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DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024

Remarques générales

Dans le présent Document d’Enregistrement Universel, les termes la « Société » ou « Aelis Farma

» désigne la société Aelis Farma SA dont le siège social est situé 1 rue Lafaurie de Monbadon,

33000 Bordeaux et immatriculée sous le numéro 797 707 627 RCS Bordeaux.

Le présent Document d’Enregistrement Universel, établi selon l’Annexe 1 du règlement délégué

(UE) 2019/980 de la Commission du 14 mars 2019 complétant le règlement (UE) 2017/1129 du

Parlement européen et du Conseil du 14 juin 2017, présente dans la Section 18 du présent Docu-

ment d’Enregistrement Universel, les états financiers annuels établis dans le référentiel IFRS et

les comptes annuels historiques de la Société établis conformément aux principes comptables

français au titre de l’exercice clos le 31 décembre 2024.

Au titre des exercices clos les 31 décembre 2022 et 2023, les états financiers en normes IFRS et

les comptes annuels historiques de la Société établis conformément aux principes comptables

français sont incorporés par référence au Document d’Enregistrement Universel déposé auprès de

l’AMF le 24 avril 2024.

Sauf lorsque cela est expressément mentionné dans le présent Document d’Enregistrement Uni-

versel (notamment dans certains tableaux), le prix d’exercice et le nombre d’actions nouvelles aux-

quelles donnent droit les valeurs mobilières donnant accès au capital de la Société (en cas d’exer-

cice, pour les bons de souscription d’actions (BSA) ou les bons de souscription de parts de créa-

teurs d’entreprise (BSPCE), ou de conversion, pour les obligations convertibles de la Société en

circulation) est exprimé, sauf expressément précisé, après la division du nominal par 24 adoptée

par l’assemblée générale des associés de la Société le 11 janvier 2022. A cet égard, il est en

particulier précisé que certaines informations relatives aux BSA et BSPCE dans les états financiers

présentés dans la Section 18 du Document d’Enregistrement Universel reflètent la situation de ces

instruments avant ladite division du nominal.

Informations sur le marché et la concurrence

Le présent Document d’Enregistrement Universel contient, notamment à la Section 5 « Aperçu des

activités », des informations relatives aux marchés de la Société et à sa position concurrentielle.

Ces informations proviennent notamment d’études réalisées par des sources extérieures. Les in-

formations publiquement disponibles, que la Société considère comme fiables, n’ont pas été véri-

fiées par un expert indépendant, et la Société ne peut garantir qu’un tiers utilisant des méthodes

différentes pour réunir, analyser ou calculer des données sur ces marchés obtiendrait les mêmes

résultats.

Informations prospectives

Le Document d’Enregistrement Universel contient des indications sur les perspectives et axes de

développement de la Société. Ces indications sont parfois identifiées par l’utilisation du futur, du

conditionnel ou de termes à caractère prospectif tels que « considérer », « envisager », « penser »,

« avoir pour objectif », « s’attendre à », « entendre », « devoir », « ambitionner », « estimer »,

« croire », « souhaiter », « pouvoir » ou, le cas échéant, la forme négative de ces mêmes termes,

ou toute autre variante ou terminologie similaire. Ces informations ne sont pas des données histo-

riques et ne doivent pas être interprétées comme des garanties que les faits et données énoncés

se produiront. Ces informations sont fondées sur des données, hypothèses et estimations consi-

dérées comme raisonnables par la Société. Elles sont susceptibles d’évoluer ou d’être modifiées

DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024

en raison des incertitudes liées notamment à l’environnement économique, financier, concurrentiel

et réglementaire. Ces informations sont mentionnées dans différentes sections du Document d’En-

registrement Universel et contiennent des données relatives aux intentions, estimations et objectifs

de la Société concernant, notamment, le marché dans lequel elle évolue, sa stratégie, sa crois-

sance, ses résultats, sa situation financière, sa trésorerie et ses prévisions. Les informations pros-

pectives mentionnées dans le Document d’Enregistrement Universel sont données uniquement à

la date du Document d’Enregistrement Universel. La Société opère dans un environnement con-

currentiel et en constante évolution. Elle ne peut donc anticiper tous les risques, incertitudes ou

autres facteurs susceptibles d’affecter son activité, leur impact potentiel sur son activité ou encore

dans quelle mesure la matérialisation d’un risque ou d’une combinaison de risques pourrait avoir

des résultats significativement différents de ceux mentionnés dans toute information prospective,

étant rappelé qu’aucune de ces informations prospectives ne constitue une garantie de résultats

réels.

Facteurs de risques

Les investisseurs sont invités à lire attentivement les facteurs de risques décrits à la Section 3

« Facteurs de risques » du présent Document d’Enregistrement Universel avant de prendre toute

décision d’investissement. La réalisation de tout ou partie de ces risques est susceptible d’avoir un

effet défavorable significatif sur les activités, la situation financière, les résultats ou les perspectives

de la Société. En outre, d’autres risques, non encore identifiés ou considérés comme non signifi-

catifs par la Société, à la date du présent Document d’Enregistrement Universel, pourraient égale-

ment avoir un effet défavorable significatif.

Arrondis

Certaines données chiffrées (y compris les données financières) et pourcentages présentés dans

le présent Document d’Enregistrement Universel ont fait l’objet d’arrondis. Le cas échéant, les to-

taux présentés dans le présent Document d’Enregistrement Universel peuvent légèrement différer

de ceux qui auraient été obtenus en additionnant les valeurs exactes (non arrondies) de ces don-

nées chiffrées.

Incorporation par référence

En application de l'article 19 du règlement (UE) n° 2017/1129 du Parlement européen et du Con-

seil, les informations suivantes sont incorporées par référence dans le présent Document d'Enre-

gistrement Universel :

•

Au titre de l’exercice 2023, dans le Document d’Enregistrement Universel déposé auprès

de l’AMF le 24 avril 2024 sous le numéro R.24-004 : les états financiers établis selon les

normes IFRS, les comptes sociaux historiques et les rapports du Commissaire aux

Comptes.

Au titre de l’exercice 2022, dans le Document d’Enregistrement Universel déposé auprès

de l’AMF le 26 avril 2023 sous le numéro R.23-018 : les états financiers établis selon les

normes IFRS, les comptes sociaux historiques et les rapports du Commissaire aux

Comptes.

Glossaire

Un glossaire définissant certains termes techniques auxquels il est fait référence figure à la fin du

présent Document d’Enregistrement Universel.

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Section 1 - Personnes responsables, informations de tiers,

rapports d’experts et approbation de l’autorité compétente

1.1. Responsable du Document d’Enregistrement

Universel

M. Pier Vincenzo Piazza, Directeur Général d’Aelis Farma.

1.2. Attestation de la personne responsable

« J'atteste, que les informations contenues dans le présent document d’enregistrement universel

sont, à ma connaissance, conformes à la réalité et ne comportent pas d'omission de nature à en

altérer la portée.

J’atteste, à ma connaissance, que les comptes annuels sont établis conformément au corps de

normes comptables applicable et donnent une image fidèle et honnête des éléments d’actif et de

passif, de la situation financière et des profits ou pertes de la Société, et que le rapport de gestion

contenu dans le présent document d’enregistrement universel présente un tableau fidèle de l’évo-

lution et des résultats de l’entreprise et de la situation financière de la Société, ainsi qu’une des-

cription des principaux risques et incertitudes auxquels elle est confrontée. »

Fait à Bordeaux

Le 25 avril 2025

Pier Vincenzo Piazza

Directeur Général

Identité de la personne responsable de l’information financière :

Mme Marie-Line Lefèvre, Responsable Administrative et Financière

Adresse : 1 rue Lafaurie de Monbadon – 33000 Bordeaux

Téléphone : +33 (0) 5 54 54 23 27

Adresse électronique : ml.lefevre@aelisfarma.com

1.3. Rapports d’experts et déclarations d’intérêts

Aucun rapport ou déclaration attribué à une personne intervenant en qualité d’expert n’est inclus

dans le présent Document d’Enregistrement Universel.

1.4. Informations provenant de tiers

Certaines informations figurant dans le présent Document d’Enregistrement Universel proviennent

d’études et statistiques d’organismes tiers, d’organisations professionnelles ou de chiffres publiés

par des entreprises concurrentes. L’ensemble de ces sources tierces est disponible en références

dans le présent Document d’Enregistrement Universel. La Société atteste que ces informations,

qu’elle considère comme fiables, ont été fidèlement reproduites et que, pour autant que la Société

le sache à la lumière des données publiées ou fournies par ces sources, aucun fait n’a été omis

qui rendrait les informations reproduites inexactes ou trompeuses.

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Section 2 - Contrôleurs légaux des comptes

2.1. Commissaires aux comptes

Commissaire aux comptes titulaire

Ernst & Young Audit, société par actions simplifiée, dont le siège social est situé 1-2 place des

Saisons – Paris la Défense 1, 92400 Courbevoie, enregistrée au registre du commerce et des

sociétés de Nanterre sous le numéro 344 366 315, membre de la Compagnie régionale des Com-

missaires aux comptes de Paris, représenté par M. Cédric Garcia.

Date de début du premier mandat : nomination au sein des statuts constitutifs de la Société.

Date d’expiration du mandat en cours : Assemblée Générale annuelle statuant sur les comptes

de l’exercice clos le 31 décembre 2025.

Commissaire aux comptes suppléant

En application de l’article L823-1 al.2 du Code de commerce, la Société n’a pas nommé de com-

missaire aux comptes suppléant.

2.2. Informations sur les contrôleurs légaux ayant

démissionné, ayant été écartés ou n’ayant pas été

renouvelés

Ancien commissaire aux comptes titulaire

Néant.

Ancien commissaire aux comptes suppléant

Le mandat de commissaire aux comptes suppléant de la société Auditex, société par actions sim-

plifiée, dont le siège social est situé 1-2 place des Saisons – Paris la Défense 1 – 92400 Courbe-

voie, enregistrée auprès du registre du commerce et des sociétés de Nanterre, sous le numéro

377 652 938, est arrivé à expiration à l’issue de l’Assemblée Générale annuelle statuant sur les

comptes de l’exercice clos le 31 décembre 2019 et n’a pas été renouvelé, en application de l’article

L.823-1 al. 2 du Code de commerce.

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Section 3 - Facteurs de risques

La Société exerce ses activités dans un environnement évolutif comportant des risques dont cer-

tains échappent à son contrôle. Les investisseurs sont invités à prendre en considération l’en-

semble des informations figurant dans le Document d’Enregistrement Universel, y compris les fac-

teurs de risques relatifs à la Société décrits dans la présente Section, avant de décider de souscrire

ou d’acquérir ses actions. Dans le cadre de la préparation du Document d’Enregistrement Univer-

sel, la Société a procédé à une revue des risques dont, à la date du Document d’Enregistrement

Universel, elle estime que la réalisation éventuelle est susceptible d’avoir un effet défavorable si-

gnificatif sur la Société, son activité, sa situation financière, ses résultats, son développement, ses

perspectives ou sa capacité à réaliser ses objectifs.

Méthode d’analyse des facteurs de risques

La Société attire toutefois l’attention des investisseurs sur le fait que, en application de l’article 16

du Règlement Prospectus n°2017/1129, 9, tel que modifié par le règlement (UE) n°2020/127 (rè-

glement dit « Prospectus 3 ») et du règlement délégué (UE) 209/980, seuls les risques spécifiques

à la Société et qui sont importants pour la prise d’une décision d’investissement en connaissance

de cause sont présentés dans cette Section. La liste de ces risques n’est donc pas exhaustive :

d’autres risques, actuellement inconnus ou jugés peu susceptibles, à la date du Document d’En-

registrement Universel, d’avoir un effet défavorable significatif sur la Société, son activité, ses pers-

pectives, sa situation financière, ses résultats, son développement ou sa capacité à réaliser ses

objectifs, pouvant exister ou étant susceptibles de survenir.

Le processus d’identification des risques implique l’identification et la documentation des risques

dans l’intégralité des domaines d’activité de la Société.

La Société a notamment identifié les principaux facteurs de risques, répartis dans le tableau ci-

après en cinq catégories en fonction de leur nature :

•

Risques opérationnels liés au développement des produits de la Société

Risques liés aux autorisations réglementaires et à la commercialisation future des produits

de la Société

•

Risques juridiques, de conformité et liés à la propriété intellectuelle

Risques liés aux opérations de la Société

Risques financiers

Ces catégories ne sont pas présentées par ordre d’importance. En revanche, dans chacune de

ces cinq catégories les risques sont classés en fonction de leur importance, compte tenu de l’am-

pleur de leur incidence négative potentielle sur la Société et de leur probabilité de survenance.

La probabilité de survenance est évaluée sur trois niveaux (« faible », « moyenne » et « élevée »)

et l’ampleur de leur impact négatif est évaluée sur quatre niveaux (« faible », « modérée », « éle-

vée » et « critique »), en tenant compte des mesures de maitrise des risques mises en place à la

date du Document d’Enregistrement Universel, sur la base de critères d’ordre financier et juridique,

de sécurité des patients et de qualité des produits, de santé, d’environnement, de la poursuite des

activités opérationnelles et de réputation de l’entreprise.

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Cette hiérarchie des risques prend en compte les effets des mesures prises par la Société pour

gérer ces risques, lesquelles sont détaillées à la Section 3.6 du Document d’Enregistrement Uni-

versel.

L’appréciation de ce niveau d’importance peut être modifiée à tout moment, notamment en raison

de la survenance de faits nouveaux.

TABLEAU 1 - FACTEURS DE RISQUES

Probabilité de Ampleur de

survenance

(Élevée /

Moyenne /

Faible)

l’impact négatif

(Critique /

Élevée /

Modérée /

Faible)

Facteurs de risques

3.1 Risques liés au développement des produits de la Société

3.1.1. La profitabilité de la Société est dépendante de ses produits

les plus développés, AEF0117 et AEF0217 : la valeur future de la

Société dépend des études précliniques (ADMET), du développe-

ment pharmaceutique et des études cliniques futures dans les

troubles liés à l’usage de cannabis et les déficits cognitifs, en par-

ticulier la trisomie 21.

Élevée

Elevée

Critique

3.1.2. Les résultats des essais cliniques complétés et programmés

avec AEF0117 et AEF0217 pourraient ne pas atteindre les objec-

tifs d’efficacité définis.

3.1.3. La profitabilité de la Société est aussi dépendante des résul-

tats futurs des études de développement précliniques (ADMET,

CMC) et cliniques de son second candidat-médicament le plus

avancé, AEF0217 dans les déficits cognitifs et des études de

preuve de concept préclinique, de développement précliniques

(ADMET, CMC), et cliniques de nouveaux candidats-médica-

ments.

Élevée

Elevée

3.1.4. Les essais cliniques réalisés par la Société pourraient, en

particulier en cas de survenance d’effets indésirables, être retar-

dés, suspendus, ne pas aboutir ou générer des surcoûts significa-

tifs.

Moyenne

Elevée

3.1.5. La Société pourrait ne pas réussir à identifier, acquérir ou

valider de nouvelles technologies qui lui permettraient de dévelop-

per de nouveaux candidats-médicaments.

Modérée

3.2 Risques liés aux autorisations réglementaires et à la commercialisation future des produits

de la Société

3.2.1. La commercialisation des candidats-médicaments de la So-

ciété est subordonnée à l’obtention des autorisations nécessaires

auprès des autorités compétentes.

Élevée

Elevée

3.2.2. Des solutions concurrentes directes ou indirectes pourraient

freiner le développement de la Société, limiter ses ventes ou

rendre obsolètes ses produits.

Moyenne

3.2.3. Une fois autorisés, les candidats-médicaments de la Société

pourraient ne pas obtenir la prise en charge par les systèmes de

santé ou organismes de remboursement et/ou des niveaux de prix

satisfaisants, ni générer une demande suffisante de la part des

prescripteurs sur les marchés envisagés, ce qui impacterait le suc-

cès commercial et la rentabilité de la Société.

Moyenne

Élevée

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Probabilité de Ampleur de

survenance

(Élevée /

Moyenne /

Faible)

l’impact négatif

(Critique /

Élevée /

Modérée /

Faible)

Facteurs de risques

3.2.4. La mise en conformité par la Société de ses activités et de

ses produits développés ou commercialisés avec de nouvelles rè-

glementations applicables pourrait s’avérer longue et coûteuse et

leurs conditions de commercialisation pourraient devenir moins

avantageuses.

Faible

Modérée

3.3 Risques juridiques, de conformité et lies à la propriété intellectuelle

3.3.1. La responsabilité de la Société peut être engagée en cas de

dommage généré par l’un de ses produits.

Moyenne

Critique

3.3.2. L’obtention des titres de propriété intellectuelle en cours

d’examen et la protection offerte par le droit des brevets ou autres

droits de propriété intellectuelle sont incertaines dans l’ensemble

des pays ciblés, ce qui pourrait limiter l’exclusivité de marché à

terme des produits de la Société ou conduire des tiers à contester

la validité de ces titres.

Moyenne

3.3.3. La Société ne peut garantir la propriété intellectuelle liée aux

technologies qui appartiennent à des tiers qu’elle serait amenée à

utiliser.

Moyenne

Faible

Modérée

Élevée

3.3.4. Des employés, consultants ou autres tiers pourraient faire

valoir des droits de propriété sur les inventions que la Société dé-

veloppe et utiliser ses informations confidentielles et/ou son savoir-

faire.

3.3.5. La responsabilité de la Société peut être engagée en cas de

non-respect des lois et réglementations en matière de transpa-

rence, d’éthique et de produits de santé pouvant avoir des consé-

quences pénales, civiles et financières.

Faible

Élevée

Elevée

3.4 Risques liés aux opérations de la Société

3.4.1. La Société est dépendante de sous-traitants et prestataires

externes pour la réalisation de ses études précliniques, des déve-

loppements pharmaceutiques et de ses essais cliniques, et pour-

rait devoir faire face à des délais pour des raisons de planification,

de qualité, de mauvaise anticipation des coûts ou de quantités in-

suffisantes de produits.

Moyenne

3.4.2. La Société ne dispose d’aucune organisation de vente, de

commercialisation et de distribution, et devra donc mettre en place

des accords de licence et commercialisation.

Moyenne

Élevée

3.4.3. La Société pourrait perdre des collaborateurs clés et ne pas

être en mesure d’attirer rapidement de nouvelles personnes quali-

fiées.

Modérée

3.4.4. Les systèmes informatiques de la Société ou de ses sous-

traitants pourraient connaître des dysfonctionnements, subir des

cyber-attaques, ce qui pourrait provoquer une perturbation impor-

tante des activités de la Société.

Moyenne

Modérée

3.4.5. La Société est exposée aux risques liés à une crise sanitaire

de grande envergure pour ses opérations générales et cliniques.

Faible

Modérée

3.4.6. La Société est exposée aux risques liés aux conflits

ukraino/russe et israelo/palestinien pour ses opérations générales

et cliniques.

Moyenne

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Probabilité de Ampleur de

survenance

(Élevée /

Moyenne /

Faible)

l’impact négatif

(Critique /

Élevée /

Modérée /

Faible)

Facteurs de risques

3.4.7. L’accès aux matières premières à des coûts maitrisés et

dans les délais, niveaux de qualité et quantités nécessaires pour

permettre la production des candidats-médicaments de la Société

pour les essais cliniques et pour la commercialisation future n’est

pas garanti.

Moyenne

Modérée

3.5. Risques financiers

3.5.1. La Société aura besoin de renforcer substantiellement ses

fonds propres ou de recourir à des financements complémentaires

pour financer son développement et faire face à son passif.

Élevée

Critique

3.5.2. La Société a un historique de pertes d’exploitation, qui sont

susceptibles de perdurer.

Élevée

3.5.3. Les actionnaires de la Société pourraient être dilués.

3.5.4. La Société pourrait perdre tout ou partie des financements

associés au dispositif fiscal français du crédit impôt recherche

(CIR).

Moyenne

Modérée

3.5.5. La Société est exposée au risque lié à l’inclusion des bio-

technologies dans la liste des technologies critiques soumises à la

procédure de contrôle des investissements étrangers.

3.5.6. La Société réalise une partie de ses activités à l’international

et pourrait donc être exposée à un risque de change.

Moyenne

Élevée

Modérée

3.5.7. Les actions auto détenues par la Société sont exposées à

un risque de perte de valeur liée à la fluctuation du cours.

3.1. Risques liés au développement des produits de la

Société

3.1.1. Risques liés au développement de AEF0117 pour le

traitement du trouble lié à l’utilisation de cannabis

AEF0117 est le candidat-médicament d’Aelis Farma dont le développement est le plus avancé. Ce

composé a terminé avec succès une étude de Phase 2a au premier trimestre 2021. La Société a

ensuite complété l’étude clinique de Phase 2b dans l’addiction au cannabis en avril 2024. Cette

étude est la plus importante jamais réalisée dans ce domaine avec l’inclusion de 333 patients.

L’objectif général de cette étude était de démontrer que AEF0117 réduit la consommation de can-

nabis et de déterminer les critères d’évaluation ainsi que les doses optimales à utiliser pour les

futures études. En septembre 2024, Aelis Farma a publié les résultats préliminaires de l'étude de

Phase 2b avec AEF0117. Bien que AEF0117 n'ait pas montré d'effet statistiquement significatif sur

le critère principal d'évaluation, des tendances encourageantes ont été observées, démontrant

l'activité pharmacologique et la sécurité de AEF0117.

Aelis Farma a poursuivi son processus de contrôle de qualité et a effectué une analyse plus ap-

profondie des données de la Phase 2b, dont les résultats définitifs ont été annoncés le 26 mars

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2025 (les résultats détaillés de cette étude sont décrits dans la section 5.2.3.1.4.4). Les principaux

enseignements de cette étude montrent que :

En premier lieu, les données collectées jusqu'à présent avec AEF0117 fournissent une

validation solide de la nouvelle classe pharmacologique des CB₁-SSi développée par Aelis

Farma. AEF0117 est actif sur le plan pharmacologique et réduit la consommation de can-

nabis dans toutes les études effectuées. AEF0117 est également bien toléré, n'a induit

aucune idée suicidaire et semble avoir des effets bénéfiques sur l'anxiété et la dépression

– tous des symptômes qui sont augmentés par les antagonistes CB₁.

En deuxième lieu, pour évaluer pleinement le potentiel thérapeutique de AEF0117, des

doses plus élevées que la dose la plus forte évaluée dans l’étude de Phase 2b (1mg) de-

vraient être testées sur des périodes de traitement plus longues. En effet, les diminutions

les plus importantes sur l’utilisation de cannabis provoquées par AEF0117 ont été obser-

vées à 1mg au cours du dernier mois de traitement sur trois mois au total, ce qui suggère

qu'une période de traitement plus longue, d’environ six mois, à des doses plus élevées

pourrait améliorer l'efficacité.

Enfin, les études futures ne devraient inclure que des patients ayant un fort engagement à

réduire substantiellement ou à arrêter leur consommation de cannabis.

Parallèlement à la réalisation de l’étude clinique de Phase 2b, la Société a complété des études

complémentaires tant cliniques que précliniques. Ces études pourraient permettre, sous réserve

de financements complémentaires à obtenir, à AEF0117 d’être prêt à entrer en étude clinique de

Phase 3, une fois que les résultats supplémentaires d’études de Phase 2 seraient obtenus et après

l'approbation réglementaire du protocole de Phase 3.

En juin 2021, la Société a conclu un contrat d’option de licence relatif à AEF0117 avec le groupe

leader dans le traitement des addictions, Indivior PLC, par lequel Aelis Farma a consenti à ce

dernier une option de licence exclusive sur les familles de brevets EP12194704.8 et EP18305177.0

et sur le savoir-faire associé (à l’exception d’une partie du savoir-faire associé faisant l’objet d’une

sous-licence non-exclusive), lui permettant d’exploiter dans le monde entier un produit pharmaceu-

tique comprenant le composé AEF0117 ou certains autres dérivés de prégnénolone visés par ces

familles de brevets, dans les troubles liés à l’usage de cannabis, les addictions et d’autres com-

portements compulsifs. En contrepartie de l’option pour la sous-licence sur les brevets susvisés et

le savoir-faire associé, la Société a reçu un paiement forfaitaire de 30 millions de dollars et s’est

engagée à faire ses meilleurs efforts pour démarrer et finaliser les travaux de développement de

Phase 2b du composé AEF0117 pendant la période d’option. Il était également prévu, en cas

d’exercice de l’option par Indivior PLC que la Société reçoive un second paiement forfaitaire de

100 millions de dollars ainsi que des paiements conditionnels en fonction d’étapes de développe-

ment, réglementaires puis commerciales pouvant s’élever jusqu’à 340 millions de dollars, ainsi que

des redevances allant de 12 à 20 % sur les ventes nettes sur la période d’exclusivité du médica-

ment (pour plus de précisions se référer à la Section 20.2.1). Après l’exercice de l’option, Indivior

PLC devait couvrir tous les frais de développement, d’enregistrement et de commercialisation de

AEF0117.

La Société juge importante sa dépendance vis-à-vis de AEF0117. Après analyse des résultats

préliminaires, Indivior PLC a communiqué qu'il n'avait pas l’intention d’exercer l'option qu'il avait

acquise pour une licence mondiale exclusive de AEF0117.

Sur la base des résultats finaux de la Phase 2b publiés en mars 2025 Aelis espère pouvoir déve-

lopper de nouvelles formes de partenariat pour avancer le développement de AEF0117.. En cas

de défaut de partenaires ou de sources de financement supplémentaires, la Société pourrait être

amenée à arrêter le développement clinique de AEF0117 dans cette indication.

DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024

De plus, avant que la commercialisation de AEF0117 ne puisse générer des bénéfices, des étapes

à franchir encore incertaines et des investissements substantiels seront nécessaires, incluant le

succès de plusieurs essais cliniques, des examens et l’obtention d’autorisations réglementaires

dans plusieurs juridictions, l’obtention d’autorisations et la fixation de prix par des organismes de

remboursement et des systèmes de santé, un accès à une capacité de production suffisante, et

des efforts commerciaux significatifs. Ces différents risques sont développés ci-dessous.

Si la Société, même en cas d’exercice de l’option prévue au contrat d’option de licence avec Indi-

vior PLC, ne parvenait pas à développer, à obtenir les autorisations réglementaires et à commer-

cialiser AEF0117, l’activité de la Société, ses perspectives, sa situation financière, ses résultats et

son développement pourraient être significativement affectés.

3.1.2. Risques spécifiques liés aux études cliniques

Tandis que les résultats de l’essai de Phase 2b de AEF0117 dans les troubles de l’usage du can-

nabis (Cannabis Use Disorders ou CUD) n’ont pas atteint le critère d’évaluation principal de l’effi-

cacité, ceux obtenus avec AEF0217 dans l’étude de Phase 1/2 ont surpassé les attentes en termes

de démonstration d’efficacité. Pourtant dans les 2 cas, les résultats déjà obtenus ne sont pas suf-

fisants pour apprécier les risques d’échec ou de succès d’études à venir.

Un échec clinique peut survenir à tout moment au cours des développements cliniques. Les essais

cliniques peuvent produire des résultats négatifs ou non concluants, entraîner la décision du pro-

moteur de l’essai ou des Comités mis en place dans le cadre des essais cliniques, ainsi que des

autorités réglementaires, d’imposer la réalisation d’essais cliniques ou d’études précliniques com-

plémentaires ou la suspension de l’essai. De plus, les données obtenues à l’issue des essais et

des études sont susceptibles de faire l’objet d’interprétations différentes, et les autorités réglemen-

taires pourraient ne pas interpréter les données de façon aussi positive que la Société, ce qui

pourrait retarder, limiter ou empêcher la poursuite des essais ou la commercialisation du produit.

Le succès des études précliniques et des essais cliniques antérieurs ne peut garantir que les es-

sais cliniques futurs généreront des résultats identiques ou similaires, ou encore fourniront des

données permettant de démontrer l’efficacité et la sécurité d’emploi du produit, les produits de la

Société n’ayant pas obtenu jusqu’à ce jour de validations statistiques démontrant leur efficacité sur

les bénéfices cliniques visés. De nombreux échecs significatifs à chacune des étapes cliniques

sont rapportés par les entreprises pharmaceutiques, en particulier dans le cas d’études sur des

concepts aussi nouveaux que ceux visés par la Société.

Le programme de développement 2025-2026 de la Société comporte :

•

Des études non cliniques et cliniques visant notamment à affiner les doses et les critères

d’évaluation cliniques nécessaires dans le cadre de la préparation à l’entrée future en

Phase 3 de AEF0117.

Pour AEF0217 une étude de Phase 2 chez des personnes avec une trisomie 21 (également

appelé syndrome de Down), une condition génétique présente à la naissance causée par

une copie supplémentaire du chromosome 21. A la suite du succès de la Phase 1/2, l’ini-

tiation de la Phase 2 est envisagée en Q3 2025. Cette étude a pour objectif d’analyser

l’efficacité de AEF0217 dans le traitement des déficits comportementaux et cognitifs obser-

vés chez les personnes avec une trisomie 21.

•

Des études de preuve de concept précliniques nécessaires à sélectionner de nouveaux

candidats-médicaments pour le traitement des maladies cérébrales et périphériques qui

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impliquent le récepteur CB₁. En premier lieu les tests précliniques des nouveaux composés

viseront l’obésité et les maladies métaboliques associées (programme « Discovery ») de

la Société.

La Société ne peut garantir que les résultats de ces études cliniques et non-cliniques seront posi-

tifs. En particulier, les résultats des essais cliniques dépendent de plusieurs facteurs indépendants

de l’efficacité du produit, tels que : la pertinence des objectifs notamment primaires de l’étude, la

répartition des patients par site d’investigation clinique et par pays, la variabilité des pratiques de

soins parmi les sites d’investigation clinique, les différences au niveau de la composition des po-

pulations de patients, la compliance des patients dans les différents protocoles, ainsi que le taux

d’abandon parmi les patients participant à l’essai clinique. À défaut, la Société arrêterait très pro-

bablement les développements dans ces indications ou devrait réorienter de façon significative son

programme de recherche entrainant des coûts et des délais qu’il n’est pas possible d’évaluer à ce

stade.

3.1.3. Risques liés au développement de AEF0217 pour le

traitement des déficits cognitifs et au développement de

nouveaux candidats-médicaments

L’avenir de la Société dépend aussi aujourd’hui du succès éventuel des résultats futurs des études

de développement précliniques et cliniques de AEF0217 dans les déficits cognitifs et des études

de preuve de concept préclinique, de développement précliniques et cliniques de nouveaux candi-

dats-médicaments. AEF0217, le deuxième candidat-médicament le plus avancé de la Société a

terminé avec succès des études cliniques de Phase 1 chez des volontaires sains au troisième

trimestre 2022. Par la suite, AEF0217 a atteint avec succès les objectifs en matière de sécurité

(critère principal), de pharmacocinétique (critère secondaire) et d’efficacité (critères secondaires et

exploratoires) d’une étude de Phase 1/2 menée auprès de jeunes adultes avec une trisomie 21

(syndrome de Down), pour lesquels les troubles cognitifs constituent un important besoin médical

non satisfait. AEF0217 est potentiellement le premier traitement des déficits cognitifs médiés par

une hyperactivité du récepteur CB₁, due à un dérèglement du système endocannabinoïde endo-

gène. Dans ce domaine, la première indication visée par la Société est celle des déficits cognitifs

liés à la trisomie 21.

Les résultats positifs de l’étude de Phase 1/2 marquent un jalon clé dans le développement d’une

thérapie prometteuse susceptible d’améliorer significativement l’autonomie et la qualité de vie des

personnes avec une trisomie 21. Il s’agit aussi, de manière plus générale, de la première preuve

de l’impact positif de AEF0217 sur la cognition, qui ouvre potentiellement la voie au traitement

d’autres troubles cognitifs. Cependant, le processus de développement d’un médicament comporte

de nombreuses étapes scientifiques et réglementaires préalables à la potentielle mise sur le mar-

ché d’un produit. Le développement de AEF0217 repose sur la réalisation future de plusieurs

études cliniques et précliniques dont les résultats, s’ils s’avéraient non satisfaisants, pourraient

entrainer l’arrêt ou le retard de ce programme de recherche et affecter de manière significativement

défavorable l’activité de la Société, ses perspectives, sa situation financière, ses résultats et son

développement.

Des retards modérés, ne remettant pas en cause le plan de développement de la Société, peuvent

aussi être observés. Par exemple la fin de l’étude clinique de Phase 1/2 chez des personnes avec

une trisomie 21 qui avait été anticipée au 1^ersemestre 2023 a été déplacée à mi-2024. Ce glisse-

ment d’environ 12 mois est dû tout d’abord au processus d’évaluation de deux centres cliniques

supplémentaires (un à Barcelone, et le second à Madrid), ainsi qu’au dépôt d’un amendement

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permettant de les ouvrir. Cette modification a été mise en œuvre dans le but d’accélérer le recru-

tement et de renforcer les résultats obtenus puisqu’il s’agit désormais d’une étude multicentrique,

et non plus monocentrique comme auparavant.

De même, la Société, grâce à sa plateforme de découverte développe de nouveaux candidats-

médicaments qui sont encore dans une phase de recherche en amont. Le succès de ces dévelop-

pements dépend de facteurs multiples dont les résultats favorables d‘études sur la :

•

Validation de preuve de concept préclinique qui vise à évaluer chez l’animal l’efficacité d’un

nouveau composé dans la pathologie ciblée ;

•

Validation des résultats des études de développement préclinique qui comprennent les

études dites d’ADMET (Absorption, Distribution, Métabolisme, Excrétion et Toxicité) ainsi

que le développement de méthodes et de spécifications en matière de CMC (Chemistry,

Manufacturing and Controls ou Chimie, Fabrication et Contrôle), qui font référence à la

mise au point et à la validation de procédés de synthèse et de formulation d’un nouveau

composé ;

•

Validation des résultats d’études cliniques de Phase 1, puis, le cas échéant, de Phase 2 et

enfin de Phase 3.

Les risques liés au développement d’un nouveau médicament à partir de sa plateforme de décou-

verte sont importants dans la mesure où ces recherches sont très en amont d’une phase de com-

mercialisation éventuelle et que les résultats obtenus jusqu’à maintenant dans le cadre de ces

recherches sont peu prédictifs des résultats pouvant être obtenus dans le cadre des nombreuses

études futures qui seraient nécessaires pour le développement et la commercialisation éventuelle

de médicaments.

Aussi dans ces cas des retards modérés, ne remettant pas en cause le plan de développement de

la Société, peuvent aussi être observés. Par exemple, concernant les nouveaux CB₁-SSi un glis-

sement d’environ 12 mois a eu lieu du 2^èmesemestre 2023 au 2^èmesemestre 2024. Ce glissement

est dû à l’identification d’un nombre plus important de composés ayant de nouveaux effets compa-

rés à ceux prédits initialement, ce qui rallonge la phase de sélection.

3.1.4. Risques liés à l’exécution des études cliniques

Les essais cliniques réalisés par la Société pourraient, en particulier en cas de survenance d’effets

indésirables, être retardés, suspendus, ne pas aboutir ou générer des surcoûts significatifs,

La Société est le premier acteur sur le marché à développer des inhibiteurs spécifiques de la si-

gnalisation du récepteur CB₁du systèmes endocannabinoïde, les CB₁-SSi. Ce type de médica-

ments a un mécanisme d’action qui n’a pas été testé chez l’homme précédemment. De plus, à ce

jour, aucun traitement n’a été approuvé par des agences réglementaires pour les premières indi-

cations adressées par les médicaments de la Société : les troubles liés à l’usage du cannabis et

les déficits cognitifs du syndrome de Down. Cette situation impose à la Société de définir avec les

agences réglementaires les critères d’approbation de ses candidats-médicaments ainsi que le che-

min réglementaire à suivre en vue de leur développement, leur approbation puis leur commerciali-

sation éventuelle. Ces interactions réglementaires peuvent entrainer des modifications de proto-

coles et des études complémentaires induisant des coûts et des délais non anticipés.

Les coûts des essais cliniques étant très élevés, ces derniers pourraient évoluer à la hausse face

à plusieurs facteurs impactant la qualité d’exécution des essais. Si les résultats de ces essais ne

sont pas satisfaisants ou concluants, la Société pourrait être amenée à devoir choisir entre

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l’abandon du programme, entraînant la perte de l’investissement correspondant en temps et en

argent, ou sa poursuite sans garantie que les dépenses supplémentaires ainsi engagées permet-

tront d’aboutir.

De nombreux facteurs et aléas de plusieurs ordres sont susceptibles d’avoir un effet significatif

défavorable sur le déroulement des essais cliniques de la Société tels que :

Facteurs d’ordre cliniques et opérationnels

•

Des difficultés à identifier, à recruter et engager des patients dans le cadre des essais

cliniques, pour des raisons multiples, dont les critères d’éligibilité et d’exclusion requis pour

les études, le manque de disponibilités des patients pour l’étude réalisée au vu des risques

et bénéfices perçus des candidats-médicaments de la Société, la nature du protocole. Si

le recrutement des patients dans les essais présentait des difficultés, cela pourrait avoir

pour effet de retarder le début de l’étude clinique, d’allonger sa durée, limiter sa portée en

raison du faible nombre de patients ou empêcher la Société de la terminer ;

•

Des difficultés à exécuter les essais cliniques tels que planifiés, notamment en cas de dif-

ficultés de sélection et de conservation d’un nombre suffisant de sites d’investigation et leur

capacité à recruter le nombre de patients envisagés, de problèmes de tolérabilité et de

sécurité ou d’effets secondaires indésirables qui pourraient se manifester et entrainer la

décision des autorités, de retarder ou d’interrompre les essais (le cas échéant sur recom-

mandation des Comités de surveillance des données et de la sécurité mis en place), des

risques imprévus de non efficacité clinique (perte de chance), l’interruption par les patients

de leur participation aux essais cliniques, l’augmentation de la taille de la population de

patients imposée par un Comité de surveillance des données et de la sécurité, la capacité

d’obtenir et de garder le consentement des patients, ou encore la capacité à contrôler de

façon adéquate les patients pendant et après le traitement ;

•

Les aléas de négociations de conditions convenables auprès des sous-traitants (Contract

Research Organizations ou « CRO ») et des sites d’investigation clinique envisagés pour

les essais cliniques en cours, et leurs demandes d’évolution de conditions financières ;

Le retard dans la réception des résultats découlant des trois points précédents.

Facteurs d’ordre réglementaire

•

Des modifications de la réglementation applicable ou des exigences, politiques et lignes

directrices réglementaires en cours d’essai clinique ;

•

L’imposition de délais, la suspension ou des demandes d’informations supplémentaires de

la part des autorités réglementaires ou des Comités d’éthique, s’agissant du lancement ou

de la poursuite d’un essai clinique, notamment des changements demandés au niveau de

la portée et de la conception des essais cliniques ;

•

Des difficultés pratiques inattendues impactant la capacité de la Société à réaliser les es-

sais cliniques dans le respect des obligations réglementaires ;

L’incapacité à obtenir l’autorisation nécessaire au lancement d’un essai clinique dans les

pays où ce type d’autorisation est obligatoire.

