sont les suivants :
Assurer la liquidité des titres de la Société par l’intermédiaire d’un prestataire de services
d’investissement intervenant en toute indépendance dans le cadre d’un contrat de liquidité
conforme à la pratique admise par la règlementation ; et/ou
Honorer des obligations liées à des plans d’options d’achat d’actions, d’attributions gra-
tuites d’actions, d’épargne salariale ou autres allocations d’actions aux salariés et diri-
geants de la Société ou des sociétés qui lui sont liées ainsi que de réaliser toutes opéra-
tions de couverture afférentes à ces opérations dans les conditions et conformément aux
dispositions prévues par les lois et règlements applicables ; et/ou
Remettre des actions à l’occasion de l’exercice de droits attachés à des valeurs mobilières
donnant accès au capital ainsi que de réaliser toutes opérations de couverture afférentes
à ces opérations dans les conditions et conformément aux dispositions prévues par les lois
et règlements applicables ; et/ou
Acheter des actions pour conservation et remise ultérieure à l’échange ou en paiement
dans le cadre d’opérations éventuelles de croissance externe, de fusion, de scission ou
d’apport ; et/ou
Annuler tout ou partie des titres ainsi rachetées, sous réserve de l’adoption de la 12ième
résolution ci-dessous et, alors, dans les termes qui y sont indiqués ; et/ou
Réaliser toute opération conforme à la réglementation en vigueur ; et/ou
Plus, généralement, d’opérer tout but qui viendrait à être autorisé par la loi ou toute pratique
de marché qui viendrait à être admise par les autorités de marché, étant précisé que, dans
une telle hypothèse, la Société informerait ses actionnaires par voie de communiqué ;
337
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
La part maximale du capital dont le rachat est autorisé est de 10 % du capital social à la date du
rachat des actions (soit, à titre indicatif, 1.250.116 actions au 26 avril 2023).
Lorsque les actions sont acquises dans le but de favoriser la liquidité des titres de la Société, le
nombre d’actions pris en compte pour le calcul de la limite de 10 % prévue ci-dessus correspond
au nombre d’actions achetées, déduction faite du nombre d’actions revendues pendant la durée
de l’autorisation.
Le nombre d'actions acquises par la Société en vue de leur conservation et de leur remise ulté-
rieure en paiement ou en échange dans le cadre d'une opération de fusion, de scission ou d'apport
ne peut excéder 5 % du nombre total d’actions.
Le prix maximum d’achat est de 42,06 euros par action, hors frais et commissions. Ce prix d’achat
fera l’objet des ajustements nécessaires afin de tenir compte des opérations sur le capital (notam-
ment en cas d’incorporation de réserves et attribution gratuite d’actions, de division ou de regrou-
pement d’actions).
Les modalités de rachat sont les suivantes : l’acquisition, la cession ou le transfert des actions
pourra être effectué par tous moyens, en une ou plusieurs fois, notamment sur le marché ou de
gré à gré, y compris par acquisition ou cession de blocs, offres publiques, en ayant recours à des
mécanismes optionnels ou dérivés, dans les conditions prévues par les autorités de marché et
dans le respect de la réglementation applicable.
La durée du programme de rachat d’actions est 18 mois à compter de l’Assemblée Générale du
24 mai 2023, soit jusqu’au 24 novembre 2024.
Compte tenu :
des 48.418 actions (soit 0,39 % du capital) déjà détenues directement par la Société au 31
mars 2023 ;
du nombre d’actions composant le capital social au 31 mars 2023, s’élevant à 12.501.162
actions ;
le rachat ne pourrait porter à ce jour que sur 1.201.698 actions (9,61 % du capital).
19.1.8.9. Accords conclus par la Société qui sont modifiés ou prennent
fin en cas de changement de contrôle de la Société
A la date du présent Document d’Enregistrement Universel, il n’existe pas d’accord important con-
clu par la Société modifié ou prenant fin en cas de changement de contrôle de la Société à l’ex-
ception de certains contrats de financements publics attribués à la Société.
Certains termes et conditions des valeurs mobilières donnant accès au capital comportent égale-
ment des stipulations tenant à une accélération de la période d’indisponibilité en cas de change-
ment de contrôle de la Société (se référer à la Section 19.1.5 du présent Document d’Enregistre-
ment Universel).
338
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
19.1.8.10. Accords prévoyant des indemnités pour les membres du
conseil d'administration ou les salariés, s'ils démissionnent ou
sont licenciés sans cause réelle et sérieuse ou si leur emploi
prend fin en raison d'une offre publique d'achat ou d'échange
Une indemnité égale à 6 mois de rémunération brute (basée sur la rémunération annuelle qui
comprend la part fixe, la part variable et s’il y a lieu les rémunérations exceptionnelles) serait versée
à Pier Vincenzo Piazza en cas de cessation de ses fonctions de Directeur Général résultant d’une
décision du Conseil d’Administration daté du 11 janvier 2022.
19.2. Acte constitutif et statuts
Le descriptif ci-dessous résume les principales stipulations des statuts, tels qu’ils sont applicables
depuis l’admission aux négociations sur le marché réglementé d’Euronext Paris de la Société.
19.2.1. Objet social
La Société a pour objet, en France et à l'étranger :
La recherche, le développement, l'enregistrement, l'exploitation et la commercialisation
pour son compte ou le compte de tiers de tout médicament, dispositif médical, réactif, pro-
duit d'hygiène et de diététique dans les domaines de la santé ainsi que la fourniture de
toutes prestations et services, toutes activités de conseil ayant trait à ces domaines ;
Le tout, directement ou indirectement, pour son compte ou pour le compte de tiers, soit
seule, soit avec des tiers, par voie de création de sociétés nouvelles, d'apport, de comman-
dite, de souscription, d'achat de titres et de droits sociaux, de fusion, d'alliance, de société
en participation ou groupement d'intérêt économique ou de dation en location ou en gé-
rance de tous biens ou droits ;
Et d'une manière plus générale, toutes opérations financières mobilières, ou immobilières pouvant
se rattacher directement ou indirectement à l'objet de la Société ou à des objets connexes et sus-
ceptibles d'en faciliter le développement ou la réalisation.
Toutes opérations industrielles et commerciales se rapportant à :
La création, l'acquisition, la location, la prise en location-gérance de tous fonds de com-
merce, la prise à bail, l'installation, l'exploitation de tous établissements, fonds de com-
merce, usines, ateliers, se rapportant à l'une ou l'autre des activités spécifiées ci-dessus,
La prise, l'acquisition, l'exploitation ou la cession de tous procédés, brevets et droits de
propriété intellectuelle concernant ces activités,
La participation, directe ou indirecte, de la Société dans toutes opérations financières, mo-
bilières ou immobilières ou entreprises commerciales ou industrielles pouvant se rattacher
à l'objet social ou à tout objet similaire ou connexe,
Toutes opérations quelconques contribuant à la réalisation de cet objet.
L’objet social figure à l’article 4 des statuts de la Société.
19.2.2. Stipulations statutaires ou autres relatives aux organes
d’administration et de direction
Composition du Conseil d’Administration
La Société est administrée par un conseil d’administration composé de trois à dix-huit administra-
teurs.
339
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
Les administrateurs sont nommés par l’Assemblée Générale des actionnaires, statuant aux condi-
tions de quorum et de majorité des assemblés générales ordinaires.
Les administrateurs peuvent être des personnes physiques ou des personnes morales. Les admi-
nistrateurs personnes morales doivent, lors de leur nomination, désigner un représentant perma-
nent qui est soumis aux mêmes conditions et obligations et qui encourt les mêmes responsabilités
que s'il était administrateur en son nom propre, le tout sans préjudice de la responsabilité solidaire
de la personne morale qu'il représente.
La durée des fonctions des administrateurs nommés au cours de la vie sociale est de trois (3)
années. Elle expire à l’issue de l’assemblée qui statue sur les comptes de l’exercice écoulé et
tenue dans l’année au cours de laquelle expire leur mandat.
Les administrateurs peuvent être révoqués, à tout moment et sans juste motif, par l’Assemblée
Générale des actionnaires, statuant aux conditions de quorum et de majorité des assemblées gé-
nérales ordinaires.
Le nombre d'administrateurs ayant dépassé l’âge de quatre-vingts (80) ans ne saurait excéder le
tiers des membres du Conseil.
En cas de vacance par décès ou démission d'un ou plusieurs sièges d'administrateurs, le Conseil
d’Administration peut, entre deux assemblées générales, procéder à des nominations à titre provi-
soire en vue de compléter l'effectif du Conseil.
Les nominations provisoires ainsi effectuées par le Conseil sont soumises à ratification de la plus
prochaine Assemblée Générale ordinaire. A défaut de ratification, les délibérations prises et les
actes accomplis restent cependant valables.
Lorsque le nombre d'administrateurs devient inférieur au minimum légal, les administrateurs res-
tant en fonctions doivent convoquer immédiatement l'assemblée ordinaire en vue de compléter
l'effectif du Conseil.
L'administrateur nommé en remplacement d'un autre ne demeure en fonction que pour la durée
restant à courir du mandat de son prédécesseur.
Les administrateurs personnes physiques ne peuvent exercer simultanément dans plus de cinq
conseils d'administration ou de surveillance de sociétés anonymes ayant leur siège en France
métropolitaine, sauf les exceptions prévues par la loi.