Survenance d’effets indésirables

•

AEF0117 et AEF0217 pourraient présenter certains effets indésirables non identifiés au-

jourd’hui susceptibles de causer l’arrêt prématuré des essais cliniques ou de limiter ou

bloquer leur commercialisation future.

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•

Les différents essais cliniques complétés par la Société à ce jour (323 individus ayant déjà

été exposés à AEF0117 et 73 individus dont 19 avec une trisomie 21 à AEF0217) font état

d’une sécurité d’emploi favorable, aucun effet indésirable sévère ou grave n’ayant été ob-

servé lors de ces essais. Les études de toxicité précliniques chez l’animal, tant pour

AEF0117 que pour AEF0217, ont permis de définir un index thérapeutique très élevé, et

donc favorable pour ces deux molécules (paramètre pharmacologique caractérisant l'indice

de sécurité d’un médicament).

Cependant, les études cliniques et précliniques réalisées ont porté sur une durée d’admi-

nistration limitée, et ne permettent pas de présager des éventuels effets indésirables qui

pourraient se manifester lors d’une administration de plus longue durée ou d’effets indési-

rables rares identifiables seulement quand un nombre de personnes plus important aura

été exposé au médicament.

Ainsi, les retards dans le lancement, le recrutement, le déroulement des essais cliniques ou

dans la mise à disposition des résultats, pourraient entrainer des coûts supplémentaires con-

sidérables pouvant obérer la capacité de financement de la Société, limiter ou compromettre

sa capacité à obtenir l’approbation de ses produits dans les indications cibles et/ou, ultérieure-

ment, les autorisations réglementaires nécessaires à la poursuite du développement des pro-

duits, ou avoir un impact significatif sur le développement de la Société, ses perspectives com-

merciales et sa capacité à générer des revenus. En particulier, la survenance d’effets indési-

rables significatifs de AEF0117 ou de AEF0217 pourrait avoir un effet défavorable sur le dé-

roulé et les résultats des essais cliniques, ainsi que sur l’évaluation du ratio bénéfices/risques,

et par voie de conséquence un impact négatif, voire très défavorable en cas d’arrêt des essais

cliniques, sur les perspectives commerciales, la situation financière, les résultats et le dévelop-

pement de la Société.

3.1.5. Risques liés à l’acquisition de nouvelles technologies

Dans le cas où ni ses candidats-médicaments, ni sa plateforme de produits novateurs ne confir-

maient leur potentiel, la Société pourrait ne pas réussir à identifier, acquérir ou valider de nouvelles

technologies qui lui permettraient de développer de nouveaux candidats-médicaments.

En raison de ses capacités financières limitées, la Société pourrait ainsi se voir contrainte de re-

noncer à poursuivre le développement de certains nouveaux candidats-médicaments qui auraient

pu avoir un succès commercial. Toute difficulté rencontrée par la Société dans le développement

de son portefeuille de produits ou l’intégration d’autres activités ou technologies est susceptible

d’avoir un effet défavorable significatif sur l’activité de la Société, ses perspectives, sa situation

financière, ses résultats et son développement.

3.2. Risques liés à la commercialisation future des

produits de la Société et aux autorisations réglementaires

3.2.1. Risques liés à une autorisation de mise sur le marché

La commercialisation des candidats-médicaments de la Société est subordonnée à l’obtention des

autorisations nécessaires auprès des autorités compétentes.

À ce jour, aucun des produits de la Société, y compris son candidat-médicament le plus avancé,

AEF0117, n’a encore été commercialisé. La Société ne peut être assurée qu’elle recevra toutes

les autorisations nécessaires pour mettre sur le marché l’un de ses produits. La Société, ainsi que

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ses produits, sont soumis à de nombreuses dispositions législatives ou réglementaires rigou-

reuses, et sujettes à modification, ainsi qu’à des contrôles de la part des autorités administratives

compétentes dans l’ensemble des pays où elle vise la commercialisation de ses produits. Tout

manquement aux lois et règlements applicables et aux bonnes pratiques de production peut en-

traîner des sanctions, y compris des amendes, injonctions, sanctions civiles, refus d’autorisations,

retards, suspensions ou retraits d’autorisations, saisies ou rappels de produits, restrictions d’emploi

et poursuites pénales.

3.2.2. Risques liés à des solutions concurrentes

Des solutions concurrentes directes ou indirectes pourraient freiner le développement de la So-

ciété, limiter ses ventes ou rendre obsolètes ses produits.

Même si la Société estime qu’il n’existe pas aujourd’hui de produits ou de produits candidats aussi

avancés que AEF0117 et AEF0217 pour les indications visées par la Société, les concurrents exis-

tants de la Société (voir la Section 5.8 du présent Document d’Enregistrement Universel) pourraient

par ailleurs réaliser des investissements importants ou fusionner, conclure des partenariats ou des

alliances afin de mettre au jour et développer rapidement des solutions thérapeutiques qui pour-

raient rendre les produits de la Société obsolètes ou non rentables.

Comme décrit dans la Section 5.8.1 du présent Document d’Enregistrement Universel, s’agissant

de AEF0117, à la connaissance de la Société et sur la base des informations publiées, les pro-

grammes les plus avancés menés par des sociétés concurrentes dans le domaine de maladies

liées à l’utilisation de cannabis sont ceux des sociétés Anebulo Pharmaceuticals, MakScientific et

Pleopharma. Anebulo développe ANEB-001, un antagoniste de première génération du récepteur

CB₁pour le traitement en dose unique aux urgences des toxicités aigües induites par le cannabis.

Cette indication n’est toutefois pas visée par la Société. De plus, ce médicament à cause de ses

effets indésirables, ne peut pas être administré de façon répétée et n’est donc pas utilisable dans

les traitements des troubles liés à l’usage du cannabis, l’indication visée par la Société, qui néces-

site un traitement chronique. La société MakScientific indique avoir réalisé une preuve de concept

préclinique de son composé AM4113 dans l’addiction au cannabis et avoir démarré les études de

développement préclinique (ADMET et CMC) pour ce produit. Toutefois, la Société n’a pas con-

naissance d’autres annonces liées à ce programme depuis 2018 et observe, sur la base des infor-

mations publiques, que l’AM4113 a des effets indésirables qui rendent difficile son utilisation dans

les troubles liés à l’usage du cannabis. La formulation PP-01 (nabilone associée à la gabapentine)

développée par la société Pleopharma a été évaluée lors d’une étude de Phase 2 terminée en

Aout 2023 pour démontrer sa capacité potentielle à soulager les symptômes de sevrage associés

à l’arrêt de la consommation de cannabis chez des patients avec des troubles de l’usage de can-

nabis modérés à sévères. En septembre 2024, PleoPharma a annoncé que les participants à

l'étude ont démontré une réduction statistiquement significative des symptômes de sevrage du

cannabis avec le PP-01 par rapport au placebo. Plus récemment, en février 2025, PleoPharma a

annoncé que la FDA avait accordé la désignation Fast Track au PP-01 pour l'atténuation du syn-

drome de sevrage au cannabis chez les patients souffrant de troubles liés à l’usage de cannabis.

Les préparatifs en vue du lancement de la Phase 3 sont en cours.

D’autres sociétés (NFL Biosciences, Embera NeuroTherapeutics et MicroDoz Therapy) dévelop-

pent également des programmes pour traiter les troubles liés à l’usage du cannabis en utilisant

des petites molécules ou des mélanges de composés qui ne modulent pas directement le système

endocannabinoïde. Ces traitements sont en phases précliniques ou cliniques très précoces et des

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développements importants sont encore nécessaires pour démontrer l’efficacité de ces candidats-

médicaments.

S’agissant de AEF0217, la Société estime qu’il est le seul composé à un stade clinique qui a été

spécifiquement conçu et développé pour traiter les déficits cognitifs fondamentaux du syndrome

de Down. Les composés qui sont au stade clinique et qui sont prétendument développés dans le

domaine du syndrome de Down visent en réalité à traiter une forme d’Alzheimer qui se développe

chez de nombreuses personnes avec un syndrome de Down après quarante ans (Rafii, 2016). Par

conséquent, ces développements visent un processus pathologique complètement distinct des dé-

ficits cognitifs originaux observés chez les individus avec une trisomie 21, et qui sont la cible de

AEF0217. Plusieurs sociétés poursuivent, plus ou moins activement, l’indication Alzheimer du syn-

drome de Down (ACI-Immune, OPKO-Health, Annovis Bio, Alzheon, BioArtic-Neuroscience) mais

aucune d’entre elles n’a encore initié d’études spécifiques de Phase 2 chez les personnes avec

une trisomie, ayant donné la priorité à l’investigation de la maladie d’Alzheimer dans la population

générale. Sur les trois sociétés développant des inhibiteurs de la kinase Dirk-1A, seule Pehra Phar-

maceutical a initiée une étude clinique de Phase 1 en janvier 2024. La cible (Dirk -1A) et le mode

d’action sous-jacent restent complétement distincts de ceux de AEF0217. Même si il apparait qu’ils

soient efficaces, ils représenteront probablement un complément et non une alternative au traite-

ment par AEF0217.

D’autres études cliniques sont également en cours mais cela concerne des molécules en reposi-

tionnement (sargramostim, bumétanide et GnRH) et ces études sont uniquement portées par des

groupes universitaires (voir la section 5.8.2)

Si, malgré l’avantage concurrentiel dont la Société estime aujourd’hui bénéficier dans le dévelop-

pement d’un médicament pour les indications qu’elle vise, si un candidat-médicament de la Société

venait à être commercialisé alors qu’un produit concurrent était déjà approuvé, la Société et/ou son

partenaire industriel, le cas échéant, devrait démontrer des avantages convaincants en termes

d’efficacité, de commodité, de tolérabilité, de sécurité et de coût (notamment au regard des produits

génériques) pour assurer le succès commercial de son produit.

En conséquence, la Société ne peut exclure le risque que ses produits thérapeutiques :

•

Ne puissent pas atteindre les marchés visés plus rapidement que ceux de ses concurrents

actuels et futurs ;

Ne soient pas concurrentiels face à d’autres produits développés ou en cours de dévelop-

pement qui s’avéreraient plus sûrs, plus efficaces ou moins onéreux ;

Puissent s’adapter assez rapidement à l’apparition et au développement de nouvelles tech-

nologies et aux avancées scientifiques ; et

Puissent être acceptés par les centres médicaux, les médecins ou les patients en lieu et

place des traitements existants.

Enfin, la Société ne peut garantir, en dépit des clauses de non-concurrence présentes dans les

contrats de travail de ses salariés ou de ses partenaires que ces derniers ne préfèreront pas, à

court, moyen ou long terme, rejoindre ou travailler avec des structures concurrentes et leur faire

bénéficier de leur expertise acquise au sein de la Société ou au travers de ses collaborations avec

elles, notamment dans le domaine des inhibiteurs spécifiques de la signalisation du récepteur CB₁.

De tels événements pourraient avoir un effet défavorable significatif sur l’activité de la Société, ses

résultats, sa situation financière et ses perspectives de développement.

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3.2.3. Risques liés au remboursement des médicaments de la

Société

Une fois autorisés, les candidats-médicaments de la Société pourraient ne pas obtenir leur prise

en charge par les systèmes de santé ou organismes de remboursement et les niveaux de prix

visés, ni trouver les marchés envisagés, ce qui impacterait le succès commercial et la rentabilité

de la Société.

Le succès commercial de la Société dépendra, en partie, de sa capacité (ou celle de ses parte-

naires industriels) à obtenir le remboursement ou la prise en charge de ses produits par les orga-

nismes de santé publique, assureurs privés, organismes de gestion intégrée des soins de santé

ou tout autre organisme compétent, ainsi que du niveau de remboursement et du prix de ses pro-

duits tels que définis avec ces derniers sur l’ensemble des cibles patients visées. La pression sur

le niveau de remboursement, les prix de vente, et les patients susceptibles de bénéficier de prise

en charge s’intensifie du fait notamment du contrôle des dépenses de santé mis en place dans de

nombreux États, notamment aux États-Unis, du déremboursement croissant de certains produits

dans le cadre des politiques budgétaires, et de la difficulté accrue à obtenir et maintenir un taux de

remboursement satisfaisant pour les produits de santé.

Ainsi, aucune garantie n’existe sur le taux et les modalités de remboursement ou de prise en

charge qui seront appliqués aux produits de la Société. Si le niveau de prise en charge n’était pas

suffisant, les produits de la Société pourraient faire l’objet d’un taux d’utilisation réduit. L’imposition

de prix faibles, résultant par exemple de mesures législatives ou réglementaires visant à maitriser

ou réduire les dépenses de santé ou à réformer les programmes de soins de santé, affecteraient

également la capacité des produits de la Société à générer des revenus et des royalties en ligne

avec le potentiel de ses produits tel qu’aujourd’hui estimé par la Société.

Le degré d’acceptation de chaque produit de la Société par le marché dépendra de plusieurs fac-

teurs, notamment :

•

De la perception du bénéfice thérapeutique du produit par les prescripteurs et de son prix

de marché, notamment au regard des traitements alternatifs ;

De la démonstration de l’efficacité et de la sécurité du produit, notamment auprès de la

communauté médicale ;

De la survenance éventuelle d’effets indésirables une fois les autorisations obtenues mo-

difiant l’équilibre entre bénéfice et risque ;

De la facilité d’intégration du produit dans le processus de soins actuels, et notamment de

son mode d’administration ;

•

Des politiques de remboursement gouvernementales et commerciales ; et

Plus généralement, le potentiel commercial des candidats-médicaments de la Société et

les tendances de l’industrie pharmaceutique pourraient évoluer différemment de l’appré-

ciation que la Société en a aujourd’hui.

Ces facteurs pourraient limiter ou freiner l’acceptation des produits de la Société par le marché, ce

qui aurait un effet défavorable significatif sur les activités, les résultats, la situation financière et le

développement de la Société.

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3.2.4. Risques liés à la mise en conformité

L’activité principale de la Société consiste à développer des médicaments à usage humain. Cette

activité est donc soumise à des règlementations très strictes définies par les agences règlemen-

taires telles que la FDA (Food and Drug Administration) ou l’EMA (European Medicines Agency)

qui sont susceptibles d’évoluer dans le temps. La mise en conformité par la Société de ses activités

et de ses produits développés ou commercialisés avec les nouvelles règlementations applicables

pourrait s’avérer longue et coûteuse et les conditions de leur commercialisation pourraient devenir

moins avantageuses.

Dans le cadre de son activité, la Société ainsi que ses partenaires et sous-traitants (notamment

CRO « Contract Research Organizations » et CDMO, « Contract Development and Manufacturing

Organizations ») doivent se conformer principalement aux règlementations décrites dans les para-

graphes qui suivent.

D’une part, la Société et ses sous-traitants doivent se soumettre aux règlementations relatives à

l’environnement, la santé et la sécurité, notamment concernant les procédures de laboratoires, les

activités de décontamination et la manutention, le transport, l’utilisation, le stockage, l’assainisse-

ment, le traitement et l’élimination des matières et déchets.

D’autre part, la Société et ses sous-traitants doivent respecter les règlementations relatives à la

collecte d’échantillons humains, notamment l’obtention, dans certains cas, de l’accord du patient,

la confidentialité de son identité, et/ou de certaines autorisations réglementaires. Si la Société ve-

nait à manquer directement ou indirectement (via un sous-traitant) à ses obligations ou si les rè-

glementations en question venaient à être modifiées, la Société pourrait être amenée à engager

des dépenses significatives afin de se conformer aux législations et règlementations futures et voir

ses activités de recherche et de développement rendues plus longues et plus coûteuses.

Toute interruption de l’approvisionnement ou du service rendu par ses principaux fournisseurs et

sous-traitants, en raison d’une incapacité à maintenir les autorisations réglementaires nécessaires

ou à satisfaire les conditions de fabrication et de test requises par les agences règlementaires,

pourrait conduire à un retard ou un arrêt des essais cliniques et non-cliniques de la Société, ce qui

affecterait en conséquence le plan de développement de la Société.

Concernant la législation fiscale et sociale, les pouvoirs publics de certains Etats pourraient intro-

duire ou augmenter les taxes sur les activités des entreprises commercialisant des médicaments,

afin de combler le déficit de certains systèmes nationaux de mutualisation et de prise en charge

du coût des médicaments et du système de santé.

En outre, les produits commercialisés font l’objet d’une réévaluation régulière du rapport béné-

fice/risque après l’octroi de leurs autorisations réglementaires. La découverte tardive de problèmes

non décelés au stade de la recherche peut conduire à des restrictions de commercialisation, à la

suspension ou au retrait du produit et à un risque de contentieux accru.

De nouvelles réglementations pourraient entraîner une augmentation des coûts d’obtention et de

maintien des autorisations de commercialisation des produits pharmaceutiques ou limiter la durée

de protection d’un nouveau produit pour son inventeur, et les perspectives de croissance de l’in-

dustrie pharmaceutique et de la Société pourraient s’en trouver réduites.

Si la Société ou ses fournisseurs clés ne parvenaient pas à se conformer aux réglementations en

vigueur ou à leur évolution, la Société pourrait se voir imposer des sanctions ou être limitée dans

le développement de ses candidats-médicaments.

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La réalisation de l’un ou de plusieurs de ces risques pourrait avoir un effet défavorable significatif

sur la Société, sa réputation, son activité, ses perspectives, sa situation financière, ses résultats

ou son développement.

3.3. Risques juridiques, de conformité et liés à la propriété

intellectuelle

3.3.1. Risques en cas de dommage généré par l’un des produits de

la Société

La responsabilité de la Société peut être engagée en cas de dommage généré par l’utilisation de

l’un de ses produits.

Bien que la Société se conforme aux exigences légales et réglementaires en matière de fabrication

de produits de santé et de développement clinique, et qu’à ce jour elle n’ait reçu aucune plainte

concernant l’utilisation de l’un de ses produits, elle ne peut exclure des actions en responsabilité

liées à d’éventuels effets indésirables de ses produits ou à leur usage à bon ou mauvais escient

lors d’études de faisabilité, d’essais cliniques, et à terme, de leur commercialisation ou de leur

utilisation par des patients.

Des plaintes pourraient ainsi être déposées et des poursuites judiciaires pourraient être intentées

contre la Société par des patients, des autorités règlementaires, des laboratoires pharmaceutiques,

des partenaires, licenciés ou sous-traitants ou d’autres tiers utilisant ou vendant des produits de la

Société. La Société ne peut pas garantir que ses polices d’assurances en vigueur, telles que dé-

crites dans la Section 3.6.1 ci-dessous, seront suffisantes pour protéger la Société contre de telles

poursuites. La Société ne peut, de même, garantir qu’elle sera toujours en mesure de conserver

et le cas échéant, d’obtenir des garanties d’assurance similaires à un coût acceptable, ce qui pour-

rait conduire à accepter des polices d’assurance plus onéreuses et/ou assumer un niveau de risque

plus élevé, ceci en particulier au fur et à mesure qu’elle développera ses activités. Par ailleurs,

l’occurrence d’un ou de plusieurs sinistres importants liés à l’engagement de responsabilité de la

Société au titre de ses produits, même s’ils sont couverts par ces polices d’assurance, pourrait

sérieusement affecter l’activité de la Société et sa situation financière compte tenu de l’interruption

de ses activités pouvant résulter d’un tel sinistre, des délais de remboursement par les compagnies

d’assurance, des dépassements des limites fixées dans les polices et enfin en raison du renché-

rissement des primes qui s’ensuivrait.

Si la Société, ses sous-traitants ou ses autres partenaires devaient faire face à la mise en cause

de leur responsabilité du fait des dommages générés par l’un des produits de la Société et que,

notamment, les niveaux de couverture assurancielle n’étaient pas suffisants, cela pourrait affecter

significativement le développement et, à un stade ultérieur, la commercialisation des produits de

la Société, et avoir un effet défavorable significatif sur ses activités, sa situation financière, ses

résultats, sa réputation ou son développement.

3.3.2. Risques liés à l’obtention des titres de propriété industrielle

L’obtention des titres de propriété industrielle en cours d’examen et la protection offerte par le droit

des brevets ou autres droits de propriété intellectuelle sont incertaines dans l’ensemble des pays

ciblés, ce qui pourrait limiter l’exclusivité de marché à terme des produits de la Société. Pour plus

DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024

d’informations sur les brevets et autres droits de propriété intellectuelle détenus par la Société, voir

la Section 5.6 du présent Document d’Enregistrement Universel.

Le succès de la Société dépend notamment de sa capacité à obtenir, à conserver et à protéger

ses demandes de brevet et ses brevets ainsi que ses autres droits de propriété intellectuelle. Si un

ou plusieurs brevets couvrant une technologie, la composition d’un produit, ses applications théra-

peutiques ou méthodes de traitement ou le procédé de fabrication de ce dernier devai(en)t être

rejeté(s), significativement limité(s), invalidé(s) ou jugé(s) inapplicable(s), le développement et la

commercialisation d’une telle technologie ou d’un tel produit pourraient être directement affectés

voire interrompus. A la date du présent Document d’Enregistrement Universel, aucun brevet dé-

tenu par ou licencié exclusivement à la Société n’a été invalidé. Cependant, plusieurs demandes

de brevets ont été déposées et n’ont pas encore été délivrées. La demande de brevet d’application

relative aux méthodes de traitement de AEF0117 (WO 2019/162328) a pour le moment été délivrée

notamment en Afrique du Sud, aux Etats-Unis, en Russie, au Mexique, au Japon, au Canada, en

Chine, et en Europe, et reste en cours d’examen au Brésil et en Nouvelle-Zélande. Une demande

divisionnaire relative à des posologies spécifiques a été déposée aux Etats-Unis (US 17/945 339).

La demande de brevet d’application relative aux méthodes de traitement de AEF0217 (WO

2020/127468) a été délivrée notamment en Russie, au Mexique, au Canada, en Chine, en Europe

et reste en cours d’examen en Australie, en Nouvelle-Zélande, en Corée du Sud, et au Brésil.

Dans le secteur pharmaceutique dans lequel la Société opère, le droit des brevets varie en fonction

du pays et est en constante évolution. Il existe donc beaucoup d’incertitudes juridiques dans ce

domaine. Par conséquent, la Société ne peut garantir la délivrance, la validité ou la portée des

brevets qu’elle dépose ou exploite et qui n’ont pas encore été délivrés. La Société ne peut garantir

également que ces brevets ne seront pas contestés ou contournés par des tiers, ou encore que

ces brevets ne violent aucun droit de propriété intellectuelle de tiers.

Les demandes de brevet dans la plupart des pays, et notamment en Europe et aux États-Unis, ne

sont publiées que 18 mois après leur date de dépôt ou de priorité. En outre, dans des pays comme

les États-Unis, certaines demandes ne sont pas publiées avant l’octroi d’un brevet et le droit au

brevet appartient au premier inventeur déposant pour les demandes de brevet américaines dépo-

sées avant le 16 septembre 2011. La Société ne peut donc pas garantir pour les brevets qui n’ont

pas encore été délivrés que des tiers ne seront pas considérés comme premier inventeur déposant

d’une invention couverte par ses brevets américains et ses demandes de brevet en instance aux

États-Unis. Si tel est le cas, la Société pourrait devoir conclure des contrats de licence avec des

tiers (sous réserve que ces licences soient elles-mêmes disponibles), modifier certaines de ses

activités ou certains de ses procédés de fabrication, ou développer ou acquérir des technologies

différentes.

Le dépôt, le traitement et la défense des brevets associés aux candidats-médicaments de la So-

ciété dans les pays et les juridictions du monde entier coûteraient extrêmement cher et l’étendue

de la protection de ses droits de propriété intellectuelle dans certains territoires autres que l’Union

Européenne et les États-Unis pourrait donc être plus limitée. De plus, la législation de certains pays

étrangers ne protège pas les droits de propriété intellectuelle de la même manière que le droit

français, la législation de l’Union Européenne, le droit fédéral et le droit des états aux États-Unis.

Les systèmes juridiques de certains pays ne sont pas favorables à l’exécution forcée des brevets

et autres protections de propriété intellectuelle. Par conséquent, la Société pourrait ne pas être en

mesure d’empêcher des tiers d’utiliser ses inventions dans certains territoires ou de vendre ou

d’importer des produits fabriqués à partir de ses inventions en Europe et aux États-Unis ou dans

d’autres juridictions. De plus, certains pays limitent l’applicabilité des brevets à l’égard de tiers,

DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024

notamment d’agences gouvernementales ou de promoteurs gouvernementaux. Dans ces pays, les

brevets peuvent ne présenter qu’un avantage limité, voire inexistant.

La protection par brevet doit, par conséquent, être envisagée pays par pays, ce qui constitue un

processus onéreux et chronophage dont les résultats sont incertains. Ceci implique que la Société

a dû opérer des choix dans les pays et zones géographiques dans lesquels elle a choisi de protéger

ses brevets ou ceux qui lui ont été licenciés. La Société pourrait ne pas demander ou avoir de-

mandé de protection par brevet dans certains pays qui s’avéreraient a posteriori stratégiques, au-

quel cas elle ne pourra pas bénéficier de la protection qui aurait été conférée par les brevets dans

ces pays. En outre, les procédures judiciaires engagées pour faire respecter des droits de brevet

de la Société dans des juridictions étrangères, si elles étaient engagées, pourraient ne pas aboutir

ou se résoudre en dommages et intérêts non significatifs, entraîner des dépenses considérables

et détourner les efforts et l’attention de la Société d’autres aspects de son activité, entraîner l’inva-

lidité ou l’interprétation stricte de ses brevets, empêcher ses demandes de brevet d’aboutir et con-

duire des tiers à formuler des réclamations à son encontre. Par conséquent, les efforts déployés

par la Société pour le respect de ses droits de propriété intellectuelle pourraient se révéler insuffi-

sants pour lui assurer un avantage commercial significatif à partir de la propriété intellectuelle

qu’elle exploite ou développe.

Les litiges en matière de propriété intellectuelle sont souvent longs, coûteux et complexes. Certains

des concurrents de la Société disposent de ressources plus importantes et pourraient être plus à

même de mener de telles procédures. Une décision judiciaire défavorable pourrait affecter signifi-

cativement la capacité de la Société à poursuivre son activité, et, plus précisément, pourrait con-

traindre la Société ou ses partenaires commerciaux à cesser de vendre ou d’utiliser certains pro-

duits, à acquérir le droit d’utiliser les droits de propriété intellectuelle concernés à des conditions

plus onéreuses, ou à changer la conception, retarder le lancement ou même abandonner certains

de ses produits.

La Société pourrait être confrontée à des risques similaires pour ses futures marques commer-

ciales.

La survenance de l’une quelconque de ces situations concernant l’un des brevets ou autres droits

de propriété intellectuelle de la Société pourrait avoir un effet défavorable significatif sur les activi-

tés, les résultats, la situation financière, ou le développement de la Société.

3.3.3. Risques liés à de la propriété intellectuelle appartenant à des

tiers

La Société ne peut garantir l’absence de risques liés à la propriété intellectuelle de technologies

qui appartiennent à des tiers qu’elle serait amenée à utiliser.

La Société a conclu des contrats avec des chercheurs travaillant pour des entités publiques et/ou

privées tierces, notamment au sein des laboratoires du Neurocentre Magendie de l’INSERM en

France, de Columbia University, Yale, de l’IMIM à Barcelone ou encore du NIH-NIDA américain.

Une description de ces collaborations est faite respectivement dans la Section 5.2.2.3.1. (Princi-

paux instituts de recherche constituant le réseau d’Aelis Farma) et dans la Section 20.3 (Contrats

de collaboration conclus par la Société). Les contrats conclus avec ces entités contiennent des

clauses relatives aux droits de propriété intellectuelle et des engagements de confidentialité. Ces

clauses pourraient être contestées ou ne pas être respectées par les cocontractants de la Société.

DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024

La Société est également dépendante des modalités commerciales des licences qui lui seront, le

cas échéant, conférées sur les résultats des expériences couvertes par de tels contrats. Elle vérifie

que les entités avec lesquelles elle contracte disposent de tous les droits d’exploitation sur les

technologies concernées et qu’elles pourront donc octroyer à la Société des licences portant sur

de tels droits. Toutefois, ces droits d’exploitation peuvent être impactés par des brevets de tiers

sans que cela ne soit encore connu par les entités avec lesquelles la Société collabore au moment

de l’établissement d’un contrat de sous-traitance ou de collaboration.

Lorsque la Société obtient une licence de brevet auprès de tiers, elle s’oblige à respecter certaines

conditions afin de maintenir ses droits sur le brevet, telles que la réalisation d’efforts de dévelop-

pement pour transformer le brevet en produit commercial, le paiement de redevances lors de la

réalisation d’étapes prédéfinies et le paiement de redevances annuelles assises sur le chiffre d’af-

faires généré par le brevet.

Toute défaillance de la Société peut aboutir à une perte de droit ou d’exclusivité sur le brevet. Si la

Société devait perdre les droits sur un brevet obtenu sous licence ou si elle ne pouvait pas obtenir

de nouveaux droits similaires à des conditions raisonnables, cette situation pourrait constituer un

obstacle au développement, à la fabrication ou à la vente de ses produits.

3.3.4. Risques liés aux droits de propriété revendiqués par des tiers

ou à la divulgation d’informations confidentielles

Des employés, mandataires sociaux, stagiaires, apprentis, consultants ou autres tiers pourraient

faire valoir des droits de propriété sur les inventions que la Société développe et utiliser ses infor-

mations confidentielles et/ou son savoir-faire.

La Société a conclu avec ses collaborateurs et ses partenaires tiers des contrats prévoyant l’attri-

bution à la Société ou la négociation des droits de propriété intellectuelle dans le cas où les colla-

borateurs ou partenaires tiers de la Société produiraient des inventions dans le cadre de leur mis-

sion ou en cas d’inventions conjointes. Cependant, il se pourrait que dans certains cas, les clauses

ou les conditions prévues par ces contrats soient contestées. Si la Société ne parvenait pas à

négocier avec succès, des litiges pourraient survenir quant à ces droits de propriété intellectuelle.

Aussi, la capacité de la Société à exploiter ces inventions pourrait être limitée.

La Société compte également sur ses technologies, ses procédés de fabrication, son savoir-faire

et ses données confidentielles non brevetées, qu’elle protège par le biais d’engagements de con-

fidentialité signés par ses employés, ses mandataires sociaux, ses stagiaires, ses apprentis, ses

consultants, certains de ses sous-traitants et par tout tiers cocontractant, notamment dans le cadre

de ses contrats de collaboration. En effet, les technologies, procédés, savoir-faire et données

propres non brevetés et/ou non brevetables sont considérés comme appartenant au secret des

affaires que la Société tente de protéger. La Société ne peut cependant garantir que ces engage-

ments seront toujours respectés, que la Société disposera de voies de recours en cas de rupture

de tels engagements ou que lesdites informations confidentielles ne seront pas divulguées à des

tiers ou développées de façon indépendante par des concurrents.

Par ailleurs, bien que la Société s’efforce de s’assurer que ses salariés, ses mandataires sociaux,

ses stagiaires, ses apprentis et consultants, qui ont pu travailler au sein d’entreprises concurrentes

ou potentiellement concurrentes, n’utilisent pas les informations ou le savoir-faire de ces entre-

prises et bien qu’aucune procédure ne soit actuellement en cours contre la Société, cette dernière

pourrait faire l’objet de réclamations ou de poursuites par un ancien employeur ou un tiers au motif

DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024

que la Société, ou ses salariés, consultants ou travailleurs indépendants ont utilisé ou divulgué des

droits de propriété intellectuelle, notamment des secrets industriels appartenant à des tiers et pour-

rait alors devoir se défendre judiciairement. Des litiges relatifs à la titularité des droits de propriété

intellectuelle développés par la Société pourraient entraver la capacité de la Société à tirer parti de

leur valeur commerciale. Si elle voyait sa responsabilité engagée, la Société pourrait, en sus du

paiement de dommages et intérêts, perdre de précieux droits de propriété intellectuelle ou du per-

sonnel clé. Même si la responsabilité de la Société était écartée, ces litiges pourraient entrainer

des coûts substantiels pour la Société et détourner de leur mission la direction et les autres sala-

riés. Ces deux situations pourraient avoir un impact défavorable significatif sur la Société, son

activité, sa situation financière, ses résultats ou sa capacité et son développement.

Nonobstant la veille effectuée et la recherche d’antériorités, il se peut que la Société ne soit pas

informée de tous les droits de propriété intellectuelle appartenant à des tiers et potentiellement liés

à ses technologies et se voit contester la liberté d’exploitation (freedom to operate) de ses produits

ou procédés. A la date du présent Document d’Enregistrement Universel, la Société n'a été impli-

quée dans aucun litige relatif aux droits de propriété intellectuelle détenus par des tiers. Toutefois,

il ne peut être écarté qu'il n'existe pas de brevets ou autres droits antérieurs, notamment de pro-

priété intellectuelle de tiers, susceptibles de couvrir certains produits, procédés, technologies, ré-

sultats ou activités de la Société, et qu'en conséquence, des tiers agissent en contrefaçon ou en

violation de leurs droits à l'encontre de la Société en vue d'obtenir notamment des dommages et

intérêts et/ou la cessation de ses activités de fabrication et/ou de commercialisation de produits,

procédés et autres ainsi incriminés. Ainsi, la Société pourrait enfreindre, à son insu, les droits de

propriété intellectuelle de tiers, notamment de concurrents.

Tout litige ou revendication de tiers contre la Société risquerait, d’une part, d’engendrer des coûts,

d’autre part, de nuire à sa réputation. Dans de telles hypothèses, la Société pourrait alors être

contrainte d’interrompre le développement, ainsi que, le cas échéant, la production ou la commer-

cialisation des produits ou procédés résultant de l’exploitation illégale de la propriété intellectuelle

de tiers, voire de développer ou d’acquérir des produits ou procédés alternatifs ou encore d’obtenir

les licences concernées, ce qui pourrait non seulement engendrer un coût mais également impac-

ter de manière négative l’activité, les perspectives, la situation financière, les résultats et le déve-

loppement de la Société.

3.3.5. Risques liés au non-respect des lois et règlementations

applicables

La responsabilité de la Société pourrait être engagée en cas de non-respect des lois et réglemen-

tations en matière de transparence, d’éthique et de santé pouvant entrainer des conséquences

pénales, civiles et financières.

Au vu de ses activités visant la prévention de pathologies ou le traitement de patients et le déve-

loppement de produits de santé, la Société est susceptible de devoir respecter à différents mo-

ments du développement de son portefeuille de candidats-médicaments, de nombreux textes de

lois et des réglementations ayant un champ d’application très large en matière de fraude et d’abus

de tous types et de soins de santé, comme :

•

Les lois anti-corruption, anti-cadeaux et commissions illicites dans le domaine de la santé ;

Les lois luttant spécifiquement contre les fraudes aux systèmes de santé ;

DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024

•

Les lois relatives aux obligations de transparence et de lutte contre les conflits d’intérêt

dans le domaine de la santé ;

Les lois sur la protection des données personnelles d’une manière générale et en particu-

lier certaines lois de ce type visant spécifiquement les informations médicales.

Concernant ce dernier point, la Société peut être amenée à collecter, traiter, utiliser ou transférer

des données à caractère personnel de personnes situées au sein de l’Union Européenne. Elle et

ses sous-traitants sont soumis au Règlement Général sur la Protection des Données (UE)

2016/679 et aux dispositions équivalentes, spécifiques aux données médicales, aux États-Unis. La

mise en œuvre de mesures nécessaires au respect de ces règles peut être particulièrement com-

plexe, coûteuse et sujette à erreurs. En dépit des précautions prises, des données personnelles

pourraient être transmises à des tiers alors qu’elles n’auraient pas dû l’être, parfois à la suite d’un

acte de malveillance volontaire de la part de tiers (voir la Section 3.4.4 ci-dessous). Ce risque est

accru par le fait que, comme indiqué ci-dessus, beaucoup de ces données sont recueillies, déte-

nues et manipulées par les sous-traitants de la Société, sur lesquels le contrôle de la Société est

nécessairement limité.

Concernant les transferts de données à caractère personnel entre l’Union Européenne et les États-

Unis, la Cour de justice de l’Union Européenne a (i) invalidé le bouclier de protection des données

dit Privacy Shield, mais (ii) a considéré comme valides les clauses contractuelles types de la Com-

mission européenne (telles que prévues par la décision 2010/87/UE de la Commission du 5 février

2010, modifiée en 2016) dans l’arrêt « Schrems II » du 16 juillet 2020 (CJUE, 16 juillet 2020, C-

311/18). A ce jour, la Société n’opère pas de transfert de données de l’Union Européenne vers les

Etats-Unis.

La réalisation de ces risques pourrait exposer la Société à de possibles sanctions administratives,

civiles et pénales, dommages et intérêts, amendes, procédures de redressement, peines d’empri-

sonnement, risques d’exclusion de programmes de santé financés par les gouvernements, obliga-

tions de déclarations supplémentaires et surveillance, ainsi qu’à des dommages contractuels et de

réputation, et susceptibles de générer des frais juridiques importants.

3.4. Risques liés aux opérations de la Société

3.4.1. Risques liés à la dépendance aux sous-traitants et

prestataires externes

La Société est dépendante de sous-traitants et prestataires externes pour la réalisation de ses

études précliniques, de ses développements pharmaceutiques et de ses essais cliniques et pour-

rait devoir faire face à des délais pour des raisons de planification, de qualité, de coûts anticipés

ou de quantités insuffisantes.

Dans le cadre du développement de ses candidats-médicaments, la Société a recours à des sous-

traitants pour :

•

La fabrication des lots de substance active et de produit pharmaceutique chez des fabri-

cants spécialisés (Contract Development and Manufacturing Organizations ou « CDMO »)

puis leur packaging et stockage dont les principaux sont aujourd’hui Patheon-Thermofis-

her, Selcia, Catalent, Synerlab et Creapharm ;

La gestion de ses essais cliniques, de la pharmacovigilance et de la représentation locale

auprès des autorités réglementaire, sous-traitée à des entreprises spécialisées (« CRO »)

DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024

telles que Worldwide Clinical Trial, Bioclever 2005 S.L.U., Pacific Link, Veristat, Inits, Phar-

malex et Biotrial ;

•

La réalisation de certaines études de Recherche et Développement sous-traitées à des

CRO tels que ERBC, Eurofins, Labcorp, Cyprotex ; et

Le transport de ses produits sur les sites d’investigation clinique.

A la date du présent Document d’Enregistrement Universel, les principaux sous-traitants et parte-

naires clés de la Société sont mentionnés ci-dessus (voir la Section 20 du présent Document d’En-

registrement Universel qui présente les contrats que la Société estime les plus importants pour son

activité).

La qualité des produits et des services rendus, ou l’exactitude des données obtenues auprès des

structures concernées pourraient être remise en cause, par exemple en cas de non-respect des

protocoles cliniques ou des exigences réglementaires.

Si des produits fournis ou fabriqués par des entreprises tierces s’avéraient non conformes aux

normes applicables, des sanctions telles que des amendes, des injonctions, le refus des instances

réglementaires de laisser la Société poursuivre ses essais cliniques, des retards, la suspension ou

le retrait des autorisations accordées, la saisie ou le rappel de ses produits et des poursuites pé-

nales, pourraient être imposées à la Société.

Dans la mesure où la Société se verrait obligée de changer de fournisseurs clés ou de sous-trai-

tants pour les substances et produits fabriqués, il lui serait demandé de démontrer que ce change-

ment n’a pas d’impact sur la qualité des produits fabriqués. Cette vérification pourrait être coûteuse,

consommatrice de temps (réalisation d’études, approbation des autorités de tutelle, etc.), et pour-

rait requérir l’attention des personnels les plus qualifiés.

Les sous-traitants de fabrication de la Société sont également susceptibles d’avoir des retards

dans la fabrication des produits par rapport aux commandes passées, liés par exemple à des pro-

blèmes de planification de fabrication dans leurs usines ou d’indisponibilité du site de production.

De tels retards affecteraient négativement la capacité de la Société à tenir ses objectifs, que ce

soit en phase d’essais cliniques ou de commercialisation.

Les commandes de la Société à destination de ses sous-traitants sont formalisées par des contrats

avec des conditions financières établies, mais les sous-traitants sont susceptibles de modifier leur

offre commerciale générant un risque de surcoût non anticipé pour la Société. De plus, ces contrats

contiennent habituellement des clauses limitatives de responsabilité en leur faveur, ce qui signifie

que la Société ne pourrait pas obtenir un dédommagement complet des pertes éventuelles qu’elle

risquerait de subir en cas de défaillance du sous-traitant et/ou du fournisseur. A titre d’exemple, la

responsabilité de la CRO clinique Worldwide Clinical Trial au titre des essais cliniques effectués

conformément au contrat décrit plus amplement à la Section 20 du présent Document d’Enregis-

trement Universel est plafonnée à un montant fixe indépendamment du préjudice subi par la So-

ciété.

Afin de réduire sa dépendance envers ces entreprises, la Société prévoit dans les contrats, lorsque

cela est possible, une longue période de préavis avant toute résiliation ou arrêt d’activité. Bien que

cela n’ait pas été à ce jour encore mis en place, la Société a engagé une réflexion sur le dédou-

blement de certains de ses sous-traitants clés dans le cadre de sa politique d’achats.

DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024

3.4.2. Risques liés à la mise en place de contrats de licence de

commercialisation

La Société ne dispose d’aucune organisation de vente, de commercialisation et de distribution, et

devra donc mettre en place des accords de licence et commercialisation.

La Société n’a, jusqu’à présent, pas investi dans les domaines de la vente, du marketing et de la

distribution. Pour la commercialisation de ses produits chez les patients ciblés, la Société privilégie

à ce stade un partenariat de commercialisation avec d’autres sociétés pharmaceutiques.

En particulier, la Société a conclu un contrat de licence avec Indivior PLC le 3 juin 2021, au titre

duquel la Société a consenti à Indivior PLC une option pour une sous-licence exclusive sur les

familles de brevets EP12194704.8 et EP18305177.0 et sur le savoir-faire associé (une partie du

savoir-faire associé ferait l’objet d’une sous-licence non-exclusive), lui permettant d’exploiter dans

le monde entier un produit pharmaceutique comprenant le composé AEF0117 ou certains autres

dérivés de prégnénolone visés par ces familles de brevets, dans les troubles liés à la consomma-

tion de cannabis, les addictions et d’autres comportements compulsifs.

En contrepartie de l’option pour la sous-licence sur les brevets susvisés et le savoir-faire associé,

la Société a reçu un paiement forfaitaire de 30 millions de dollars.

En septembre 2024, Aelis Farma a publié les résultats préliminaires de l'étude de Phase 2b avec

AEF0117. Bien que AEF0117 n'ait pas montré d'effet statistiquement significatif sur le critère prin-

cipal d'évaluation, des tendances encourageantes ont été observées, démontrant l'activité phar-

macologique et la sécurité de AEF0117. Après analyse des résultats préliminaires, Indivior PLC a

communiqué qu'il n'avait pas l’intention d’exercer l'option qu'il avait acquise pour une licence mon-

diale exclusive de AEF0117.. Pour rappel, le contrat d’option avec Indivior PLC, prévoyait le ver-

sement d’un second paiement forfaitaire de 100 millions de dollars ainsi que des paiements condi-

tionnels en fonction d’étapes de développement, réglementaires puis commerciales et des rede-

vances entre 12 % et 20 % sur les ventes nettes sur la période d’exclusivité du médicament. Après

l’exercice de l’option, Indivior PLC devait couvrir tous les frais de développement, d’enregistrement

et de commercialisation de AEF0117.

Sur la base des résultats finaux publiés le 26 mars 2025 Aelis espère pouvoir développer de nou-

velles formes de partenariat pour avancer le développement de AEF0117.. En cas de défaut de

partenaires ou de sources de financement supplémentaires, la Société pourrait être amenée à

arrêter le développement clinique de AEF0117 dans cette indication.

Pour AEF0217 et les autres futurs candidats-médicaments, la Société envisage de même d’avoir

recours à des partenariats industriels pour la commercialisation de ses médicaments au moins

dans certains territoires.

La conclusion d’un partenariat de commercialisation comporte des risques liés :

•

Au contrat : risque de ne pas conclure d’accords à des conditions économiquement raison-

nables ou risque que le partenariat une fois signé soit remis en cause ; ou

•

Au partenaire : risques relatifs à l’obtention des autorisations réglementaires par le parte-

naire, au fait que le partenaire rencontre des difficultés ou ne mette pas en œuvre toutes

les ressources nécessaires au succès commercial des produits de la Société ou que des

conflits surviennent entre la Société et certains de ses partenaires. En particulier, la Société

ne peut garantir qu’aucun de ses partenaires, au dépit des accords conclus avec elle, ne

concevra ou ne cherchera à mettre en œuvre une activité à caractère commercial utilisant

des produits concurrents de ceux de la Société.

DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024

En cas de rupture contractuelle avec un partenaire commercial, la Société aura besoin d’engager

des dépenses supplémentaires, et le cas échéant, de mobiliser des ressources de gestion, de

recruter du personnel spécifique, de faire appel à de nouvelles compétences et de prendre le temps

nécessaire pour mettre en place l’organisation nécessaire à la commercialisation de ses produits.

Alternativement, la Société ne peut pas garantir qu’elle sera en mesure de trouver dans des délais

acceptables de nouveaux partenaires pour commercialiser ses produits. La survenance de tels

risques pourrait avoir un effet défavorable significatif sur l’activité, les perspectives, les résultats,

la situation financière et le développement de la Société.

3.4.3. Risques liés à la perte de collaborateurs clés

La Société pourrait perdre des collaborateurs clés et ne pas être en mesure d’attirer rapidement

de nouvelles personnes qualifiées.

Le succès de la Société dépend en grande partie des actions et des efforts entrepris par ses diri-

geants et son personnel occupant des postes clés dont les services sont indispensables à la bonne

mise en œuvre des stratégies de développement de la Société.

La Société a mis en place une politique de rémunération de ses dirigeants incluant une rémunéra-

tion variable basée sur la performance ainsi que des plans d’instruments dilutifs dont bénéficient

la quasi-totalité des collaborateurs de la Société (voir la Section 14). Elle ne peut cependant pas

garantir que cette politique s’avérera suffisante pour retenir les collaborateurs clés.

La perte d’un ou plusieurs collaborateurs clés de la Société pourrait entraîner des pertes de savoir-

faire. L’impossibilité de recruter des profils clés dans des délais raisonnables pourrait de même

retarder la mise en place du plan de développement de la Société. Il pourrait s’ensuivre une fragi-

lisation de certaines activités de la Société empêchant cette dernière d’atteindre ses objectifs dans

les temps initialement envisagés.

3.4.4. Risques liés au dysfonctionnement et au piratage des

systèmes informatiques

Les systèmes informatiques de la Société ou de ses sous-traitants pourraient connaître des dys-

fonctionnements, subir des cyber-attaques, ce qui pourrait provoquer une perturbation importante

des activités de la Société.

Bien que la Société ait mis en œuvre des mesures de sécurité, ses systèmes informatiques in-

ternes et ceux de ses sous-traitants et/ou partenaires actuels et futurs sont potentiellement vulné-

rables et susceptibles d’être endommagés par des virus informatiques, un accès non autorisé, des

catastrophes naturelles, le terrorisme, la guerre, ou encore des pannes des réseaux de télécom-

munications ou électriques. Si un tel événement se produisait et provoquait des interruptions des

opérations, cela pourrait perturber les programmes de la Société et induire des surcoûts, voire une

perte de revenus industriels directs ou indirects, lorsque la Société aura atteint un stade de com-

mercialisation de ses produits.

Par exemple, la perte de données concernant des essais cliniques pour les produits de la Société

pourrait retarder les demandes d’approbations réglementaires et augmenter considérablement les

coûts car il faudrait alors récupérer les données sur un serveur tiers redondant, ou, dans le cas où

le serveur redondant serait également endommagé, reproduire les données perdues.

DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024

La Société, ses sous-traitants et/ou ses prestataires pourraient être victimes de menaces à l’en-

contre de ses données et systèmes, y compris par des virus et des codes malveillants, d’hame-

çonnage et autres cyber-attaques. Le nombre et la complexité de ces menaces continuent à aug-

menter avec le temps. Si une violation importante de ses systèmes informatiques ou de ceux de

ses prestataires se produisait, cela pourrait nuire à la perception sur les marchés de l’efficacité de

ses mesures de sécurité, de même qu’à sa réputation et sa crédibilité. Il existe aussi un risque

d’actions et/ou de plaintes réglementaires, individuelles ou collectives, dans le cadre de litiges de

droit privé concernant la confidentialité, relatifs à des pratiques de collecte et d’utilisation des don-

nées, ainsi que d’autres lois et réglementations sur la confidentialité des données, y compris des

réclamations pour usage abusif ou divulgation inappropriée de données et des pratiques déloyales

ou trompeuses. L’organisation de gestion et de contrôle des systèmes informatiques de la Société

est destinée à empêcher ces événements, mais on ne peut exclure la possibilité qu’ils se produi-

sent. Rien ne peut garantir que les systèmes informatiques de la Société ou ceux de ses tiers sous-

traitants, malgré les mesures de contrôle et de sécurité en place, suffiront à protéger les opérations

de la Société contre les pannes, les interruptions de service, les détériorations ou pertes de don-

nées en cas de dysfonctionnement d’un système, ou à empêcher le vol de données ou leur cor-

ruption en cas de cyber-attaque, de violation de sécurité, d’attaques d’espionnage industriel ou de

menace interne, éléments qui pourraient porter un préjudice financier, juridique, commercial ou

nuire à la réputation de la Société.

3.4.5. Risques liés à une crise sanitaire de grande envergure

La Société est exposée, pour ses opérations générales et en particulier cliniques, aux risques liés

à une potentielle crise sanitaire de grande envergure telle que l’a été la Covid-19.

En décembre 2019, une nouvelle souche de coronavirus, la Covid-19, a fait surface à Wuhan, en

Chine. Depuis lors, le coronavirus Covid-19 s’est propagé dans de nombreux pays, y compris dans

des pays dans lesquels les essais cliniques de la Société sont prévus ou en cours (notamment aux

Etats-Unis et en Espagne).

Bien que l’activité de la Société n’ait pas été impactée significativement au cours des précédents

exercices par le coronavirus Covid-19, en cas de crise sanitaire de grande envergure la Société

pourrait connaître des perturbations susceptibles d’avoir un effet défavorable significatif sur son

activité et sur ses essais cliniques, notamment :

•

Des retards ou difficultés dans le lancement de sites cliniques, y compris des difficultés

dans le recrutement d’investigateurs et du personnel des sites cliniques ;

•

Des retards ou difficultés dans le recrutement des patients pour ses essais cliniques ;

Le détournement des ressources de soins de santé de la conduite des essais cliniques,

notamment le détournement des hôpitaux servant de sites pour les essais cliniques de la

Société et du personnel hospitalier soutenant la conduite de ces essais cliniques ;

•

L’interruption d’activités clés liées aux essais cliniques, telles que la surveillance des sites

d’essais cliniques, en raison des restrictions de voyages imposées ou recommandées par

les autorités fédérales ou étatiques, employeurs ou autres ; et

Des limitations affectant le personnel dédié à la conduite des essais cliniques de la Société,

notamment en raison de la maladie d’employés ou de membres de leurs familles ou à la

volonté des employés d’éviter tout contact avec d’importants groupes de personnes.

DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024

Dans le cadre des essais cliniques menés par la Société dans des pays qui subiraient un effet

accru de cette potentielle crise sanitaire, la Société pourrait également rencontrer les effets défa-

vorables suivants :

•

Des retards dans l’obtention d’autorisations nécessaires au lancement des essais cliniques

prévus par la Société de la part des autorités administratives compétentes ;

Des retards de réception par les sites cliniques des fournitures et du matériel nécessaires

à la réalisation des essais cliniques de la Société ;

L’interruption du commerce maritime mondial qui pourrait affecter le transport des maté-

riaux d’essais cliniques ;

Des changements de réglementations locales en raison des mesures prises au regard de

l’épidémie, qui pourraient obliger la Société à modifier les modalités de ses essais cli-

niques, pouvant ainsi entrainer des coûts imprévus, voire l’interruption de ces derniers ;

•

Des retards au niveau des interactions nécessaires avec les autorités locales, les Comités

d’éthique ou d’autres organismes importants et tiers cocontractants en raison de limitations

au niveau des ressources humaines ou de congés forcés d’employés d’État ; et

Le refus de la FDA ou de l’EMA d’accepter les données provenant d’essais cliniques menés

dans ces zones géographiques touchées.

La mesure dans laquelle de nouveaux pics épidémiques sont susceptibles d’avoir un effet sur l’ac-

tivité et les essais cliniques de la Société dépendra des développements futurs, qui ne peuvent

être prédits avec fiabilité, tels que la répartition géographique et les recrudescences localisées des

maladies, leur durée, les restrictions sur les voyages et les mesures de distanciation sociale dans

l’Union Européenne, les États-Unis et dans d’autres pays, les fermetures ou perturbations d’entre-

prises et l’efficacité des mesures prises dans ces pays pour contenir et traiter les maladies. De

plus, l’ampleur de l’impact négatif de la recrudescence sévère de ces potentielles épidémies sur

les marchés financiers serait difficile à chiffrer. A titre d’exemple, à la date du présent Document

d’Enregistrement Universel, l’économie mondiale semble remise de l’impact négatif de l’épidémie

du coronavirus Covid-19.

3.4.6. Risques liés aux conflits ukraino-russe et israélo-palestinien

Les escalades des guerres en Ukraine et Moyen-Orient pourraient encore aggraver la situation

économique mondiale qui continue à être significativement impactée par les différentes crises et

les tensions géopolitiques.

Bien que la Société ne soit pas impactée directement par ces conflits n’ayant aucune activité com-

merciale, de développement ou activité clinique prévue ou en cours en Russie, en Ukraine, en

Palestine ou en Israël, il est possible que l’enlisement, l’intensification ou la mondialisation de ces

conflits induisent des perturbations susceptibles d’avoir un effet défavorable significatif sur son

activité et sur ses essais cliniques, notamment :

•

Des retards dans l’obtention d’autorisations nécessaires au lancement des essais cliniques

prévus par la Société de la part des autorités administratives compétentes ;

•

Des changements de réglementations locales en raison des mesures prises au regard des

conflits qui pourraient obliger la Société à modifier les modalités de ses essais cliniques,

pouvant ainsi entrainer des coûts imprévus, voire l’interruption de ces derniers ;

•

Des retards de production et de réception par les sites cliniques des fournitures et du ma-

tériel nécessaires à la réalisation des essais cliniques de la Société ;

DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024

•

L’interruption du commerce maritime et aérien mondial qui pourrait affecter le transport des

matières premières nécessaires aux productions des matériaux d’essais cliniques ;

L’interruption d’activités clés liées aux essais cliniques, telles que la surveillance des sites

d’essais cliniques, en raison des restrictions de voyages imposées ou recommandées par

les autorités fédérales ou étatiques, employeurs ou autres ; et

•

Des retards ou délais induits par l’augmentation des risques de cybersécurité amenant la

Société à diminuer son activité pour préserver l’intégralité de ses données.

3.4.7. Risques liés à l’accès aux matières premières

Dans un contexte et instable géopolitiquement, l’accès aux matières premières à des coûts maitri-

sés, dans les délais et à des niveaux de qualité et quantités nécessaires pour permettre la produc-

tion des candidats-médicaments de la Société pour les essais cliniques et pour la commercialisa-

tion future n’est pas garanti.

La Société est dépendante pour la fabrication de ses candidats-médicaments de plusieurs ingré-

dients aujourd’hui fabriqués par plusieurs fournisseurs. Un problème de disponibilité des ingré-

dients, une variation imprévue de leur qualité ou une évolution de prix est susceptible d’avoir un

effet défavorable sur la fabrication des produits finis de la Société ou son coût et un impact sur ses

activités et son plan de développement.

La Société cherche actuellement à diversifier ses sources d’approvisionnement afin de mitiger en-

core plus un risque potentiel de dépendance ou de défaillance d’un ou plusieurs de ses sous-

traitants.

3.5. Risques financiers

3.5.1. Risques liés au financement des activités

A l’occasion de l’admission de ses actions sur le marché réglementé d’Euronext Paris le 18 février

2022, la Société avait renforcé substantiellement ses fonds propres ainsi que sa trésorerie.

La Société avait notamment bénéficié du soutien de ses actionnaires historiques et partenaires,

par le biais de souscriptions au capital :

•

Inserm Transfert Initiative à concurrence de 0,5 million d’euros ;

Aelis Innovation, fonds représenté par la société de gestion Irdi Capital Investissement à

concurrence de 1 million d’euros ;

•

Nouvelle Aquitaine Co-Investissement (NACO) à concurrence de 1,392 millions d’euros ;

Aqui-Invest à concurrence de 0,454 million d’euros ;

Aquitaine Création Investissement (ACI) à concurrence de 1,154 millions d’euros ;

FPS Bpifrance Innovation 1, à concurrence de 1 million d’euros ; et

Indivior PLC à concurrence de 9,835 millions d’euros.

Aucun des actionnaires mentionnés ci-dessus n’est représenté par un administrateur au sein du

Conseil d’administration de la Société. Toutefois, la Région Nouvelle-Aquitaine, actionnaire de la

Société à hauteur de 7,94 % du capital sur une base entièrement diluée, est représentée par M.

Brahim Guetarni.

DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024

Par voie d’une Offre Réservée, la Société a procédé à une nouvelle augmentation de capital d’un

montant brut de 4,5 millions d’euros au cours de l’été 2024 (voir la Section 18.1.1.2 du présent

Document d’Enregistrement Universel); cette levée devant permettre de financer notamment les

programmes de développement de nouveaux CB₁-SSi ciblant de nouvelles pathologies.

Les capitaux propres s’élevaient ainsi à 10,1 millions d’euros au 31 décembre 2024 contre 13,2

millions d’euros au 31 décembre 2023. La trésorerie et les équivalents de trésorerie s’élevaient à

14,1 millions d’euros au 31 décembre 2024 contre 20,2 millions d’euros au 31 décembre 2023.

Cela traduit à la fois la consommation des financements générés d’une part, par le contrat d’option

de licence signé avec Indivior PLC en juin 2021 avec le versement d’un premier montant forfaitaire

de 30 millions de dollars pour l’option de licence, et d’autre part, par le produit net de 22,5 millions

d’euros issu de la levée de fonds à l’occasion de l’introduction en bourse de la Société sur Euronext

Paris. La consommation nette de trésorerie au cours de l’exercice 2024 reflète également le niveau

soutenu des activités de recherche et développement, ainsi que l’impact positif des nouveaux fi-

nancements obtenus au cours de l’année, tels que des prêts pour un montant total de 3 millions

d’euros et les fonds issus de l’augmentation de capital pour un montant net de 4 millions d’euros.

Au cours de l’exercice 2024, la Société a poursuivi ses efforts pour l’obtention de nouveaux finan-

cements et a notamment obtenu en mars 2025 un prêt public attribué par la Caisse d’Epargne pour

un montant de 1,5 millions d’euros (voir la Section 18.1.1.7 du présent Document d’Enregistrement

Universel).

La Société est déficitaire depuis sa création, à l’exception de l’exercice 2021 à la suite de la signa-

ture du contrat d’option de licence avec Indivior PLC.

Les phases ultimes de développement des produits de l’industrie biopharmaceutique nécessitant

des investissements croissants, les besoins de financement de la Société continueront à augmen-

ter à mesure que les essais cliniques des candidats-médicaments de la Société progresseront et

qu’elle investira pour développer des produits existants et nouveaux.

Les flux de trésorerie nets utilisés par les activités opérationnelles de la Société étaient ainsi de -

13,1 millions d’euros en 2022, de -13 millions d’euros en 2023 et de -11,8 millions d’euros en 2024

(voir la Section 8.2.1 du présent Document d’Enregistrement Universel pour plus d’informations).

La Société a réalisé une revue spécifique de son risque de liquidité depuis son introduction en

bourse sur Euronext Paris. Ce risque est évalué de façon pluriannuelle par la Société, qui met en

place des mesures visant à étendre son horizon de trésorerie et financer son activité. Compte tenu

de ses plans actuels de développement, elle estime que la trésorerie et les équivalents de tréso-

rerie dont elle disposait au 31 décembre 2024, soit 14,1 millions d’euros, devrait lui permettre de

couvrir ses besoins de trésorerie pour une période pouvant aller jusqu’à fin décembre 2026.

Afin d’assurer la continuité de ses activités au-delà de cette date et/ou d’engager pleinement son

plan de développement, la Société devra trouver des fonds supplémentaires substantiels ; diverses

sources de financement sont envisagées parmi lesquelles l’émission de nouveaux instruments de

dette ou de capitaux propres et la conclusion de partenariats. La Société pourrait éventuellement

avoir recours aux marchés financiers par le biais d’une augmentation de capital par émission d’ac-

tions nouvelles. Les incertitudes liées au contexte économique international actuel et la volatilité

des marchés pourraient limiter la capacité de la Société à obtenir des financements dans des con-

ditions favorables. Notamment, dans le contexte actuel de forte inflation, la Société pourrait être

impactée par la hausse des taux d’intérêts lors de son refinancement.

DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024

Par ailleurs, la Société pourrait ne pas être en mesure de répondre aux engagements financiers

pris par elle.

Les principaux passifs financiers de la Société proviennent :

•

De deux prêts garantis par l’Etat, attribués en juillet 2020 par le Crédit Agricole et Bpifrance

à parts égales, pour un montant initial de 1,1 million d’euros. La Société a opté pour un

remboursement échelonné de ces prêts jusqu’à juin 2026. Les taux d’intérêt sont respecti-

vement de 0,55 % pour le Crédit Agricole, et 2,25 % pour Bpifrance. Le capital restant dû

au 31 décembre 2024 est de 460 Keuros.

•

D’un prêt de 1 million d’euros, attribué en 2018 par Bpifrance, au taux de 4,08 % dont les

remboursements s’étaleront jusqu’en 2027. Le capital restant dû au 31 décembre 2024 est

de 500 Keuros.

D’un prêt de 1,5 millions d’euros, attribué en 2024 par Bpifrance, au taux de 4,22 % dont

les remboursements s’étaleront de décembre 2026 à septembre 2031. Le capital restant

dû au 31 décembre 2024 est de 1,5 Meuros.

D’un prêt de 1,5 millions d’euros, attribué en 2024 par le Crédit Agricole, au taux de 4,69 %

dont les remboursements s’étaleront jusqu’au 4^èmetrimestre 2028. Le capital restant dû au

31 décembre 2024 est de 1,4 Meuros.

De diverses avances remboursables à taux nul de la part de Bpifrance et de la Région

Nouvelle-Aquitaine, représentant un capital restant dû de 1,2 Meuros au 31 décembre

2024, et dont les échéances de remboursement s’étalent jusqu’en 2029.

Si la Société ne parvenait pas à se financer selon ses besoins ou dans des conditions attractives

par voie d’emprunt, en capitaux propres et/ou par des accords avec des tierces parties, elle pourrait

devoir retarder, limiter ou arrêter certains de ses programmes de Recherche et Développement de

ses candidats-médicaments ou ses efforts de commercialisation futurs ou devoir accorder des

droits à des tierces parties pour développer ses candidats-médicaments qu’elle aurait autrement

développés par elle-même.

3.5.2. Risques liés aux pertes d’exploitation

La Société a enregistré des pertes comptables depuis sa création, à l’exception de l’exercice clos

au 31 décembre 2021, dont le résultat net s’est établi à 574 Keuros, grâce notamment à la signa-

ture du contrat d’option de licence avec Indivior PLC.

Le résultat net comptable de la Société sur les exercices clos communiqués, établi selon les prin-

cipes comptables IFRS, s’est élevé à (14.288) Keuros au 31 décembre 2022, (5 078) Keuros au

31 décembre 2023 et 7.456 Keuros au 31 décembre 2024.

Ces pertes, qui résultent principalement d’investissements dans des frais de recherche et dans

des coûts de développement pour la réalisation des études précliniques et des essais cliniques,

ont impacté et continueront d’impacter négativement les capitaux propres et l’actif net de la So-

ciété. La Société anticipe de nouvelles pertes d’exploitation substantielles au cours des prochaines

années, liées à l’accélération de ses activités de Recherche et Développement et de ses essais

cliniques.

Le produit enregistré au 31 décembre 2021 correspondait à la comptabilisation d’une quote-part

de l’option de licence d’un montant de 30 millions de dollars versé par Indivior PLC. Les principes

comptables de reconnaissance du chiffre d’affaires en IFRS (IFRS 15) ont amené à ne reconnaître

qu’une partie de ce produit en date de signature du contrat (voir Section 18.1.1.5.2). La facturation

DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024

de ce produit est un évènement non récurrent. La reconnaissance des revenus restant à compta-

biliser sur ce contrat, au-delà de l’année de sa signature, s’est faite en fonction des dépenses qui

ont été engagées sur les études sous-tendant l’exercice de l’option, aucun bénéfice futur n’est

attendu. Les dépenses associées à ce contrat ayant été entièrement reconnues à la clôture de

l’exercice le 31 décembre 2024, l’intégralité du produit résiduel a été également comptabilisé.

La rentabilité de la Société dépendra de sa capacité à développer et commercialiser avec succès

ses programmes de R&D. Ses futures ressources financières propres proviendront de versements

effectués par ses partenaires dans le cadre d’accords de sous-licence, des contrats de collabora-

tion établis avec ces partenaires, et/ou à de possibles financements complémentaires, notamment

par subventions publiques ou par emprunts bancaires.

3.5.3. Risques de dilution des actionnaires de la Société

Compte tenu des valeurs mobilières donnant accès au capital attribuées à ce jour à ses dirigeants,

salariés, consultants et administrateurs ou pouvant être attribués dans le futur et de ses émissions

futures éventuelles, les actionnaires de la Société pourraient être dilués.

Dans le cadre de sa politique de motivation de ses dirigeants, salariés, consultants et administra-

teurs, la Société a émis et attribué des bons de souscription d’actions et des BSPCE. A compter

du 17 février 2025, la Société ne remplissant plus les conditions lui permettant l’émission et l’attri-

bution de BSPCE, telles qu’énoncées par l’article L.163 bis G du Code Général des Impôts,

d’autres instruments seront mis en place. A la date du présent Document d’Enregistrement Uni-

versel, un actionnaire détenant 1 % du capital social de la Société détiendrait 0,93 % du capital

social en cas d’exercice de tous les instruments dilutifs attribués à des salariés, dirigeants ou fon-

dateurs, investisseurs, et non encore exercés. L’ensemble des bons de souscription d’action et

des BSPCE émis par la Société depuis sa création et non encore exercés sont considérés comme

exercés dans la détermination de ce ratio d’évaluation du risque de dilution (se référer aux Sections

19.1.5.1 et 19.1.5.2). Dans le cadre de sa politique de motivation de ses dirigeants, administrateurs

et employés, la Société pourrait procéder à des attributions ou émissions complémentaires d’ac-

tions ou autres instruments financiers donnant accès au capital pouvant entraîner une dilution sup-

plémentaire, potentiellement significative, pour les actionnaires actuels et futurs de la Société.

La Société a émis des obligations convertibles souscrites respectivement en 2017 par la Région

Nouvelle-Aquitaine et en 2019 par la Région Nouvelle-Aquitaine et Inserm Transfert Initiative. Le

contrat d’émission de ces obligations prévoyait une conversion automatique de ces obligations en

cas d’admission des actions de la Société sur un marché réglementé. La conversion automatique

de ces obligations convertibles est intervenue lors de l’admission des actions de la Société sur le

marché réglementé Euronext Paris, compartiment B en date du 18 février 2022, entrainant donc

une dilution des actionnaires de la Société.

La Société pourrait en outre émettre des actions supplémentaires ou autres valeurs mobilières

donnant accès au capital telles que des obligations convertibles ou des bons de souscription d’ac-

tions, le cas échéant avec une décote par rapport au cours de bourse de ses actions dans les

limites autorisées par les actionnaires, afin de financer la poursuite de son développement. Il s’en-

suivrait la dilution immédiate ou différée, selon la nature des instruments émis, de ses actionnaires.

Au cours de l’exercice 2024, la Société a notamment constaté, le 31 juillet 2024, une augmentation

de capital à la suite de l’émission de 448.824 actions nouvelles, entrainant ainsi une dilution des

actionnaires de la Société.

DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024

La Société pourrait également chercher à émettre des actions supplémentaires en rémunération

d’acquisitions futures et d’autres opportunités de croissance.

3.5.4. Risques liés au bénéfice du dispositif fiscal français du Crédit

Impôt Recherche (CIR)

La Société pourrait perdre tout ou partie des financements associés au dispositif fiscal français

CIR.

La Société bénéficie de financements publics auxquels l’ensemble des entreprises innovantes ont

accès, en particulier le crédit d’impôt recherche (« CIR »). Les dépenses de recherche éligibles au

CIR incluent notamment des salaires et traitements, des prestations de services sous-traitées à

des organismes de recherche agréés (publics ou privés), et des frais de propriété intellectuelle.

Seuls les projets de recherche (et les dépenses associées) remplissant les critères d’éligibilité au

crédit d’impôt recherche au sens de l’article 244 quater B du Code général des Impôts (CGI) ou-

vrent droit au dispositif de crédit d’impôt recherche. La Société a déclaré au titre du CIR 2.121

Keuros en 2022, 1.597 Keuros en 2023 et 1.663 Keuros en 2024.

Il ne peut cependant être exclu que les services fiscaux remettent en cause les modes du calcul

des dépenses de Recherche et Développement retenus par la Société ou que le CIR soit remis en

cause par un changement de réglementation ou par une contestation des services fiscaux. Le CIR

représentant plus de 45 % des autres produits opérationnels de la Société au cours des exercices

clos les 31 décembre 2024, 2023 et 2022, si une telle situation devait se produire, elle pourrait

affecter les ressources de la Société et par voie de conséquence freiner son développement.

A la suite de l’adoption du projet de loi de finances 2025, certaines dépenses du dispositif du CIR

ont été remises en cause (notamment suppression du dispositif Jeune Docteur, réduction du taux

forfaitaire des frais de fonctionnement et suppression de certaines dépenses éligibles). La Société

anticipe que ces changements n’affecteront le niveau de son CIR que dans une proportion modé-

rée, et ne remettront pas en cause sa capacité à mener à bien ses activités.

3.5.5. Risques liés à l’inclusion des biotechnologies dans la liste

des technologies critiques en France

Dans le cadre de la mise en œuvre du Règlement (UE) 2019/452 du Parlement européen et du

Conseil du 19 mars 2019, établissant un cadre pour le filtrage des investissements directs étran-

gers dans l’Union Européenne, la liste des secteurs d’activité qui font l’objet d’un contrôle par les

autorités françaises a été étendue pour couvrir les investissements étrangers dans des secteurs

économiques supplémentaires. L’autorisation préalable du ministre chargé de l’économie est re-

quise pour les investissements effectués dans (i) des activités participant en France, même à titre

occasionnel, à l’exercice de l’autorité publique, (ii) des activités de nature à porter atteinte à l’ordre

public, à la sécurité publique ou aux intérêts de la défense nationale, ainsi que (iii) des activités de

recherche, de production ou de commerce d’armes, de munitions, de poudres et substances ex-

plosives.

Constitue un investissement étranger soumis à autorisation le fait pour un investisseur étranger (i)

d’acquérir le contrôle, au sens de l’article L. 233-3 du Code de commerce, (ii) d’acquérir tout ou

partie d’une branche d’activité, ou (iii) pour un investisseur étranger provenant d’un pays tiers à

l’UE de franchir, directement ou indirectement, seul ou de concert, le seuil de 25 % de détention

DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024

des droits de vote, d’une entité de droit français exerçant une activité contrôlée (telle que définie

ci-dessus).

Le gouvernement français a adapté la procédure de contrôle des investissements étrangers en

France dans le contexte de l’épidémie de Covid-19 autour de deux axes : (i) en incluant, par un

arrêté du 27 avril 2020, les biotechnologies dans la liste des technologies dites critiques et (ii) en

abaissant à 10 %, par un décret du 22 juillet 2020 modifié par le décret n°2020-1729 du 28 dé-

cembre 2020 et par le décret n°2021-1758 du 22 décembre 2021 et par le décret n°2022-1622 du

23 décembre 2022, le seuil de détention des droits de vote d’une société française cotée sur un

marché réglementé déclenchant la procédure de contrôle. Ce dernier seuil de 10%, qui concerne

les investisseurs étrangers provenant d’un pays tiers à l’UE, est désormais prévu par l’article R.

151-2 du Code monétaire et financier, en vigueur depuis le 1^erjanvier 2024. En tant que société

française cotée sur un marché réglementé, le seuil de 10 % s’applique pour Aelis Farma.

Une procédure rapide d’examen a été mise en place pour les investissements étrangers dépassant

ce seuil et inférieur au seuil de 25 %, le Ministère de l’Economie et des Finances devant notamment

en cas de saisine se prononcer dans un délai de 10 jours pour décider si l’opération doit être

soumise à un examen plus approfondi, sur la base d’une demande d’autorisation complète dans

ce cas.

Si un investissement dans la Société nécessitant l’autorisation préalable est réalisé sans que cette

autorisation ait été accordée, le Ministère pourra enjoindre sous astreinte à l’investisseur concerné

de (i) déposer une demande d’autorisation, (ii) rétablir la situation antérieure ou (iii) modifier l’in-

vestissement. Le Ministère pourra également imposer des engagements et conditions à l'investis-

seur (notamment engagement de reporting régulier). En outre, s’il estime que les conditions posées

à son autorisation n’ont pas été respectées, le Ministère pourra également la retirer ou enjoindre

sous astreinte à l’investisseur de s’y conformer. Dans ces deux cas, le ministre pourra aussi pren-

dre des mesures conservatoires.

Par ailleurs, l’investisseur qui aura réalisé une opération sans autorisation préalable ou qui n’aura

pas respecté les injonctions ou mesures conservatoires prononcées par le ministre français de

l’économie pourra être sanctionné notamment par l'exclusion de tout marché public et encourra

une sanction pécuniaire d’un montant maximal fixé à la plus élevée des sommes suivantes : (i) le

double du montant de l’investissement non autorisé, (ii) 10 % du chiffre d’affaires HT de l’entreprise

visée, (iii) cinq millions d’euros pour les personnes morales et (iv) un million d’euros pour les per-

sonnes physiques.

L’inclusion des biotechnologies dans la liste des secteurs soumis à la procédure de contrôle des

investissements étrangers pourrait décourager certains investissements étrangers dans la Société,

limitant ainsi l’accès à des sources de financements d’origines étrangères. Si des investisseurs

intéressés n’ont ou ne peuvent pas obtenir cette autorisation, leur investissement pourrait être an-

nulé et soumis à des frais supplémentaires et/ou à des sanctions pécuniaires.

3.5.6. Risques de change

Risque de change opérationnel

La Société est exposée à un risque de change notamment sur la parité Euro/Dollar US et sur la

parité Euro/Livre Sterling, compte tenu des activités et études liées à AEF0117 aux Etats-Unis et

des études non-cliniques réalisées au Royaume-Uni. Le résultat opérationnel de la Société pourrait

donc être impacté par la fluctuation des taux de change entre l’euro et ces devises.

DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024

Risque de change financier

La Société est exposée au risque de change financier uniquement sur la variation de valeur de sa

trésorerie et équivalents de trésorerie libellés en devises. Au 31 décembre 2024, ce risque porte

uniquement sur la parité Euro/Dollar US.

En 2021, la Société a choisi de mettre en place une auto-couverture en dollar à la suite de l’en-

caissement des 30 millions de dollars de l’option de licence contractualisée avec Indivior PLC con-

cernant AEF0117. Ainsi, ces fonds en dollars étaient destinés à financer les coûts futurs du pro-

gramme de recherche réalisés dans cette devise, constituant ainsi une couverture de change na-

turelle.

Cette couverture a été levée au 31 décembre 2023, compte tenu du niveau de dépenses engagées

relatives aux études liées à AEF0117 réalisées aux Etats-Unis et libellées en dollar. La différence

de change relative à ces dépenses en devises avait donc été rapportée au compte résultat surcet

exercice, représentant un gain de change de 1.264 Keuros en 2023. La Société a conservé une

partie de sa trésorerie en dollars afin de financer les opérations de clôture de cette étude.

Dans l’hypothèse d’une évolution défavorable de la parité tant sur le dollar que sur la livre sterling,

la Société pourrait éventuellement être exposée à des risques de change liés aux prochaines

étapes de son développement (réalisation de nouvelles études aux Etats-Unis ou au Royaume-

Uni, encaissements futurs liés à l’atteinte de milestones).

3.5.7. Risques liés à la valorisation des actions auto détenues

Dans le cadre du contrat de liquidité conclu avec Invest Securities depuis le 27 décembre 2022, la

Société a réalisé plusieurs apports en espèce. Ces derniers visent à rééquilibrer les moyens al-

loués, assurer une meilleure liquidité au titre et éviter le cas échéant des décalages de cours non

justifiés par la tendance de marché. Compte tenu des sommes déjà affectées au contrat de liqui-

dité, s’élevant à 1,4 million d’euros au 31 décembre 2024, et de l’incertitude portant sur l’évolution

du cours du titre, il existe un risque de perte de valeur des actions auto-détenues. A la suite de

l’annonce des résultats de la Phase 2b de AEF0117, le cours de l’action de la Société a subi une

perte de plus de 80% de sa valeur, conduisant ainsi à la comptabilisation d’une déprécation de ses

actions propres pour 1 million d‘euros. La valeur nette des titres détenus sera réévaluée à l’issue

de la prochaine clôture en tenant compte de l’évolution du cours de bourse.

3.6. Assurances, couvertures, et gestion des risques

3.6.1. Assurances

La Société a mis en place une politique de couverture de ses principaux risques assurables avec

des montants de garantie qu’elle estime adaptée aux besoins de cette couverture et compatibles

avec ses impératifs de consommation de trésorerie et ses activités.