Un salarié de la Société ne peut être nommé administrateur que si son contrat correspond à un
emploi effectif. Il ne perd pas le bénéfice de ce contrat de travail. Le nombre des administrateurs
liés à la Société par un contrat de travail ne peut dépasser le tiers des administrateurs en fonction.
Présidence du Conseil d’Administration
Le Conseil d’Administration élit, parmi ses membres, un Président, personne physique, dont il dé-
termine la rémunération, dans les conditions prévues par la loi. Le Président est nommé pour une
durée qui ne peut excéder celle de son mandat d'administrateur. II est rééligible. Le Conseil d’Ad-
ministration peut le révoquer à tout moment. Toute disposition contraire est réputée non écrite.
Nul ne peut être nommé Président s’il a atteint l’âge de quatre-vingt-cinq (85) ans. Si le Président
en exercice atteint cet âge au cours d’un exercice social, ses fonctions prennent fin de plein droit
à l’issue de l’Assemblée Générale Ordinaire annuelle statuant sur les comptes de cet exercice.
340
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
Le Président du Conseil d’Administration organise et dirige les travaux de celui-ci, dont il rend
compte à l’Assemblée Générale. II veille au bon fonctionnement des organes de la Société et
s'assure, en particulier, que les administrateurs sont en mesure d'accomplir leur mission.
Réunion du Conseil d’Administration
Le Conseil d’Administration se réunit aussi souvent que l’intérêt de la Société l’exige, sur convo-
cation par le Président des administrateurs au siège social ou lieu indiqué dans la convocation. La
convocation est faite par tous moyens, six jours à l’avance : elle peut aussi intervenir verbalement
et sans délai si tous les administrateurs et les censeurs en sont d’accord.
Le Conseil d’Administration pourra également prendre des décisions par consultation écrite des
administrateurs dans les conditions prévues par la loi.
Lorsqu'il ne s'est pas réuni depuis plus de deux mois, le quart au moins des membres du Conseil
d’Administration peut demander au Président de convoquer celui-ci sur un ordre du jour déterminé.
Le Président est lié par les demandes qui lui sont ainsi adressées.
Le Directeur Général peut également convoquer le Conseil d’Administration sur un ordre du jour
déterminé.
II est tenu un registre de présence ; un procès-verbal est établi après chaque réunion. Le Conseil
ne délibère valablement que si la moitié au moins de ses membres sont présents.
Sauf pour ce qui est du choix d'exercice de la Direction Générale, les décisions sont prises à la
majorité des administrateurs présents ou représentés.
Les administrateurs ainsi que toute personne appelée à assister aux réunions du Conseil d’Admi-
nistration sont tenus à la discrétion à l’égard des informations présentant un caractère confidentiel
et données comme telles par le Président du Conseil d’Administration.
Pouvoirs du Conseil d’Administration
Le Conseil d’Administration détermine les orientations de l’activité de la Société et veille à leur mise
en œuvre. Sous réserve des pouvoirs expressément attribués aux assemblées d'actionnaires et
dans la limite de l’objet social, il se saisit de toute question intéressant la bonne marche de la
Société et règle par ses délibérations les affaires qui la concernent.
Le Conseil d’Administration procède aux contrôles et vérifications qu'il juge opportuns. Chaque
administrateur reçoit toutes les informations nécessaires à l'accomplissement de sa mission et peut
se faire communiquer tous les documents qu'il estime utiles.
Censeur
L'Assemblée Générale peut désigner auprès du Conseil d’Administration un censeur, personne
physique ou morale, actionnaire ou non. Le Conseil d’Administration peut également en nommer
un directement, sous réserve de ratification par la plus prochaine assemblée.
Le censeur est nommé pour une durée de trois (3) ans. Sa mission prend fin à l'issue de l'assem-
blée générale des actionnaires ayant statué sur les comptes de l'exercice écoulé et tenue dans
l'année au cours de laquelle expire son mandat.
Le censeur peut être révoqué et remplacé à tout moment par l’assemblée générale ordinaire, sans
qu’aucune indemnité ne lui soit due. La fonction de censeur prend également fin par décès ou
incapacité pour le censeur personne physique, dissolution ou mise en procédure collective pour le
censeur personne morale ou démission.
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DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
Le censeur peut être une personne physique ou une personne morale. Dans ce dernier cas, lors
de sa nomination, la personne morale est tenue de désigner un représentant permanent qui est
soumis aux mêmes conditions et obligations et qui encourt les mêmes responsabilités civile et
pénale que s’il était censeur en son nom propre, sans préjudice de la responsabilité solidaire de la
personne morale qu’il représente.
Le censeur devra être convoqué à chaque réunion du Conseil d’Administration au même titre que
les administrateurs. Le défaut de convocation du censeur ou de transmission des documents pré-
alablement à la réunion du Conseil d’Administration au censeur ne peuvent toutefois en aucun cas
constituer une cause de nullité des délibérations prises par le Conseil d’Administration.
Le censeur étudie les questions que le Conseil d’Administration, par son Président, soumet, pour
avis, à son examen.
Le censeur ne disposera à titre individuel ou collectif que d’un pouvoir consultatif et ne disposera
pas du droit de vote au Conseil d’administration.
Le Conseil d’Administration a la faculté, à la majorité simple, d’exclure le censeur de tout ou partie
d’une réunion du Conseil d’Administration, si une telle exclusion est justifiée par un conflit d’intérêts
ou l’intérêt de la Société. Le Président du Conseil d’Administration notifiera par écrit au censeur
concerné la raison de son exclusion au moment de, ou, immédiatement après la réunion du Conseil
d’Administration ayant voté cette exclusion. Un censeur ne recevra aucune copie des documents
relatifs aux questions au sujet desquelles il aura été exclu des délibérations du Conseil d’Adminis-
tration.
Le Conseil d’Administration peut rémunérer le censeur par prélèvements sur le montant de la ré-
munération de l’activité alloué par l’assemblée générale ordinaire aux membres du Conseil d’Ad-
ministration.
Le censeur sera remboursé par la Société des frais raisonnables occasionnés dans le cadre de
l’exercice de son mandat sur présentation de justificatifs, en ce compris les frais de transport et
d’hébergement déboursés pour assister aux réunions du Conseil d’Administration.
Conformément au règlement intérieur de la Société approuvé par le Conseil d’Administration de la
Société en date du 11 janvier 2022, le censeur est soumis au règlement (UE) n°596/2014 du Par-
lement européen et du Conseil du 16 avril 2014 sur les abus de marché (règlement relatif aux abus
de marché).
Direction Générale
La Direction Générale de la Société est assumée, sous sa responsabilité, par une personne phy-
sique, nommée par le Conseil d’Administration et portant le titre de Directeur Général. Sur propo-
sition du Directeur Général, le Conseil d’Administration peut nommer une ou plusieurs personnes
physiques chargées d'assister le Directeur Général, avec le titre de Directeur Général délégué. Le
nombre de directeurs généraux délégués ne peut excéder cinq.
Nul ne peut être nommé Directeur Général s’il a atteint l’âge de quatre-vingt-cinq (85) ans. Si le
Directeur Général en exercice atteint cette limite d’âge, il est réputé démissionnaire d’office ; ce-
pendant, son mandat se prolonge jusqu’à la réunion la plus prochaine du Conseil d’Administration
au cours de laquelle le nouveau directeur général est nommé. Le Directeur Général est révocable
à tout moment par le Conseil d’Administration. II en est de même, sur proposition du Directeur
Général, des directeurs généraux délégués. Si la révocation est décidée sans juste motif, elle peut
donner lieu à dommages et intérêts.
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DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
Lorsque le Directeur Général cesse ou est empêché d'exercer ses fonctions, les directeurs géné-
raux délégués conservent, sauf décision contraire du Conseil, leurs fonctions et leurs attributions
jusqu'à nomination du nouveau Directeur Général.
Le Conseil d’Administration détermine la rémunération du Directeur Général et des directeurs gé-
néraux délégués, dans les conditions prévues par la loi.
19.2.3. Droits, privilèges, restrictions et obligations attachés aux
actions (article 32 des statuts)
Chaque action donne droit, dans les bénéfices, l'actif social et le boni de liquidation (en cas de
liquidation le cas échéant), à une part proportionnelle à la quotité du capital qu'elle représente,
dans les conditions légales.
En outre, elle donne droit au vote et à la représentation dans les Assemblées Générales dans les
conditions légales et statutaires.
Les dispositions de l’article L. 225-123 alinéa 3 du Code de commerce ne sont pas applicables aux
actions émises par la Société.
Les conditions de rachat des actions de la Société suivent les prescriptions légales, ainsi que toute
augmentation, réduction ou amortissement du capital de la Société.
Les actionnaires ne sont responsables que jusqu'à concurrence du montant nominal des actions
qu'ils possèdent, au-delà, tout appel de fonds est interdit.
La propriété d'une action comporte de plein droit adhésion aux Statuts de la Société et aux déci-
sions de l'Assemblée Générale.
Les héritiers, créanciers, ayants droit, ou autres représentants d'un actionnaire, ne peuvent requé-
rir l'apposition des scellés sur les biens et valeurs de la Société, ni en demander le partage ou la
licitation, ni s'immiscer dans les actes de son administration, ils doivent, pour l'exercice de leurs
droits, s'en reporter aux inventaires sociaux et aux décisions de l'Assemblée Générale.
Chaque fois qu'il sera nécessaire de posséder plusieurs actions pour exercer un droit quelconque,
en cas d'échange, de regroupement ou d'attribution de titres, ou en conséquence d'augmentation
ou de réduction de capital, de fusion ou autre opération sociale, les propriétaires de titres isolés ou
en nombre inférieur à celui requis ne peuvent exercer ces droits qu'à la condition de faire leur
affaire personnelle du groupement et, éventuellement, de l'achat ou de la vente de titres néces-
saires.
Toutefois, la Société pourra, en cas d'échanges de titres consécutifs à une opération de fusion ou
de scission, de réduction de capital, de regroupement ou de division et de conversion obligatoire
de titres au porteur en titres nominatifs, soit des distributions de titres imputées sur les réserves ou
liées à une réduction de capital, soit des distributions ou attributions d'actions gratuites, sur simple
décision du Conseil d’Administration, vendre les titres dont les ayants droit n'ont pas demandé la
délivrance, à la condition d'avoir procédé, deux ans au moins à l'avance, aux formalités de publicité
prévues par la réglementation.
A dater de cette vente, les titres anciens ou les anciens droits aux distributions ou attributions sont,
en tant que de besoin, annulés et leurs titulaires ne peuvent plus prétendre qu'à la répartition en
numéraire du produit net de la vente des titres non réclamés.
343
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
19.2.4. Dispositifs de l’acte constitutif, des statuts, d’une charte ou
d’un règlement de l’émetteur qui pourrait avoir pour effet de
retarder, différer ou empêcher un changement de contrôle
Les statuts de la Société ne contiennent pas de dispositifs permettant de retarder, différer ou em-
pêcher un changement de contrôle.
19.2.5. Franchissements de seuils statutaires
Les statuts de la Société n’instaurent pas de seuils statutaires, au surplus des seuils légaux ins-
taurés par l’article L. 233-7 du Code de commerce. Ainsi, toute personne physique ou morale,
agissant seule ou de concert, qui viendrait à détenir ou cesser de détenir un nombre d’actions
représentant une fraction égale à 5 %, 10 %, 15 %, 20 %, 25 %, 30 %, 33,33 %, 50 %, 66,66 %,
90 % ou 95 % du capital social ou des droits de vote, sera tenue d’en informer la Société au plus
tard avant la clôture des négociations du quatrième jour de bourse suivant le jour du franchisse-
ment du seuil de participation susvisé, en précisant le nombre d’actions et de droits de vote déte-
nus.
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DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
Section 20 - Contrats importants
20.1. Contrats de licence conclus avec Inserm Transfert,
par la Société en qualité de licencié
La Société a conclu une série de trois contrats de licence avec Inserm Transfert SA (« Inserm
Transfert ») ainsi que d’autres cocontractants :
Un contrat de licence, entré en vigueur le 16 décembre 2013, avec Inserm Transfert, l’Uni-
versité Bordeaux, et Aliénor Farma (remplacée en 2015 par la société SC Belenos), tel que
modifié par trois avenants dont le dernier a mis fin au contrat principal au 22 janvier
2020 afin d’être remplacé par les deux contrats de licence listés ci-dessous ;
Un contrat de licence, entré en vigueur le 15 janvier 2020, avec Inserm Transfert et l’Uni-
versité Bordeaux (se référer à la Section 20.1.1 ci-dessous) ;
Un contrat de licence entré en vigueur le 21 janvier 2020 avec Inserm Transfert, l’Université
Bordeaux, et SC Belenos (se référer à la Section 20.1.2 ci-dessous).
20.1.1. Contrats de licence conclus avec Inserm Transfert et
l’Université de Bordeaux
La Société a conclu un contrat de licence avec Inserm Transfert et l’Université Bordeaux en date
du 15 janvier 2020 aux termes duquel la Société a obtenu une licence d’exploitation mondiale et
exclusive, sur les familles de brevets EP11305625.3 et EP18306716, et non exclusive sur le savoir-
faire associé, pour toute activité de traitement, diagnostic ou soin à l’égard des maladies humaines.
En contrepartie de cette licence, le contrat prévoit un paiement forfaitaire, des paiements condi-
tionnels de développement et d’enregistrement, des redevances de quelques pourcents sur les
ventes nettes de la Société, et un pourcentage (selon un barème dégressif en fonction de la date
d’octroi de la sous-licence par rapport à l’état de développement du produit) sur des revenus de
sous-licence. Le contrat prévoit également le paiement d’une redevance de quelques pourcents
en cas de cession du contrat ainsi qu’une redevance pour certaines transformations de la Société.
Ce contrat prendra fin, pays par pays, à la plus tardive des dates suivantes : (i) l’expiration ou
l’invalidation du dernier brevet couvrant la fabrication, l’utilisation ou la vente du produit de la So-
ciété dans ce pays, ou l’expiration de la dernière extension du droit exclusif de commercialisation
dudit produit à titre de médicament orphelin par une agence règlementaire ou (ii) dix ans après la
première vente commerciale du produit couvert par les brevets et/ou le savoir-faire associé dans
un pays où ce produit est commercialisé. A compter de l’expiration des délais susvisés, la licence
deviendra non-exclusive, gratuite et se poursuivra jusqu’à ce que l’ensemble des éléments com-
posant le savoir-faire associé aux brevets tombe dans le domaine public.
20.1.2. Contrat de licence conclu avec Inserm Transfert, l’Université
de Bordeaux et SC Belenos
La Société a conclu un contrat de licence avec Inserm Transfert, l’Université Bordeaux et la société
SC Belenos, en date du 21 janvier 2020 aux termes duquel la Société a obtenu une licence d’ex-
ploitation mondiale et exclusive, sur les familles de brevets EP12194704.8 et EP18305177.0, et
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DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
non exclusive sur le savoir-faire associé, pour toute activité de traitement, diagnostic ou soin à
l’égard des maladies humaines.
En contrepartie de cette licence, le contrat prévoit un paiement forfaitaire, des paiements condi-
tionnels de développement et d’enregistrement, des redevances de quelques pourcents sur les
ventes nettes de la Société, et un pourcentage (selon un barème dégressif en fonction de la date
d’octroi de la sous-licence par rapport à l’état de développement du produit) sur des revenus de
sous-licence. Le contrat prévoit également le paiement d’une redevance de quelques pourcents
en cas de cession du contrat ainsi qu’une redevance pour certaines transformations de la Société.
Ce contrat prendra fin, pays par pays, à la plus tardive des dates suivantes : (i) l’expiration ou
l’invalidation du dernier brevet couvrant la fabrication, l’utilisation ou la vente du produit de la So-
ciété dans ce pays, ou l’expiration de la dernière extension du droit exclusif de commercialisation
dudit produit à titre de médicament orphelin par une agence règlementaire ou (ii) dix ans après la
première vente commerciale du produit couvert par les brevets et/ou le savoir-faire associé dans
un pays où ce produit est commercialisé. A compter de l’expiration des délais susvisés, la licence
deviendra non-exclusive, gratuite et se poursuivra jusqu’à ce que l’ensemble des éléments com-
posant le savoir-faire associé aux brevets tombe dans le domaine public.
Ce contrat de licence a fait l’objet d’un avenant en date du 2 juin 2021 conclu entre la Société,
Inserm Transfert et Indivior PLC à l’occasion de la signature du contrat d’option de licence conclu
entre la Société et Indivior PLC tel que décrit ci-dessous (voir Section 20.2.1 ci-dessous).
20.2. Contrats de licence conclus par la Société en qualité
de concédant
20.2.1. Contrat d’option de licence conclu avec Indivior PLC
La Société a conclu un contrat d’option de licence avec Indivior PLC le 3 juin 2021, au titre duquel
la Société a consenti à Indivior PLC une option pour une sous-licence exclusive sur les familles de
brevets EP 12194704.8 et EP18305177.0 et sur le savoir-faire associé (à l’exception d’une partie
du savoir-faire associé faisant l’objet d’une sous-licence non-exclusive) et relative à l’exploitation
dans le monde entier du composé AEF0117 dans les addictions et d’autres comportements com-
pulsifs dont les troubles liés à la consommation de cannabis, notamment la dépendance et la psy-
chose induite par le cannabis. L’option peut être exercée jusqu’à l’issue d’un certain délai suivant
la réunion de fin de phase 2 entre la Société et la FDA portant sur l’étude de phase 2b du composé
AEF0117 dans le traitement des troubles liés à l’usage du cannabis.
En contrepartie de l’option susvisée, la Société a reçu un paiement forfaitaire de 30 millions de
dollars.
Si l’option est exercée par Indivior PLC, la Société recevra un second paiement forfaitaire de 100
millions de dollars, des paiements conditionnels en fonction d’étapes de développement, régle-
mentaires puis commerciales pouvant atteindre un montant maximum de 340 millions de dollars,
ainsi que des redevances comprises dans une fourchette entre 12 % et 20 % sur les ventes nettes
calculées par Indivior PLC sur la période d’exclusivité du médicament. Après l’exercice de l’option
Indivior PLC, couvrira tous les frais de développement, d’enregistrement et de commercialisation
de AEF0117.