La mise en place des polices d’assurance est fondée sur la détermination du niveau de couverture

nécessaire pour faire face à la survenance, raisonnablement estimée, de risques de responsabilité,

de dommages ou autres. Cette appréciation prend en compte les évaluations faites par les assu-

reurs en tant que souscripteurs des risques. Les risques non assurés sont ceux pour lesquels il

n’existe pas d’offre de couverture sur le marché de l’assurance ou ceux pour lesquels l’offre de

couverture et/ou son coût ne sont pas en adéquation avec l’intérêt potentiel de l’assurance ou

DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024

encore ceux pour lesquels la Société considère que le risque ne requiert pas une couverture d’as-

surance.

Le montant des charges encourues par la Société au titre de l’ensemble de ses polices d’assu-

rances s’est élevé à 80 Keuros au cours de l’exercice 2024, 134 Keuros au cours de l’exercice

2023 et 141 Keuros au cours de l’exercice 2022.

Les principales polices de la Société ont été souscrite auprès notamment de CNA, AXA, Metlife,

AIG et I4CT.

La Société ne peut garantir qu’elle sera toujours en mesure de conserver ou d’obtenir des couver-

tures d’assurances lui permettant de répondre aux actions en responsabilité qui pourraient être

engagées contre elle ou pour répondre à une situation exceptionnelle ou inattendue. Si sa respon-

sabilité était mise en cause, et si la Société n’était pas en mesure de disposer de couvertures

d’assurances ou de maintenir de telles couvertures à un coût acceptable, ou encore si sa couver-

ture d’assurances se révélait insuffisante pour faire face à d’éventuels sinistres, ses perspectives,

sa capacité à réaliser ses objectifs, sa situation financière, ses résultats et/ou son développement

pourraient en être significativement et négativement affectés.

3.6.2. Politique de couverture des risques

3.6.2.1. Gestion des risques par les organes de gouvernance et de

direction

La gestion des risques stratégiques, opérationnels et financiers, et du contrôle interne de la Société

est suivie avec attention et pilotée par la direction de la Société, le département financier, le Comité

d’audit et le Conseil d’Administration de la Société.

La mission principale de la gestion des risques est d’identifier, évaluer et prioriser les risques ainsi

que d’assister la direction de la Société dans le choix de la stratégie de gestion des risques la plus

appropriée et, afin de limiter les risques significatifs résiduels, définir et assurer le suivi des plans

d’actions liés.

L’objectif principal du contrôle interne est de permettre à la Société d’atteindre ses objectifs, en

définissant et en mettant en œuvre les contrôles internes appropriés afin d’adresser les risques

identifiés dans le cadre de la conduite des activités de la Société.

La mission principale de l’audit interne est de s’assurer de l’efficacité des systèmes de contrôle

interne et de fournir ses recommandations le cas échéant afin de les améliorer. L’identification et

le traitement des risques majeurs auxquels la Société pourrait faire face sont assurés sous la res-

ponsabilité de la direction générale, de la direction des opérations et du département financier.

Le dispositif global de gestion des risques et de contrôle interne de la Société repose sur plusieurs

éléments, notamment, la maîtrise des risques technologiques, la maîtrise des autres risques opé-

rationnels, et le suivi du dispositif de contrôle interne de la Société.

Les dispositifs mis en place par la Société pour répondre à ces enjeux incluent en particulier :

•

La mise en place d’une gouvernance active, par l’intermédiaire d’un Conseil d’Administra-

tion composé d’administrateurs représentant des investisseurs historiques de la Société,

mais aussi d’administrateurs indépendants ayant une expérience et des compétences re-

connues dans le domaine des biotechnologies dans lequel évolue la Société. Le Conseil

d’Administration se réunit au minimum quatre fois par an, et est convoqué lorsque toute

DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024

évolution clef dans la gestion ou la stratégie de l’entreprise le justifie ; les points abordés

lors des Conseils d’Administration incluent systématiquement un point d’avancement juri-

dique et financier, un point d’avancement de la Recherche et Développement, un point

d’avancement sur les autres opérations de la Société comme par exemple les ressources

humaines, les actions prises en matière de communication, partenariats potentiels et re-

cherches de financements dilutifs et non dilutifs. Des points réguliers sont réalisés, autant

que de besoin, avec le Président du Conseil d’Administration afin d’assurer la qualité et la

pertinence des échanges au sein du Conseil. Le Président du Conseil d’Administration

s’assure que chaque membre ou censeur exprime son opinion sur les points présentés.

•

Des communications en cas de dépassement anticipé de certaines enveloppes budgé-

taires initialement définies, de nouvelles études programmées, ou de réorientations dans

les programmes de développement scientifiques avec présentation par le management

des plans d’action qui en découlent ;

Des Comités ont été mis en place et se réunissent au moins deux fois par an (Comité

d’audit et Comité des rémunérations) :

Le Comité d’audit approfondit en particulier le processus d’élaboration budgétaire en fin

d’année pour assurer la pertinence et cohérence des enveloppes de dépenses proposées.

Il se réunit aussi pour la revue des comptes annuels et semestriels, revoit les options comp-

tables retenues, les écarts entre les dépenses réalisées et les dépenses budgétées, et

échange avec le commissaire aux comptes sur le contenu de sa mission, les éléments

clefs analysés lors de ses travaux, les risques identifiés et leur traduction comptable.

Le Comité des rémunérations intervient pour définir en début d’année les objectifs de la

direction, sur la base du plan stratégique et financier de la Société. Ces objectifs peuvent

porter en particulier sur le respect des délais des études clefs programmées, le dépôt de

brevets pour améliorer la protection de propriété industrielle de la Société, l’obtention de

financements dilutifs ou non dilutifs, le recrutement de personnel clef. En fin d’année, le

Comité se réunit pour évaluer l’atteinte des objectifs identifiés en prenant en compte aussi

d’autres évènements survenant en cours d’année qui auraient focalisé les efforts de la

direction et propose au Conseil d’Administration la rémunération variable correspondante.

Le Comité des rémunérations est également en charge de nominations et de la responsa-

bilité sociale et environnementale (pour une description des missions de ce Comité à comp-

ter de cette date, voir Section 14.3.2.2 du présent Document d’Enregistrement Universel).

•

Sur un plan opérationnel, le contrôle interne de la Société repose en particulier sur une

séparation des tâches et une forte implication des membres de la direction dans les enga-

gements de dépenses, les autorisations de règlement et les paiements des tiers. La So-

ciété s’appuie notamment sur des outils informatiques permettant de renforcer, par une

automatisation des flux, la séparation des tâches du processus d’engagement de dé-

penses.

L’élaboration et le suivi régulier du budget des dépenses, avec une granularité fine permet

de disposer d’un outil de pilotage prédictif des éventuelles évolutions budgétaires grâce en

particulier à des échanges réguliers et fréquents avec les acteurs opérationnels clefs de

l’entreprise. La mise en place d’outils de comptabilité analytique et de suivis de temps par

collaborateur renforce la capacité de l’entreprise à fournir des informations fiables et perti-

nentes aux différentes parties prenantes (actionnaires, financeurs, partenaires ban-

caires…).

DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024

3.6.2.2. Gestion des risques liés au développement des produits de la

Société

Les activités de R&D de la Société sont concentrées sur le développement de AEF0117, son pro-

duit candidat le plus avancé, et de AEF0217, ainsi que sur le développement de nouveaux candi-

dats-médicaments. La valeur de la Société est significativement dépendante de la conduite et du

succès des études précliniques et des essais cliniques futurs de candidats-médicaments présents

et futurs.

La stratégie de sécurisation de ses activités de Recherche et Développement par la Société repose

sur les démarches suivantes :

•

Diversification de son portefeuille de produits : dès 2018 la Société a initié le développe-

ment de AEF0217 dans les déficits cognitifs du syndrome de Down afin d’ajouter un deu-

xième candidat-médicament au pipeline de la Société. L’entrée en phase clinique de ce

composé depuis octobre 2021 (Programme de Phase 1) et le financement par le biais du

programme ICOD (H2020), permettent à la Société d’envisager de réaliser d’autres études

cliniques de Phase 2 afin d’établir des preuves d’efficacité dans d’autres déficits cognitifs

médiés par le récepteur CB₁. Enfin, la Société ambitionne d’accélérer le développement et

la qualification de sa bibliothèque de CB₁-SSi avec pour ambition en 2025 de réaliser des

études de preuve de concept précliniques nécessaires à sélectionner de nouveaux candi-

dats-médicaments pour le traitement des maladies cérébrales et périphériques qui impli-

quent le récepteur CB₁. En premier lieu ces tests précliniques des nouveaux composés

viseront l’obésité et les maladies métaboliques associées ;

•

Mise en place de partenariats stratégiques avec des Key Opinion Leaders (KOL) et des

institutions clefs dans les domaines visés. Ainsi, le développement de AEF0117 dans l’ad-

diction au cannabis s’est inscrit dès 2014 dans une collaboration avec le NIDA (National

Institute on Drug Abuse, Institut faisant partie du NIH, l’Institut National de la Santé des

États-Unis). Au-delà du financement significatif apporté par le NIDA, la Société a bénéficié

de son accompagnement, en particulier dans le développement de preuves de concept

précliniques chez le singe, et dans la définition de la stratégie de développement clinique

et dans les interactions avec les autorités réglementaires (FDA). Dans le cas de AEF0217,

la mise en place d’un Comité scientifique composé de KOL dans le domaine des troubles

cognitifs a permis la validation des preuves de concept précliniques obtenues par la So-

ciété et a été une étape clef pour la décision d’initier les études nécessaires pour la pre-

mière administration à l’homme de ce composé. Grâce au projet ICOD financé par le dis-

positif H2020, la Société a pu réunir autour de son projet de développement de AEF0217

des KOL européens et un réseau de centres cliniques qui mèneront l’étude de Phase 2

dans les déficits cognitifs du syndrome de Down.

•

Renforcement de l’équipe clinique, sous l’égide de Helle Mengel, Directrice du Développe-

ment clinique de la Société, afin de bénéficier de l’expertise de spécialistes dans le déve-

loppement clinique et dans les enjeux réglementaires spécifiques au domaine des neuros-

ciences. L’apport de l’équipe clinique est aussi essentiel dans le processus de sélection

des prestataires externes devant encadrer le déroulement des études ainsi que dans le

choix des centres cliniques pour sécuriser le recrutement et la réalisation opérationnelle

des études. La Société estime que la connaissance approfondie par cette équipe des ca-

ractéristiques du mécanisme d’action novateur des candidats-médicaments de la Société,

des preuves de concepts précliniques, et des études pharmacologiques de sécurité, sont

autant d’atouts pour permettre la réalisation d’études ciblant les bons objectifs et minimiser

les risques d’exécution. Sa connaissance approfondie des bonnes pratiques du secteur,

en particulier dans le domaine du contrôle et de l’audit qualité, a permis la mise en place

DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024

de procédures internes conformes aux normes du secteur au sein duquel opère la Société.

Son interaction régulière avec la Direction des opérations de la Société assure un proces-

sus d’échange permettant l’anticipation des difficultés, une grande réactivité face aux éven-

tuels aléas opérationnels rencontrés, et l’identification et maîtrise des éventuels délais et

dépassements budgétaires que tout projet de cette envergure rencontre.

•

La Société réalise en permanence un travail de veille sur les évolutions dans le domaine

des modulateurs du récepteur CB₁afin d’identifier des évolutions, marchés, compétiteurs

éventuels, et être en mesure, le cas échéant, de nouer des partenariats avec des groupes

académiques ou des structures privées développant des technologies pertinentes pour sa

stratégie.

3.6.2.3. Gestion des risques liés aux autorisations réglementaires et à

la commercialisation future des produits de la Société

Ayant le potentiel d’être la première société à même de développer et, le cas échéant, en cas de

succès, de commercialiser un médicament dans les deux principales indications visées par la So-

ciété (addiction au cannabis et déficits cognitifs liés au syndrome de Down), cette dernière est

confrontée aux risques inhérents à l’absence de chemin réglementaire balisé auprès des agences

réglementaires.

Pour répondre à ces enjeux, la Société a pour politique de s’entourer de compétences externes

très en amont dans le processus de développement de ses produits. Elle travaille à cet effet en

étroite collaboration avec des cabinets de conseil réglementaire renommés, ayant participé à la

mise sur le marché de nombreuses molécules. Ces interactions permettent à la Société d’élaborer

les supports clefs du développement réglementaire, en particulier le Quality target product profile

(QTPP), le Target Product Profile (TPP), ainsi que l’anticipation de plans de développements com-

plets détaillant les interactions nécessaires avec les agences réglementaires et envisageant la

possibilité de bénéficier de procédures réglementaires accélérées (fast track, orphan drug en par-

ticulier).

De plus, pour AEF0117, la Société a ainsi sollicité dès la fin de l’étude clinique de Phase 2a un

« type B meeting » auprès de la FDA permettant de discuter du plan global de développement de

ce candidat-médicament pour le traitement des troubles liés à l’usage de cannabis ainsi que du

protocole de la future Phase 2b. La signature du partenariat industriel avec Indivior PLC en juin

2021 lui a permis aujourd’hui de bénéficier des échanges avec un spécialiste du secteur de l’ad-

diction : les Joint Steering Committees récurrents durant la conduite de l’étude clinique de

Phase 2b et des activités non cliniques permettant de préparer le composé à entrer en Phase 3

ont permis à la Société de bénéficier de l’expertise de ce Groupe dans les étapes « aval » régle-

mentaires et commerciales (y compris la prise en charge future des traitements par les agences

de santé des divers pays clefs ciblés).

Dans le cas de AEF0217 dans les déficits du syndrome de Down, la constitution du consortium

ICOD, financé par un programme européen H2020, permet à la Société de structurer une stratégie

de développement partagée avec les experts européens les plus reconnus dans ce domaine, et

ainsi de sécuriser les axes de développement retenus. La Société a également obtenu un avis

scientifique de l’EMA fin 2024 lui permettant de mieux appréhender les attentes règlementaires de

cette autorité de santé dans le cadre d’un dépôt de demande d’autorisation de mise sur le marché

de AEF0217.

DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024

Ces différents échanges, et la participation à des congrès internationaux dans les domaines d’ex-

pertise de la Société, permettent à cette dernière de réaliser une veille scientifique et stratégique.

Les enjeux relatifs au positionnement concurrentiel des candidats-médicaments et technologies de

la Société sont principalement analysés en interne, avec l’acquisition éventuelle d’études perti-

nentes, et la sollicitation du réseau de KOL dont bénéficie la Société.

3.6.2.4. Gestion des risques juridiques, de conformité et liés à la

propriété intellectuelle

3.6.2.4.1. Responsabilité des produits

Afin de se prémunir contre le risque d’engagement de sa responsabilité en cas de dommages

générés par l’utilisation de ses produits, des polices d’assurance spécifiques sont souscrites par la

Société pour chacun des essais cliniques dont la Société est le promoteur. La tarification et les

montants garantis dépendent de la réglementation et de la législation locale applicable au centre

d’investigation clinique concerné. En France, le Code de la santé publique prévoit une obligation

d’assurance des promoteurs d’essais cliniques. Dans les pays où il n’y a pas une telle obligation,

la Société a néanmoins souscrit un contrat d’assurance couvrant sa responsabilité du fait de la

réalisation d’essais cliniques. Le montant global des primes dépend du nombre de patients inclus

dans les essais et de leur situation géographique. La Société estime être suffisamment couverte

pour chacun des essais en cours.

3.6.2.4.2. Gestion des risques de propriété intellectuelle

La Société a, dès sa création, mis en place une politique de protection intellectuelle en son sein et

vis-à-vis des tiers.

En interne, les équipes de chercheurs sont sensibilisés sur les enjeux clefs liés à la protection

intellectuelle. Tout échange avec des partenaires potentiels, qu’ils soient académiques ou des so-

ciétés commerciales, se fait dans le respect des règles de protection par la mise en place d’accords

de confidentialité, de MTA (Material Transfer Agreement, ou accords d’utilisation des composés

de la Société) et revue des clauses contractuelles par l’équipe juridique interne de la Société, et

par des consultants spécialisés, le cas échéant. Ainsi, la Société dispose en interne de deux col-

laborateurs alliant compétences juridiques et scientifiques pour piloter les enjeux de propriété in-

tellectuelle et être les interlocuteurs experts des sociétés de conseil en propriété industrielle. Un

référent propriété industrielle interne a été identifié et conseille la direction, les équipes et les par-

tenaires sur les enjeux de confidentialité en cas de publication ou de partage d’information.

En externe, la Société a recours à des cabinets de conseils internationaux, y compris basés aux

Etats-Unis, pour assurer la qualité des dossiers de demande de brevets déposés au regard des

réglementations des divers pays, mais aussi pour échanger avec les examinateurs pendant la pé-

riode d’examen des demandes.

Aelis Farma poursuit une stratégie active pour protéger ses inventions et sa propriété intellectuelle,

privilégiant les brevets conférant une protection forte de la molécule candidat-médicament en elle-

même (brevet de composition), et renforçant ultérieurement cette propriété intellectuelle en dépo-

sant des brevets d’application spécifique dans les domaines thérapeutiques ou les indications thé-

rapeutiques d’intérêt.

En protégeant de manière systématique la structure des molécules des candidats-médicaments

développés par la Société, et leurs principaux usages, la Société vise à empêcher, par tout tiers,

DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024

toute exploitation commerciale de ses candidats-médicaments, dans n’importe quel domaine, du-

rant la durée de validité des brevets de composition, et de façon renforcée dans les applications

thérapeutiques d’intérêt par des brevets d’application.

La Société surveille aussi les produits commercialisés par ses concurrents et intentera des actions,

y compris en contrefaçon ou en détournement de savoir-faire, le cas échéant, si de tels agisse-

ments sont révélés.

Toutes les demandes de brevet et brevets externes portés à la connaissance de la Société, no-

tamment au cours des procédures d’examen des demandes de la Société, font l’objet d’un examen

scrupuleux quant à leur éventuel impact sur la liberté d’exploitation des technologies de la Société.

3.6.2.4.3. Conformité à la réglementation en matière de protection des

données personnelles et médicales

La Société adopte également une approche juridique pour sécuriser chaque projet en protégeant

les droits des individus dans des cadres juridiques tels que les contrats, les déclarations de confi-

dentialité et les formulaires de consentement. La Société met en œuvre des procédures pour pro-

téger les données personnelles de ses employés, des patients, des professionnels de santé et des

autres partenaires avec lesquels elle interagit. La Société se montre transparent sur l’utilisation de

leurs données dans des activités telles que la recherche.

Dans le cadre des essais cliniques réalisés aux Etats-Unis, la Société a eu recours à des presta-

taires assujettis obligatoirement ou volontairement au Règlement Général sur la Protection des

Données et qui, à ce titre, ont le niveau de protection des données requis par l’Europe.

3.6.2.5. Gestion des risques liés aux opérations de la Société

Les enjeux relatifs à la sélection et au suivi des partenaires en charge de la production des produits

de la Société, et des développements cliniques et précliniques sont pilotées étroitement par la

Direction des Opérations de la Société. Le processus mis en place repose sur la mise en concur-

rence quasi systématique des principaux partenaires, avec la prise en compte dans ce processus

de leur assise financière, et de leur capacité à proposer à la Société des solutions évolutives pour

permettre d’inscrire ces relations dans la durée (capitalisation sur les savoirs et savoir-faire des

partenaires).

Dans la mesure du possible, la Société a recours à des prestataires de premier rang, ayant une

taille leur permettant de faire face à des aléas éventuels par relocalisation de l’activité en cas de

force majeure, et pouvant assurer la mise en place de plans de remédiation rapides le cas échéant.

Conformément aux pratiques du secteur de l’industrie pharmaceutique, la Société a mis en place

un processus qualité interne centré en particulier sur l’évaluation des prestataires et le monitoring

des déviations identifiées. La Société réalise des audits qualité des principaux prestataires confor-

mément aux normes en vigueur dans l’industrie pharmaceutique.

La recherche de diversification des sources d’approvisionnement est en cours pour sécuriser les

matières qualifiées de stratégiques.

Enfin, la politique de recrutement de la Société, permettant de diversifier les expériences et d’inté-

grer des personnes ayant une connaissance des divers acteurs du secteur, permet de bénéficier

de retours d’expérience et de faire évoluer ses pratiques.

DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024

3.6.2.5.1. Risques liés

l’absence d’organisation de vente, de

commercialisation et de distribution

Le business model de la Société repose sur le développement d’un candidat-médicament jusqu’à

sa mise sur le marché et à trouver, au moins initialement, des partenaires pour sa commercialisa-

tion. Ainsi, pour AEF0117, la Société a démontré sa capacité à mettre en œuvre une telle stratégie

en signant un accord d’option de licence pour la commercialisation de ce candidat-médicament

dans le domaine des pathologies induites par l’usage du cannabis. L’équipe managériale a de ce

fait acquis une certaine expérience en négociation et mise en place de partenariats, y compris par

le recours à des conseils externes spécialisés afin que ces derniers soient à ses côtés si des

opportunités sont identifiées pour les autres candidats-médicaments.

Afin de mettre en œuvre cette stratégie de recherche de partenaires, la Société réalise une veille

des acteurs du secteur et communique régulièrement pour faire connaitre ses composés. Elle a

pour ambition d’intensifier ses participations à de nombreux congrès et rencontres (« Bios ») pour

renforcer sa notoriété. La cotation sur le marché réglementé Euronext Paris en février 2022 a fait

partie de cette stratégie de communication et d’augmentation de la notoriété de la Société et de

ses produits.

Enfin, la Société a découvert en décembre 2024 que certaines sociétés vendaient du AEF0117

pour des activités de recherche préclinique. Les résultats des études cliniques avec AEF0117 et

AEF0217 ont fourni une validation importante de l’innocuité mais aussi et surtout de l’activité de la

nouvelle classe pharmacologique développée par Aelis Farma, les « inhibiteurs spécifiques de

signalisation du récepteur CB₁(CB₁-SSi) ». Ces résultats positifs, associés à l’innovation fournie

par le mécanisme d’action unique des CB₁-SSi ont suscité un intérêt croissant parmi les cher-

cheurs. Cet intérêt a amené des sociétés de CDMO (Contract Development and Manufacturing

Organizations) à produire et à distribuer un composé qui serait prétendument du AEF0117. La

Société ne peut garantir la bonne qualité de ces produits ni qu'un quelconque contrôle qualité a

réellement été réalisé pour certifier qu'il s'agisse bien de AEF0117 conforme. Ainsi tous résultats

précliniques obtenus avec ces produits ne peuvent être considérés valables puisqu'il y a un doute

sur le produit qui serait prétendument du AEF0117.

3.6.2.5.2. Politique de gestion des collaborateurs clés

Sur la seconde période de 2021 et en 2022, la Société a mis en place une politique de recrutement

lui permettant de dédoubler les postes clefs de l’entreprise, diversifier les profils de ses collabora-

teurs et faire face à l’évolution de ses programmes de Recherche et Développement. Depuis lors,

la Société n’a cessé de recruter des profils clés lui permettant de répondre à ses besoins variés de

développement pharmaceutique. Dans ce contexte, sa politique salariale vise à positionner ses

rémunérations au niveau du marché afin d’attirer les talents sur un plan national voire international.

Aelis Farma envisage par ailleurs de poursuivre sa politique d’attribution d’outils d’intéressement

au capital de la Société, ouvert à tous les salariés de l’entreprise, avec pour critère principal la

fidélisation des collaborateurs sur la durée. Dans le contexte actuel d’évolution des modes de tra-

vail à la suite de la pandémie de la Covid19, la Société a aussi mis en place un dispositif et les

moyens techniques nécessaires permettant à ses collaborateurs de télétravailler sans perte d’effi-

cacité dès que cela pourrait s’avérer nécessaire.

3.6.2.5.3. Risques liés à la cybersécurité

L’organisation des données de la Société est structurée autour d’une solution de données tierce

sur le cloud, permettant une moindre exposition à une attaque ciblée par les systèmes de sécurité

DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024

et redondance mis en place par ce prestataire. En complément des logiciels de sécurité classiques,

la Société s’est munie de moyens de sécurité complémentaires pour renforcer la sécurité de ses

échanges par email ainsi que de pare-feu et antimalwares plus sophistiqués. Des procédures in-

ternes strictes de changement des mots de passe, mises à jour des logiciels de sécurité, et sau-

vegardes sur des systèmes redondants ont été mises en place et sont rappelées très régulièrement

à l’ensemble des collaborateurs.

Pour la sécurisation de ses moyens d’échanges et stockage des données cliniques, la Société a

recours à des prestataires ayant des procédures conformes au Règlement Général sur la Protec-

tion des Données (« RGPD ») permettant la sécurisation des données cliniques, y compris leur

sauvegarde et leur intégrité.

3.6.2.5.4. Risques liés à une crise sanitaire pour les opérations générales et

cliniques

Pendant la pandémie de Covid 19, la Société a mis en place une politique de télétravail privilégiant

le travail à distance conformément aux recommandations gouvernementales. Ce changement a

été accompagné par la mise à disposition de tous les outils et matériels nécessaires facilitant le

télétravail, ainsi que la mise en place d’interactions fréquentes et structurées pour intégrer les nou-

veaux collaborateurs et conforter la cohésion et l’esprit d’équipe. Au niveau de ses prestataires,

elle a mis en place une communication fréquente avec ses sous-traitants pour assurer la continuité

des prestations dans les meilleures conditions possibles, ou le cas échéant, leur arrêt ou leur report

maîtrisé. Avec les prestataires cliniques, des contacts réguliers ont été mis en place pour évaluer

leur niveau de préparation, d’exposition et d’anticipation des risques liés aux études cliniques lors-

que nous étions en environnement Covid.

3.6.2.6. Gestion des risques financiers

3.6.2.6.1. Financement et liquidités

L’activité fortement capitalistique de la Société l’a amenée à développer des approches basées

sur l’identification et l’anticipation des besoins financiers. La gestion de ces risques repose sur :

•

Un processus budgétaire régulier, principalement orienté vers la gestion de trésorerie et

du contrôle de l’évolution du budget de R&D, partagé en interne entre les différents acteurs

de l’entreprise, et supervisé régulièrement par la gouvernance de la Société (Conseil d’Ad-

ministration, Comité d’audit) ;

•

La recherche de financements non dilutifs par l’équipe de direction, auprès de partenaires

nationaux, européens et internationaux. Ces recherches de financement ont notamment

permis à la Société de bénéficier de financements de Bpifrance, du Conseil Régional Nou-

velle-Aquitaine et de partenaires bancaires ainsi que de subventions de l’Union Euro-

péenne et du NIDA-NIH (Institut National de la Santé aux États-Unis) ;

•

La recherche de financements dilutifs auprès d’investisseurs spécialisés et des fonds qui

accompagnent historiquement la Société.

Lors de la mise en place de financements importants (levées de fonds, partenariats industriels),

les fonds mis à disposition sont placés auprès des partenaires bancaires de la Société, sur des

supports sans risque.

DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024

3.6.2.6.2. Crédit Impôt Recherche

Le crédit impôt recherche constitue une ressource significative de financement de la Société. Afin

de répondre de la manière la plus adaptée à l’évolution de la réglementation et de la complexité

des règles applicables, la Société a mis en place une organisation interne visant à gérer au mieux

ces enjeux, notamment aux fins de la sélection des dépenses et des prestataires éligibles, de

l’élaboration de la documentation appropriée, et d’anticiper les évolutions défavorables éven-

tuelles. Cette organisation repose sur :

•

Le recours à des expertises externes (expert-comptable et cabinet spécialisé dans ce do-

maine et tout particulièrement appliqué au secteur santé) ;

La mise en place d’une veille réglementaire régulière pour anticiper les évolutions, prendre

connaissance de la jurisprudence, assurer la qualité de la documentation élaborée ;

La mise en place d’un processus de gestion du risque au sein des équipes opérationnelles,

afin d’identifier dès la passation de commande l’éligibilité des prestataires et des presta-

tions aux mécanismes du CIR sur l’impulsion de la Direction Financière ;

•

La qualification de l’éligibilité potentielle des dépenses dès l’élaboration du budget, permet-

tant de maîtriser les enjeux de flux financiers liés à ce mécanisme ;

La mise en place d’un suivi de temps au maillage adapté aux particularités de l’activité de

recherche de la Société et de l’éligibilité ou non de chacun des jalons telle que définie par

le ministère de la Recherche français.

DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024

Section 4 - Informations concernant l’émetteur

4.1. Raison sociale et nom commercial de l’émetteur

À la date du présent Document d’Enregistrement Universel, la dénomination sociale et le nom

commercial de la Société est « Aelis Farma ».

4.2. Lieu et numéro d’Enregistrement de la Société,

identifiant d’entité juridique (LEI)

La Société est immatriculée au registre du commerce et des sociétés de Bordeaux sous le numéro

797 707 627.

Le code NAF de la Société est le 7219Z.

L’identifiant d’entité juridique (LEI) de la Société est le 8945008D5R6WV7EXRN47.

4.3. Date de constitution et durée

La Société a été constituée le 7 octobre 2013 pour une durée de 50 ans s’achevant le 7 octobre

2063, sauf prorogation ou dissolution anticipée.

4.4. Siège social de la Société, forme juridique, législation

régissant ses activités

Le siège social de la Société est situé 1 rue Lafaurie de Monbadon, 33000 Bordeaux. Le numéro

de téléphone du siège social est le suivant : +33 5 54 54 23 27.

À la date du Document d’Enregistrement Universel, la Société est une société anonyme à conseil

d’administration de droit français, principalement soumise pour son fonctionnement aux articles L.

225-1 et suivants du Code de commerce.

L’adresse du site internet de la Société est : https://www.aelisfarma.com. Les informations figurant

sur le site internet de la Société ne font pas partie du présent Document d’Enregistrement Univer-

sel, sauf si ces informations y sont incorporées par référence.

DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024

Section 5 - Aperçu des activités

5.1. Présentation générale

Résumé

Aelis Farma, créée en octobre 2013 et basée à Bordeaux, France, est une société biopharmaceutique au stade

clinique centrée sur la découverte et le développement de candidats-médicaments innovants ciblant des

troubles importants du Système Nerveux Central (SNC) sans solution thérapeutique à ce jour.

CB₁-SSi. Les candidats-médicaments développés par Aelis Farma appartiennent à une nouvelle classe phar-

macologique exclusive, appelée inhibiteurs spécifiques de la signalisation du récepteur cannabinoïde de type 1

(CB₁-SSi). Ces molécules semblent capables de contrer de manière efficace et sûre divers états pathologiques

provoqués par une hyperactivité du récepteur CB₁. Le CB₁joue un rôle central dans la régulation de l'activité du

cerveau et son hyperactivité est impliquée dans plusieurs états pathologiques. La plateforme d'Aelis Farma a

déjà généré deux candidats-médicaments actuellement au stade clinique, et une série de nouveaux CB₁-SSi

en phase de développement plus précoce .

AEF0117 est le candidat-médicament d'Aelis Farma le plus avancé et est développé pour traiter les principales

conséquences négatives de l’utilisation excessive de cannabis, qui sont : i. les troubles de l’usage du cannabis

(Cannabis Use Disorders, CUD) appellation actuellement acceptée de l’addiction au cannabis (DSM-5) et ii. la

toxicité induite par le cannabis (Cannabis induced Toxicity, CiT), qui nécessite une admission aux urgences, et

dont la psychose induite par le cannabis est la plus sérieuse manifestation. Ces conditions pathologiques qui

résultent d’une surstimulation du récepteur CB₁par le principe actif du cannabis, le THC, sont un problème

sanitaire et sociétal croissant dans les économies occidentales. On estime à 97 millions le nombre de consom-

mateurs de cannabis au cours de l'année écoulée, dont 23,1 millions ont un CUD (voir Tableau 2 Section

5.3.1.3.2). Cette consommation excessive de cannabis s’accompagne d’effets néfastes de plus en plus avérés.

De plus, les admissions aux urgences dues au cannabis étaient de 0,9 million aux Etats-Unis en 2023 et cette

prévalence semble en augmentation, parallèlement à la légalisation du cannabis récréatif. Sur la base de ces

chiffres, on estime à environ 250 000 par an les admissions aux urgences dus à des psychoses provoquées

par le cannabis en Europe et aux Etats-Unis. Les effets négatifs à long terme de la consommation excessive de

cannabis se caractérisent, entre autres, par des déficits cognitifs pouvant aller jusqu’à une perte de 14 points

de QI, ainsi que par une multiplication par 5 du risque de développer des maladies psychiatriques, d’arrêter les

études et de se retrouver au chômage. AEF0117 a complété avec succès une étude de Phase 2a (Q1 2021)

chez des participants atteints de CUD et une étude clinique de Phase 2b incluant 333 sujets atteints de CUD

aux États-Unis. Les analyses finales, complétées en mars 2025 ont démontré que AEF0117 à la plus haute

dose testée de 1mg/jour induit une augmentation non statistiquement significative de la proportion de patients

atteignant le critère d'évaluation primaire (≤1 jour de consommation/semaine, +100% vs placebo), présentant

une abstinence complète (+200% vs placebo), ainsi qu’une diminution presque statistiquement significative du

nombre de jours de consommation par semaine au cours du dernier mois de traitement (-16% vs placebo,

P=0,077). Dans le sous-groupe de patients très déterminés à réduire leur consommation de cannabis (scores

élevés sur l'échelle de motivation à cesser de fumer), l'effet de AEF0117 à 1mg sur le critère d'évaluation pri-

maire a été amplifié (+228 % par rapport au placebo), mais n'était pas statistiquement significatif, tandis qu'au

cours du dernier mois de traitement, une réduction statistiquement significative du nombre de jours de consom-

mation de cannabis par semaine (-55 % par rapport au placebo, p=0,038) et de la quantité de cannabis con-

sommée par jour (-76 % par rapport au placebo, p=0,029) a été observée. AEF0117 a également semblé bien

toléré et aucun problème d'innocuité n'a été identifié. Après la publication des résultats préliminaires de l'étude

en septembre 2024, Indivior PLC, le partenaire d'Aelis Farma pour AEF0117, a communiqué qu'il n’avait pas

l’intention d’exercer l'option de licence sur AEF0117.

AEF0217, le deuxième candidat-médicament le plus avancé d'Aelis Farma, est potentiellement le premier trai-

tement pour les déficits cognitifs causés par une hyperactivité du récepteur CB₁qui est provoquée par une

dérégulation du système endocannabinoïde endogène. Dans ce large champ d’applications, la première indi-

cation visée pour AEF0217 est le traitement des déficits cognitifs du syndrome de Down (trisomie 21) qui cons-

titue un besoin médical non satisfait majeur dans cette population qui ne cesse de croître. Dans les principales

économies occidentales et au Japon, on estime qu’environ 0,85 million de personnes vivent aujourd’hui avec

cette condition génétique (Tableau 3 voir Section 5.3.2.1.AEF0217 a complété trois essais cliniques de Phase

1 chez le volontaire sain et une Phase 1/2 chez des personnes porteuses de la trisomie 21. Dans ces études,

AEF0217 a été bien toléré et aucun problème d'innocuité n'a été identifié. Chez les participants atteints du

syndrome de Down, AEF0217 a également démontré une efficacité statistiquement significative et concordante

en améliorant l'activité cérébrale mesurée par enregistrement électroencéphalographique (EEG) durant une

tâche cognitive et les comportements adaptatifs dans les domaines de la communication, des aptitudes à la vie

quotidienne et de la socialisation.

DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024

5.1.1. Les CB₁-SSi : la nouvelle classe de médicaments d’Aelis

Farma

Les candidats-médicaments développés par Aelis Farma appartiennent à la nouvelle classe phar-

macologique appelée inhibiteurs spécifiques de signalisation du récepteur CB₁(CB₁-SSi). Ces

nouvelles molécules semblent capables d'inhiber sélectivement les changements moléculaires im-

pliqués dans l'hyperactivité pathologique du récepteur CB₁, tout en maintenant intacte l'activité

restante de cette cible.

L'hyperactivité pathologique du CB₁peut être induite par une dérégulation du système endocan-

nabinoïde endogène ainsi que par la prise d'exocannabinoïdes, tels que le THC (delta 9-tétrahy-

drocannabinol), principe actif du cannabis. Le récepteur CB₁est un récepteur ubiquitaire et l'un

des récepteurs à neurotransmetteurs les plus exprimés dans le cerveau (Busquets-Garcia et al.,

2018a). Il joue un rôle important dans la régulation du fonctionnement du cerveau et d'autres or-

ganes (Piazza et al., 2017) et est impliqué dans de nombreux états pathologiques (National Acade-

mies of Sciences, Engineering, and Medicine, 2017).

En raison de son implication dans de nombreuses maladies, le récepteur CB₁a été une cible très

prisée par l'industrie pharmaceutique. Cependant, la précédente génération d'antagonistes du CB₁

a induit des effets secondaires notoires (Christensen et al., 2007) conduisant en 2008 au retrait du

marché du rimonabant, un médicament initialement approuvé en Europe en 2006 pour le traitement

de l’obésité et des maladies métaboliques associées. Les CB₁-SSi d’Aelis Farma permettent d’évi-

ter les effets secondaires connus des antagonistes CB₁en donnant à nouveau accès à ce domaine

prometteur pour le développement de médicaments.

La nouvelle classe pharmacologique développée par Aelis Farma est issue de décennies de re-

cherche académique menée par son co-fondateur et actuel Directeur Général, Pier Vincenzo

Piazza (MD, PhD). Ces études, réalisées au Neurocentre Magendie de l'INSERM (Institut National

de la Santé et de la Recherche Médicale) à Bordeaux (France), ont porté sur la compréhension

des mécanismes sous-tendant des états pathologiques induits par une hyperactivité cérébrale et

sur la recherche d'un moyen sûr et efficace pour les contrer. La découverte spécifique sur laquelle

reposent les composés d'Aelis Farma a été publiée dans l’une des plus prestigieuses revues scien-

tifiques, Science (Vallée et al., 2014). Dans cet article, le Dr Piazza et son équipe ont mis à jour un

mécanisme de défense naturel que le cerveau utilise pour contrer une hyperactivation du récepteur

CB₁. Ce mécanisme de défense est médié par une hormone, la prégnénolone, qui agit comme un

inhibiteur spécifique de la signalisation du CB₁. Par ce biais, la prégnénolone parait capable de

diminuer sélectivement la signalisation moléculaire impliquée dans l'hyperactivité pathologique du

CB₁, tout en laissant intactes les autres fonctions physiologiques du récepteur. Ces propriétés ont

été mises en évidence pour la première fois chez la souris en étudiant l'hyperactivité du CB₁induite

par le THC, avant d’être transposées par Aelis Farma dans la conception de AEF0117. Ce com-

posé, qui a été le premier CB₁-SSi développé par la Société, vise à lutter contre les conséquences

néfastes induites par la consommation excessive de cannabis.

Le mécanisme d’action novateur de la prégnénolone permet d’envisager le développement des

premiers inhibiteurs du CB₁dépourvus d’effets indésirables majeurs. Cependant, cette hormone

ne peut être utilisée comme médicament. La prégnénolone est faiblement biodisponible par voie

orale (Roberts, 1995), a une durée de vie très courte et est naturellement convertie en d'autres

hormones stéroïdes (Vallée, 2016) qui peuvent avoir divers effets indésirables importants. Pour

cette raison, le Dr Piazza et l'équipe d'Aelis Farma ont créé la nouvelle classe pharmacologique

des CB₁-SSi. Ces nouvelles entités chimiques sont des dérivés de la prégnénolone qui conservent

DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024

les effets de cette hormone sur le CB₁mais ne sont pas métabolisées en d’autres stéroïdes. Les

travaux menés par la plateforme d'Aelis Farma ont ensuite permis d’améliorer les caractéristiques

des CB₁-SSi, qui ont des caractéristiques de biodisponibilité, d’innocuité et pharmaceutiques en-

core plus favorables. La Société développe actuellement deux candidats-médicaments CB₁-SSi

au stade clinique (AEF0117 et AEF0217) et dispose de plusieurs nouveaux CB₁-SSi au stade pré-

clinique précoce. Aelis Farma a acquis une connaissance et un savoir-faire uniques de la pharma-

cologie des CB₁-SSi et a élargi son portefeuille de composés et de brevets visant à traiter les états

pathologiques impliquant le récepteur CB₁.

Aelis Farma détient une licence mondiale et exclusive de l’INSERM et de l’Université de Bordeaux

pour AEF0117 et AEF0217 (voir Section 5.6 ) et possède l’entière propriété des futurs brevets sur

les nouveaux CB₁-SSi.

5.1.2. Le pipeline d’Aelis Farma

Un aperçu du portefeuille d’Aelis Farma est présenté dans la figure ci-dessous :

FIGURE 1. PIPELINE D’AELIS FARMA

•

AEF0117 pour les troubles de l’usage du cannabis

AEF0117, le plus avancé des CB₁-SSi, est développé par Aelis Farma pour lutter contre les effets

néfastes de la consommation excessive de cannabis (Cannabis Related Disorders, CRDs). Le

CRD le plus répandu est le trouble de l'usage du cannabis (Cannabis Use Disorder, CUD), qui

correspond à la définition de l'addiction au cannabis dans le principal manuel de diagnostic des

maladies psychiatriques (DSM-5, 2013).

En raison de la légalisation ou de la décriminalisation croissante de la consommation du cannabis

dans les pays occidentaux initiée dans les années 2000, la population concernée par l’addiction

au cannabis augmente de manière quasi épidémique. Comme montré par de nombreuses études

épidémiologiques, le nombre de consommateurs de cannabis, au cours de l'année précédant la

mesure (année écoulée), a doublé au cours des 20 dernières années pour atteindre un nombre

estimé de 62 millions uniquement pour les Etats-Unis (SAMSHA, 2024) et un total estimé à 97

millions en incluant l’Europe, le Royaume Uni, le Canada et l’Australie. De plus, dans ces pays

23.1 millions d'individus ont été diagnostiqués avec une addiction au cannabis (voir Tableau 2 ;

Section 5.3.1.3.12). La consommation excessive de cette drogue a des effets néfastes de plus en

plus avérés et en augmentation aussi à cause de la concentration croissante du THC, le principal

DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024

composant actif du cannabis (ElSohly et al., 2016). Le nombre d’admissions aux urgences liées au

cannabis, dont la psychose induite par le cannabis en est la manifestation la plus grave, est simi-

laire à celui lié aux opioïdes (DAWN, 2024). Des effets à long terme négatifs sont également ob-

servés tant sur le plan cognitif (jusqu’à 14 points de perte de QI) (Folli et al., 2021 ; Grant et al.,

2012 ; Meier et al., 2012 ; Meier et al., 2022) que sur la santé mentale et l’insertion sociale, avec

un risque accru, pouvant aller jusqu’à cinq fois, de développer des maladies psychiatriques, d’ar-

rêter les études ou de se retrouver au chômage (Fergusson et Boden, 2008).

Des études de Phase 1 réalisées par la Société avec AEF0117 chez 64 volontaires sains ont con-

firmé que ce candidat-médicament a des profils de tolérabilité et de pharmacocinétique favorables

sans évènement indésirable grave ou majeur à aucune des doses testées. Ces études ont égale-

ment confirmé que AEF0117 en soi n'a pas d'effets notables ou significatifs sur la physiologie et le

comportement.

Après la réalisation d’une preuve de concept préclinique très étendue chez l'animal, l'efficacité de

AEF0117 chez l’homme a été confirmée dans un essai clinique de Phase 2a réalisé à l'Université

de Columbia aux États-Unis et complété au premier trimestre 2021. Cet essai en double aveugle,

contrôlé par placebo, chez 29 sujets souffrant de CUD a démontré une capacité statistiquement

significative et dose-dépendante de AEF0117 à réduire la perception des effets positifs du canna-

bis, ainsi que son auto-administration. Cette étude, publiée dans Nature Médecine en juin 2023

(Haney et al., 2023), a également démontré que AEF0117 est bien toléré chez les patients dépen-

dants au cannabis et qu’il ne précipite pas un syndrome de sevrage, un effet secondaire majeur

des antagonistes CB₁dans cette population de patients.

Aelis Farma a maintenant terminé une étude de Phase 2b incluant 333 patients dans onze centres

cliniques aux États-Unis. L'objectif principal de cette étude était de démontrer que AEF0117 réduit

l'utilisation du cannabis et de déterminer les critères d'évaluation et les doses optimales à utiliser

dans les études futures. Les résultats préliminaires de cette étude ont été publiés le 4 septembre

2024 et les résultats finaux en mars 2025. AEF0117 à la plus haute dose testée de 1mg/jour induit

une augmentation non statistiquement significative de la proportion de patients atteignant le critère

d'évaluation primaire (≤1 jour d'utilisation/semaine, +100% vs placebo), présentant une abstinence

complète (+200% vs placebo) et une diminution presque statistiquement significative du nombre

de jours d'utilisation par semaine au cours du dernier mois de traitement (-16% vs placebo,

P=0,077). Dans le sous-groupe de patients très déterminés à réduire leur consommation de can-

nabis (scores élevés sur l'échelle de motivation à cesser de fumer), les effets de AEF0117 à 1mg

sur le critère d'évaluation principal ont été amplifiés (+228 % par rapport au placebo), mais ne sont

toujours pas statistiquement significatifs, tandis qu'au cours du dernier mois de traitement, on a

observé une réduction statistiquement significative du nombre de jours de consommation de can-

nabis par semaine (-55 % par rapport au placebo, p=0,038) et de la quantité de cannabis consom-

mée par jour (-76 % par rapport au placebo, p=0,029). AEF0117 semble également bien toléré et

aucun problème d'innocuité n'a été identifié. La diminution de la consommation de cannabis induite

par AEF0117 à 1mg semble reproductible d'une étude à l'autre. Ainsi, lorsque les données sont

analysées sur des populations semblables de patients, soit des individus ayant reçu un diagnostic

de CUD modérée, une diminution similaire de la consommation de cannabis a été observée dans

la Phase 2b (p=0,003) et dans la Phase 2a précédente.

Le programme de développement de AEF0117 dans le CUD a été validé scientifiquement et sou-

tenu financièrement par le NIDA (National Institute on Drug Abuse), l’entité de l’Institut National de

la Santé américain (NIH) . Le NIDA et le NIH, pour qui le développement d’une thérapie de l’addic-

tion au cannabis est une priorité, ont attribué au programme AEF0117 une première subvention en

DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024

2016 pour soutenir les essais de Phases 1 et 2a (3,3 millions de dollars) et une deuxième en 2021

pour le programme de Phase 2b (4,5 millions de dollars).

Sur la base des résultats de l’essai clinique de Phase 2a (complétée au premier trimestre 2021),

Aelis Farma a signé en juin 2021 un accord d’option de licence exclusive avec Indivior PLC, société

biopharmaceutique leader dans le traitement des addictions, pour le développement et la commer-

cialisation de AEF0117 comme traitement du CUD. Après la communication des résultats prélimi-

naires de la Phase 2b en septembre 2024, Indivior PLC a communiqué qu'elle n’avait pas l’intention

d’exercer l'option qu'elle avait acquise pour une licence globale de AEF0117.

•

AEF0217 pour les troubles cognitifs

AEF0217, actuellement en essai de Phase 1/2 chez des personnes avec une trisomie 21 (syn-

drome de Down), est en cours de développement pour traiter les déficits cognitifs liés à une hype-

ractivité endogène du récepteur CB₁et en particulier, les déficits cognitifs du syndrome de Down,

un besoin médical non satisfait majeur dans la population affectée par cette condition. Ce composé

a une structure et des propriétés pharmacologiques différentes de AEF0117 mais parait conserver

les propriétés pharmaceutiques et les caractéristiques ADMET (Absorption, Distribution, Métabo-

lisme, Elimination et Toxicité) favorables des CB₁-SSi qui ont permis le succès de AEF0117 dans

les essais cliniques à ce jour.

Le développement de AEF0217 dans le déficit cognitif est soutenu par un nombre croissant de

résultats scientifiques indiquant que le récepteur CB₁joue un rôle important dans la cognition et

qu’il est une nouvelle cible prometteuse pour reverser les déficits cognitifs observés dans plusieurs

troubles neurodéveloppementaux et neurocognitifs (voir Section 5.2.3.2.2). Confirmant ces at-

tentes, AEF0217 a été à même de reverser les déficits observés dans plusieurs modèles précli-

niques de troubles cognitifs dont les syndromes de Down et de l’X fragile, ainsi que le vieillisse-

ment.

La trisomie 21 (syndrome de Down), la première cible thérapeutique de AEF0217, est une condition

génétique causée par une copie supplémentaire du chromosome 21 (trisomie 21). On estime que

850 000 personnes vivent avec le syndrome de Down dans les principales économies occidentales

et au Japon (voir Tableau 3 et Section 5.3.2.1). La prévalence de cette maladie génétique n'a cessé

de croître en raison de deux facteurs majeurs qui ont compensé la disponibilité du test de dépistage

prénatal : l'augmentation de l'âge maternel, principal facteur étiologique connu de la trisomie 21

(Shin et al., 2009) et de l'espérance de vie qui est passée, dans cette population, d'une médiane

de quatre ans dans les années cinquante à 58 ans en 2010 (de Graaf et al., 2015).

La population avec une trisomie 21 est très dépendante de son environnement, du fait des déficits

cognitifs, qui représentent un poids majeur pour l'individu, sa famille et la société. Malgré ce fort

besoin médical, il n'existe aucun traitement disponible pour ce trouble cognitif.

Aelis Farma a pu valider l'efficacité préclinique de AEF0217 en développant un test comportemen-

tal ad hoc qui permet d'évaluer la mémoire de travail dans le contexte de la trisomie 21. La mémoire

de travail, est un des déficits cognitifs cruciaux du syndrome de Down altérant fortement l'appren-

tissage et provoquant une dépendance dans la population avec une trisomie 21 (Edgin et al., 2012

; Grieco et al., 2015). L’innocuité et l’efficacité de AEF0217 a maintenant été démontré dans les

études cliniques chez le volontaire sain et dans une population atteinte du syndrome de Down.

AEF0217 a complété un programme de Phase 1 chez des volontaires sains, qui comprenait

trois essais cliniques qui ont comparé au placebo des doses uniques ou répétées (une

semaine, une fois par jour) de AEF0217 comprises entre 0,2 mg et 6 mg chez 68

DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024

volontaires sains, âgés de 18 à 55 ans. Toutes les doses de AEF0217 ont été bien tolérées

sans effet indésirable grave. Le profil pharmacocinétique de AEF0217 s'est également

avéré favorable et se caractérise par une très bonne absorption plasmatique, une linéarité

entre les doses et une longue demi-vie.

AEF0217 a complété une étude clinique de Phase 1/2 chez des personnes avec une triso-

mie 21 au quatrième trimestre 2024 pour évaluer la tolérabilité et la pharmacocinétique

dans cette population ainsi que les premières preuves d’efficacité. Cette étude était un

essai clinique en double aveugle comparant les effets d'une dose de AEF0217 (0,2 mg/jour

pendant 28 jours) à ceux d'un placebo et a donné des résultats positifs. AEF0217 a été

bien toléré et aucun problème d'innocuité n'a été identifié. De plus, AEF0217 a entrainé

une amélioration des déficits observés chez les personnes atteintes du syndrome de Down,

aussi bien sur l’activité cérébrale que sur les comportements adaptatifs.

Une étude multicentrique (10 centres cliniques, trois pays) de Phase 2 pour la détermina-

tion de la dose devrait débuter en Europe au cours des troisième et quatrième trimestres

de 2025. Il s'agira d'une étude clinique en double aveugle comparant les effets de trois

doses de AEF0217 (0,1, 0,2, 0,6 mg/jour pendant six mois) à un placebo sur les compor-

tements adaptatifs chez 180 participants atteints du syndrome de Down.

Le programme de développement de AEF0217 dans le syndrome de Down est soutenu par une

subvention de 6 millions d'euros du programme Horizon 2020 de l'Union Européenne via le projet

ICOD (numéro de financement n° 899986, Improving COgnition in Down syndrome).

•

Les nouveaux CB₁-SSi en cours de développement

Au-delà de AEF0117 et AEF0217, convaincue du rôle important de l'hyperactivité des récepteurs

CB₁dans de nombreux troubles cérébraux et périphériques et forte de sa bibliothèque diversifiée

et exclusive de CB₁-SSi, Aelis Farma développe également plusieurs nouvelles molécules CB₁-

SSi avec des propriétés pharmacologiques différenciées de AEF0117 et AEF0217. Ce programme

dont le développement préclinique a débuté en 2024, se concentrera d'abord sur l'efficacité poten-

tielle du nouveau CB1-SSi sur l'obésité et les maladies métaboliques associées. Les premiers ré-

sultats de toxicologie et d'efficacité chez l'animal sont attendus pour le quatrième trimestre

2025/premier trimestre 2026.

5.1.3. Principaux atouts concurrentiels d’Aelis Farma

•

Le CB₁-SSi, une nouvelle classe novatrice de médicaments. Grâce aux CB₁-SSi, Aelis

Farma a ouvert la voie et est le leader d’un nouveau domaine de la pharmacologie clinique.

En effet, le développement de nouvelles molécules capables d'inhiber l'activité de seule-

ment certaines des voies de signalisation d'un récepteur, et qui sont par conséquent non

seulement efficaces mais également bien tolérées, est une première dans la pharmacolo-

gie des inhibiteurs. Ce mécanisme d’action novateur permet à la Société de pouvoir envi-

sager de traiter certains états pathologiques sans thérapie à ce jour en raison des effets

secondaires de la précédente génération d'antagonistes CB₁.

•

Le CB₁, un récepteur cible qui donne accès à de multiples aires thérapeutiques. Le

récepteur CB₁joue un rôle très important dans la régulation de la physiologie et du com-

portement et est impliqué dans plusieurs états pathologiques du cerveau (Déficits cognitifs,

Addiction, Psychose, Autisme, TSPT, TDAH) et des organes périphériques (Obésité, Dia-

bète et Athérosclérose, Fibrose, Dystrophie musculaire). Ainsi, les CB₁-SSi d’Aelis Farma

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permettent de cibler un large éventail d'indications et offrent un portefeuille riche de pro-

duits diversifiés.

•

Une science novatrice reconnue par la communauté scientifique. Le Directeur Géné-

ral d'Aelis Farma, Pier Vincenzo Piazza, est l’auteur de nombreux articles scientifiques

(dont notamment 10 articles dans les revues scientifiques les plus reconnues Science et

Nature, voir Annexe aux références) et a reçu le Grand Prix de l'INSERM et le Grand Prix

Lamonica de Neurologie de l'Académie Française des Sciences (voir Annexes aux réfé-

rences), deux récompenses prestigieuses respectivement en médecine et en neurologie,

pour la découverte de la nouvelle classe pharmacologique des CB₁-SSi. L’enthousiasme

de la communauté scientifique autour des CB₁-SSi a notamment permis à l’entreprise de

mobiliser autour de ses programmes de recherche des institutions de recherche de premier

rang, telles que Columbia University (NY), Yale University, et le NIH-NIDA aux États-Unis

et l'IMIM à Barcelone en Espagne et de publier son premier article sur un CB₁-SSi,

AEF0117, dans le prestigieux journal Nature Médicine en juin 2023 (Haney et al., 2023).

•

Deux candidats-médicaments en phase clinique ciblant des marchés importants à

faible concurrence. AEF0117 et AEF0217, grâce à leur mécanisme d’action innovant,

permettent de cibler des maladies (telles que les troubles liés au cannabis et les déficits

cognitifs) qui représentent des problèmes de santé croissants affectant une large popula-

tion de patients. A ce jour, Aelis Farma n'a pas identifié de concurrence majeure dans ces

domaines.

Des programmes de développement validés par de prestigieux organismes de re-

cherche internationaux. Les programmes de développement clinique d’Aelis Farma ont

été validés par des revues scientifiques d’organismes de financement internationaux parmi

les plus prestigieux. Pour AEF0117, le NIDA (National Institute on Drug Abuse du NIH aux

États-Unis) a accordé une subvention de 7,8 millions de dollars, et pour AEF0217, le pro-

gramme Horizon 2020 de l’UE a accordé une subvention de 6 millions d’euros.

Une équipe performante capable de générer des candidats-médicaments en un

temps record. En 8 ans, Aelis Farma a réussi à passer de la recherche académique à

deux candidats-médicaments en phase clinique, ainsi qu’à générer plusieurs nouveaux

composés exclusifs en cours d’étude. Ces développements rapides ont permis à Aelis

Farma de générer rapidement de la valeur et de protéger ses actifs par de longues périodes

d'exclusivité.

Une plateforme de Recherche et Développement innovante et efficace. La Société

estime que l'une des clés du rendement élevé des opérations d'Aelis Farma est sa méthode

de sélection des candidats-médicaments au cours de laquelle l'approche du développe-

ment de médicaments a été largement repensée. Le criblage précoce de la toxicité et des

caractéristiques pharmaceutiques de ses molécules pour réduire les taux d’échecs, ainsi

que le développement de modèles comportementaux ad hoc pour augmenter la prédictivité

de l’efficacité clinique, sont quelques exemples illustrant les capacités de la plateforme

d’Aelis Farma.

•

Un leader mondial du traitement des addictions comme partenaire stratégique pour

AEF0117. L’accord d’option de licence avec Indivior PLC a permis à Aelis Farma de s'assu-

rer la collaboration de l'un des acteurs les mieux établis dans le développement et la com-

mercialisation de médicaments contre l’addiction. Cet accord d'option de licence a permis

à Aelis Farma de recevoir un paiement initial significatif de 30 millions de dollars qui, en

cas d’exercice de l’option à l’issue de l’essai clinique de Phase 2b, sera complété d’un

paiement de 100 millions de dollars ainsi que de paiements conditionnels supplémentaires

en fonction d’étapes de développement, réglementaires puis commerciales pouvant

DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024

atteindre jusqu'à 340 millions de dollars additionnels, et de redevances allant de 12 % à

20 % sur les ventes nettes sur la période d’exclusivité du médicament. Après l’exercice de

l’option, Indivior PLC couvrira tous les frais de développement, d’enregistrement et de com-

mercialisation de AEF0117.

5.2. Principales activités

5.2.1. Principales activités et opérations d’Aelis Farma

Résumé

Aelis Farma a développé une nouvelle classe pharmacologique, les inhibiteurs spécifiques

de signalisation du récepteur cannabinoïde de type 1 (CB₁-SSi), qui pourrait permettre de

proposer des traitements viables pour certains états pathologiques liés à une hyperactivité

du récepteur CB₁. Les CB₁-SSi reproduisent un mécanisme naturel que le cerveau utilise

pour combattre l’hyperactivité du récepteur CB₁. Ce récepteur est impliqué dans la régula-

tion de plusieurs fonctions physiologiques et donc dans l’apparition de plusieurs maladies

du cerveau, donnant ainsi accès à de multiples aires thérapeutiques.

Les CB₁-SSi semblent capables d'inhiber uniquement les signaux cellulaires impliqués

dans la pathologie en épargnant l'activité physiologique normale du récepteur. Grâce à ce

mécanisme d'action très novateur, jamais testé auparavant chez l'homme, Aelis Farma a

pu montrer que les CB₁-SSi sont, à ce jour, non seulement efficaces mais aussi bien tolérés

et dépourvus d'effets secondaires significatifs. Ce mode d'action est très différent de celui

des générations précédentes d'antagonistes du CB₁qui bloquaient la totalité de l'activité

du récepteur entraînant des effets secondaires graves qui rendaient leur utilisation chez

l'homme difficile. Pour ces raisons, les CB₁-SSi promettent d'apporter des solutions théra-

peutiques à des maladies aujourd'hui sans traitement.

Aelis Farma a deux candidats-médicaments au stade clinique :

•

AEF0117 pour lutter contre les effets néfastes du cannabis et en particulier les

troubles de l’usage du cannabis (CUD) qui est la définition actuelle de l’addiction

au cannabis dans le manuel diagnostique de référence DSM-5.

•

AEF0217 visant à traiter les déficits cognitifs, avec pour première indication ceux

observés chez les sujets avec un syndrome de Down.

Les troubles de l’usage du cannabis et les déficits cognitifs associés au syndrome de Down

ont été sélectionnés en priorité par Aelis Farma car ils représentent des besoins médicaux

non satisfaits majeurs ouvrant ainsi potentiellement accès à de larges marchés.

Aelis Farma développe également plusieurs nouveaux CB₁-SSi, aujourd’hui au stade de

recherche préclinique et de développement précoce, qui pourraient offrir des solutions thé-

rapeutiques pour d'autres maladies du cerveau impliquant le récepteur CB₁, tels que les

troubles d'hyperactivité avec déficit de l'attention (TDAH), les troubles du spectre autis-

tique, le syndrome de délétion 22q11, les troubles de stress post-traumatique (TSPT), ainsi

que des troubles périphériques tels que l’obésité et les maladies métaboliques qui lui sont

liées.

5.2.1.1. Soigner un cerveau hyperactif est un défi majeur du XXI^esiècle

Au cours du siècle dernier, la médecine a fait des progrès exceptionnels qui ont entraîné une aug-

mentation importante de notre espérance de vie (Roser et al., 2013). Ces progrès sont principale-

ment dus à notre capacité à guérir le corps humain en le protégeant des agressions externes

(infections, toxines environnementales, etc.) et internes (cancer, maladies cardiovasculaires, ano-

malies métaboliques, etc.). Malheureusement, de tels progrès n'ont pas encore été atteints dans

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notre capacité à guérir le cerveau. Notre progéniture la plus fragile, comme celle avec un syndrome

de Down (de Graaf et al. 2017 ; Roser et al., 2013), vit plus longtemps mais sans que cela ne

s’accompagne d’une amélioration de ses capacités cognitives et comportementales permettant

aux personnes concernées de devenir indépendantes. De même, de nombreuses personnes

âgées ont aujourd'hui une santé physique convenable mais deviennent progressivement de plus

en plus dépendantes à cause d'un cerveau défaillant (Hou et al., 2019). Une population de plus en

plus importante se retrouve ainsi aujourd’hui en situation de dépendance en raison d’un cerveau

défectueux pourtant hébergé dans un corps sain. Cela accroit le besoin médical, la demande des

patients et la tension sociale, rendant encore plus urgente la nécessité d'améliorer notre capacité

à guérir le cerveau.

Lorsque l'on exclut les maladies infectieuses, les pathologies du cerveau sont dues à l'un des deux

processus opposés suivants :

•

Hypoactivité pathologique. Dans ce cas, un ou plusieurs systèmes cérébraux fonction-

nent en dessous de leurs niveaux physiologiques dits « normaux ». L'objectif thérapeutique

est d'augmenter l'activité de ces systèmes défaillants et de restaurer leur fonctionnement

normal. A cette fin, plusieurs outils pharmacologiques efficaces sont actuellement dispo-

nibles. Ces médicaments ont plusieurs mécanismes d'action différents. Il peut s’agir de

copies de la molécule dont le corps manque (agonistes) ou de molécules qui peuvent en

augmenter l’effet sur le récepteur cible (modulateurs allostériques positifs), soit dans

d'autres cas, des molécules capables d'augmenter la disponibilité des molécules endo-

gènes en bloquant leur dégradation (inhibiteurs d'enzymes de dégradation et inhibiteurs de

recapture). Les antidépresseurs, les anxiolytiques, les antiparkinsoniens et la plupart des

antiépileptiques appartiennent à l'une de ces classes pharmacologiques.

•

Hyperactivité pathologique. Dans ce cas, un ou plusieurs systèmes neuronaux du cer-

veau fonctionnent au-dessus de leurs niveaux physiologiques dits « normaux ». Le but

thérapeutique est alors de réduire l'activité cérébrale afin de la ramener à son niveau phy-

siologique normal. Les outils pharmacologiques disponibles se limitent aujourd'hui à une

seule classe pharmacologique, les antagonistes. Les antagonistes sont capables de blo-

quer un système cérébral hyperactif. Cependant, ils ne rétablissent pas un fonctionnement

normal mais ont tendance à arrêter complètement l'activité de leur cible en l'amenant en-

dessous de son niveau normal d'activité. Par conséquent, les antagonistes induisent des

effets secondaires assez importants qui rendent leur utilisation en clinique difficile, voire

souvent impossible. Pour cette raison, de nombreuses affections restent aujourd’hui sans

traitement. Les antagonistes ne sont ainsi aujourd'hui utilisés que pour traiter un nombre

limité d’états pathologiques très sévères, comme la prescription de neuroleptiques en cas

de psychose schizophrénique qui, malgré des effets secondaires variés et graves, présente

toujours un rapport bénéfice/risque positif à cause de la gravité de la schizophrénie.

Une des raisons pour lesquelles on parvient à augmenter efficacement l'activité du cerveau sans

pour autant réussir à la diminuer est que, dans le premier cas, les outils pharmacologiques dispo-

nibles miment des mécanismes naturels que le cerveau utilise pour moduler son activité. A contra-

rio, les antagonistes, seuls médicaments actuellement disponibles pour réduire l'activité cérébrale,

ont un mécanisme d’action artificiel qui, par conséquent, ne parvient pas à préserver le fonction-

nement cérébral normal.

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5.2.1.2. Les CB₁-SSi d’Aelis Farma ouvrent la voie au traitement de pa-

thologies liées à une hyperactivité du récepteur CB₁

Les inhibiteurs spécifiques de la signalisation du récepteur CB₁(CB₁-SSi) développés par Aelis

Farma sont une nouvelle classe pharmacologique qui, à la différence des antagonistes, ne parais-

sent pas induire une hypoactivité pathologique du cerveau mais semblent pouvoir traiter une hy-

peractivité pathologique en restaurant un état physiologique (Figure 2). Grâce à ce mécanisme

d'action unique, les CB₁-SSi sont non seulement efficaces, mais également bien tolérés, offrant ce

qui semble être une approche viable pour traiter les maladies dues à une hyperactivité du récepteur

CB₁.

Les CB₁-SSi sont une nouvelle classe de médicaments dans tous les sens du terme. En effet, leurs

mécanismes d’action, leurs effets physiologiques et leurs structures chimiques ne sont communs

avec aucun autre composé thérapeutique connu, et aucun médicament utilisant le même méca-

nisme d’action n'a été testé chez l'homme auparavant.

L’avancée révolutionnaire apportée par les CB₁-SSi a été rendue possible par la découverte par le

groupe de recherche du Dr Piazza à l'INSERM, d'un nouveau mécanisme de régulation utilisé par

le cerveau pour lutter contre l'hyperactivité de l'un de ses récepteurs les plus fortement exprimés :

le récepteur CB₁du système endocannabinoïde (Vallée et al., 2014).

Ce nouveau mécanisme de régulation est médié par une hormone, la prégnénolone (Vallée et al.,

2014). Lorsque le récepteur CB₁est suractivé, les concentrations de prégnénolone dans le cerveau

augmentent de 3000 %. La prégnénolone se lie alors directement au CB₁au niveau d'un site de

liaison spécifique, et modifie la capacité du récepteur à répondre à ses activateurs naturels (les

endocannabinoïdes 2aG et Anandamide) ou exogènes (THC). En agissant directement sur le ré-

cepteur, la prégnénolone est capable de bloquer sélectivement seulement une partie des effets de

l'activation du CB₁sans perturber le reste de son fonctionnement. Puisqu'il s'agit d'un mécanisme

naturel sélectionné par l'évolution pour contrer un état hyperactif, la prégnénolone semble capable

d'inhiber uniquement l'activité du récepteur impliquée dans l'état pathologique, laissant intacte son

activité physiologique.

Les CB₁-SSi, comme la prégnénolone (Vallée et al., 2014), semblent se lier au récepteur CB₁sur

un site de liaison distinct de celui utilisé par les activateurs du CB₁(THC, 2aG et AEA) et n'interfè-

rent pas avec la capacité de ces derniers à se lier au récepteur CB₁. En revanche, les CB₁-SSi et

la prégnénolone limitent les réponses que le récepteur CB₁est capable de fournir une fois activé

(Figure 2). Les CB₁-SSi semblent capables d’inhiber sélectivement un sous-groupe des effets cel-

lulaires induit par l’activation du CB₁tels que l'activation de la voie MAP-Kinase mesurée par l’ex-

pression de P-ERK. En revanche, l’action des CB₁-SSi préserve l'activité d'un autre effet cellulaire

important de l’activation du CB₁: la modification de l'activité de l'Adénylate Cyclase mesurée par

les taux d'adénosine monophosphate cyclique (AMPc). Du fait de ce mécanisme d’action sélectif,

les CB₁-SSi n'ont aucun effet apparent sur le comportement normal mais bloquent seulement la

conséquence d'une hyperactivité du CB_1,telle qu'observée lors de certains troubles cognitifs ou

d'intoxications au cannabis.

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FIGURE 2. DIFFERENCE DE MECANISME D’ACTION ENTRE LES CB₁-SSI DEVELOPPES PAR AELIS

FARMA ET LA PRECEDENTE GENERATION D’ANTAGONISTES DU CB₁(ANTAGONISTES DISPONIBLES)

Le mécanisme d'action des CB₁-SSi et de la prégnénolone est très différent de celui des antago-

nistes CB₁de la génération précédente, qui empêchent la liaison des agonistes aux récepteurs,

entraînant un blocage total de l'activité et l’apparition d’effets indésirables (Figure 2).

Malgré son mode d'action très prometteur, la prégnénolone ne peut pas être utilisée comme mé-

dicament en raison de sa demi-vie très courte, d’une biodisponibilité orale très faible et parce

qu’elle est rapidement métabolisée en d'autres stéroïdes actifs, tels que la progestérone et la tes-

tostérone (Vallée et al., 2016). De plus, la prégnénolone, aux doses pharmacologiques actives,

modifie l'activité de plusieurs récepteurs stéroïdiens, tels que les récepteurs de la progestérone,

ceux des androgènes et des glucocorticoïdes (données de la Société). En conclusion, la prégné-

nolone n'est pas seulement une molécule difficilement utilisable à des fins thérapeutiques (faible

absorption, métabolisme élevé et demi-vie courte) mais, en raison de son interaction avec les hor-

mones stéroïdes, elle a le potentiel d'induire des effets secondaires significatifs.

Pour cette raison, le Dr Pier Vincenzo Piazza et ses collaborateurs ont développé les CB₁-SSi en

utilisant une approche de conception biomimétique. Ces nouvelles molécules (New Molecular En-

tities ou NME) sont des dérivés synthétiques de la prégnénolone conçus pour reproduire les effets

de cette hormone sur le CB₁tout en étant bien absorbés, stables et non convertis en d'autres

stéroïdes (Figure 3).

Aelis Farma, à partir d’un portefeuille initial de CB₁-SSi, a sélectionné deux candidats-médica-

ments, actuellement au stade clinique : AEF0117 pour les troubles liés au cannabis et AEF0217

pour les troubles cognitifs.

Les données obtenues avec AEF0117 et AEF0217 suggèrent que les CB₁-SSi tiennent leurs pro-

messes. AEF0117 démontre un pouvoir inhibiteur important sur les effets du cannabis et sur l'auto-

administration de cannabis chez l’animal et dans la diminution de la consommation au cannabis

dans deux essais cliniques chez des sujets présentant une toxicomanie au cannabis. AEF0217

pour le traitement des troubles cognitifs s'est avéré très puissant pour rectifier le déficit de la mé-

moire de travail chez les animaux et capable d'améliorer les comportements adaptatifs chez les

jeunes adultes atteints du syndrome de Down dans une étude clinique de Phase 1/2.

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En revanche, même aux doses les plus élevées testées, les deux candidats médicaments n'ont

aucun effet sur le comportement normal et apparaissent comme étant bien tolérés de façon géné-

rale. En conclusion, les résultats des essais cliniques obtenus avec ces deux composés ont con-

firmé l’innocuité et l’activité thérapeutique des CB₁-SSi chez l’homme.

FIGURE 3. DEVELOPPEMENT DES CB₁-SSI A PARTIR DE LA PREGNENOLONE

Il a été récemment proposé (Slosky et al., 2021) d’appeler les agents pharmacologiques capables

de modifier sélectivement l’activité d’une partie de la réponse cellulaire d’un récepteur, des modu-

lateurs allostériques biaisés (Biased Allosteric Modulators, BAM). Pour mémoire, ce mécanisme

d’action est très différent de celui des modulateurs allostériques standards (May et al., 2007) qui

modulent toute l’activité du récepteur, de manière positive (Positive Allosteric Modulators, PAM)

ou négative (Negative Allosteric Modulators, NAM). L’équipe d’Aelis Farma a identifié cette piste

très novatrice en pharmacologie il y a plus de 10 ans, et est aujourd’hui le leader dans ce domaine,

étant la seule société à disposer de deux molécules de ce type en phase de développement cli-

nique. La Société préfère continuer à utiliser la dénomination d’inhibiteurs spécifiques de signali-

sation (SSi) qui précédait, et qui est plus explicite que celle de BAM.

5.2.1.3. Le récepteur CB₁permet aux CB₁-SSi de cibler plusieurs patho-

logies

Le récepteur CB₁, cible des CB₁-SSi, est le principal récepteur du système endocannabinoïde, un

système de neurotransmission très important du cerveau comprenant également deux neurotrans-

metteurs principaux, les cannabinoïdes endogènes nommés 2aG et Anandamide (AEA). Le CB₁

appartient à la famille des récepteurs couplés aux protéines G et est un des récepteurs le plus

exprimé dans le cerveau car il est présent dans plusieurs régions cérébrales et dans différents

types cellulaires incluant les neurones GABAergiques et glutamatergiques ainsi que les cellules

gliales (Mackie et al., 2005 ; Thomas et al., 2017 ; Busquets-Garcia et al., 2018a). Le CB₁est

également présent dans la plupart des tissus périphériques, comme le foie, le tissu adipeux, le

muscle, la peau et le système immunitaire (Izzo and Sharkey, 2009 ; Zou and Kumar, 2018). Au

niveau subcellulaire, les récepteurs CB₁sont présents sur la membrane plasmatique et dans des

structures intracellulaires comme les endosomes, lysosomes, ou sur la membrane externe

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mitochondriale (mtCB₁) où ils interagissent avec plusieurs voies de signalisation (Prini et al., 2020 ;

Puighermanal et al., 2012).

Outre les neurotransmetteurs endogènes 2aG et AEA, le CB₁est également activé par le THC

(delta-9-tetrahydrocannabinol), principe actif du cannabis responsable de ses effets intoxicants

(Zehra et al., 2018 ; Connor et al., 2021).

L’ubiquité du récepteur CB₁et son association avec plusieurs voies de signalisation intracellulaire

permettent au CB₁de modifier la biologie de l’individu à des niveaux multiples et apparemment

disparates. Dans une théorie générale de la fonction du récepteur CB₁(Piazza et al., 2017), l’hy-

pothèse a été émise que le CB₁a pour fonction de coordonner les activités du cerveau et du corps

autour d’un but principal : trouver et accumuler de nouvelles sources d’énergie au-delà du besoin

physiologique immédiat. Cette fonction a été cruciale au cours des millions d’années de notre évo-

lution où l’homme était chasseur et cueilleur, et ne pouvait contrôler la variation souvent soudaine

des sources d’énergie. Cependant, dans les conditions de recherche de nourriture excessivement

stables de la plupart des sociétés humaines, où la nourriture est disponible partout et tout le temps,

la fonction physiologique du CB₁devient « pathologique », contribuant à l'obésité et aux maladies

métaboliques qui y sont liées.

Augmenter notre capacité à accumuler des sources d’énergie, en allant au-delà des besoins phy-

siologiques immédiats, est un processus relativement complexe qui nécessite la coordination de

plusieurs fonctions cérébrales et organes du corps par le CB₁. Pour atteindre ce but dans le cer-

veau, le récepteur CB₁augmente l’impact des stimuli gratifiants, tels que la nourriture, ce qui a

pour effet d’accroître la motivation à les rechercher et à les consommer. Parallèlement, le CB₁

diminue la satiété et son activation a des propriétés antiémétiques (diminution des nausées), ce

qui permet d’augmenter la quantité de nourriture que l’individu peut ingérer. Enfin, le CB₁diminue

la peur et augmente la capacité d’oublier des évènements négatifs, afin de faciliter la recherche de

nouvelles sources d’énergie dans des environnements potentiellement dangereux.

L’action des CB₁dans d’autres organes du corps complète les effets sur le cerveau facilitant le

stockage des sources d’énergie ingérées tout en essayant de nous protéger de potentiels effets

irritants qui résultent de l’ingestion de sources alimentaires inconnues (Piazza et al., 2017).

FIGURE 4. FONCTIONS PHYSIOLOGIQUES ET IMPLICATION PATHOLOGIQUE DU RECEPTEUR CB₁

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Cette vision du rôle physiologique global du CB₁(Piazza et al., 2017) permet de mieux comprendre

pourquoi ce récepteur parait être impliqué dans un grand nombre d’états pathologiques (Figure 4)

et aussi pourquoi le cannabis, qui agit principalement par une activation excessive du CB₁, est une

substance psychoactive si recherchée.

Concernant les maladies du Système Nerveux Central (SNC), il a été proposé que le CB₁participe

à divers états pathologiques qui comprennent les déficits cognitifs, le Trouble de Stress Post-Trau-

matique (TSPT, également appelé Post Traumatic Stress Disorder, PTSD), les troubles du spectre

autistique, les psychoses, les troubles de déficits de l’attention avec ou sans hyperactivité (TDAH)

et l’addiction (Fernández-Ruiz et al., 2020 ; Lu et al., 2008 ; National Academies of Sciences, En-

gineering, and Medicine, 2017). Ainsi, ces pathologies impliquent des modifications de notre capa-

cité à éprouver du plaisir, à percevoir notre environnement, à l’explorer et à se remémorer les

expériences qu’il peut procurer, toutes des fonctions régulées de façon cruciale par le récepteur

CB₁.