346
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
20.3. Contrats de collaboration conclus par la Société
20.3.1. Convention de subvention ICOD
La Société est partie à une convention de subvention (Grant Agreement) relative au projet intitulé
« Improving COgnition in Down syndrome » (« ICOD ») avec l’Union Européenne, le Consorcio
Mar Parc de Salut de Barcelona (« IMIM »), l’Associazione Oasi Maria SS. Onlus, l’Institut Jerôme
Lejeune, le Centre hospitalier universitaire Saint Etienne – CHU et le Servicio Madrileno de Salud,
avec effet au 21 janvier 2021.
Le projet ICOD, dont l’IMIM est le coordinateur, vise à démontrer l’efficacité de AEF0217 pour le
traitement des troubles cognitifs chez les personnes avec le syndrome de Down. Il est prévu pour
une durée de 60 mois et comprend des études précliniques (ADMET), du développement pharma-
ceutique (CMC) et des essais cliniques de phase 1 et de phase 2 avec la molécule AEF0217 visant
à confirmer son potentiel dans le traitement des déficits cognitifs du syndrome de Down (trisomie
21).
Au terme de l’accord de consortium conclu le 13 janvier 2022 entre les partenaires de ce pro-
gramme, les résultats issus du projet (et les droits de propriété intellectuelle afférents) seront pro-
priété exclusive de la Société. Les partenaires s’engagent à assigner à la Société tous les droits
sur les résultats à l’issue de ce programme.
L’Union Européenne peut, sous certaines conditions, et avec l’accord de la partie concernée, ob-
tenir la propriété des résultats pour les protéger, dans le cas où la partie en question entend divul-
guer ses résultats sans les protéger ou cesser de les protéger.
Le montant de la subvention octroyée est d’environ 6 millions d’euros.
20.3.2. Contrat de subvention NIH-NIDA
La Société fait partie d’un consortium bénéficiant d’une subvention (Grant) relative à la réalisation
d’études de développement préclinique et clinique complémentaires à l’étude de phase 2b visant
à amener AEF0117 à entrer en phase 3 à l’issue de la phase 2b.
Cette subvention a été allouée à la Société et l’Université de Columbia par un institut (National
Institute on Drug Abuse ou NIDA) appartenant aux instituts nationaux américains de la santé (NIH).
Le montant de la subvention octroyée est de 4,5 millions de dollars dont les prestations sont répar-
ties sur la période du 15 septembre 2021 au 31 juillet 2024. Il est convenu que tous les résultats
issus du projet (et les droits de propriété intellectuelle afférents) seront la propriété exclusive de la
Société.
20.3.3. Contrat de collaboration conclu avec Inserm Transfert
La Société a conclu un contrat de collaboration avec Inserm Transfert, l’Université Bordeaux Se-
galen et l’Université Bordeaux I (devenues Université Bordeaux), ayant pour objet la conduite d’un
projet de recherche relatif aux CB1-SSi auxquels appartiennent les composés AEF0117 et
AEF0217. Ce contrat est entré en vigueur le 19 décembre 2013 et a été modifié par six avenants
respectivement datés des 2 septembre 2014, 15 septembre 2015, 22 décembre 2017, 25 avril
2020, 17 juin 2021 et 29 juin 2022. Le contrat a été reconduit jusqu’au 31 décembre 2024.
Aux termes de cet accord, tous les résultats générés conjointement par la Société et une ou plu-
sieurs parties dans le cadre du projet de recherche appartiennent conjointement, à parts égales, à
347
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
la Société, d’une part, et à cette ou ces autres parties (prises comme une seule partie), d’autre
part. Les résultats générés par la Société seule appartiennent exclusivement à la Société.
A l’issue de la réalisation du projet de recherche ou de l’expiration du contrat, la Société bénéficie
d’une option exclusive et mondiale pour obtenir les droits d’exploitation sur tous les résultats
propres des établissements et les résultats conjoints, brevetés ou non, dans le domaine des appli-
cations thérapeutiques chez l’homme des dérivés non métabolisés de la prégnénolone (i.e. les
inhibiteurs spécifiques de la signalisation (SSi)). En cas de levée d’option, les parties négocieront
un accord d’exploitation séparé. En dehors du domaine des SSi, les établissements sont libres
d’utiliser (y compris commercialement et/ou industriellement) leurs résultats propres et les résultats
conjoints (sous réserve d’une contrepartie financière en cas d’exploitation des résultats conjoints
par un tiers).
20.4. Principaux contrats de services relatifs au
développement et à la fabrication des produits de la
Société
La Société externalise la gestion de ses essais cliniques relatifs aux composés AEF0117 et
AEF0217 en cours de développement à des entreprises de recherche contractuelle (Contract
Research Organizations ou « CRO »). La fabrication du principe actif et du produit pharmaceutique
des deux candidats-médicaments est confiée à des prestataires de services (Contract Manufactu-
ring Organizations ou « CMO »).
20.4.1. Principaux contrats en cours conclus avec des Contract
Manufacturing Organizations
20.4.1.1. Contrats avec Symeres
La Société et Symeres (auparavant dénommée MercachemSyncom et Alcami) ont signé divers
contrats les années passées pour la production du principe actif de AEF0117 et de AEF0217. Ces
contrats portent sur les études analytiques, la production de lots techniques et cliniques, ainsi que
sur les études de stabilité de ces composés. En 2022, seules les activités de stabilité sont encore
en cours de réalisation chez ce partenaire.
20.4.1.2. Contrat avec ThermoFisher Patheon
La Société et ThermoFisher (ThermoFisher Scientific Cork) ont signé un contrat de prestations de
services en date du 23 Décembre 2021. Ce contrat a pour objet de perfectionner le procédé de
fabrication dans le sens de l’amélioration de l’opérabilité et du rendement ainsi que la fabrication
de plusieurs lots cliniques à l’échelle commerciale du principe actif de AEF0117.
20.4.1.3. Contrats avec Eurofins Selcia
La Société et Eurofins Selcia ont signé divers contrats en date du 29 septembre 2021 pour la
production du principe actif AEF0117 radiomarqué au carbone 14. Ces contrats avaient pour objet
la préparation de lots techniques et cliniques respectivement en vue de la réalisation d’études
précliniques et cliniques d’évaluation du comportement pharmacocinétique et métabolique de
AEF0117.
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DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
20.4.1.4. Contrat avec Unither Développement Bordeaux
La Société et Unither Développement Bordeaux (« UDB ») ont signé une proposition technique et
budgétaire en date du 13 novembre 2020 concernant le développement d’une formulation buvable
pour le composé AEF0217 afin de l’administrer lors des premières études cliniques de phase 1.
Cette proposition avait pour objet le développement par UDB d’une formulation en vue d’essais
cliniques pour l’administration d’une solution reconstituée de AEF0217 dans l’hydroxypropyl-β-cy-
clodextrine. En 2022, seules les activités de stabilité sont encore en cours de réalisation chez ce
partenaire.
20.4.1.5. Contrat avec Catalent
La Société et les sociétés Catalent Germany Eberbach GmbH, Catalent Beinheim France SA, et
Catalent Pharma Solutions (« Catalent ») ont signé plusieurs contrats en date du 30 juillet 2019
concernant la fourniture par Catalent de gélules de AEF0117 pour les études cliniques de phase
2a et de phase 2b. Ces contrats ont pour objet la fabrication par Catalent de lots cliniques de
gélules de AEF0117 ainsi que la réalisation de divers tests par Catalent sur ces lots (notamment
des études de stabilité). En 2022, la production et la libération des lots cliniques de gélules de
AEF0117 pour l’étude de phase 2b ont été terminées. Depuis, seules les activités de stabilité
réglementaires sont encore en cours de réalisation chez ce partenaire.
20.4.1.6. Contrat avec Synerlab Development
La Société et Synerlab Development ont signé une proposition technique et budgétaire en date du
3 mars 2022 concernant l’optimisation de la formulation buvable pour le composé AEF0217 puis
la production de lots techniques et cliniques afin de l’administrer lors des études cliniques de
phase 2.
20.4.2. Principaux contrats conclus avec des Contract Research
Organizations (CRO) pour la conduite d’études cliniques
20.4.2.1. Contrat avec Bioclever 2005, S.L.U
La Société a recours à la société Bioclever 2005, S.L.U. (« Bioclever ») pour la supervision des
études cliniques réalisées avec AEF0217, et en particulier celles relatives aux phases 1 chez les
volontaires sains et à la phase 1/2 chez les personnes avec une trisomie 21. Le contrat a également
pour objet la fourniture de services de gestion de données, de statistiques et de saisie de données
électroniques. Le contrat prévoit que la Société sera propriétaire de toutes les données et résultats
de l’étude clinique.
En outre, la Société a signé avec Bioclever un contrat de prestations de services en date du 20
juillet 2022 afin de superviser une étude clinique avec AEF0117 visant à évaluer l’effet de la prise
de nourriture sur les caractéristiques pharmacocinétiques de AEF0117 chez l’homme. Ce contrat
a également pour objet la fourniture de services de gestion de données, de statistiques et de saisie
de données électroniques. Le contrat prévoit que la Société sera propriétaire de toutes les données
et résultats de l’étude clinique.
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DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
20.4.2.2. Contrat avec Worldwide Clinical Trials, Inc.
La Société et Worldwide Clinical Trials, Inc. (« WCT ») ont signé un contrat cadre de services («
Master Service Agreement ») entré en vigueur le 7 octobre 2021, pour une durée de 3 ans (avec
reconduction automatique d’une année), concernant la fourniture par WCT de services relatifs aux
essais cliniques de phase 2b de la Société avec AEF0117 dans les effets induits par la consom-
mation de cannabis. Le contrat prévoit que la Société sera propriétaire de toutes inventions, dé-
couvertes et améliorations conçues par WCT et directement issues de l’exécution des services au
titre du contrat. La Société sera également propriétaire de tous rapports, données, informations
techniques et œuvres soumises au droit d’auteur fournis par elle ou créés spécifiquement pour
elle.
20.4.2.3. Contrat avec Labcorp
La Société et Labcorp ont signé un contrat de prestations de service en date du 19 octobre 2022
visant à la réalisation d’une étude clinique de phase 1 permettant d’évaluer l’absorption, le méta-
bolisme et l’élimination de AEF0117 chez l’homme. Au cours de cette étude, les volontaires sains
se verront administrer avec une dose unique du produit AEF0117 radiomarqué au carbone 14
produit dans le cadre du contrat avec la société Eurofins Selcia. Le contrat prévoit que la Société
sera propriétaire de toutes inventions, découvertes et améliorations conçues par Labcorp et direc-
tement issues de l’exécution des services au titre du contrat. La Société sera également proprié-
taire de tous rapports, données, informations techniques et œuvres soumises au droit d’auteur
fournis par elle ou créés spécifiquement pour elle.
20.4.3. Principaux contrats conclus avec des Contract Research
Organizations (CRO) pour la conduite d’études non
cliniques
20.4.3.1. Contrats avec European Research Biology Center
La Société et le European Research Biology Center (« ERBC ») ont signé plusieurs contrats au
cours des récents exercices concernant des études de toxicité pour les deux candidats-médica-
ments. Un contrat en date du 03 août 2021, concernant des études de toxicité en administration
chronique, de reprotoxicité, et de phototoxicité concernant le composé AEF0117 s’est poursuivi en
2022.
De même, la Société et ERBC ont signé des contrats en date du 5 novembre 2021 et du 25 no-
vembre 2021 afin de caractériser le profil de phototoxicité et de toxicologie de AEF0217 après des
administrations chroniques. Par ailleurs, la Société et ERBC ont signé un contrat le 30 novembre
2021 ayant permis d’initier les études de reprotoxicité. L’ensemble des activités a continué au cours
de l’année 2022.
20.4.3.2. Contrat avec Labcorp
La Société a signé un contrat avec Labcorp en date du 26 octobre 2021 afin (i) d’évaluer la toxicité
de AEF0117 lorsqu’il est administré à des sujets juvéniles et (ii) réaliser une étude visant à carac-
tériser l’absorption, la distribution, le métabolisme et l’élimination de AEF0117 radiomarqué au
C14. Ces deux activités se sont poursuivies en 2022.
350
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
Le 29 juin 2022, la Société et Labcorp ont également signé un contrat afin d’évaluer l’effet toxique
de AEF0217 sur l’animal juvénile.
Enfin, le 29 novembre 2022, la Société et Labcorp ont signé un contrat pour la réalisation d’études
portant sur AEF0117 afin d’évaluer sa carcinogénicité ainsi que son effet sur le développement
pré- et post-natal. Ces études sont planifiées pour être réalisées sur la période 2023-2025.
351
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
Section 21 - Documents disponibles
L’ensemble des documents sociaux de la Société devant être mis à la disposition des actionnaires
est consultable au siège social de la Société.
Le Document d’Enregistrement Universel peut également être consulté sur le site internet de la
Société (https://www.aelisfarma.com) et sur le site de l’AMF (www.amf-france.org). Peuvent no-
tamment être consultés au siège social :
L’acte constitutif et les statuts de la Société ;
Tous rapports, courriers et autres documents, évaluations et déclarations établis par un
expert à la demande de la Société, dont une partie est incluse ou visée dans le Document
d’Enregistrement Universel, le cas échéant.
La Société entend communiquer ses résultats financiers conformément aux exigences des lois et
réglementations en vigueur. Toute information réglementée au sens des dispositions du Règlement
général de l’AMF figurera également sur le site internet de la Société (https://www.aelisfarma.com).
352
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
Table de concordance du Rapport Financier Annuel
Afin de faciliter la lecture du présent document, la table de concordance ci-après permet d’identifier,
dans le présent Document d’Enregistrement Universel, les informations qui constituent le Rapport
Financier Annuel devant être publié par les sociétés cotées conformément aux articles L. 451-1-2
du code monétaire et financier et 222-3 du règlement général de l’AMF.
TABLEAU 142 – TABLE DE CONCORDANCE DU RAPPORT FINANCIER ANNUEL
Rapport Financier Annuel
Document
d’Enregistrement
Universel 2022
1
2
3
Comptes annuels
Section 18.1.2
N/A
Comptes consolidés
Comptes établis en normes IFRS
Section 18.1.1
Se référer à la table de
concordance du rapport de
gestion
4
Rapport de gestion
5
6
Déclaration des personnes responsables du Rapport Financier Annuel
Section 1.2
Rapport des contrôleurs légaux des comptes sur les comptes annuels et les
comptes établis en normes IFRS
Section 18.3
353
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
Table de concordance du Rapport de gestion
Afin de faciliter la lecture du présent document, la table de concordance ci-après permet d’identifier
les informations devant figurer au sein du rapport de gestion, selon les dispositions du code de
commerce applicable aux sociétés anonymes à conseil d’administration.
TABLEAU 143 - TABLE DE CONCORDANCE DU RAPPORT DE GESTION
N° et Éléments requis
Textes de référence
Document
d’Enregistrement
Universel 2022
1. Situation et activité de la Société
1.1 Situation de la société durant l’exercice écoulé et Articles L. 225-100-1, I., 1°, Section 5 ;
analyse objective et exhaustive de l’évolution des af- L. 232-1, II, L. 233-6 et L. Section 7 ;
faires, des résultats et de la situation financière de la 233-26 du code de com- Section 8 ;
société et du groupe, notamment de sa situation d'en- merce
dettement, au regard du volume et de la complexité
des affaires
Section 18.
1.2 Indicateurs clefs de performance de nature finan- Article L. 225-100-1, I., 2°
Section 7
cière
1.3 Indicateurs clefs de performance de nature non fi- Article L. 225-100-1, I., 2°
nancière ayant trait à l’activité spécifique de la société
et du groupe, notamment les informations relatives aux
questions d'environnement et de personnel
Section 15 ;
Section 5.6.2 ;
Section 5.9.
1.4 Événements importants survenus entre la date de Articles L. 232-1, II. et L. Section 18.1.1.7
clôture de l’exercice et la date à laquelle le Rapport de 233-26 du code de com-
gestion est établi
merce
1.5 Identité des principaux actionnaires et détenteurs Article L. 233-13 du code de Section 16.1 ;
des droits de vote aux assemblées générales, et mo- commerce
Section 16.2.
difications intervenues au cours de l’exercice
1.6 Succursales existantes
Article L. 232-1, II du code Section 6.1
de commerce
1.7 Prises de participation significatives dans des so- Article L. 233-6 al. 1 du Section 6.1
ciétés ayant leur siège social sur le territoire français
code de commerce
1.8 Aliénations de participations croisées
Articles L. 233-29, L. 233- Section 6.1
30 et R. 233-19 du code de
commerce
1.9 Évolution prévisible de la situation de la société et Articles L. 232-1, II et L. Section 5 ;
du groupe et perspectives d’avenir 233-26 du code de com- Section 10 ;
merce Section 11.
1.10 Activités en matière de recherche et de dévelop- Articles L. 232-1, II et L. Section 5.1 ;
pement
233-26 du code de com- Section 5.2.
merce
1.11 Tableau faisant apparaître les résultats de la so- Article R. 225-102 du code Section 18.1.4
ciété au cours de chacun des cinq derniers exercices de commerce
1.12 Informations sur les délais de paiement des four- Article D. 441-4 du code de Section 18.1.5
nisseurs et des clients commerce
1.13 Montant des prêts interentreprises consentis et Articles L. 511-6 et R. 511- N/A
déclaration du commissaire aux comptes
2-1-3 du code monétaire et
financier
354
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
2. Contrôle interne et gestion des risques
2.1 Description des principaux risques et incertitudes Article L. 225-100-1, I., 3° Section 3
auxquels la société est confrontée du code de commerce
2.2 Indications sur les risques financiers liés aux effets Article L. 22-10-35, 1° du Section 5.9
du changement climatique et la présentation des me- code de commerce
sures que prend l'entreprise pour les réduire en met-
tant en œuvre une stratégie bas-carbone dans toutes
les composantes de son activité
2.3 Principales caractéristiques des procédures de Article L. 22-10-35, 2° du Section 3.6.2.1 ;
contrôle interne et de gestion des risques mises en code de commerce
place, par la société et par le groupe, relatives à l’éla-
boration et au traitement de l’information comptable et
financière
Section 3.6.2.6.