Enfin, on peut également mieux comprendre pourquoi le CB₁est aussi impliqué dans certains états

pathologiques des organes périphériques, tels que l’obésité, le diabète, l’athérosclérose, la dystro-

phie musculaire et la fibrose (Ho et Kelly, 2017 ; Iannotti et al., 2018 ; National Academies of

Sciences, Engineering, and Medicine, 2017). Ainsi, les variations dans le stockage des lipides,

l’utilisation du glucose, la réponse immunitaire et l’inflammation, toutes des fonctions régulées de

manière cruciale par le CB₁, sont au cœur de toutes ces maladies.

5.2.1.4. Les effets néfastes de l’usage du cannabis et les déficits cogni-

tifs du syndrome de Down sont les premières cibles thérapeu-

tiques des CB₁-SSi

Aelis Farma développe deux candidats-médicaments qui sont au stade clinique :

•

AEF0117, qui a été optimisé pour le traitement des troubles de l’usage du cannabis (Can-

nabis use disorders, CUD), la définition de l’addiction au cannabis dans le principal manuel

diagnostique des maladies psychiatriques (DSM-5). Un essai clinique de Phase 2a chez

des sujets présentant un CUD a démontré en 2021 l’efficacité de AEF0117, et un essai

clinique de Phase 2b a été achevé. Les résultats de la Phase 2b ont démontré que

AEF0117 à la plus haute dose testée de 1mg/jour entraine une augmentation non statisti-

quement significative de la proportion de patients atteignant le critère d'évaluation primaire

(≤1 jour de consommation/semaine, +100% vs placebo), présentant une abstinence com-

plète (+200% vs placebo), ainsi qu'une diminution presque statistiquement significative du

nombre de jours de consommation par semaine au cours du dernier mois de traitement (-

16% vs placebo, p=0,077). Dans le sous-groupe de patients ayant une forte volonté de

réduire leur consommation de cannabis (scores élevés à l'échelle de motivation à cesser

de fumer), les effets de AEF0117 à 1mg sur le critère d'évaluation primaire ont été amplifiés

(+228 % vs placebo) mais restent non statistiquement significatifs, alors qu'au cours du

dernier mois de traitement, une réduction statistiquement significative du nombre de jours

de consommation de cannabis par semaine (-55 % vs placebo, p=0,038) et de la quantité

de cannabis consommée par jour (-76 % vs placebo, p=0,029) a été observée. Ces résul-

tats démontrent que AEF0117 est pharmacologiquement actif et capable de réduire de

façon significative la consommation de cannabis. Dans les deux études de Phase 2,

AEF0117 a été bien toléré et aucun problème d'innocuité n'a été identifié.

•

AEF0217, qui a été optimisé pour le traitement des troubles cognitifs, avec pour indication

primaire les déficits cognitifs liés au syndrome de Down. AEF0217 a complété 3 études

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cliniques de Phase 1 chez les volontaires sain et un essai de Phase 1/2 chez des per-

sonnes avec une trisomie 21 (syndrome de Down. Dans tous ces essais cliniques,

AEF0217 a été bien toléré et aucun problème d'innocuité n'a été identifié. De plus,

AEF0217 a démontré une amélioration statistiquement significative de l'activité cérébrale

et des comportements adaptatifs chez les personnes atteintes du syndrome de Down. Le

lancement d'un essai clinique multicentrique (10 centres cliniques, trois pays) de Phase 2

avec recherche de dose est prévu pour le 3eme/4eme trimestre 2025.

•

Les troubles de l’usage du cannabis et les déficits cognitifs de la trisomie 21 (syndrome de

Down) ont été sélectionnés par Aelis Farma pour les raisons suivantes :

•

Troubles de l’usage de cannabis (CUD). Les effets intoxicants du cannabis sont médiés

par l’hyperactivation du récepteur CB₁stimulé par le THC (delta-9-tetrahydrocannabinol),

le principe actif du cannabis, qui est un agoniste CB₁. Plusieurs éléments indiquent au-

jourd’hui (voir Section 5.2.3.1.2.2 ) que l’utilisation régulière du cannabis peut avoir des ef-

fets indésirables graves (voir Section 5.2.3.1.1). Ces conséquences néfastes incluent :

Des déficits cognitifs associés à des modifications de la structure cérébrale et à une

perte pouvant aller jusqu’à 14 points de QI.

Divers effets toxiques qui nécessitent une admission et un traitement dans les services

d’urgence, parmi lesquels la psychose induite par le cannabis est le plus grave.

Des effets négatifs sur la santé mentale et l’insertion sociale avec un risque plus élevé,

pouvant aller jusqu’à cinq fois, de développer des pathologies psychiatriques, d’arrêter

les études ou de se retrouver au chômage.

En raison de la légalisation et de la décriminalisation, la consommation régulière de can-

nabis prend des proportions épidémiques. On estime qu’il y a aujourd’hui aux États-Unis,

dans l’Union Européenne, au Canada et en Australie environ 97 millions de consomma-

teurs de cannabis au cours de l'année écoulée et 23,1 millions de personnes diagnosti-

quées avec un trouble de l’usage de cannabis (voir Section 5.3.1.3.2). Aux États-Unis, en

2023, il y a eu 0,9 million de visites (le double qu’en 2011) aux urgences à cause du can-

nabis (DAWN, 2023) et les données de certains États américains qui ont légalisé le can-

nabis, comme le Nevada, indiquent une augmentation de 700 % entre 2009 et 2017 (Kim

et al., 2019). Il est frappant de constater que les admissions aux urgences à cause du

cannabis sont désormais plus fréquentes que celles dues à l’héroïne (Euro-DEN Plus,

2024; DAWN, 2024).

•

Déficits cognitifs du syndrome de Down. Des données récentes suggèrent qu’une hy-

peractivation du CB₁par les cannabinoïdes endogènes participe à l’apparition de déficits

cognitifs dans le syndrome de Down (Navarro-Romero et al., 2019). Le syndrome de Down,

également appelé trisomie 21, est une condition génétique due à une copie surnuméraire

du chromosome 21. Si la plupart des dysfonctionnements physiques associés au syndrome

de Down sont aujourd’hui efficacement soignés, les déficits cognitifs observés chez ces

personnes n’ont toujours pas de traitement pharmacologique. Ce dysfonctionnement co-

gnitif est caractérisé par un retard psychomoteur et un déficit général et prononcé de l’ap-

prentissage et de la mémoire avec un QI < 70 (Dierssen, 2012). Ce déficit cognitif rend la

personne avec une trisomie 21 dépendante de son environnement, ce qui représente une

contrainte importante pour les individus, leur famille et la société. Environ 850 000 per-

sonnes vivent aujourd’hui avec le syndrome de Down dans les pays développés (Tableau

3, voir Section 5.3.2.1). La prévalence de cette condition génétique est en augmentation et

a été multipliée par quatre entre 1950 et 2010 aux États-Unis (de Graaf et al., 2017). Cette

augmentation est principalement due à une augmentation des grossesses tardives (>35

ans d’âge maternel) qui a été multipliée par six entre 1970 et 2021 (CDC/NCHS, National

Vital Statistics System) et à une augmentation de l’espérance de vie qui est passée de 4

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ans à 58 ans (valeurs médianes) entre 1950 et 2010 (de Graaf et al., 2017). En raison de

tous ces facteurs combinés, les déficits cognitifs dans le syndrome de Down représentent

le plus grand besoin médical non satisfait parmi les troubles neurodéveloppementaux avec

une forte demande des familles pour un traitement capable d’augmenter l’indépendance

de leur enfant avec une trisomie 21.

5.2.2. La plateforme de R&D d’Aelis Farma

Résumé

Aelis Farma a développé et exploite une plateforme de Recherche et Développement (R&D),

qui permet à la Société de découvrir des candidats-médicaments qui agissent comme des

modulateurs spécifiques de la signalisation d’un récepteur cible.

La plateforme de R&D d’Aelis Farma est composée de trois constituants majeurs :

•

Une bibliothèque de nouvelles molécules originales dérivées de la prégnéno-

lone qui modifient l'activité du récepteur CB₁d'une manière spécifique et sélective

de certaines voies de signalisation de ce récepteur. Cette bibliothèque a déjà généré

deux candidats-médicaments qui sont maintenant au stade clinique : AEF0117 pour

les troubles liés au cannabis et AEF0217 pour les déficits cognitifs. Elle contient

également plusieurs nouveaux composés qu'Aelis Farma développe pour traiter

d'autres maladies du cerveau qui impliquent le récepteur CB₁.

•

Une plateforme de recherche performante composée : i. D’un laboratoire de cri-

blage utilisant des techniques à haut contenu, qui donne à Aelis Farma les capacités

d’identifier les molécules qui agissent comme des inhibiteurs spécifiques de signa-

lisation ; ii. D’une procédure originale de screening multifactorielle, qui évalue en

amont la toxicité, la biodisponibilité et la formulation afin de réduire le taux d'attrition

du pipeline de développement de médicaments ; iii. De modèles comportementaux

innovants qui visent à améliorer la prédiction de l'efficacité thérapeutique chez

l'homme.

•

Des partenariats structurants avec des partenaires prestigieux nationaux et in-

ternationaux qui offrent à Aelis Farma le meilleur environnement pour mettre en

œuvre les programmes de l'entreprise.

5.2.2.1. Bibliothèque de nouvelles entités chimiques d’Aelis Farma

La bibliothèque de composés développée et utilisée par Aelis Farma est constituée de nouvelles

entité chimiques (New Molecular Entities, NME) appartenant à la classe chimique générale des

petites molécules et à la nouvelle classe pharmacologique des inhibiteurs spécifiques de signali-

sation du récepteur CB₁(CB₁-SSi). Les CB₁-SSi sont des dérivés de la prégnénolone conçus pour

bloquer leur métabolisation en d’autres stéroïdes, tout en préservant l’inhibition spécifique de la

signalisation du CB₁induite par cette hormone. La métabolisation de la prégnénolone en d’autres

stéroïdes actifs, tels que la progestérone, les œstrogènes, la testostérone et les glucocorticoïdes,

est l’une des principales caractéristiques qui rendent cette hormone non utilisable comme médica-

ment.

Les CB₁-SSi sont des NME dont le cycle stéroïde a été modifié afin de bloquer la transformation

de la prégnénolone en d’autres stéroïdes. Ces composés ont ensuite été criblés par l’équipe d’Aelis

Farma afin d’identifier ceux qui présentent les meilleures caractéristiques pharmaceutiques et

pharmacologiques. Le résultat de ce processus de criblage a permis la sélection des deux candi-

dats-médicaments développés à ce jour par la Société : AEF0117 pour les troubles liés au cannabis

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et AEF0217 pour les troubles cognitifs. Ces deux composés sont actuellement au stade clinique.

A partir des connaissances acquises sur les caractéristiques chimiques et fonctionnelles de la pre-

mière série de CB₁-SSi, Aelis Farma a pu enrichir sa bibliothèque avec une série de nouveaux

CB₁-SSi. Ces nouvelles molécules sont actuellement au stade de recherche en amont (Discovery)

et sont sélectionnées pour cibler d’autres maladies du cerveau dépendantes du CB₁.

Aelis Farma détient une licence mondiale et exclusive de l’INSERM et de l’Université de Bordeaux

pour AEF0117 et AEF0217 (voir Section 5.6 ) et possède l’entière propriété des nouveaux CB₁-SSi.

Les principales caractéristiques des molécules de la bibliothèque d’Aelis Farma sont résumées ci-

dessous :

•

Première génération de CB₁-SSi

Ces molécules sont des dérivés synthétiques de la prégnénolone qui ne sont pas significativement

métabolisés en d’autres hormones stéroïdiennes. Ces composés sont tous des inhibiteurs spéci-

fiques de signalisation de l’activité CB₁(voir Section 5.2.1.2 et Figure 2).

Les candidats-médicaments développés aujourd’hui par Aelis Farma (AEF0117 et AEF0217) ap-

partiennent à cette première génération de CB₁-SSi et possèdent des caractéristiques favorables

en termes d’absorption, de tolérabilité et d’efficacité. Ils sont également plus sélectifs que la pré-

gnénolone. A des doses pharmacologiques, cette hormone semble capable de modifier directe-

ment l’activité de plusieurs récepteurs stéroïdiens (récepteurs de la progestérone, de la testosté-

rone et des glucocorticoïdes) ainsi que les récepteurs périphériques des benzodiazépines.

AEF0117 et AEF0217 n’ont aucun de ces effets et ne sont donc pas considérés fonctionnellement

comme des stéroïdes, ce qui présente l’avantage significatif de permettre leur production dans des

installations non spécifiquement dédiées pour les stéroïdes.

•

Nouveaux CB₁-SSi

Les nouveaux CB₁-SSi sont une nouvelle génération de composés développés à partir de la pre-

mière génération de CB₁-SSi (Figure 5). Ces nouveaux composés sont également des modula-

teurs spécifiques de la signalisation du CB₁. Ils présentent une diversité chimique et des propriétés

pharmacologiques améliorées qui permettent de cibler différentes dimensions de l’activité molécu-

laire du CB₁et de développer différents composés pour chaque maladie. Aelis Farma a commencé

en 2025 les premières phases de développement de plusieurs nouveaux composés qui se distin-

guent fonctionnellement et structurellement de AEF0117 et AEF0217. La première cible thérapeu-

tique de ces nouveaux composés CB₁-SSi est l'obésité et les maladies métaboliques associées

dans lesquelles l'hyperactivité du CB₁joue un rôle important.

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FIGURE 5. LES NOUVEAUX CB₁-SSI

5.2.2.2. Plateforme de recherche d’Aelis Farma

La plateforme de recherche à haut rendement d’Aelis Farma est constituée de trois composantes

principales :

•

Un laboratoire de criblage à haut contenu

Un processus de screening multifactoriel

Des modèles comportementaux innovants

Cette plateforme a permis à la Société d’acquérir le savoir-faire nécessaire pour identifier de nou-

velles molécules qui agissent comme des inhibiteurs spécifiques de la signalisation et d’augmenter

significativement l’efficacité et la prédictivité de son pipeline de R&D.

5.2.2.2.1. Laboratoire de criblage à haut contenu d’Aelis Farma

La plateforme de criblage d’Aelis Farma s’appuie sur les technologies de criblage à haut contenu

(High Content Screening, HCS). Ces technologies diffèrent profondément des approches plus con-

nues et plus anciennes du criblage à haut débit (High Throughput Screening, HTS) utilisées clas-

siquement par l’industrie pharmaceutique. Le HTS permet de déterminer très rapidement (des di-

zaines de milliers de points de données par jour) si un composé interagit physiquement avec un

récepteur cible, mais ne fournit pas d’informations sur ses effets. Les techniques HCS sont plus

lentes (des milliers de points de données par jour) mais permettent d’étudier précisément l’effet

moléculaire d’une bibliothèque de composés sur une cible donnée.

Les approches HCS sont nécessaires pour découvrir et caractériser des composés comme les

CB₁-SSi, qui se différencient des molécules pharmacologiques traditionnelles non pas par leur ca-

pacité à se lier à une cible mais par les effets moléculaires spécifiques qu’ils ont sur celle-ci.

L’équipe d’Aelis Farma a une expérience importante des techniques HCS et a développé un savoir-

faire unique pour évaluer l’activité de ERK, l’un des principaux composants de la voie MAP-Kinase,

ainsi que d’autres voies de signalisation, de manière reproductible et standardisée. La voie MAP-

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Kinase est l’une des voies cellulaires les plus impliquées dans la médiation des effets à long terme

des drogues d’abus, du stress et dans la régulation des processus de mémoire (Adams et Sweatt,

2002 ; Al-Hasani et Bruchas, 2011 ; Sun et al., 2016).

5.2.2.2.2. Méthode de screening multifactorielle d’Aelis Farma

L’un des problèmes majeurs du pipeline de développement de médicaments dans l’industrie phar-

maceutique est son très faible taux de réussite. Selon les études et la méthode utilisée pour le

calculer, le taux de réussite global varie de 0,1 à 4 % (Paul et al., 2010 ; Hingorani et al., 2019).

Trois facteurs majeurs (Kola et al., 2004) expliquent, pour environ un tiers chacun, le taux élevé

d’échecs observé lors du développement des médicaments :

1. Le manque d’efficacité lors des essais cliniques,

2. Les problèmes de pharmacocinétique, de synthèse et de formulation des composés,

c’est-à-dire biodisponibilité et absorption médiocres, synthèse et formulation peu pra-

tiques et coûts de production trop élevés,

3. La toxicité chez les animaux et les problèmes de tolérabilité chez l’homme.

Sur la base de cette analyse, l’équipe d’Aelis Farma a modifié l’approche standard de la première

phase de sélection des médicaments. L’approche d’Aelis Farma a ainsi été conçue de manière à

augmenter le taux de réussite d’une nouvelle molécule à franchir le cap du développement précli-

nique préalable à l’administration à l’homme, une phase de développement au cours de laquelle

de nombreux candidats-médicaments échouent.

Selon l’approche classique, la phase de sélection précoce d’une librairie de molécules se con-

centre principalement sur la caractérisation, d’abord in vitro, puis in vivo de l’efficacité des compo-

sés (Figure 6). La biodisponibilité, la formulation et la toxicité ne sont généralement étudiées que

plus tard, au cours du développement préclinique et clinique. Par conséquent, de nombreux can-

didats-médicaments échouent au cours du développement préclinique et des premières phases

cliniques en raison de problèmes de tolérabilité, de biodisponibilité et de formulation qui n’ont pas

été caractérisés auparavant.

FIGURE 6. LE CRIBLAGE PRECOCE DE TOXICITE ET CMC UTILISE PAR AELIS FARMA

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La méthode d’Aelis Farma pour la sélection de candidats-médicaments utilise des approches in-

novantes qui permettent de recueillir des informations sur les principales causes d’attrition, la toxi-

cité, la biodisponibilité et la formulation très tôt au cours du développement (Figure 6). Cela permet

à la Société de ne débuter les études de développement préclinique nécessaires pour obtenir

l’autorisation d’administrer le composé à l’homme que pour les candidats-médicaments qui pré-

sentent les caractéristiques suivantes :

1. Ne montrer aucun signe de toxicité dans une batterie de tests in vitro,

2. Disposer d’un prototype déjà validé pour une formulation commercialement viable et des

coûts de production acceptables,

3. Présenter une bonne biodisponibilité et un bon accès au cerveau lorsqu’ils sont adminis-

trés à l’aide du prototype de formulation commercialisable.

Ce processus multifactoriel de sélection de candidats-médicaments semble augmenter significati-

vement le taux de succès des composés capables d’effectuer la transition de l’animal à l’homme.

En effet les deux candidats-médicaments sélectionnés à ce jour par Aelis Farma, AEF0117 et

AEF0217, ont franchi avec succès les étapes de développement préclinique et les études de

Phase 1. À titre de référence, le taux de réussite d’une plateforme standard pour passer de la

phase préclinique à la phase clinique est estimé à environ 10-20 % (Seyhan, 2019).

5.2.2.2.3. Les modèles comportementaux innovants d’Aelis Farma

La dernière étape de la procédure de sélection précoce mise en œuvre dans la plateforme d’Aelis

Farma est l’évaluation du candidat-médicament à l’aide de modèles comportementaux spécifique-

ment adaptés à la maladie cible. Ces modèles utilisent une approche dite de « Face Validity » qui

consiste à reproduire chez l’animal les principaux symptômes d’une maladie observée chez

l’homme. Ces approches sont rarement utilisées dans le pipeline de découverte de candidats-mé-

dicaments ciblant les troubles du comportement parce qu’elles sont souvent complexes, longues

et, pour de nombreuses pathologies, ne sont tout simplement pas disponibles. Dans ce contexte,

Aelis Farma s’est appuyée sur l’expertise du Dr Piazza qui a déjà développé plusieurs modèles de

ce type dont certains ont été publiés dans la prestigieuse revue Science (Cabib et al., 2000 ; De-

roche-Gamonet et al., 2004 ; Kaouane et al., 2014 ; Piazza et al., 1989).

Ci-dessous sont décrits les deux modèles translationnels prédictifs utilisés par Aelis Farma pour le

développement de AEF0117 et de AEF0217.

•

Pour AEF0117 : modèle d’auto-administration de THC chez le primate

L’auto-administration de drogues est considérée comme le meilleur modèle expérimental pour étu-

dier la toxicomanie chez les animaux. Dans ce test, les animaux apprennent à produire un travail

afin d’obtenir l’administration d’une dose d’une drogue d’abus. Les rongeurs sont les espèces les

plus utilisées pour étudier l’auto-administration de drogues, et ils apprennent facilement à s’auto-

administrer la plupart des drogues et à produire une grande quantité de travail pour les obtenir,

comme par exemple des milliers de pressions sur un levier pour obtenir une seule injection de

cocaïne. Cependant, les rongeurs apprennent à s’auto-administrer certains agonistes CB₁mais

pas le THC. Étant donné que chaque agent pharmacologique peut avoir des effets différents, le

seul véritable modèle d’addiction au cannabis valable est celui dans lequel l’auto-administration de

THC peut être étudiée.

Les seules espèces qui apprennent à s’auto-administrer du THC sont les primates. L’auto-admi-

nistration de drogues chez les primates est beaucoup plus complexe et longue que chez les

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rongeurs, et très peu de laboratoires ont cette expertise. C’est pourquoi l’étude des effets de

AEF0117 sur l’auto-administration de THC chez les singes a été réalisée par la division de neu-

rosciences comportementales (dirigée par le Dr Yavin Shaham) de « l’intramural program » du

NIDA-NIH. Le laboratoire du Dr Shaham est l’une des rares installations au monde à avoir une

expérience de ce modèle spécifique. Ce n’est qu’après avoir obtenu des résultats positifs dans ces

études qu’Aelis Farma a décidé d’initier les études précliniques nécessaires à l’obtention de l’auto-

risation de première administration à l’homme auprès de la FDA.

•

Pour AEF0217 : Test non-verbal pour la mémoire de travail et la flexibilité de la mémoire

La cognition est une fonction complexe qui englobe plusieurs compétences indépendantes, comme

par exemple la mémoire à court terme, la mémoire à long terme, la mémoire de travail, la navigation

spatiale, la flexibilité de la mémoire, qui sont à leur tour médiées par différentes structures céré-

brales. Chez les animaux, les deux fonctions cognitives les plus étudiées sont la mémoire à long

terme et l’orientation spatiale, pour lesquelles il existe des tests standardisés. Malheureusement,

la mémoire à long terme et l’orientation spatiale ne sont que très rarement affectées dans les défi-

cits cognitifs chez l’homme. Les déficits principaux sont le plus souvent la mémoire de travail et la

flexibilité de la mémoire. Ces deux fonctions cognitives sont typiquement étudiées chez l’homme

en utilisant des tâches verbales impossibles à reproduire chez l’animal. Pour contourner ce pro-

blème, Aelis Farma, en collaboration avec des chercheurs de l’Institut Magendie de l’INSERM, a

développé un nouveau test comportemental qui permet d’étudier la mémoire de travail et la flexi-

bilité de la mémoire dans le contexte de la trisomie 21 (syndrome de Down) en utilisant des tâches

non verbales. Ces tâches peuvent être réalisées avec des procédures pratiquement identiques

chez les rongeurs et chez l’homme, en utilisant respectivement un labyrinthe réel et un labyrinthe

virtuel (Figure 7). Ces tâches non verbales ont été validées dans plusieurs études précliniques et

cliniques (données provenant de la Société) montrant la capacité de ce test à mesurer des déficits

de mémoire de travail semblables chez des souris transgéniques modèle de trisomie et chez des

personnes avec un syndrome de Down. Ce n’est qu’après avoir démontré que AEF0217 peut in-

verser les déficits cognitifs chez les souris transgéniques modèle de trisomie, tels que mesurés par

la tâche non-verbale de mémoire de travail, qu’Aelis Farma a pris la décision de sélectionner ce

composé pour poursuivre le développement préclinique nécessaire à obtenir l’autorisation de l’ad-

ministrer à l’homme.

FIGURE 7. TACHE NON-VERBALE POUR LA MEMOIRE DE TRAVAIL DANS LE SYNDROME DE DOWN

5.2.2.3. Partenariats structurants avec des instituts de recherche de

haut niveau

S’appuyant sur le grand intérêt de la communauté scientifique pour la nouvelle classe de médica-

ments développée par Aelis Farma et sur la renommée académique du Dr Piazza, Aelis Farma a

pu développer des partenariats fructueux avec des instituts de recherche nationaux et internatio-

naux de pointe et être attributaire d’importants financements non dilutifs (pour un total de 20,3

millions d’euros à ce jour) de la part des agences de financement les plus prestigieuses, telles que

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le NIH (National Institute of Health) aux États-Unis et la Commission européenne via le programme

Horizon 2020. La Société estime que ce réseau d’excellence est un atout important pour Aelis

Farma.

5.2.2.3.1. Principaux instituts de recherche constituant le réseau d’Aelis Farma

•

Division des troubles liés à l’utilisation de substances de l’université de Columbia

au New York State Psychiatric Institute (NYSPI ; New York, États-Unis). Ce départe-

ment de l’université de Columbia est l’un des principaux programmes de psychiatrie aux

États-Unis visant le traitement de la toxicomanie et figure régulièrement parmi les cinq pre-

miers programmes universitaires de lutte contre la toxicomanie et l’alcoolisme, selon le

classement du U.S. World and News Report. Ce département se consacre à un large éven-

tail de recherches translationnelles et cliniques, à l’avant-garde de la lutte contre les pro-

blèmes d’addiction. Au sein de ce département, les deux principaux collaborateurs d’Aelis

Farma sont le professeur Frances Levin (directeur du département) et le professeur Mar-

garet Haney (directeur du Cannabis Research Laboratory et co-directeur du département).

L’essai clinique de Phase 2a avec AEF0117 a été mené dans le laboratoire du Pr. Haney,

et le Pr. Levin est l’investigatrice principale (PI) et coordinatrice de l’étude multicentrique

de Phase 2b avec AEF0117 qui a démarrée au cours du deuxième trimestre 2022.

•

Programme de recherche intramural du National Institute on Drug Abuse (NIDA, Bal-

timore, États-Unis). Cet institut est l’un des principaux centres capables de mener des

recherches fondamentales, précliniques et cliniques de pointe sur les mécanismes qui

sous-tendent les troubles liés à la consommation de drogues, la dépendance et la rechute,

dans le but ultime de traduire ces efforts en nouvelles méthodes de prévention et de trai-

tement de ces troubles. Aelis Farma collabore depuis 2013 avec le Dr Yavin Shaham, chef

de la branche de recherche sur les neurosciences comportementales et l’un des meilleurs

scientifiques dans le domaine de l’addiction. C’est dans le laboratoire du Dr Shaham que

les effets de AEF0117 sur l’auto-administration de THC chez les singes ont été étudiés.

•

Le Yale Interdisciplinary Stress Center de la Yale School of Medicine (Yale, États-

Unis). Le Yale Stress Center mène des recherches interdisciplinaires de pointe axées sur

le développement et l’expérimentation de nouveaux traitements visant à inverser les effets

destructeurs du stress sur le cerveau, le corps et les comportements. Aelis Farma collabore

depuis 2014 avec le Pr. Rajita Sinha, directeur du centre. Avec le Pr Sinha, la Société a

développé un modèle qui permet d’étudier la rechute dans l’addiction au cannabis chez

l’homme en utilisant des essais cliniques de courte durée. Le Yale Stress Center est éga-

lement l’un des centres cliniques de la Phase 2b pour AEF0117.

•

The MIND Institute (de l’Université de Californie Davis, États-Unis). Le MIND Institute

de l’Université de Californie Davis est un centre de recherche international collaboratif qui

se consacre à la sensibilisation, à la compréhension, à la prévention et au traitement des

problèmes associés aux troubles du développement neurologique. La mission du MIND

Institute est de trouver et de développer des traitements pour faire face aux défis liés aux

handicaps neurodéveloppementaux. Dans le cadre du projet ICOD (Improving Cognitive

Deficits in Down syndrome, Horizon 2020), Aelis Farma travaille avec le MIND Institut et le

NIH pour introduire et valider en Europe la version du NIH-toolbox adaptée au syndrome

de Down. Cette version du NIH-toolbox, qui a été développée par l’institut, est le meilleur

outil disponible pour évaluer la performance cognitive globale dans les déficits intellectuels.

Les référents scientifiques de ce projet sont le Pr. Leonard Abbeduto, directeur de l’institut,

et le Dr David Hessl (Clinical Professor).

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•

Neurocentre Magendie de l’INSERM (Bordeaux). Le mécanisme de défense, médié par

la prégnénolone, utilisé par le cerveau pour contrer une hyperactivité du récepteur CB₁a

été découvert au Neurocentre Magendie, pendant le mandat du Dr Piazza en tant que

directeur. La Société a signé en 2014 un contrat de collaboration avec le Neurocentre Ma-

gendie qui donne accès à Aelis Farma à des infrastructures et à une expertise scientifique

de pointe dans le domaine de la neurobiologie. Le Neurocentre Magendie est également

l’un des instituts les plus réputés dans le domaine des récepteurs CB₁et des endocanna-

binoïdes. De nombreuses découvertes capitales dans ce domaine de recherche ont été

faites par les chercheurs de Magendie, Giovanni Marsicano, Daniela Cota, Jean-Michel

Revest et Monique Vallée. Ces chercheurs sont depuis plusieurs années liés à Aelis Farma

par des contrats de consultance exclusifs et consacrent 25 % de leur temps aux pro-

grammes de recherche de la Société.

•

Parc de Recerca Biomèdica de Barcelona (PRBB, Barcelone, Espagne). Le PRBB est

une structure d’excellence qui accueille différents instituts et est doté d’installations de

pointe pour la recherche préclinique et clinique consacrée à la compréhension des mala-

dies du cerveau telles que l’addiction, le stress et les troubles cognitifs. Aelis Farma colla-

bore actuellement avec deux chercheurs prestigieux de cet institut. Le professeur Rafael

Maldonado (Laboratorio de Neurofarmacología-NeuroPhar, UPF) est un expert de premier

plan dans les études précliniques sur les cannabinoïdes, la dépendance et les troubles

cognitifs. En particulier, l’implication des récepteurs CB₁dans les troubles neurodévelop-

pementaux a été découverte au sein de son laboratoire. De plus, certaines des premières

études précliniques d’efficacité de AEF0117 et de AEF0217 ont été réalisées par son

groupe de recherche. Le professeur Rafael De La Torre Fornell (Instituto hospital del mar

d’investigationes medices, IMIM) est un expert en médecine translationnelle et dans les

études cliniques de preuve de concept, avec une expertise de premier plan dans le déve-

loppement de traitements pour le syndrome de Down et les troubles cognitifs liés au vieil-

lissement. Le professeur de la Torre Fornell est le coordinateur du projet ICOD qui est

dédié au développement clinique de AEF0217 dans le syndrome de Down. Le professeur

de la Torre Fornell est également l’investigateur principal du programme de Phase 1, de la

Phase 1/2 complétée et de la future Phase 2 (qui débutera 3ème /4ème trimestre 2025)

pour AEF0217.

5.2.2.3.2. Principaux organismes ayant contribué au financement des projets

d’Aelis Farma

Différentes organisations publiques en France, dans l’UE et aux États-Unis ont financé les projets

d’Aelis Farma pour un total de 20,3 millions d’euros, dont 15,3 millions d’euros de subventions et

4,9 millions d’euros de prêts remboursables et non remboursables.

•

Aux États-Unis : Le NIH-National Institute on Drug Abuse (NIH-NIDA) a accordé deux

subventions pour un total de 7,8 millions de dollars (3,3 mil-

lions de dollars en 2016 et 4,5 millions de dollars en 2021)

consacrés aux développements cliniques et non-cliniques

de AEF0117 dans les troubles liés au cannabis.

En Europe : Dans le cadre du programme Horizon 2020-EU.3.1.3, la Commission Euro-

péenne a accordé en janvier 2021 au projet ICOD

(Improving Cognition in Down syndrome) présenté

par la Société, une subvention de 6 millions d’eu-

ros dédiée au développement clinique de

AEF0217 dans le syndrome de Down.

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•

En France : Entre 2014 et 2024, la Société a reçu plusieurs subventions et prêts de di-

verses institutions publiques. Bpifrance,

une entité financière du gouvernement

français, a accordé à Aelis Farma plu-

sieurs subventions et prêts pour la R&D, y

compris dans le cadre du prestigieux pro-

gramme Deeptech pour un total de 5,1

millions d’euros. Les programmes de la Région Nouvelle-Aquitaine et du FEDER (Fonds

Européen de Développement Régional) ont accordé à Aelis Farma un total de 3,3 millions

d’euros en subventions et prêts. Aelis Farma a également reçu de plus petites subventions

de la MILDECA (Mission Interministérielle de lutte contre les drogues et les conduites ad-

dictives), de l’Université de Bordeaux et de l’INSERM pour un total de 0,6 million d’euros.

5.2.3. Nouveaux produits développés par Aelis Farma

5.2.3.1. AEF0117 comme traitement des troubles liés au cannabis

5.2.3.1.1. Aperçu des troubles liés au cannabis

Aelis Farma a pour objectif de développer AEF0117 dans le traitement des troubles liés au canna-

bis (Cannabis Related Disorders, CRD). Les CRD sont reconnus par la communauté scientifique

et réglementaire et sont décrits dans une section spécifique de la dernière édition du manuel dia-

gnostique et statistique des troubles mentaux (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disor-

ders, DSM-5, 2013).

Les deux principaux troubles inclus dans les CRD sont :

•

Les troubles de l’usage du cannabis (Cannabis Use Disorders, CUD), qui est la définition

de l’addiction au cannabis dans le DSM-5.

•

La psychose induite par le cannabis, qui est l’une des manifestations les plus graves des

diverses toxicités induites par le cannabis, décrites dans le DSM-5.

AEF0117 a obtenu en 2016 l’autorisation de la FDA pour être administré à l’homme, acquérant

ainsi le statut dit de « nouveau médicament en recherche » (Investigational New Drug, IND), pour

le traitement du CUD, la cible principale de AEF0117.

5.2.3.1.1.1. Troubles de l’usage du cannabis (CUD)

Les troubles liés à l’usage du cannabis (Cannabis Use Disorders, CUD) sont une forme reconnue

d’addiction. Les patients atteints de CUD consomment généralement du cannabis entre 5 et 15

fois par jour et presque tous les jours (Santaella-Tenorio et al., 2019 ; Connor et al., 2021). Ce

niveau élevé de consommation est associé à plusieurs effets indésirables décrits dans la Section

5.2.3.1.2. Parmi ceux-ci, les déficits cognitifs et le syndrome amotivationnel sont les causes les

plus fréquentes de l’altération du fonctionnement social observée chez les patients CUD. Ainsi,

dans la tranche d’âge où les troubles liés au cannabis sont les plus répandus (11,4 % dans la

tranche d’âge de 12 à 25 ans) (SAMSHA, 2024), la capacité d’apprendre de nouvelles choses et

la motivation à réussir sont essentielles à une insertion sociale réussie. L’importante perturbation

sociale causée par une consommation soutenue de cannabis est illustrée par les risques plus éle-

vés de décrochage scolaire et de chômage observés chez les jeunes adultes qui consomment du

cannabis presque quotidiennement. Les dernières statistiques américaines (SAMSHA, 2024) font

état de près de 19 millions de de personnes ayant reçu un diagnostic de CUD en 2023, ce qui

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constitue une augmentation d’environ 35% par an par rapport au nombre de personnes diagnosti-

quées en 2020 (14,2 millions en 2020 (SAMSHA, 2021).

5.2.3.1.1.2. Psychose induite par le Cannabis

La psychose induite par le cannabis (Cannabis induced Psychosis, CiP) représente un problème

de santé publique croissant. La CiP ne doit pas être confondue avec la schizophrénie, il s’agit d’une

classe nosographique spécifique appartenant à une catégorie différente du DSM-5, avec un en-

semble différent de critères diagnostiques (DSM-5, 2013 ; Hasin et al., 2013). De plus, la sympto-

matologie de la CiP semble différente de celle de la schizophrénie avec une prévalence plus élevée

d’hallucination visuelle et une prévalence plus faible de délire (Grewal et George, 2017). En outre,

la psychose induite par le cannabis ne répond pas bien aux neuroleptiques (le traitement standard

de la schizophrénie) qui ne sont pas bien tolérés par les consommateurs de cannabis (Grewal et

George, 2017). Les psychoses induites par le cannabis nécessitent généralement une hospitalisa-

tion d’une durée moyenne de deux semaines. Les symptômes disparaissent ordinairement en

quelques semaines/mois si le patient s’abstient de consommer du cannabis. Cependant, on estime

que 50 % des patients qui développent une psychose induite par le cannabis développeront dans

le temps une schizophrénie (Grewal et George, 2017).

5.2.3.1.2. Conséquences néfastes d’une consommation excessive de canna-

bis

Plusieurs études et enquêtes épidémiologiques indiquent que la consommation de cannabis peut

avoir de graves conséquences néfastes sur la santé. Ces effets négatifs du cannabis peuvent être

divisés en :

1. Une intoxication aiguë au cannabis, qui nécessite une admission aux urgences.

2. Des conséquences négatives résultant d’une utilisation fréquente qui affectent le com-

portement et la biologie de l’individu à long terme.

5.2.3.1.2.1. Intoxication aiguë au Cannabis

Les principales raisons d’admission aux urgences en raison de la consommation de cannabis se

répartissent en deux grandes catégories :

1. L’apparition de symptômes psychiatriques et neurologiques.

2. L’altération des fonctions cardiovasculaires.

Selon un récent rapport de l’Observatoire européen des drogues et des toxicomanies (EMCDDA,

2020, voir Références) basé sur les données recueillies pendant 4 ans (2014-2017) dans 32 hôpi-

taux à travers l’Europe, le cannabis a été impliqué dans 4.153 cas sur un total de 23.947 présen-

tations aux urgences dues aux drogues et enregistrées au cours de cette période (17,3 % de tous

les cas). Les principales raisons des admissions aux urgences en relation avec le cannabis étaient

des symptômes psychiatriques et neurologiques (près de 80 % des symptômes observés) et à un

moindre degré (environ 20 %) des symptômes cardiovasculaires tels que des sensations de bat-

tements cardiaques irréguliers (palpitations, 20 %) et pression artérielle systolique (hypertension,

5 %). Parmi les symptômes psychiatriques, l’anxiété (39 %), l’agitation/l’agressivité (22 %), la psy-

chose (15 %) et les hallucinations (14 %) étaient les plus fréquentes. Ce rapport décrit également

une incidence élevée de nausées et de vomissements (20 %) qui sont les principaux symptômes

du syndrome d’hyperémèse cannabique, qui provoque des cycles réguliers sévères de nausées,

de vomissements et de déshydratation, nécessitant parfois des soins médicaux d’urgence (Galli et

al., 2011). Une prévalence similaire de symptômes psychiatriques, neurologiques et

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cardiovasculaires a également été reportée dans des études de plus petites échelles menées aux

États-Unis et en Suisse (Noble et al., 2019 ; Schmid et al., 2019), bien que les sous-catégories

utilisées ne soient pas les mêmes et que, par conséquent, les différentes études ne soient pas

directement comparables.