2.4 Indications sur les objectifs et la politique concer- Article L. 225-100-1., 4° du Section 3 ;
nant la couverture de chaque catégorie principale de code de commerce
transactions et sur l’exposition aux risques de prix, de
crédit, de liquidité et de trésorerie, ce qui inclut l’utilisa-
tion des instruments financiers
Section 18.1.1.4.9.4.
2.5 Dispositif anti-corruption
Loi n°2016-1691 du 9 dé- Section 9.4.2.3 ;
cembre 2016 dite « Sapin 2 Section 3.3.5.
»
2.6 Plan de vigilance et compte-rendu de sa mise en Article L. 225-102-4 du Section 14.4
œuvre effective
code de commerce
3. Rapport sur le gouvernement d’entreprise
3.1 Politique de rémunération des mandataires so- Article L. 22-10-8, I., alinéa Section 13.1
ciaux
2 du code de commerce
Article R. 22-10-14 du code
de commerce
3.2 Rémunérations et avantages de toute nature ver- Article L. 22-10-9, I., 1° du Section 13.1.1 ;
sés durant l’exercice ou attribués au titre de l’exercice code de commerce Section 13.1.2 ;
à chaque mandataire social
Article R. 22-10-15 du code Section 13.1.3.
de commerce
3.3 Proportion relative de la rémunération fixe et va- Article L. 22-10-9, I., 2° du Section 13.1.1.1
riable code de commerce
3.4 Utilisation de la possibilité de demander la restitu- Article L. 22-10-9, I., 3° du N/A
tion d’une rémunération variable code de commerce
3.5 Engagements de toute nature pris par la société au Article L. 22-10-9, I., 4° du Section 13.1.1.2
bénéfice de ses mandataires sociaux, correspondant à code de commerce
des éléments de rémunération, des indemnités ou des
avantages dus ou susceptibles d’être dus à raison de
la prise, de la cessation ou du changement de leurs
fonctions ou postérieurement à l’exercice de celles-ci
3.6 Rémunération versée ou attribuée par une entre-
prise comprise dans le périmètre de consolidation au
sens de l’article L. 233-16 du code de commerce
Article L. 22-10-9, I., 5° du
code de commerce
N/A
3.7 Ratios entre le niveau de rémunération de chaque Article L. 22-10-9, I., 6° du
Section 13.1.5
Section 13.1.5
dirigeant mandataire social et les rémunérations
moyenne et médiane des salariés de la société
code de commerce
3.8 Évolution annuelle de la rémunération, des perfor- Article L. 22-10-9, I., 7° du
mances de la société, de la rémunération moyenne
des salariés de la société et des ratios susvisés au
cours des cinq exercices les plus récents
code de commerce
3.9 Explication de la manière dont la rémunération to- Article L. 22-10-9, I., 8° du
Section 13.1.1 ;
Section 13.1.4.
tale respecte la politique de rémunération adoptée, y
compris dont elle contribue aux performances à long
terme de la société et de la manière dont les critères
de performance ont été appliqués
code de commerce
355
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
3.10 Manière dont a été pris en compte le vote de la
dernière assemblée générale ordinaire prévu au I de
l’article L. 22-10-34 du code de commerce
Article L. 22-10-9, I., 9° du
code de commerce
Section 13.1.1
3.11 Écart par rapport à la procédure de mise en
œuvre de la politique de rémunération et toute déro-
gation
Article L. 22-10-9, I., 10° du N/A
code de commerce
3.12 Application des dispositions du second alinéa de Article L. 22-10-9, I., 11° du N/A
l’article L. 225-45 du code de commerce (suspension
du versement de la rémunération des administrateurs
en cas de non-respect de la mixité du conseil d’admi-
nistration)
code de commerce
3.13 Attribution et conservation des options par les
mandataires sociaux
Article L. 225-185 du code
de commerce
Section 13.1.3
Article L. 22-10-57 du code
de commerce
3.14 Attribution et conservation d’actions gratuites
aux dirigeants mandataires sociaux
Articles L. 225-197-1 et L.
22-10-59 du code de com-
merce
Section 13.1.1.3
Section 12.1.1
3.15 Liste de l’ensemble des mandats et fonctions
exercés dans toute société par chacun des manda-
taires durant l’exercice
Article L. 225-37-4 , 1° du
code de commerce
3.16 Conventions conclues entre un dirigeant ou un
actionnaire significatif et une filiale
Article L. 225-37-4, 2° du
code de commerce
N/A
3.17 Tableau récapitulatif des délégations en cours
de validité accordées par l’assemblée générale en
matière d’augmentations de capital
Article L. 225-37-4, 3° du
code de commerce
Section 19.1.2
3.18 Modalités d’exercice de la direction générale
Article L. 225-37-4, 4° du
code de commerce
Section 12.1.2 ;
Section 19.2.2.
3.19 Composition, conditions de préparation et d’or-
ganisation des travaux du Conseil
Article L. 22-10-10, 1° du
code de commerce
Section 19.2.2
Section 12.1.1.3
Section 12.1.2
Section 14.4
3.20 Application du principe de représentation équili-
brée des femmes et des hommes au sein du conseil
Article L. 22-10-10, 2° du
code de commerce
3.21 Eventuelles limitations que le Conseil apporte
aux pouvoirs du Directeur Général
Article L. 22-10-10, 3° du
code de commerce
3.22 Référence à un code de gouvernement d’entre-
prise et application du principe « comply or explain »
Article L. 22-10-10, 4° du
code de commerce
3.23 Modalités particulières de participation des ac-
tionnaires à l’assemblée générale
Article L. 22-10-10, 5° du
code de commerce
Section 19.2.3
Section 12.4
3.24 Procédure d’évaluation des conventions cou-
rantes - Mise en œuvre
Article L. 22-10-10, 6° du
code de commerce
3.25 Informations susceptibles d’avoir une incidence
en cas d’offre publique d’achat ou d’échange :
- structure du capital de la société ;
Article L. 22-10-11 du code Section 19.1.8
de commerce
- restrictions statutaires à l'exercice des droits de vote
et aux transferts d'actions, ou clauses des conven-
tions portées à la connaissance de la société en ap-
plication de l'article L. 233-11 ;
- participations directes ou indirectes dans le capital
de la société dont elle a connaissance en vertu des
articles L. 233-7 et L. 233-12 ;
- liste des détenteurs de tout titre comportant des
droits de contrôle spéciaux et la description de ceux-
ci - mécanismes de contrôle prévus dans un éventuel
système d'actionnariat du personnel, quand les droits
de contrôle ne sont pas exercés par ce dernier ;
- accords entre actionnaires dont la société a connais-
sance et qui peuvent entraîner des restrictions au
transfert d'actions et à l'exercice des droits de vote ;
356
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
- règles applicables à la nomination et au remplace-
ment des membres du conseil d'administration ainsi
qu'à la modification des statuts de la société ;
- pouvoirs du conseil d'administration, en particulier
en ce qui concerne l'émission ou le rachat d'actions ;
- accords conclus par la société qui sont modifiés ou
prennent fin en cas de changement de contrôle de la
société, sauf si cette divulgation, hors les cas d'obli-
gation légale de divulgation, porterait gravement at-
teinte à ses intérêts ;
- accords prévoyant des indemnités pour les
membres du conseil d'administration ou les salariés,
s'ils démissionnent ou sont licenciés sans cause ré-
elle et sérieuse ou si leur emploi prend fin en raison
d'une offre publique d'achat ou d'échange.
3.26 Pour les sociétés anonymes à conseil de surveil- Article L. 225-68, dernier
N/A
lance : Observations du conseil de surveillance sur le
rapport du directoire et sur les comptes de l’exercice.
alinéa, du code de com-
merce
4. Actionnariat et capital
4.1 Structure, évolution du capital de la Société et
franchissement des seuils
Article L. 233-13 du code
de commerce
Section 16.1 ;
Section 19.1.1 ;
Section 19.2.5.
4.2 Acquisition et cession par la Société de ses
propres actions
Articles L. 225-211 et R.
225-160 du code de com-
merce
Section 19.1.4
Section 15.3
N/A
4.3 État de la participation des salariés au capital so-
cial au dernier jour de l’exercice (proportion du capital 1er du code de commerce
représentée)
Article L. 225-102, alinéa
4.4 Mention des ajustements éventuels pour les titres
donnant accès au capital en cas de rachats d’actions
ou d’opérations financières
Articles R. 228-90 et R.
228-91 du code de com-
merce
4.5 Informations sur les opérations des dirigeants et
personnes liées sur les titres de la Société
Article L. 621-18-2 du code Section 16.5
monétaire et financier
4.6 Montants des dividendes qui ont été mis en distri-
bution au titre des trois exercices précédents
Article 243 bis du code gé-
néral des impôts
Section 18.5
5. Déclaration de performance extra financière (DPEF)
5.1 Modèle d’affaires (ou modèle commercial)
Articles L. 225-102-1 et R.
225-105, I du code de
commerce
N/A
N/A
5.2 Description des principaux risques liés à l'activité
de la société ou du groupe, y compris, lorsque cela
s'avère pertinent et proportionné, les risques créés
par les relations d'affaires, les produits ou les services
Articles L. 225-102-1 et R.