5.2.3.1.2.2. Conséquences négatives à long terme de la consommation régulière de can-

nabis

La consommation de cannabis, chez les utilisateurs réguliers à long terme, peut induire une série

de perturbations comportementales. Plusieurs troubles cognitifs ont été rapportés, notamment des

déficits des fonctions exécutives, de la mémoire à court terme, de l’attention, de performance dans

les processus mentaux complexes, du jugement, de la motricité et du temps de réaction (Crean et

al., 2011 ; Fisk et Montgomery, 2008 ; Montgomery et al., 2012). Lorsque les personnes commen-

cent à consommer du cannabis avant l’âge de 18 ans, une perte permanente allant jusqu’à 8 points

de quotient intellectuel (QI) a également été décrite (Meier et al., 2012).

Les jeunes consommateurs de cannabis sont particulièrement vulnérables à la réduction du QI,

puisque des différences de QI de 14 points ont été rapportées en comparant des groupes d’ado-

lescents (15-16 ans) gros consommateurs et non-consommateurs de cannabis (Frolli et al., 2021).

En accord avec cette notion, la consommation précoce de cannabis a été associée à des déficits

cognitifs plus importants, même lorsque la durée totale de la consommation est relativement

courte, environ 2,5 ans en moyenne (Solowij et al., 2011).

Des études récentes, utilisant l’imagerie par résonance magnétique fonctionnelle (functional ma-

gnetic resonance imaging, fMRI), ont fourni des corrélats neuroanatomiques aux troubles cognitifs

observés chez les consommateurs fréquents de cannabis, montrant une diminution de l’épaisseur

des régions préfrontales impliquées dans les fonctions exécutives (Albaugh et al., 2021) et un plus

petit volume de l’hippocampe, une région du cerveau impliquée dans l’apprentissage et la mémoire

(Rocchetti et al., 2013).

La consommation de cannabis a également été associée à une prévalence plus élevée de mala-

dies et symptômes psychiatriques. En effet, une étude (Livne et al., 2022) comparant les données

des cohortes NESARC (2001-2002) et NESARC-III (2012-2013) (~80.000 personnes) a révélé

que, dans les deux enquêtes, les troubles psychotiques de type schizophrénie formellement dia-

gnostiqués étaient significativement plus fréquents chez les participants présentant un trouble de

l’usage du cannabis que chez les non-consommateurs (2001-2002 : 2,55 % contre 0,27 % ; 2012-

2013 : 3,38 % contre 0,68 %). De plus, deux revues systématiques d’études menées aux États-

Unis, en Australie, en Nouvelle-Zélande et en Europe ont suggéré une association positive entre

le niveau de consommation de cannabis et le risque de troubles psychotiques, incluant la schizo-

phrénie (Marconi et al., 2016 ; Moore et al., 2007), avec un risque plus élevé chez les individus qui

consommaient du cannabis à une fréquence élevée (risque 2 à 4 fois plus élevé pour les grands

consommateurs par rapport aux non-consommateurs) ou qui consommaient du cannabis à forte

teneur en THC (augmentation de 5,4 fois du risque par rapport aux non-utilisateurs, Di Forti et al.,

2015). Un diagnostic de CUD au cours des 12 derniers mois a également été associé à un risque

accru (entre 1,7 et 5 fois) de divers troubles affectifs, anxieux et de la personnalité (Hasin et al.,

2016). Le syndrome amotivationnel lié au cannabis est également fréquent chez les consomma-

teurs de cannabis dont l’usage est quasi quotidien. Ce syndrome est décrit comme une diminution

de la motivation et de l’aptitude à accomplir les activités ordinaires requises dans la vie quotidienne,

une perte d’énergie et de motivation au travail, et une détérioration de la personnalité (Lac et Luk,

2018, Reilly et al., 1998). Une altération du sommeil a également été décrite chez les

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consommateurs réguliers de cannabis ainsi que pendant le sevrage du cannabis (Bolla et al.,

2008 ; Budney et al., 2008 ; Diep et al., 2022).

5.2.3.1.2.3. Perturbation du fonctionnement social

Il a été suggéré que les étudiants qui consomment régulièrement du cannabis ont de moins bons

résultats scolaires que leurs pairs non-fumeurs, un niveau de scolarité réduit et une probabilité plus

élevée d’abandonner l’école, ayant ainsi beaucoup moins de chances d’obtenir un diplôme (Fer-

gusson et al., 2015, Macleod et al., 2004). Dans une vaste étude comprenant 6 556 participants

d’Australie et de Nouvelle-Zélande (Horwood et al., 2010), la consommation précoce de cannabis

représentait 17 % du taux global d’échec en enseignement secondaire. Une forte consommation

de cannabis est également liée à un niveau de revenus plus faible, à une plus grande dépendance

à l’aide sociale, à l’absence du travail, au chômage, à un comportement criminel et à une moindre

satisfaction à l’égard de la vie (Brook et al., 2013 ; Fergusson et al., 2015). Par exemple, une étude

longitudinale dans une cohorte de 1.265 néozélandais (Fergusson et Boden, 2008) a montré que

les individus qui ont déclaré avoir consommé du cannabis à 400 occasions ou plus entre 15 et 21

ans avaient des probabilités plus élevées, au cours de la période comprise entre 21 et 25 ans, de

dépendance à l’aide sociale (presque cinq fois plus élevées) et de risques de chômage (plus de

trois fois plus élevés) que ceux qui ne consomment pas de cannabis.

5.2.3.1.2.4. Effets négatifs sur les organes périphériques et sur le développement fœtal

L’effet cardiovasculaire négatif du cannabis (tachycardie, pression artérielle systolique élevée et

palpitations) a été considéré comme augmentant les risques de crise cardiaque (Noble et al., 2019)

et il a été proposé que la consommation de cannabis puisse être impliquée dans des cas d’infarctus

du myocarde, d’arythmies cardiaques, de cardiomyopathies, d’accident vasculaire cérébral et d’ar-

térites (Latif et Garg, 2020).

La consommation de cannabis pendant la grossesse peut provoquer des anomalies de croissance

chez le fœtus, une naissance prématurée, une mortinaissance et des problèmes de développe-

ment du cerveau, entraînant une hyperactivité et un déclin des fonctions cognitives (Goldschmidt

et al., 2000 ; Paul et al., 2021 ; Rompala et al., 2021). Le cannabis et les cannabinoïdes ont éga-

lement été impliqués dans de multiples effets génotoxiques pouvant entraîner des anomalies con-

génitales et le développement de cancers (Reece et Hulse, 2021 ; Reece et Hulse, 2022).

5.2.3.1.3. Aperçu des caractéristiques non-cliniques de AEF0117

La caractérisation de AEF0117 dans les études non cliniques réalisées par la Société et ses colla-

borateurs a confirmé que cet agent pharmacologique appartient à la nouvelle classe pharmacolo-

gique des inhibiteurs spécifiques de la signalisation du récepteur CB₁, qu’il est efficace dans les

modèles précliniques de troubles liés au cannabis et qu’il démontre à ce jour un profil ADMET

(Absorption, Distribution, Métabolisme, Excrétion et Toxicité) favorable. Les principaux résultats

des études non cliniques et cliniques avec AEF0117 ont été publiés en juin 2023 dans Nature

Medicine (Haney et al., 2023).

5.2.3.1.3.1. AEF0117 : substance et produit pharmaceutiques

AEF0117 est une nouvelle molécule dérivée de la prégnénolone qui est obtenue à la suite d’une

transformation en trois étapes du composé parent.

AEF0117 est solubilisé dans de l’huile de maïs de grade pharmaceutique, une huile végétale com-

posée de triglycérides à longue chaîne qui peut être utilisée en toute sécurité chez l’homme. Cette

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formulation lipidique a été administrée par voie orale sous forme liquide par gavage dans toutes

les études précliniques et sous forme de gélules molles dans les études cliniques. Sur la base des

données disponibles à ce jour, la stabilité de la formulation en gélule molle de AEF0117 parait être

d’au moins 36 mois à compter de la date de fabrication.

5.2.3.1.3.2. Caractérisation des effets in vitro de AEF0117

In vitro, AEF0117 mime les effets du mécanisme anti-THC naturellement mis en jeu dans le cer-

veau par la prégnénolone. Ainsi, AEF0117, dans les lignées cellulaires exprimant le récepteur CB₁,

inhibe l’augmentation induite par le THC de la phosphorylation de MAPK et la diminution de la

respiration cellulaire. En revanche, AEF0117 n’inhibe pas la diminution de l’AMPc induite par le

THC. AEF0117 parait aussi plus sélectif que la prégnénolone (données internes Aelis Farma) et

ne modifie pas de façon significative la liaison des ligands à tous les récepteurs (85 au total) qui

ont été étudiés à l’aide d’un profil de sélectivité à haut débit (données internes Aelis Farma).

5.2.3.1.3.3. Preuves de concept précliniques des effets de AEF0117 dans des modèles

de troubles liés à l’utilisation de cannabis

Lors d’essais précliniques réalisés entre 2013 et 2014 sur des modèles animaux, AEF0117 a for-

tement inhibé les effets du THC relatifs aux troubles de l’usage du cannabis (Cannabis use disor-

ders, CUD) et à la toxicité induite par le cannabis (Cannabis induced Toxicity, CiT), avec une four-

chette de doses la plus fréquemment observée allant d’une ID₅₀= 5 µg/kg à une ID₁₀₀= 15 µg/kg.

Cependant, pour certains comportements, des effets à des doses 10 fois inférieures ont également

été observés. Pour rappel, l’ID₅₀indique la dose nécessaire pour observer 50 % de l’effet inhibiteur

maximal et l’ID₁₀₀la dose nécessaire pour observer l’effet inhibiteur maximal.

Le potentiel de AEF0117 en tant que traitement du CUD a été évalué en utilisant le modèle d’auto-

administration intraveineuse dans lequel les animaux doivent réaliser une action (appuyer plusieurs

fois sur un levier) pour obtenir une injection intraveineuse du composé addictif étudié. Les effets

de AEF0117 ont été étudiés chez la souris sur l’auto-administration de l’agoniste du récepteur CB₁

WIN 55,212-2 (laboratoire du Professeur Maldonado à Barcelone) et chez les primates sur l’auto-

administration du THC (laboratoire du Dr Yavin Shaham, programme interne du NIDA, États-Unis ;

Figure 8 ). Dans tous ces modèles, AEF0117 a diminué l’auto-administration avec une ID₁₀₀d’en-

viron 15 µg/kg. AEF0117 a également inhibé (ID₁₀₀≤ 1,5 µg/kg) la réactivation de la recherche de

THC chez les primates, un test de référence pour l’étude des rechutes chez l’animal (Figure 8).

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FIGURE 8. EFFETS DE AEF0117 SUR L’AUTO-ADMINISTRATION DE THC ET LA RECHUTE CHEZ LE

SINGE-ECUREUIL

AEF0117 diminue de façon dose-dépendante (A) l’auto-administration de THC, un modèle d’addiction au

cannabis et (B) la réinstauration de la recherche de THC, un modèle de rechute dans l’usage du cannabis.

Chaque barre représente la moyenne ± ESM de (A) le nombre d’injections de THC (4µg/kg per injection)

pendant la session d’auto-administration (1 hour) ; et (B), Le taux de réponses provoqué par un injection (iv)

de véhicule (VEH) ou de THC (40 µg/kg) sur un levier précédemment délivrant du THC (*p < 0,05, vs. “vé-

hicule + pré-traitement véhicule” ; #p < 0,05, vs. “véhicule + pré-traitement THC”, test de Tukey). “0 µg/kg”

représente le véhicule en (A) et en (B).

Les effets de AEF0117 ont également été étudiés à l’aide d’autres modèles expérimentaux éva-

luant les effets pharmacologiques directs du THC sur le cerveau. Dans ces études, AEF0117 était

capable d’inhiber avec une ID₅₀entre 5 et 15 µg/kg et une ID₁₀₀entre 15 et 50 µg/kg : 1. L’aug-

mentation de la prise alimentaire induite par le THC (1 mg/kg) chez la souris, un effet du THC

souvent observé chez les consommateurs de cannabis (Figure 9A) ; 2. L’altération induite par le

THC (10 mg/kg) de l’inhibition par un prépulse (pre-pulse inhibition) (Figure 9C), un test modélisant

l’altération de l’intégration sensorielle qui caractérise les schizophrènes et qui peut aussi être in-

duite par le cannabis ; 3. L’augmentation de la libération de dopamine dans le noyau accumbens

induite par 1 mg/kg de THC chez le rat, qui est l’une des modifications neurobiologiques majeures

impliquées dans les effets addictogènes du cannabis (Mahler et al., 2007 ; De Luca et al., 2012) et

dans l’apparition d’états psychotiques (Gunasekera et al., 2021). AEF0117 inhibe également à des

doses plus faibles (ID₁₀₀≤ 1,5 µg/kg) l’augmentation de la stimulation psychomotrice induite par le

THC (0,3 mg/kg) chez la souris (Figure 9B), un autre effet du THC considéré comme lié à la capa-

cité du cannabis à faciliter les états psychotiques (Busquets-Garcia et al., 2017).

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FIGURE 9. EFFETS DE AEF0117 SUR L’EFFET PHARMACOLOGIQUE DU THC CHEZ LA SOURIS

Chez la souris, AEF0117 administré oralement empêche de façon dose-dépendante (A) l’augmentation de la

prise alimentaire induite par le THC (1 mg/kg ; ip), (B) l’augmentation de la locomotion induite par le THC (0,3

mg/kg ; ip), (C) l’altération induite par le THC (10 mg/kg ; ip) de l’inhibition de la réponse par un prépulse (82

dB). Lignes pleines = moyennes ; lignes en pointillés = moyenne ± ESM des groupes traités avec le véhicule

du THC ou avec le THC en l’absence de AEF0117. Points bleus, valeurs moyennes ± ESM des groupes traités

avec AEF0117 et le THC. ***p < 0,001, VEHAEF0117-VEHTHC vs VEHAEF0117-THC. ###p < 0,001,

AEF0117-THC vs VEHAEF0117-THC (test de Dunnett).

Bien que AEF0117 soit un inhibiteur puissant des effets comportementaux du THC, il n’a aucun

effet mesurable en lui-même et, en particulier : 1. Il ne parait pas augmenter l’anxiété et les com-

portements liés à la dépression ou diminuer l’activité des systèmes de récompense ; 2. Il ne préci-

pite pas le sevrage chez les animaux dépendants au THC ; 3. Il n’augmente pas la sécrétion des

hormones glucocorticoïdes. Tous ces effets sont en revanche observés après administration des

antagonistes du récepteur CB₁de la génération précédente et sont considérés comme prédictifs

de leurs effets indésirables.

5.2.3.1.3.4. ADMET (Absorption, Distribution, Métabolisme et Toxicité) de AEF0117

Les études ADMET sont réalisées tout au long du développement d’un composé afin d’obtenir

l’approbation pour entrer dans des phases spécifiques du développement clinique. Dans le cas de

AEF0117, les études ADMET nécessaires au démarrage du programme de Phase 1 en 2016 ont

été réalisées entre 2014 et 2015, celles nécessaires pour démarrer la Phase 2a ont été réalisées

entre 2016 et 2018 et celles nécessaires au démarrage de la Phase 2b prévue au second trimestre

2022 ont été réalisées entre 2018 et 2020. Un autre segment d’études ADMET a été complété en

2023, permettant à la Société de démarrer le programme de Phase 3 dès la fin de la Phase 2b.

•

Pharmacocinétique. Dans l’ensemble, AEF0117 présente des caractéristiques ADME fa-

vorables qui ne diffèrent pas entre les mâles et les femelles, et sont similaires entre les

souris, les rats et les chiens, avec l’exception d’une demi-vie et une AUC plus grandes

chez le chien que chez les deux autres espèces. AEF0117 a également une bonne biodis-

ponibilité (36,6% chez le rat, 68 % chez le chien).

•

Distribution. AEF0117 pénètre la plupart des organes et présente une exposition (AUC)

quatre fois plus élevée dans le cerveau que dans le plasma.

Métabolisme. AEF0117 a montré un profil métabolique favorable avec une stabilité plus

élevée chez l’homme par rapport à d’autres espèces, et contrairement à la prégnénolone,

il n’est pas converti en stéroïdes ni chez le rat ni chez le chien. Enfin, AEF0117 n’inhibe

pas l’activité des principaux CYP (cytochromes), des isoenzymes des UGT (UDP-glucuro-

nosyltransférase) et des transporteurs cellulaires, ni n’induit l’expression des CYP.

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•

Excrétion. AEF0117, après administration orale (per os) est principalement excrété dans

les fèces (89,1 %) et en quantités moindres dans l’urine (1,3 %).

Études de pharmacologie de sécurité. AEF0117 n’a modifié aucun des tests faisant par-

tie de ce package règlementaire (Safety Pharmacology) et qui comprennent l’évaluation de

l’activité du canal potassique hERG, le test d’Irwin, la température corporelle et la respira-

tion chez les rats conscients, la pression sanguine, le rythme cardiaque, l’électrocardio-

gramme et la température corporelle chez les chiens conscients.

•

Toxicité in vitro. À ce jour, AEF0117 n’a montré aucune cytotoxicité, génotoxicité ni po-

tentiel mutagénicité, même aux concentrations les plus élevées testées (74 et 100 µM). De

même, AEF0117 est dépourvu d’activité photo-cytotoxique dans le test de référence 3T3

NRU (3T3 Neutral Red Uptake ou absorption et fixation du colorant vital rouge neutre)

jusqu’à la concentration de 0.195 µg/mL.

Toxicité in vivo. AEF0117 montre une NOAEL (No Observed Adverse Effect Level ou

dose maximale sans effet nocif observé) > 65 mg/kg/jour. Cela a été démontré chez l’ani-

mal adulte après administration de AEF0117 pendant 182 jours consécutifs chez le rat et

jusqu’à 273 jours chez le chien, chez le rat juvénile ou dans des modèles visant à caracté-

riser l’effet toxique du composé sur la fertilité et le développement embryofoetal chez le rat

et le lapin, ainsi que le développement pré et post-natal chez le rat. Considérant que la

valeur de l’ID₅₀la plus observée de AEF0117 pour inhiber les effets du THC chez la souris,

le rat et les primates non humain est de 0,005 mg/kg, AEF0117 a un index thérapeutique

(TI) ≥ 13 000. De plus, AEF0117, même à la dose testée la plus élevée (2000 mg/kg), n'a

présenté aucune activité génotoxique in vivo telle qu’évaluée à l’aide du test du micronoyau

in vivo.

5.2.3.1.4. Aperçu des effets de AEF0117 dans les études cliniques

Aelis Farma a complété 4 études chez des volontaires sains : une étude SAD (AEF0117-101), une

étude MAD (AEF0117-102), une étude de Phase 1 sur l'absorption, le métabolisme et l'excrétion

(AME) du [4-14C]-AEF0117 (AEF0117-106), et une étude de Phase 1 sur les effets de la prise

alimentaire chez des volontaires sains (AEF0117-105). AEF0117 a également complété une étude

en bras croisés de Phase 2a chez des sujets atteints de CUD afin d'étudier les effets de AEF0117

sur les effets subjectifs du cannabis et l'auto-administration de cannabis (AEF0117-201) et une

étude de Phase 2b chez des adultes atteints de CUD en quête de traitement afin d'évaluer l'effica-

cité, l'innocuité et la tolérabilité de AEF0117 dans la réduction de la consommation de cannabis

(AEF0117-202).

Au total, 345 sujets ont été exposés à AEF0117 à ce jour. Les principaux résultats de ces trois

premières études cliniques avec AEF0117 (deux études de Phase 1 et une étude de Phase 2a)

ont été publiés en juin 2023 dans Nature Medicine (Haney et al., 2023).

Deux études de Phase 1 chez des volontaires sains ont été réalisées entre 2016 et 2017 :

Une étude à dose ascendante unique (SAD, AEF0117-101) dans laquelle AEF0117 ou un

placebo ont été administrés à 40 sujets une seule fois à l’une des quatre doses (0,2 mg;

0,6 mg; 2 mg; 6 mg) ;

Une étude à doses ascendantes multiples (MAD, AEF0117-102) dans laquelle AEF0117

ou un placebo ont été administrés à plusieurs reprises (une fois par jour pendant sept jours)

à 24 sujets.

Dans ces études de Phase 1, AEF0117 a été administré à un total de 48 sujets dans des cohortes

séquentielles de doses indépendantes.

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Une étude ouverte de Phase 1 sur l'absorption, le métabolisme et l'excrétion du [4-14C]-AEF0117

après une dose orale unique a été réalisée chez 8 volontaires sains, ce qui a permis d'analyser la

pharmacocinétique, l'excrétion et le métabolisme de AEF0117 (profil métabolique et identification

des métabolites).

Une étude ouverte de Phase 1 sur l'effet de la prise alimentaire sur la biodisponibilité orale de

AEF0117 chez des volontaires sains a également été réalisée. 22 sujets ont reçu une dose unique

de 1 mg de AEF0117 en condition de jeûne ou après une prise alimentaire.

Une étude de Phase 2a a été réalisée sur 29 sujets recevant AEF0117 et un placebo avec un

design croisé. L’étude a été réalisée dans le laboratoire d’étude du cannabis humain du Pr. Mar-

garet Haney à l’Université Columbia (NY) et comprenait deux cohortes indépendantes qui ont reçu

soit une faible dose (0,06 mg qd) ou une forte dose (1 mg qd) de AEF0117 en ordre ascendant.

Dans chaque cohorte, chaque sujet a reçu pendant cinq jours un placebo et AEF0117 en utilisant

un design croisé et un intervalle entre les deux périodes de dosage ≥ 14 jours.

Une étude multicentrique de Phase 2b, prospective, randomisée, en double aveugle, à 4 bras, en

groupes parallèles contre placebo a été réalisée. Les participants ont été recrutés dans onze

centres cliniques à travers les États-Unis. Trois cent trente-trois participants en quête de traitement

et souffrant d’un CUD modéré à sévère ont été traités une fois par jour pendant 12 semaines, avec

1,0 mg, 0,3 mg et 0,1 mg de AEF0117 ou un placebo. L'objectif de cette étude pionnière de

Phase 2b était de démontrer que AEF0117 réduit la consommation de cannabis et de déterminer

les critères d'évaluation et le dosage optimal de AEF0117 en vue d'études ultérieures. Trois doses

de AEF0117 (0,1, 0,3 et 1 mg une fois par jour pendant 12 semaines) ont été évaluées et plusieurs

paramètres (primaires, secondaires et exploratoires) mesurant les changements dans la consom-

mation de cannabis ont été analysés.

5.2.3.1.4.1. Caractéristiques pharmacocinétiques de AEF0117 chez l’homme

Chez les volontaires sains, la plupart des paramètres pharmacocinétiques de AEF0117 n’étaient

pas très différents de ceux observés chez l’animal. Le t_maxde AEF0117 était compris entre 2,5 et

3,5 heures et la C_maxet AUC étaient dans la plage de celles prédites en utilisant l’outil de rapport

de surfaces corporelles. De plus, l’augmentation de la Cmax et de l’AUC_lastentre les doses de 0,2

et 6 mg étaient proche de la proportionnalité.

La demi-vie d’élimination terminale estimée chez l’homme était plus longue que celles observées

chez les espèces animales (35,9 heures chez le chien) variant entre les individus de l’étude MAD

de 151,9 à 258,33 heures, sans différence majeure entre les doses et les études.

Un modèle de pharmacocinétique de population a montré que l’état d’équilibre serait atteint dans

le plasma après quatre semaines de traitement une fois par jour.

Chez les patients atteints de CUD (troubles liés à l’usage du cannabis) ayant reçu une des deux

doses de AEF0117 (0,06 mg et 1 mg) une fois par jour pendant 5 jours pour l’étude de pharmaco-

cinétique et pendant 12 semaines pour l’étude de Phase 2b, la pharmacocinétique semblait com-

parable à celle observée chez des volontaires sains.

Un modèle de pharmacocinétique de population avait prédit que le steady-state serait atteint dans

le plasma après quatre semaines de traitement qd (une fois par jour) et qu'il n'y aurait pas d'accu-

mulation par la suite. La prédiction du modèle a été confirmée par les données pharmacocinétiques

de la Phase 2b.

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5.2.3.1.4.2. Sécurité clinique de AEF0117

Chez les 78 volontaires sains qui ont reçu AEF0117 dans les quatre études de Phase 1 (SAD:

AEF0117-101, MAD: AEF0117-102, Food Effect: AEF0117-105 and C14-AEF0117: AEF0117-106)

, AEF0117 a été considéré comme sûr et bien toléré, sans événement indésirable sérieux (SAE)

et sans événement indésirable sévère lié au traitement (TEAE). De plus, aucune anomalie clinique

potentiellement significative (PCSA, Potentially Clinically Significant Abnormalities) n’a été obser-

vée au niveau des signes vitaux, de l’ECG et des marqueurs biologiques d’innocuité clinique. Au-

cune tendance pertinente n’a été observée dans le profil stéroïdien des sujets ou dans les concen-

trations d’endocannabinoïdes. De plus, aucune tendance pertinente n’a été observée dans les

tests psychométriques effectués pour évaluer des changements potentiels des états subjectifs et

de l’humeur. Les tests psychométriques utilisés étaient : l’échelle analogue visuelle de Bond et

Lader (VAS, Lader visual analog scale), le questionnaire de l’Addiction Research Center (ARCI 49,

Addiction Research Center Inventory), et les questionnaires Profile of Mood States (POMS 65).

Aucune idée suicidaire, comportement suicidaire ou comportement d’automutilation sans intention

suicidaire n’a été observé tels qu’évalués par l’échelle Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-

SSRS).

En résumé, chez les volontaires sains seulement des effets indésirables isolés ont été signalés,

sans lien avec les doses de AEF0117, et sans pertinence clinique lié au médicament.

Vingt-neuf sujets atteints de CUD ont été exposés à AEF0117 au cours de l’étude de Phase 2a

(AE0117-201). Aucun SAE n’a été signalé et AEF0117 a été considéré comme sûr et bien toléré

dans cette population de sujets. De plus, il n’est apparu aucun signe de sevrage précipité au can-

nabis ou de changement sous traitement avec AEF0117 dans les critères qui mesuraient l’inconfort

potentiel lors de la consommation de cannabis. Globalement, il n’a pas été identifié de profils spé-

cifiques d’effets indésirables lors de la comparaison des TEAE entre AEF0117 et le placebo ou

entre les cohortes 0,06 mg et 1 mg.

Deux cent trente-neuf sujets atteints de CUD ont été exposés à AEF0117 lors de l'étude de

Phase 2b (AEF0117-202). AEF0117 a été bien toléré et aucun problème d'innocuité n'a été ob-

servé. Le type et la fréquence des effets indésirables étaient similaires dans tous les groupes de

traitement, y compris le placebo. De plus, à la fin de la période de traitement, AEF0117 (1 mg/jour)

a amélioré, avec un effet presque statistiquement significatif, les scores d'anxiété et de dépression

sur l'échelle de Hamilton. Ces résultats suggèrent que le profil d'innocuité d'AEF0117 diffère de

celui des antagonistes des récepteurs CB₁, dont le rimonabant et le molunabant, qui ont démontré

qu'ils augmentaient l'anxiété et la dépression.

5.2.3.1.4.3. Efficacité Clinique de AEF0117, résultats de l’étude de Phase 2a

•

Design expérimental et observations réalisées pendant l’étude

Vingt-neuf volontaires présentant des troubles liés à l’usage du cannabis (Cannabis Use Disorders,

CUD) ont été traités dans l’étude de Phase 2a.

Les participants ont complété deux périodes d’hospitalisations de 5 jours (périodes A et B) sépa-

rées par une période sans traitement à l’extérieur du service d’au moins 14 jours. Au cours des

deux périodes d’hospitalisation, les participants ont reçu AEF0117 ou le placebo dans un ordre

contrebalancé. La moitié des participants ont reçu AEF0117 pendant la période A et le placebo

pendant la période B (séquence 1). L’autre moitié des participants a reçu le placebo pendant la

période A et AEF0117 pendant la période B (séquence 2).

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Du jour 1 au jour 5, la prise de AEF0117 ou du placebo a eu lieu chaque jour à 09h00 et les

participants ont fumé une quantité contrôlée de cannabis 3,5 heures plus tard (12h30). Les éva-

luations des effets subjectifs ont ensuite été effectuées à plusieurs reprises (5 fois à 20, 40, 60, 90

et 120 min après le cannabis) à l’aide de plusieurs items contenus dans deux outils différents : 1)

un questionnaire basé sur 44 échelles visuelles analogiques (Visual Analog Scale, VAS) (Haney

et al., 2013) ; et 2) le Cannabis Rating Form (CRF) (Haney et al., 2004). Les deux outils utilisaient

des échelles VAS (de 0 à 100) pour mesurer les effets subjectifs du cannabis.

Du jour 2 au jour 5, les participants ont eu quatre occasions (à 14 h 30, 16 h 30, 18 h 30 et 20 h

30) de s’auto-administrer du cannabis, c’est-à-dire d’acheter des bouffées de cannabis indivi-

duelles en utilisant leur crédit lié à l’étude et le nombre de bouffées à chaque session d’auto-admi-

nistration a été enregistré.

Les doses de AEF0117 ont été choisies sur la base d’un modèle pharmacocinétique de population

développé par Aelis Farma (données provenant de la Société) afin d’obtenir, chez 90 % des parti-

cipants, des concentrations plasmatiques de AEF0117 correspondant aux deux gammes de doses

qui avaient montré une modification des effets comportementaux du THC chez l’animal (1,5 et 15

µg/kg).

Le plan d’analyse statistique (Statistical Analysis Plan, SAP) incluait comme analyse principale un

modèle mixte en mesures répétées (Mixed Model Repeated Measures, MMRM). En cas d’interac-

tion significative entre traitement et séquence d’administration (d’abord placebo ou d’abord

AEF0117), une analyse confirmatoire en groupes parallèles devait être effectuée en prenant en

compte uniquement les données de la première période (A) au cours de laquelle les participants

ont reçu une dose de AEF0117 (0,06 ou 1 mg, n = 6, par dose) ou du placebo (n=14).

•

Effets de AEF0117 sur les effets subjectifs du cannabis et sur l’auto-administration de can-

nabis

Le principal effet subjectif du cannabis ciblé était l’effet positif perçu du cannabis, qui est considéré

comme lié au potentiel d’abus.

Lorsque l’analyse statistique globale MMRM a été réalisée (n=26, n=13 pour chaque dose), pour

la quasi-totalité des paramètres analysés, incluant effets subjectifs et auto-administration, des ef-

fets significatifs du traitement au cours des jours ou du temps ont été observés. Cependant, pour

tous les paramètres analysés, il y avait une interaction significative « traitement*sequence ». Ces

interactions significatives indiquaient que AEF0117 avait un effet différent selon l’ordre dans lequel

il était administré, à savoir avant ou après le placebo.

Comme prévu dans le plan d’analyse statistique, une analyse confirmatoire en groupes parallèles

a été effectuée. Cette analyse (Figure 10) a confirmé que AEF0117 diminue les effets subjectifs

du cannabis et l’auto-administration de cannabis avec un effet statistiquement significatif au cours

du temps, la dose de 1 mg montrant un effet plus important.

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FIGURE 10. EFFETS DE AEF0117 SUR L’EFFET POSITIF PERCU DU CANNABIS ET L’AUTO-ADMINIS-

TRATION DE CANNABIS CHEZ DES VOLONTAIRES DE RECHERCHE SOUFFRANT DE TROUBLES LIES

A L’USAGE DU CANNABIS

Données de l’analyse des groupes parallèles effectuée uniquement sur la première période d’administration

du traitement. Pour les effets subjectifs du cannabis, les points représentent les valeurs moyennes ± ESM du

score VAS en fonction du temps après l’administration du cannabis, calculées sur les cinq jours du test. Pour

l’auto-administration de cannabis, les points sont les valeurs moyennes ± ESM du nombre de bouffées à

chaque session d’auto-administration de la journée, calculées sur les quatre jours de test.

L’interaction significative « séquence*traitement » observée pour tous les paramètres étudiés était

probablement due à un effet résiduel du traitement chez les sujets ayant reçu AEF0117 au cours

de la première période de prise de médicament. Chez ces sujets, l’action inhibitrice de AEF0117 a

persisté, même lorsqu’ils ont reçu le placebo 14 jours plus tard. Cette hypothèse a été étayée par

les données PK recueillies au cours de l’étude qui ont montré, chez les sujets ayant reçu AEF0117

en premier, des taux plasmatiques significatifs du médicament au cours de la deuxième période

de traitement avec le placebo, et ce malgré une période d’interruption de 14 jours.

L’effet durable de AEF0117 observé ici, s’il est confirmé dans de futures études cliniques, consti-

tuera un avantage significatif dans le traitement des troubles de l’usage du cannabis (Cannabis

Use Disorders, CUD). Ainsi, l’observance quotidienne des traitements pharmacologiques, qui est

souvent un problème chez les usagers de drogues, sera contournée par les effets potentiels à long

terme de AEF0117.

5.2.3.1.4.4. Efficacité Clinique de AEF0117, résultats de l’étude de Phase 2b (AEF117-

202)

•

Design expérimental

Cette étude de Phase 2b était une étude randomisée, prospective, multicentrique, en double

aveugle, à 4 bras, en groupes parallèles contre placebo (« Effet de AEF0117 sur les patients en

quête de traitement souffrant de troubles liés à l'usage du cannabis (CUD) (SICA2) »1). Les parti-

cipants ont été recrutés dans onze centres cliniques des États-Unis. Trois cent trente-trois partici-

pants en quête de traitement et souffrant d'un trouble modéré (19 %) ou grave (81 %) de la con-

sommation de cannabis ≥5 jours/semaine au début de l'étude ont été traités une fois par jour pen-

dant 12 semaines. Les principaux groupes étaient AEF0117 0,3 mg (n=91), AEF0117 1 mg (n=91)

et le placebo (n=90). Un plus petit groupe (n=61) a reçu une dose inactive (0,1 mg) de AEF017.

Ce groupe devait être analysé si les doses de 0,3 et 1 mg induisaient des effets significatifs. Cette

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condition n'ayant pas été remplie, l'analyse s'est concentrée sur les groupes placebo, 0,3 et 1 mg

d'AEF0117.

L'étude comprenait une période de sélection, une période de traitement en double aveugle de 12

semaines, divisée en une période de grâce, les quatre premières semaines, et une période de

vérification du traitement comprenant les huit dernières semaines. La période de traitement a été

suivie d'une période de suivi de quatre semaines. Durant la période de grâce (du jour 1 au jour 28),

la consommation de cannabis n'était pas un critère utilisé pour caractériser les sujets non-répon-

deurs. Cette période a permis à AEF0117 d'atteindre l'état d'équilibre plasmatique et la mise en

place des changements de comportement. Pendant la période d’évaluation du traitement (du jour

29 au jour 84), toute consommation de cannabis a été prise en compte. Des évaluations pharma-

cocinétiques, des entrevues, des auto-évaluations et des évaluations de l'innocuité ont été effec-

tuées régulièrement tout au long de l'étude.

Les critères d'évaluation de cette étude étaient à la fois qualitatifs et quantitatifs. Les critères qua-

litatifs mesuraient la proportion de patients atteignant un seuil prédéterminé de consommation de

cannabis : 1. la proportion de patients consommant du cannabis ≤ 1 jour par semaine (critère prin-

cipal) ; 2. la proportion de patients atteignant l'abstinence complète ; 3. la proportion de patients

consommant du cannabis ≤ 2 jours par semaine. Les critères quantitatifs mesuraient le nombre de

jours de consommation de cannabis par semaine et la quantité de cannabis fumée par jour de

consommation, mesurée par les dollars dépensés pour acheter du cannabis. Les taux urinaires

normalisés par la créatine du métabolite THC-COOH, une mesure objective de la consommation

de cannabis, et les changements dans la qualité de vie (échelle Promis-29) ont également été

mesurés à la fin du traitement.

•

Résultats dans la population globale de l'étude

Dans la population globale de l'étude, AEF0117 1mg a induit une augmentation non statistique-

ment significative de la proportion de patients ayant atteint le critère d'évaluation primaire (Pla-

cebo= 2,2 % ; AEF0117 1mg = 4,4 % ; +100 % vs placebo), présentant une abstinence complète

(Placebo= 1,1 % ; AEF0117 1mg = 3,3 % ; +200 % vs placebo), et un effet plus faible (+25 % vs

placebo) sur la proportion de patients ayant consommé du cannabis ≤ 2 jours par semaine.

AEF0117 1mg a également réduit le nombre de jours de consommation par semaine, un effet qui

a augmenté avec le temps et qui était le plus élevé et presque statistiquement significatif au cours

du dernier mois de traitement (Placebo 6,1±0,36, AEF0117 1mg 5,1±0,04, 16% de diminution vs

placebo p=0,077). Une tendance plus faible a été observée pour les dollars dépensés en cannabis

par jour d'utilisation (Placebo 15,1±1,84, AEF0117 1mg 13,4±2,03, -11% vs placebo). Aucune dif-

férence notable n'a été observée dans les niveaux de THC-COOH dans l'urine à la fin du traite-

ment. Cette mesure était très variable parce que chaque centre clinique utilisait des laboratoires

différents pour cette analyse. AEF0117 à 1mg a également induit une tendance non statistique-

ment significative vers une diminution des symptômes négatifs mesurés par l'échelle de qualité de

vie Promis-29 (Placebo= -11.8±3.4 ; AEF0117 1mg= -16.8±3.1 ; -30% vs placebo). AEF0117 1mg

a également eu un effet favorable sur des comportements spécifiques connus pour être modifiés

de façon défavorable dans la CUD et par les antagonistes CB₁: l'anxiété (Placebo=4,0±0,44 ;

AEF0117 1mg= 2,8±0,44 : p=0,057) ; et la dépression (Placebo= 3,9±0,40 ; AEF0117 1mg= 3.2

±0.39; p=0.181).

•

Résultats dans la sous-population de patients ayant une forte volonté de modifier leur con-

sommation de cannabis

La volonté de réduire la consommation de cannabis, telle que mesurée par l'échelle de motivation

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à cesser de fumer au début de l'étude, n'était importante que chez une minorité de patients inclus

dans cette étude (24 %). Dans ce sous-groupe, comparativement à la population globale, AEF0117

1mg a induit une augmentation plus importante de la proportion de patients ayant atteint le critère

qualitatif primaire et les critères secondaires (dans tous les cas : placebo = 3,6 % ; AEF0117 1mg

= 11,8 % ; +228 % par rapport au placebo ; p=0,29). Le manque d’effet statistiquement significatif

est probablement dû au nombre de sujets dans ce sous-groupe (n=64 au total), trop petit pour

évaluer les changements dans les mesures qualitatives de façon adéquate. Par contre, la taille de

cette population a permis de démontrer que AEF0117 1mg a induit, au cours du dernier mois de

traitement, une diminution statistiquement significative du nombre de jours d'utilisation par semaine

(Placebo= 5,8±0,76 ; AEF0117 1mg= 2,6±1. 33 ; diminution de 55 % par rapport au placebo ;

p=0,038) et du montant des dollars dépensés pour le cannabis par jour d'utilisation (Placebo=

24,9±3,5, AEF0117 0,3mg= 11,6±4,9, diminution de 53 % par rapport au placebo ; p=0,034 ;

AEF0117 1mg= 6,0±7,5 ; diminution de 75 % par rapport au placebo ; p=0,029).