225-105, I. 1° du code de
commerce
5.3 Informations sur les effets de l’activité quant au
respect des droits de l’homme et à la lutte contre la
corruption et l’évasion fiscale, et la manière dont la
société ou le groupe prend en compte les consé-
quences sociales et environnementales de son acti-
vité (description des politiques appliquées et procé-
dures de diligence raisonnable mises en œuvre pour
prévenir, identifier et atténuer les principaux risques
liés à l'activité de la société ou du groupe)
Articles L. 225-102-1, III, L. N/A
22-10-36 et R. 22-10-29,
R. 225-104 et R. 225-105,
I. 2° du code de commerce
5.4 Résultats des politiques appliquées par la société
ou le groupe, incluant des indicateurs clés de perfor-
mance
Articles L. 225-102-1 et R.
225-105, I. 3° du code de
commerce
N/A
N/A
5.5 Informations sociales (emploi, organisation du tra- Articles L. 225-102-1 et R.
vail, santé et sécurité, relations sociales, formation,
égalité de traitement)
225-105, II. A. 1° du code
de commerce
357
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
5.6 Informations environnementales (politique géné-
rale en matière environnementale, pollution, écono-
mie circulaire, changement climatique)
Articles L. 225-102-1 et R.
225-105, II. A. 2° du code
de commerce
N/A
N/A
N/A
5.7 Informations sociétales (engagements sociétaux
en faveur du développement durable, sous-traitance
et fournisseurs, loyauté des pratiques)
Articles L. 225-102-1 et R.
225-105, II. A. 3° du code
de commerce
5.8 Informations relatives à la lutte contre la corrup-
tion et l’évasion fiscale
Articles L. 225-102-1, L.
22-10-36 et R. 22-10-29 et
R. 225-105, II. B. 1° du
code de commerce
5.9 Informations relatives aux actions en faveur des
droits de l’homme
Articles L. 225-102-1, L.
22-10-36 et R. 22-10-29 et
R. 225-105, II. B. 2° du
code de commerce
N/A
N/A
5.10 Informations spécifiques :
- politique de prévention du risque d'accident techno-
logique menée par la société ;
Article L. 225-102-2 du
code de commerce
- capacité de la société à couvrir sa responsabilité ci-
vile vis-à-vis des biens et des personnes du fait de
l'exploitation de telles installations ;
- - moyens prévus par la société pour assurer la ges-
tion de l'indemnisation des victimes en cas d'accident
technologique engageant sa responsabilité.
5.11 Accords collectifs conclus dans l’entreprise et
leurs impacts sur la performance économique de l’en- R. 225-105 du code de
treprise ainsi que sur les conditions de travail des sa-
lariés
Articles L. 225-102-1, III et
N/A
N/A
commerce
5.12 Attestation de l’organisme tiers indépendant sur
les informations présentes dans la DPEF
Articles L. 225-102-1, III et
R. 225-105-2 du code de
commerce
6. Autres informations
6.1 Informations fiscales complémentaires
Articles 223 quater et 223
quinquies du code général
des impôts
Section 18.8
6.2 Injonctions ou sanctions pécuniaires pour des pra- Article L. 464-2 du code de N/A
tiques anticoncurrentielles commerce
358
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
Table de concordance de l’Annexe 1 du Règlement délégué
(UE) 2019/980
Le présent Document d’Enregistrement Universel a été établi selon l’Annexe 1 du Règlement Dé-
légué (UE) 2019/980 du 14 mars 2019 ayant complété les dispositions du règlement (UE)
2017/1129 du 14 juin 2017. Cependant, pour une meilleure information du lecteur, des sous-sec-
tions ont été ajoutées tel que présenté dans le tableau ci-dessous.
TABLEAU 144 - TABLE DE CONCORDANCE DE L'ANNEXE 1 DU REGLEMENT DELEGUE (UE) 2019/980
Sous-sections ajoutées à la structure initiale de l’Annexe 1 du Règlement
délégué
Page(s)
5.8 Position concurrentielle
114
120
121
134
147
152
159
163
173
5.9 Questions environnementales
6.3 Actionnariat
7.3 Flux de trésorerie
9.2 Environnement réglementaire en matière d’essais cliniques de produits pharmaceutiques
9.3 Autorisation de mise sur le marché
9.4 Commercialisation et exigences réglementaires post-autorisation
9.5 Réglementation en matière d’investissements étrangers en France
12.3 Conflits d’intérêts
12.4 Procédure mise en place par le Conseil d’Administration permettant d’évaluer régulièrement si
les conventions portant sur des opérations courantes et conclues à des conditions normales rem-
plissent bien ces conditions
174
14.6 Comité scientifique
198
204
206
296
296
345
346
347
16.5 Etat récapitulatif des opérations réalisées par les personnes mentionnées à l’article L. 621-18-
2 du code monétaire et financier sur les titres de la Société par les dirigeants
17.2 Rapport spécial des commissaires aux comptes sur la convention réglementée
18.8 Proposition d’affectation du résultat
18.9 Dépenses non déductibles fiscalement
20.2 Contrats de licence conclus par la Société en qualité de concédant
20.3 Contrats de collaboration conclus par la Société
20.4 Principaux contrats de services relatifs au développement et à la fabrication des produits de la
Société
359
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
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DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
Annexe aux références : publications PV Piazza
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11. JIMENEZ-BLASCO D, BUSQUETS-GARCIA A, HEBERT-CHATELAIN E, SERRAT R, VICENTE- GUTIERREZ
C, IOANNIDOU C, GÓMEZ-SOTRES P, LOPEZ-FABUEL I, RESCH-BEUSHER M, RESEL E, ARNOUIL D,
SARASWAT D, VARILH M, CANNICH A, JULIO-KALAJZIC F, BONILLA-DEL RÍO I, ALMEIDA A, PUENTE N,
ACHICALLENDE S, LOPEZ-RODRIGUEZ ML, JOLLÉ C, DÉGLON N, PELLERIN L, JOSEPHINE C,
BONVENTO G, PANATIER A, LUTZ B, PIAZZA PV, GUZMÁN M, BELLOCCHIO L, BOUZIER-SORE AK,
GRANDES P, BOLAÑOS JP, MARSICANO G. Glucose metabolism links astroglial mitochondria to cannabinoid
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13. Grand Prix Lamonica de Neurologie de l’Académie de Science 2015. https://www.academie-sciences.fr/fr/Lau-
*=Co dernier auteur
369
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
Glossaire
Abréviations/Terme
Définition
ADMET
Caractérisation préclinique d’un médicament vi-
sant à investiguer son Administration, Distribu-
tion, Métabolisme, Elimination et Toxicité.
AMM (Autorisation de mise sur le marché)
Autorisation administrative dont l’obtention est
un préalable nécessaire à la vente de médica-
ments, tant en médecine humaine que vétéri-
naire. Elle est accordée, au sein de l’Union Eu-
ropéenne, par l’EMA (European Medicines
Agency – Agence européenne des médica-
ments), et aux États-Unis, par la FDA (Food and
Drug Administration).
ANSM (Agence Nationale de Sécurité du Médi-
cament et des produits de santé)
Etablissement public français dont la mission est
d’évaluer les risques sanitaires présentés par
les médicaments et de délivrer les AMM (autori-
sations de mise sur le marché) des médica-
ments. Elle est l’autorité unique en matière de
régulation des recherches biomédicales.
BPF ou GMP (Bonnes Pratiques de Fabrication
ou Good Manufacturing Practice)
Ensemble de normes obligatoires régissant la
fabrication de médicaments industriels qui per-
mettent d’assurer la qualité pharmaceutique des
médicaments et la sécurité des patients.
BLA (Biologics License Application)
Demande d’autorisation pour la commercialisa-
tion d’un produit biologique dans une ou plu-
sieurs indication(s) définie(s) et doit apporter la
preuve de la sécurité, la pureté, la puissance et
l’efficacité du produit sur la base de vastes éva-
luations précliniques et cliniques.
BPC ou GCP (Bonnes Pratiques Cliniques ou
Good Clinical Practice)
Ensemble de normes obligatoires dont l’objectif
est de garantir la fiabilité des données issues
des essais cliniques et la protection des partici-
pants à ces essais.
BPL ou GLP (Bonnes Pratiques de Laboratoire
ou Good Laboratory Practice)
Ensemble de règles à respecter lors d'essais
précliniques afin de garantir la qualité et l’inté-
grité des données obtenues dans la recherche
et le développement de produits pharmaceu-
tiques.
CB1
Récepteur à 7 domaines transmembranaires de
la famille des récepteurs à protéines G ; Le CB1
est présent dans le système nerveux central et
périphérique, tant dans les cellules nerveuses
que dans les cellules gliales.
CB1-SSi
Inhibiteurs spécifiques de la signalisation du ré-
cepteur cannabinoïde de type 1, CB1.
CHMP (Comité des médicaments à usage hu-
main ou Committee for Medicinal Products for
Human Use)
Comité de l’EMA (European Medicines Agency
– Agence européenne des médicaments).
CiP (Cannabis induced Psychosis)
Psychose induite par le cannabis.
CMC (Chemistry, Manufacturing, Control)
Développement pharmaceutique faisant réfé-
rence à la mise au point et à la validation de
procédés de synthèse et de formulation d’un
nouveau composé.
370
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
Abréviations/Terme
Définition
CRD (Cannabis Related Disorder)
Troubles liés au cannabis.
CRO (Contract Research Organization)
Sociétés de recherches sous contrat auxquelles
l’industrie pharmaceutique/cosmétique peut
sous-traiter la planification, la réalisation et le
suivi d’études de recherche préclinique et/ou
des essais cliniques.
CUD (Cannabis Use Disorders)
DSM-5
Troubles liés à l’usage du cannabis.
Version 5 du DSM, manuel diagnostique et sta-
tistique des troubles mentaux, parue aux États-
Unis en 2013.
DSMB (Data Safety Monitoring Board)
Comité d’experts indépendants en charge de
surveiller le déroulement d’une étude clinique.
EMA (European Medicine Agency ou Agence
Européenne du Médicament)
Organisme de l’Union Européenne basé à Ams-
terdam qui coordonne l’évaluation et la supervi-
sion du développement des nouveaux médica-
ments dans l’Union Européenne.
Fast-Track
Programme accéléré de la FDA (Food and Drug
Administration) prévu pour accélérer ou faciliter
la procédure d’examen des nouveaux médica-
ments et produits biologiques destinés au traite-
ment d’une affection grave ou engageant le pro-
nostic vital.
FDA (Food and Drug Administration)
Autorité américaine dont le champ de compé-
tence couvre notamment la validation d’essais
cliniques et la délivrance d’autorisations de com-
mercialisation de médicaments et dispositifs mé-
dicaux sur le territoire américain.
ICOD (Improving Cognition in Down syndrome)
Programme Horizon 2020 de la Commission Eu-
ropéenne, visant en particulier à démontrer l’effi-
cacité de AEF0217 pour le traitement des
troubles cognitifs chez les personnes avec un
syndrome de Down.
IND (Investigational New Drug application)
INSERM
Demande d’autorisation à la FDA (Food and
Drug Administration) d’administrer un médica-
ment expérimental ou un produit biologique à
l’être humain aux États-Unis.
Institut National de la Santé Et de la Recherche
Médicale – Etablissement public à caractère
scientifique et technologique français spécialisé
dans la recherche médicale.
IRB (Institutional Review Board)
Comité d’éthique indépendant au sein ou au
service de chaque établissement dans lequel un
essai clinique est mené, dont le rôle est d’exa-
miner et d’approuver chaque étude clinique le
formulaire de consentement éclairé et de sur-
veiller l’essai clinique jusqu’à sa conclusion.
KOL (Key Opinion Leader)
Maladie orpheline
Un Key Opinion Leader est un individu qui par
sa notoriété, son expertise ou son activité so-
ciale intensive est susceptible d’influencer les
opinions ou actions d’un grand nombre d’indivi-
dus.
Maladie pour laquelle on ne dispose d’aucun
traitement efficace, les traitements existants pro-
posés pour ces pathologies se limitant à en di-
minuer les symptômes. Les maladies orphelines
371
DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
Abréviations/Terme
Définition
sont souvent des maladies rares, à savoir des
pathologies dont la prévalence est faible, même
s’il existe des maladies à forte prévalence pour
lesquelles il n’existe pas de traitement (comme
la maladie d’Alzheimer, qui est orpheline sans
être rare).
NDA (New Drug Application)
Demande d’autorisation de mise sur le marché
auprès de la FDA.
NIDA (National Institute on Drug Abuse)
NIH (National Institute of Health)
Entité de l’Institut National de la Santé américain
(NIH) dédiée à la lutte contre les toxicomanies.
Les National Institutes of Health (NIH, qu'on
peut traduire par Instituts américains de la
santé) sont des institutions gouvernementales
des États-Unis qui s'occupent de la recherche
médicale et biomédicale. Ils dépendent du Dé-
ODD (Orphan Drug Designation)
L’Orphan Drug Designation est une législation
adoptée pour favoriser la recherche et la com-
mercialisation de produits traitant les maladies
rares. Les laboratoires éligibles à ce statut bé-
néficient d’une exclusivité commerciale pendant
dix ans ainsi que d’incitations d’ordre scienti-
fique, financier et un appui administratif pour le
développement de produits dans ces indica-
tions.
Phases cliniques
Phase 1 : le produit est administré afin de déter-
miner son profil de tolérabilité initial, d’identifier
les effets secondaires et d’évaluer la tolérabilté
aux doses administrées, ainsi que sa répartition
dans l’organisme et son impact sur le métabo-
lisme.
Phase 2 : le produit est étudié dans une popula-
tion limitée de patients afin d’obtenir des signes
d’efficacité préliminaires et de déterminer le ni-
veau de dose optimal d’administration ainsi que
de possibles effets secondaires et risques liés à
la tolérabilité.
Phase 3 : les essais sont menés chez un grand
nombre de patients porteurs d’une maladie ci-
blée pour comparer le traitement étudié au trai-
tement de référence afin de produire des don-
nées démontrant son efficacité relative et sa to-
lérabilité.
Phase 4 : des essais (parfois nommés essais de
phase 4) peuvent également être conduits après
l’autorisation initiale de mise sur le marché. Ces
essais visent à obtenir plus d’information sur le
traitement de patients dans l’indication théra-
peutique ciblée. Dans certains cas, l’organisme
régulateur compétent peut exiger la réalisation
d’un essai clinique de phase 4 en tant que con-
dition d’approbation.
Phases (ou études) précliniques
Tests en laboratoire afin d’évaluer les principaux
effets de la molécule et sa toxicité.
PSUR (Periodic Safety Update Report ou rap-
Rapport produit à des dates prédéfinies par le ti-
port périodique actualisé de pharmacovigilance) tulaire d’autorisation de mise sur le marché
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DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
Abréviations/Terme
Définition
après qu’un médicament ait reçu une autorisa-
tion de mise sur le marché visant à fournir des
informations complètes et à jour sur l’innocuité
d’un médicament. Ce rapport doit résumer toute
nouvelle preuve de sécurité, d’efficacité et d’effi-
cience pouvant affecter l’équilibre entre les
risques et les bénéfices. Ce rapport fournit aux
autorités réglementaires des informations con-
cernant les risques et identifie où des initiatives
de gestion des risques peuvent être requises.
QTPP (Quality Target Product Profile)
Référentiel caractérisant le produit et le cahier
des charges pour la conception du procédé de
fabrication.
REMS (Risk Evaluation and Mitigation Strategy) Programme de la FDA (Food and Drug Adminis-
tration) pour la surveillance des médicaments
présentant un potentiel élevé d'effets indési-
rables graves et dont le but est d’assurer que
les bénéfices d’un médicament surpassent ses
risques.
SUSAR (Suspected Unexpected Serious Ad-
verse Reactions)
Effets indésirables graves inattendus suspectés.
Syndrome de délétion 22q11
Maladie génétique qui touche un enfant sur 2
000 à un enfant sur 4 000. Ce syndrome est
connu sous différents noms comme le syn-
drome vélo-cardio-facial et le syndrome de Di-
George. Les symptômes les plus fréquents sont
des malformations cardiaques, de faibles ni-
veaux de calcium, une déficience du système
immunitaire, des troubles de la parole et du lan-
gage et des difficultés d’apprentissage. Il consti-
tue la maladie génétique la plus fréquente après
le syndrome de Down.
Syndrome de Down
Également appelé trisomie 21, trouble hérédi-
taire présent à la naissance, causé par une co-
pie supplémentaire du chromosome 21.
Syndrome de l’X fragile
Système Nerveux Central (SNC)
Maladie génétique qui entraîne le plus souvent
un déficit intellectuel, des troubles du comporte-
ment et des anomalies physiques.
Le système nerveux central comprend l'encé-
phale et la moelle épinière. L'encéphale contrôle
la plupart des fonctions du corps, dont la per-
ception, les mouvements, les sensations, les
pensées, la parole et la mémoire.
TDAH (Trouble d’hyperactivité avec déficit de
l’attention)
Le trouble du déficit de l'attention avec ou sans
hyperactivité (en anglais : Attention-Deficit Hy-
peractivity Disorder, ADHD) est un trouble
du neurodéveloppement caractérisé par trois
types de symptômes pouvant se manifester
seuls ou combinés : des difficultés d'attention et
de concentration, des symptômes d'hyperacti-
vité et d'hyperkinésie et des problèmes de ges-
THC
Exocannabinoïde de type delta 9-tétrahydrocan-
nabinol, principe actif du cannabis.
Tolérabilité
Capacité de l’organisme à supporter sans effet
gênant l’administration de substances
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DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2022
Abréviations/Terme
Définition
chimiques, dont des médicaments, ou des traite-
ments par des agents physiques.
TPP (Target Product Profile)
Plan de développement résumant les objectifs
cliniques et thérapeutiques du produit adminis-
tré.
TSA (Trouble du Spectre Autistique)
Ensemble de troubles neurobiologiques qui
agissent sur le développement des personnes
dites «ꢀautistesꢀ». Ils se caractérisent notamment
par des dysfonctionnements dans les interac-
tions sociales, la communication, les comporte-
ments et les activités.
TSPT (Trouble de Stress Post Traumatique)
Troubles psychiatriques qui surviennent après
un événement traumatisant. Ils se traduisent par
une souffrance morale et des complications phy-
siques qui altèrent profondément la vie person-
nelle, sociale et professionnelle.
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