Une tendance similaire dépendante de la dose, mais non statistiquement significative, a été obser-

vée pour le niveau de THC-COOH (Placebo= 959 ng/ml ; AEF0117 0. 3mg= 719 ng/ml ; AEF0117

1mg= 476 ng/ml, -50% vs placebo) et pour la diminution des symptômes négatifs dans l'échelle de

qualité de vie Promis-29 (Placebo= -11.1 ±7.35 ; AEF0117 0.3 mg= -27.8± 8.96 ; AEF0117 1mg =

-28.6 ±5.57, -61% vs placebo).

•

Comparaison des résultats de la Phase 2b avec ceux de la Phase 2a précédente

Dans l'étude précédente (Phase 2a), qui incluait 80 % des participants souffrant d'un CUD modéré,

AEF0117 1mg a induit une diminution statistiquement significative de l'auto-administration de can-

nabis. Puisque dans la Phase 2b, seulement 19 % des participants avaient un CUD modéré, nous

avons analysé la consommation de cannabis dans ce sous-groupe de patients. Chez les patients

ayant un CUD modéré, AEF0117 1mg a diminué avec le temps (p=0.003) le nombre de jours de

consommation de cannabis par semaine avec l'effet le plus important durant le dernier mois de

traitement (Placebo= 6.9±0.42, AEF0117 1mg= 4.2±0.55, -39% vs placebo ; p<0.001). Ces don-

nées confirment la reproductibilité des effets d'AEF0117 à travers les études.

•

Principales conclusions de la Phase 2b

Premièrement, les critères quantitatifs sont les plus sensibles pour mesurer une diminution de la

consommation de cannabis chez les patients souffrant de CUD. Ainsi, lorsque les effets de

AEF0117 ont été mesurés par des critères qualitatifs, incluant le critère principal, des effets cons-

tants mais non significatifs sur le plan statistique ont été observés. Par contre, AEF0117 1mg a

diminué de façon statistiquement significative plusieurs mesures quantitatives de la consommation

de cannabis.

Deuxièmement, l'engagement du patient à modifier sa consommation de cannabis est un facteur

important dans la détermination des effets positifs de AEF0117. Ainsi, chez les patients fortement

engagés à réduire leur consommation de cannabis (score élevé sur l'échelle de la motivation à

cesser de consommer), AEF0117 1mg a induit des effets plus importants et constants qui ont at-

teint un niveau statistiquement significatif à la fois pour le nombre de jours de consommation de

cannabis par semaine et pour les dollars dépensés par jour d’utilisation de cannabis.

Troisièmement, la réduction de la consommation de cannabis induite par AEF0117 est reproduc-

tible d'une étude à l'autre. Ainsi, lorsque les données de la Phase 2b ont été analysées dans une

sous-population de participants similaire à celle incluse dans la Phase 2a (patients ayant reçu un

diagnostic de CUD modéré), des réductions comparables de la consommation de cannabis ont été

observées.

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•

Conclusions et perspectives

Tout d'abord, les données recueillies jusqu'à présent constituent une validation importante de la

nouvelle classe pharmacologique CB₁-SSi développée par Aelis Farma. AEF0117 est actif sur le

plan pharmacologique et diminue la consommation de cannabis de façon reproductible dans toutes

les études. De plus, AEF0117 est bien toléré et a des effets bénéfiques sur les comportements

perturbés par les antagonistes CB₁, l'anxiété et la dépression.

Deuxièmement, pour évaluer pleinement le potentiel thérapeutique de AEF0117, des doses plus

élevées que la dose la plus élevée de la Phase 2b (1mg) devraient être testées sur des périodes

de traitement plus longues. En effet, les effets les plus probants de AEF0117 ont été observés à

1mg au cours du dernier mois de traitement.

Troisièmement, les futures études ne devraient inclure que des patients très déterminés à réduire

leur consommation de cannabis et une proportion similaire de CUD modérés et sévères, ce qui est

équivalent dans la population générale à de patients souffrant de CUD.

5.2.3.1.5. Principales études cliniques en cours et planifiées pour AEF0117

Pour compléter le développement clinique actuel, une étude sur les interactions médicamenteuses

est planifiée avec un démarrage au deuxième semestre 2025 et évaluera l'influence potentielle de

AEF0117 sur la pharmacocinétique du THC et de ses métabolites et vice versa, Les résultats pré-

liminaires obtenus dans l'étude de Phase 2a n'ont pas fourni d'indication de l'existence de telles

interactions. Cette étude devra se terminer avant l’entrée en Phase 3.

La prochaine étape importante du développement clinique de AEF0117 est une étude multicen-

trique en double aveugle de Phase 2 visant à évaluer l'efficacité de AEF0117 dans la réduction de

la consommation de cannabis chez les patients souffrant de CUD. Cette étude testera des doses

plus élevées de AEF0117 que celles testées lors de la Phase 2b précédente (AEF0117-202) et se

focalisera sur des patients ayant une grande motivation à cesser de fumer.

5.2.3.2. AEF0217 pour les déficits cognitifs

5.2.3.2.1. Définition des déficits cognitifs

AEF0217 a été développé pour le traitement des troubles cognitifs, comme définis dans le DSM-5

(2013). Selon ce manuel diagnostique, les troubles cognitifs se traduisent par une altération de la

fonction cognitive d'un individu qui rend difficile, voire impossible, une vie indépendante dans la

société sans traitement. Ils peuvent être causés par des maladies très hétérogènes, se manifester

à tous les stades de la vie, concerner des déficiences dans n'importe quel domaine du fonctionne-

ment cognitif. Notamment, le DSM-5 divise les troubles cognitifs en deux catégories principales :

les troubles neurodéveloppementaux et les troubles neurocognitifs.

•

Les troubles neurodéveloppementaux constituent un groupe de troubles mentaux qui se

manifestent au cours de la période de développement précoce (c'est-à-dire avant l'entrée

à l'école primaire). En général, les troubles neurodéveloppementaux peuvent être causés

par des anomalies génétiques à la naissance (par exemple, le syndrome de Down, le syn-

drome de l'X fragile), des anomalies du développement (par exemple, une malformation

cérébrale), des maladies maternelles (par exemple, une maladie placentaire) ou des fac-

teurs environnementaux périnataux (par exemple, l'exposition du fœtus à l'alcool).

•

Les troubles neurocognitifs sont une catégorie de troubles mentaux caractérisés par des

déficits cognitifs qui représentent un déclin par rapport à un niveau cognitif précédemment

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atteint. Les étiologies des troubles neurocognitifs incluent les troubles neurodégénératifs

(par exemple, la maladie d'Alzheimer, la dégénérescence fronto-temporale, la maladie de

Parkinson), les maladies vasculaires, les lésions cérébrales traumatiques, les déficits qui

résultent de l’abus de médicament ou de drogue, de l’infection VIH ou de la maladie à prion.

Parmi les troubles cognitifs, la première cible clinique de AEF0217 est le traitement des troubles

cognitifs dans la trisomie 21 (syndrome de Down).

5.2.3.2.2. Implication du récepteur CB₁dans les troubles cognitifs

Une suractivité du récepteur CB₁est l'un des dysfonctionnements du cerveau qui parait être asso-

cié à l’apparition de troubles cognitifs. Par exemple, une augmentation du nombre des récepteurs

CB₁du cerveau a été observée dans un modèle préclinique de la maladie d'Alzheimer (Llorente-

Ovejero et al., 2017) et du syndrome de Down (Navarro-Romero et al., 2019 et données provenant

de la Société). De plus, il a été démontré que l'endocannabinoïde 2-arachidonoylglycérol (2-AG),

l'un des principaux ligands endogènes du récepteur CB₁, est augmenté dans le cerveau de souris

Ts65Dn, un modèle du syndrome de Down (Lysenko et al., 2014). Enfin, plusieurs études ont

montré que l'administration de la première génération d'antagonistes des récepteurs CB₁induisait

une augmentation des performances cognitives chez les animaux sains (Kruk-Slomka et al., 2016 ;

Lin et al., 2011 ; Takahashi et al., 2005 ; Terranova et al., 1996 ; Robinson et al., 2008 : Lichtman,

2000 ; Wise et al., 2008 ; Wolff and Leander, 2003 ; Deadwyler et al., 2007 ; Bialuk and Winnicka,

2011) et dans différents modèles de troubles cognitifs, tels que ceux observés lors des syndromes

de sevrage chez des animaux dépendants aux drogues (Saravia et al., 2017 ; Nawata et al., 2010 ;

Vaseghi et al., 2013 ; Iman et al., 2021), ou dans des modèles de troubles neurodéveloppemen-

taux, tels que le syndrome de Down (Navarro-Romero et al., 2019) et le syndrome de l'X fragile

(Gomis-González et al., 2016) ainsi que dans des modèles de maladies neurodégénératives

comme le Parkinson (Tadaiesky et al., 2010), l’Alzheimer (Mazzola et al., 2003) ou les troubles

cognitifs spontanés observés au cours du vieillissement (Terranova et al., 1996).

Un changement dans l’activité des récepteurs CB₁peut modifier la cognition par l’engagement de

plusieurs voies de transduction du signal impliquées dans la régulation des processus cognitifs

comme : 1. Les MAP-Kinase (Howlett et al, 2010 ; Cannich et al., 2004 ; Schmitz et al., 2016) ; 2.

La voie AKT/mTOR (Ozaita et al., 2007 ; Puighermanal et al., 2009) ; et 3. La protéine kinase C

(Busquets-Garcia et al., 2018b).

Le récepteur CB₁parait aussi intervenir dans la régulation des fonctions cognitives en régulant

l’activité des astrocytes (Chen et al., 2013) ou encore la respiration mitochondriale (Hebert-Chate-

lain et al., 2016), qui jouent un rôle important sur l’activité cérébrale et la cognition (Apaijai et al,

2020 ; Picard et McEwen, 2014).

5.2.3.2.3. Déficit cognitif de la trisomie 21 (syndrome de Down) : première cible

thérapeutique de AEF0217

Le profil neurocognitif des personnes avec un syndrome de Down se caractérise par un retard

psychomoteur marqué, un déficit général et prononcé des capacités d'apprentissage, de mémoire,

des fonctions exécutives et du langage. L'âge mental des adultes ne dépasse pas 8 ans et le

quotient intellectuel est inférieur à 70 (Pennington et al., 2003 ; Rowe et al., 2006 ; Vicari, 2006 ;

Iacono et al., 2010). On pense que l'altération profonde de la mémoire de travail, une fonction

exécutive essentielle, observée chez les personnes avec une trisomie 21, joue un rôle central dans

les déficits d'apprentissage de ces sujets (Costa et al., 2015).

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Les déficits cognitifs des personnes avec une trisomie 21 entraînent des conséquences négatives

importantes pour ces personnes, leurs familles et la société (Kageleiry et al., 2017) :

plus de 50 % des personnes avec un syndrome de Down souffrent de comportements

discriminatoires (comportement agressif, intimidation), plus de 35 % ne peuvent pas établir

de relations sociales et plus de 50 % sont au chômage ou ont un emploi à temps partiel

peu qualifié ;

les familles consacrent beaucoup de temps et d'efforts à s'occuper de leurs enfants avec

un syndrome de Down (dans 70 % des cas, l'un des parents réduit ou arrête de travailler)

et doivent faire face à des dépenses importantes ;

la prise en charge d'une personne avec un syndrome de Down représente un coût supplé-

mentaire important pour la société.

Malgré la lourde charge sociale et le besoin médical important, il n'existe pas de traitement dispo-

nible pour les déficits cognitifs liés au syndrome de Down.

5.2.3.2.4. Aperçu des caractéristiques non cliniques de AEF0217

La caractérisation de AEF0217 dans les études non cliniques réalisées par la Société et ses colla-

borateurs a confirmé que cet agent pharmacologique appartient à la nouvelle classe pharmacolo-

gique des inhibiteurs de CB₁. Il est efficace dans les modèles précliniques de déficiences cognitives

et possède à ce jour des caractéristiques ADMET (Absorption, Distribution, Métabolisme, Excrétion

et Toxicité) favorables.

5.2.3.2.4.1. AEF0217 : substance et produit pharmacologiques

AEF0217 est une nouvelle molécule dérivée de la prégnénolone qui est obtenue à la suite d’une

transformation en cinq étapes du composé parent. AEF0217 a une structure chimique et des effets

pharmacodynamiques différents de AEF0117, le premier candidat-médicament développé par la

Société.

Pour les études cliniques de Phase 1 et 1/2, le produit pharmaceutique AEF0217 était un comprimé

non enrobé contenant 100 µg de AEF0217 à boire après re-suspension dans de l'eau selon un

protocole défini. Les données à disposition de la Société aujourd’hui ont montré que ce comprimé

avait une stabilité suffisante pour son utilisation dans le programme de Phase 1 et l’étude de

Phase 1/2. Pour l'essai clinique de Phase 2, le produit pharmaceutique AEF0217 sera une combi-

naison de sachets de granulés (100 et/ou 300µg AEF0217) à administrer après reconstitution dans

l'eau. Les données disponibles (sources de l'entreprise) montrent que les sachets de AEF0217 ont

une stabilité suffisante pour être utilisés dans l'essai de Phase 2.

5.2.3.2.4.2. Caractérisation des effets in vitro de AEF0217

AEF0217 reproduit in vitro les effets de la prégnénolone, l'inhibiteur spécifique de signalisation

endogène du CB₁. Ainsi, AEF0217, dans des lignées cellulaires, a inhibé l'augmentation de la

phosphorylation des MAPK provoquée par le THC et l’endocannabinoïde 2-AG ainsi que la dimi-

nution de la respiration cellulaire induite par le THC. En revanche, AEF0217 n'a pas inhibé la dimi-

nution de l'AMPc induite par le THC. AEF0217 parait aussi plus sélectif que la prégnénolone (don-

nées provenant de la Société) et ne modifie pas de façon significative la liaison des ligands à tous

les récepteurs (85 au total) qui ont été étudiés à l'aide d'un profil de sélectivité à haut débit (données

provenant de la Société).

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5.2.3.2.4.3. Preuve de concept préclinique des effets de AEF0217 dans des modèles

animaux de déficits cognitifs

Des études de preuve de concept in vivo sur AEF0217 pour le traitement des troubles cognitifs

dans le syndrome de Down ont été réalisées entre 2017 et 2018 sur des souris Ts65Dn qui cons-

tituent le modèle préclinique le plus utilisé du syndrome de Down (Rueda et al., 2012).

AEF0217 s’est montré capable de reverser les déficits de mémoire de travail, de flexibilité de la

mémoire et de reconnaissance d'objets à court terme et à long terme de souris transgéniques

modèle de trisomie Ts65Dn. La mémoire de travail, qui est un des principaux déficits cognitifs des

personnes avec un syndrome de Down a été étudiée en utilisant un test innovant de mémoire de

travail non-verbale qui peut être réalisé selon la même procédure dans un labyrinthe radial virtuel

chez l'homme et dans un labyrinthe radial réel chez la souris (voir Section 5.2.2.2.3). L'administra-

tion de AEF0217 initiée 7 ou 15 jours avant le début de la tâche de mémoire de travail et poursuivie

pendant l'entraînement et les tests, a permis d’augmenter de manière dose-dépendante le nombre

de réponses correctes dans ce test (données Neurocentre Magendie) (Figure 11A) avec un effet

plus important après 15 jours de traitement (Figure 11B). Il est important de remarquer que les

effets de AEF0217 se maintiennent même quand on augmente la difficulté de la tâche. Ceci a été

réalisé en augmentant la demande en rétention, il devient de plus en plus difficile de se souvenir

de l’information nécessaire à accomplir la tâche, ou en augmentant la demande en organisation,

les informations pouvant interférer avec la tâche à accomplir augmentent de plus en plus.

FIGURE 11. EFFET DE AEF0217 SUR LES PERFORMANCES DE LA MEMOIRE DE TRAVAIL GLOBALE

CHEZ LES SOURIS TS65DN

AEF0217 administré dans l’eau de boisson (en μg/mL) 7 (A) ou 15 jours (B) avant le début des tâches com-

portementales augmente de façon statistiquement significative la mémoire de travail des souris transgéniques

modèle de trisomie Ts65Dn dans le test de mémoire de travail non-verbale. Les points correspondent aux

moyennes ± ESM des réponses correctes (%) ; les lignes pleines=moyenne et les lignes en pointillés= ± ESM

de souris traitées avec le véhicule.

AEF0217 a également montré une efficacité dans d’autres modèles de déficits cognitifs. Par

exemple en augmentant la mémoire à long terme (Figure 12), mesurée par le test de reconnais-

sance d’objet, non seulement chez les souris transgéniques modèle de trisomie Ts65Dn mais aussi

dans un modèle génétique (souris Frm1-KO) du syndrome de l'X fragile (données de la Société et

du laboratoire du Prof. Maldonado à Barcelone). Par ailleurs, AEF0217 a également permis, chez

des souris vieillissantes aux fonctions cognitives spontanément altérées, de restaurer la flexibilité

de la mémoire, qui consiste à pouvoir utiliser deux informations apprises séparément pour résoudre

un nouveau problème (données du Neurocentre Magendie).

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FIGURE 12. EFFET DE AEF0217 DANS DIFFERENTS MODELES DE DEFICITS COGNITIFS

Dans des modèles de syndrome de Down (souris Ts65Dn) et de syndrome de l'X fragile (Fmr1-KO), AEF0217

(15 μg/kg deux fois par jour pendant 7 jours par voie orale) restaure la mémoire à long terme telle que mesurée

par la tâche de reconnaissance des objets à long terme. Chez des souris âgées, AEF0217 administré dans

l'eau de boisson 7 jours avant le début du test a augmenté le nombre de réponses correctes dans une tâche

de flexibilité de la mémoire. ** p < 0,01, ***p < 0,001, WT vs Ts65Dn ou vs Fmr1-KO administrés avec le

véhicule de AEF0217 (0 μg/kg) et # p < 0,5, ### p < 0,001, véhicule de AEF0217 (0 μg/kg) vs AEF0217 (15

μg/kg) ; * p < 0,05 véhicule de AEF0217 (0 μg/ml) vs AEF0217 (0,6 μg/ml).

Bien que AEF0217 soit capable de reverser les déficits cognitifs dans les modèles expérimentaux

décrits ci-dessus, il n'a aucun effet mesurable en lui-même. En particulier, il ne semble pas aug-

menter l’anxiété ni les comportements liés à la dépression, ni diminuer l’activité des systèmes de

récompense, tels que mesurés par une diminution de la prise alimentaire. Tous ces effets sont en

revanche observés après administration des antagonistes du récepteur CB₁de la génération pré-

cédente et sont considérés comme prédictifs de leurs effets indésirables.

5.2.3.2.4.4. ADMET (Absorption, Distribution, Métabolisme et Toxicité) de AEF0217

Le paragraphe suivant présente les caractéristiques ADMET de AEF0217 qui ont été étudiées

entre 2019 et 2020 pour obtenir en 2021 l'autorisation de démarrer le programme de Phase 1 de

la part de l'agence espagnole des médicaments et des dispositifs médicaux (AEMPS). Une se-

conde salve d’études d’ADMET a été réalisée entre 2022 et 2023 pour pouvoir démarrer le pro-

gramme de Phase 2 à la fin des Phases 1/2.

•

Pharmacocinétique. Dans l'ensemble, AEF0217 a montré un profil ADME favorable chez

les souris, les rats et les chiens, caractérisé par l'absence de différence notable entre les

mâles et les femelles, une excellente biodisponibilité (près de 90 % chez les chiens et les

rats) et une longue demi-vie.

•

Distribution. AEF0217 accède à la plupart des organes et montre une exposition (AUC)

plus élevée dans le cerveau que dans le plasma.

Métabolisme. AEF0217 a montré un profil métabolique favorable et contrairement à la

prégnénolone, n'est pas converti en stéroïdes, ni chez le rat, ni chez le chien. Enfin,

AEF0217 ne modifie pas de façon significative l'expression des Cytochromes (CYP) ni des

isoenzymes des UGT (UDP-glucuronosyltransférase) et des transporteurs cellulaires, et

n’a pas d’effets qui paraissent susceptibles d’influencer son utilisation en clinique.

•

Excrétion. Après administration orale, AEF0217 est principalement excrété dans les fèces

(53 %), où il est principalement retrouvé tel quel, et moins dans les urines (36,26 %) où les

métabolites sont principalement retrouvés.

Études pharmacologiques d'innocuité. AEF0217 n'a modifié aucun des tests faisant

partie de ce package règlementaire (Safety pharmacology) et qui comprennent, l’évaluation

DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024

de l’activité de hERG, le test d'Irwin, la température corporelle et la respiration chez les rats

conscients, et la pression sanguine, le rythme cardiaque, l'électrocardiogramme et la tem-

pérature corporelle chez les chiens conscients.

•

Toxicité in vitro. A ce jour, AEF0217 n'a montré aucun effet génotoxique, mutagène et

cytotoxique in vitro, même à la plus haute concentration testée (82 µg/mL ou 820 µg/mL).

De même, AEF0217 est dépourvu d’activité photo-cytotoxique dans le test de référence

3T3 NRU (3T3 Neutral Red Uptake ou absorption et fixation du colorant vital rouge neutre)

jusqu’à la concentration de 0.195 µg/mL.

Toxicité in vivo. AEF0217 a une NOAEL (No Observed Adverse Effect Level) égale à

20mg/kg/jour/182 jours chez le rat et à 4 mg/kg/jour/273 jours chez le chien. L'administra-

tion de doses supérieures a été associée à l’apparition d’un certain nombre d’effets indési-

rables qui deviennent plus importants à la dose de 50 mg/kg/jour. AEF0217 présente la

même NOAEL chez le rat juvénile. La dose de AEF0217 nécessaire pour renverser les

déficits cognitifs chez la souris (DE50) est d'environ 0,04 mg/kg et correspond à une dose

de 0,02 mg/kg chez le rat et de 0,006 mg/kg chez le chien, les équivalences de dose étant

basées sur la surface corporelle respective de chaque espèce. Par conséquence, l'indice

thérapeutique (TI) de AEF0217 est ≥ 650, en considérant le chien comme l'espèce la plus

sensible. En outre, il a été démontré que AEF0217 n’a pas d’effet sur la fonction reproduc-

trice et le développement embryofoetal lorsqu’il est administré à la dose de 20 mg/kg chez

le rat et le lapin. Enfin, AEF0217, même à la dose testée la plus élevée (2 756,85 mg/kg),

n'a présenté aucune activité génotoxique telle qu’évaluée in vivo dans le test du micro-

noyau.

5.2.3.2.5. Sécurité Clinique et pharmacocinétique chez les volontaires sains

Aelis Farma a terminé au troisième trimestre 2022 le programme de Phase 1 chez des volontaires

sains avec AEF0217. Ce programme clinique est composé d'une étude monocentrique contenant

trois parties distinctes qui inclut un total de 64 sujets. La première partie est une étude en double

aveugle avec administration de dose ascendante unique (SAD) réalisée dans des cohortes indé-

pendantes successives qui ont reçu soit un placebo, soit l'une des quatre doses de AEF0217 (0,2

mg, 0,6 mg, 2, ou 6 mg, une dose par cohorte). La deuxième partie est une étude en double

aveugle avec administration de doses ascendantes multiples (MAD) effectuée dans des cohortes

indépendantes successives qui ont reçu soit un placebo, soit l'une des trois doses de AEF0217

(0,6 mg, 2 mg, ou 6 mg, une dose par cohorte, une fois par jour pendant sept jours). La troisième

partie est une étude croisée (cross-over) au cours de laquelle les sujets ont reçu une administration

unique de AEF0217 soit à jeun, soit après un repas. Toutes ces études visaient à analyser l'inno-

cuité, la tolérabilité et la pharmacocinétique de AEF0217.

Les résultats obtenus ont montré que toutes les doses de AEF0217 étaient bien tolérées par les

volontaires sains sans effet indésirable grave. Seuls 3 événements indésirables ont été attribués

à AEF0217. Trois cas de diarrhée de faible intensité, ont été observés au cours du programme

complet. De plus, aucun changement clinique notable dans les tests biologiques de routine, les

électrocardiogrammes ou les signes vitaux n’a été observé. De même, les tests psychométriques

évaluant les principales dimensions psychologiques, telles que la dépression, l’anxiété, la psy-

chose et les tendances suicidaires n’ont pas montré de différence significative entre AEF0217 et

le placebo.

Une Phase 1/2 chez les personnes atteintes du syndrome de Down a été achevée au quatrième

trimestre 2024. Dans cette étude, 19 participants atteints du syndrome de Down ont été exposés

à 0,2 mg/jour de AEF0217 pendant 28 jours. AEF0217 a été bien toléré et aucun problème

DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024

d'innocuité n'a été observé. Les effets indésirables étaient similaires dans les groupes placebo et

AEF0217. La plupart des effets indésirables observés étaient de gravité légère et considérés

comme n'étant pas reliés au traitement. Aucun effet indésirable grave ou sévère n'a été observé

et aucun arrêt du traitement n'a été constaté en raison d'effets indésirables.

Le profil pharmacocinétique de AEF0217 dans les trois études de Phase 1 chez le volontaire sain

s’est également avéré favorable et, comme attendu, se caractérise par une très bonne absorption

plasmatique, une linéarité entre les doses et une longue demi-vie. L’étude de l’effet alimentaire a

indiqué une augmentation de l’absorption de AEF0217 lorsqu’il est administré avec de la nourriture.

Dans l’essai clinique de Phase 1/2, AEF0217 a également montré un profil pharmacocinétique

favorable avec une exposition plasmatique en moyenne légèrement plus élevée chez les per-

sonnes avec une trisomie 21 que chez les volontaires sains.

5.2.3.2.6. Etudes observationnelles préparatoires aux études intervention-

nelles avec AEF0217

Afin de préparer la Phase 1/2 et la Phase 2 chez les personnes avec un syndrome de Down, deux

études observationnelles ont été réalisées entre 2019 et 2021.

•

L’étude BORMATE. Cette étude, achevée en octobre 2020, a porté sur 25 sujets contrôles

et 19 personnes avec une trisomie 21. Elle avait pour objectif de valider le protocole qui

sera utilisé dans la Phase 2 chez les personnes avec une trisomie 21. Elle a plus précisé-

ment évalué : 1. L’acceptation par les personnes des visites programmées et des instru-

ments utilisés pour évaluer les performances cognitives (NIH toolbox et test non-verbal de

la mémoire de travail) ; 2. La variabilité des performances du critère principal de jugement

(score composite de cognition fluide du NIH toolbox) afin d’évaluer le nombre de personnes

nécessaires pour mesurer un changement cliniquement significatif des performances ; 3.

La corrélation entre le test non-verbal de la mémoire de travail et le critère principal de

jugement de la Phase 2 ainsi que le QI afin de mesurer le niveau de prédiction de ce mo-

dèle translationnel.

Les résultats de cette étude ont permis de : 1. De valider le protocole de la Phase 2 puisque

tant le calendrier des visites que les évaluations réalisées ont été bien acceptés par les

individus avec un syndrome de Down et leurs familles ; 2. De calculer le nombre de per-

sonnes nécessaires pour révéler une amélioration cliniquement significative (au moins 32

par bras) ; 3. De démontrer une forte corrélation entre le test non-verbal de la mémoire de

travail, les performances mesurées par la NIH-toolbox et le QI, confirmant le haut niveau

de prédictivité de la mesure d’efficacité réalisée chez les souris transgéniques modèle de

trisomie.

•

L’étude EEG-DS. Cette étude a porté sur 24 personnes avec un syndrome de Down et 24

contrôles, et avait pour but de valider un nouveau test d’électroencéphalographie (EEG)

développé par Aelis Farma en collaboration avec le Pr. De la Torre, qui évalue spécifique-

ment les paramètres EEG connus pour être modifiés par des changements dans l’activité

du récepteur CB₁. L’objectif spécifique était de comparer des personnes avec une trisomie

21 à une population homotopique appariée en âge et de révéler les différences potentielles

dans ces paramètres EEG CB₁-dépendants. Des résultats préliminaires montrent que la

signature EEG observée chez les personnes avec une trisomie 21 est cohérente avec une

hyperactivité du récepteur CB₁dans cette population. Certains des paramètres EEG iden-

tifiés dans cette étude seront étudiés dans la Phase 1/2 qui sera réalisée chez les per-

sonnes avec une trisomie 21 afin de fournir un indice potentiel d’engagement fonctionnel

de la cible.

DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024

5.2.3.2.7. Etudes cliniques complétées et programmées avec AEF0217 dans

le syndrome de Down

•

Phase 1/2. Ce programme clinique a démarré avec une Phase 1/2 en dose unique répétée

(une fois par jour pendant 28 jours) terminée au 4eme trimestre 2024. Cette étude est une

étude clinique randomisée en double aveugle comparant une dose de AEF0217 (0,2mg

par voie orale) à un placebo après 28 jours de traitement une fois par jour chez de jeunes

adultes (entre 18 et 35 ans) atteints du syndrome de Down. L'objectif principal de l'étude

était d'évaluer l'innocuité et la tolérabilité de AEF0217, ce qui est particulièrement pertinent

pour la population fragile atteinte du syndrome de Down. Les objectifs secondaires et ex-

ploratoires visaient à étudier la pharmacocinétique et l'efficacité de AEF0217 sur les défi-

ciences comportementales des jeunes adultes atteints du syndrome de Down. 29 jeunes

adultes atteints du syndrome de Down et présentant une déficience intellectuelle légère

(QI de 56 à 70) à modérée (QI de 35 à 55) ont été inclus dans l'étude par les équipes du

professeur de la Torre Fornell à l'Institut de recherche médicale de l'Hôpital del Mar

(HMRIB) à Barcelone (Espagne), l'investigateur principal, et du Dr Real de Asua à l'Hôpital

de la Princesa à Madrid (Espagne). Les effets du traitement par AEF0217 ont également

été étudiés en fonction du génotype APOE4 (AP-OE4-positif versus APOE4-négatif). Il a

été démontré que ce marqueur génétique est lié à la physiologie des endocannabinoïdes

et à la susceptibilité de développer la maladie d'Alzheimer.

•

AEF0217 a été bien toléré et aucun problème d'innocuité n'a été observé. Les effets indé-

sirables étaient similaires dans les groupes placebo et AEF0217. La plupart des effets in-

désirables observés étaient de gravité légère et considérés comme non reliés au traite-

ment. Aucun effet indésirable grave ou sévère n'a été observé et aucun traitement n'a été

interrompu en raison d'effets indésirables. AEF0217 a également démontré un profil phar-

macocinétique favorable avec une exposition plasmatique en moyenne plus élevée chez

les jeunes adultes atteints du syndrome de Down que chez les volontaires sains. Ces ré-

sultats sont cohérents avec les études cliniques précédentes de Phase 1 menées chez des

volontaires sains, dans lesquelles AEF0217 a également démontré un profil d'innocuité et

de pharmacocinétique très favorable.

Les principaux résultats d'efficacité concernent l'amélioration des déficiences de l'activité

cérébrale et des comportements adaptatifs observés chez les personnes atteintes du syn-

drome de Down traitées avec AEF0217 par rapport aux participants ayant reçu un placebo.

•

AEF0217 a diminué de façon significative (p<0,012) l'activité électroencéphalographique

(EEG) associée à une tâche de mémoire de travail qui est plus élevée chez les jeunes

adultes atteints du syndrome de Down. Cette activité EEG plus élevée chez les personnes

atteintes du syndrome de Down indique une plus grande difficulté dans l'exécution de cette

tâche par rapport aux témoins neurotypiques.

Les effets de AEF0217 sur les déficiences comportementales des jeunes adultes atteints

du syndrome de Down ont été étudiés à l'aide de la Vineland Adaptive Behavior Scale

(VABS), qui mesure directement les améliorations potentielles dans le fonctionnement de

la vie quotidienne des personnes atteintes du syndrome de Down. AEF0217 a amélioré

cinq aspects : (i) les capacités d'expression (p<0,002) ; les aptitudes à la vie quotidienne :

(ii) de la sphère personnelle (p<0,003) et (iii) dans la communauté (p<0,03, chez les parti-

cipants APOE4-négatifs) ; (iv) les habiletés à établir des relations interpersonnelles

(p<0,01), et (v) une tendance à l'amélioration des habiletés d'écriture chez les participants

APOE4-négatifs. Il est à noter que AEF0217 a semblé induire des améliorations plus im-

portantes chez les participants présentant les plus grandes déficiences avant le début du

traitement (p entre 0,04 et 0,003).

100

DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024

•

On peut également noter que les résultats sur le comportement adaptatif ont été observés

après seulement quatre semaines de traitement, alors que les experts du domaine estiment

généralement qu'il faut au moins plusieurs mois de traitement avant qu'une intervention

pharmacologique soit capable de modifier le comportement adaptatif dans les troubles du

développement neurologique.

Phase 2 de recherche de dose. Après cette étude de Phase 1/2, Aelis Farma projette de

démarrer, au second semestre 2025, une Phase 2 multicentrique, dans laquelle l’efficacité

de trois doses de AEF0217 versus placebo sur l’amélioration des comportements adaptatif

et la performance cognitive sera évaluée chez 180 participants porteurs d’une trisomie 21.

Cette étude sera menée selon un protocole validé par l’EMA.

5.3. Principaux marchés des produits d’Aelis Farma

Résumé

Les CB₁-SSi développés par Aelis Farma sont des modulateurs de l'activité des récepteurs

CB₁qui sont impliqués dans plusieurs états pathologiques. Pour cette raison, Aelis Farma

estime qu'ils peuvent fournir des options thérapeutiques adressant plusieurs marchés. Les

premiers marchés visés par les composés les plus avancés du pipeline d'Aelis Farma sont

les suivants :

Marché des troubles liés au cannabis (AEF0117). Un traitement capable de contrecarrer

les effets néfastes du cannabis est hautement nécessaire étant donné l'expansion quasi

épidémique de la consommation de cette drogue. Dans l'UE, au RU aux États-Unis, au

Canada et en Australie, près de 23 millions de personnes (Tableau 2, voir Section

5.3.1.3.2) ont reçu un diagnostic d’addiction au cannabis (CUD dans le DSM-5) et, avec

0,9 million de visites par an en 2023 aux États-Unis, le nombre de visites aux urgences

dues au cannabis est aujourd’hui supérieur à celui dues à l’héroïne, au fentanyl et aux

opioïdes analgésiques. On estime également que dans l'UE et aux États-Unis, environ

250.000 personnes par an développent une psychose induite par le cannabis. La consom-

mation excessive de cannabis parait avoir non seulement des effets négatifs sur la santé,

mais aussi sur l’insertion sociale avec une augmentation du risque d'abandon scolaire et

de chômage.

Marché des déficits cognitifs dans le syndrome de Down (AEF0217). Il existe une forte

demande pour un traitement des déficits cognitifs dans le syndrome de Down qui reste le

principal besoin médical non satisfait dans cette population. Les déficits cognitifs rendent

les personnes avec un syndrome de Down très dépendantes de leur environnement, ce

qui représente une contrainte importante pour la personne, sa famille et la société. Dans

les principales économies occidentales et au Japon, on estime à environ 0,85 million le

nombre de personnes avec un syndrome de Down (Tableau 3 voir section 5.3.2.1). La

prévalence de cette condition génétique est de plus en augmentation à cause de l'augmen-

tation de l'âge maternel, le principal facteur de risque identifié pour le syndrome de Down,

et de l'espérance de vie de la population avec une trisomie 21 (d'une médiane de 4 ans en

1950 à 58 ans en 2010).

5.3.1. Marché des troubles liés au cannabis

La première indication pour laquelle AEF0117 est développée est le trouble de l'usage du cannabis

(CUD), qui est la définition de l’addiction au cannabis dans le DSM-5 (2013). Le CUD fait partie

des troubles reliés au cannabis qui comprennent également divers types de toxicités induites par

cette drogue nécessitant dans de nombreux cas l’admission aux urgences.

101

DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024

5.3.1.1. Prévalence de la consommation de cannabis

La consommation de cannabis est en augmentation (SAMSHA, 2024 ; Hasin et al., 2015) et va

probablement augmenter ultérieurement avec la légalisation de l'usage récréatif et médical du can-

nabis dans les pays occidentaux (Cerdá et al., 2012). La prévalence de la consommation de cette

drogue est proche de 40 % aux États-Unis pour les individus âgés de 18 à 25 ans (SAMSHA,

2024). On estime qu’environ 1 personne sur 6 qui consomme du cannabis à l'adolescence déve-

loppera un CUD, cette proportion peut aller jusqu’à 30% chez ceux qui fument de la marijuana au

cours de l'année écoulée (Hall et al., 2009, SAMSHA, 2024). La population des consommateurs

de cannabis au cours de l'année écoulée a plus que doublé au cours des 20 dernières années aux

États-Unis, atteignant 61.8 millions d'individus en 2023 (Figure 13; SAMSHA, 2024) correspondant

à une augmentation de 15% par rapport à l’année précédente.

FIGURE 13. ÉVOLUTION AU FIL DES ANS DU NOMBRE DE CONSOMMATEURS DE CANNABIS ET DES

ADMISSIONS AUX URGENCES LIEES AU CANNABIS

Source. Graphique de gauche : SAMHSA, 2021, 2022 et 2024; Graphique de droite: DAWN, 2013 & 2024;

CA Marijuana Impact report, 2022.

5.3.1.2. Prévalence des admissions aux urgences liées au cannabis

Une forte augmentation est observée également pour l'évolution du nombre d’admissions aux ur-

gences liées à la consommation de cannabis (Figure 13). En Allemagne, une évaluation à l’échelle

nationale entre 2000 et 2018 a montré une augmentation progressive de 3.392 à 19.091 chez les

patients hospitalisés avec des diagnostics liés à l'utilisation de cannabinoïdes (Gahr et al, 2022).

Aux Etats-Unis, en 2011, il y a eu 455.668 visites liées au cannabis dans les services d'urgence

américains (DAWN, 2013). Selon les données 2024 du rapport édité par le Drug Abuse Warning

Network (DAWN), le nombre de visites aux urgences a presque doublé en 2023 pour atteindre

896.418 (DAWN, 2024).

Des données plus spécifiques proviennent d'États américains dans lesquels le cannabis récréatif

a été légalisé. Par exemple, l'analyse des bases de données des services d'urgence de l'État du

Nevada (SEDDN) a montré une augmentation de plus de 700 % des admissions aux urgences

associées au cannabis entre 2009 et 2017 (de 1.981 à 14.270). Une très forte augmentation des

admissions aux urgences liées au cannabis a également été signalée en Californie (CA Marijuana

Impact Report, 2022).

102

DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024

Par ailleurs, les données 2023 du rapport DAWN 2024 indiquent que le cannabis a généré un

nombre de visites aux urgences plus élevé (11.8 % de toutes les visites aux urgences liées à

l’usage de drogue) que l'héroïne (3.14 %), les autres opioïdes (5.5 %), la cocaïne (4.7 %), le fen-

tanyl (3,7%) et même au-dessus de celui de la méthamphétamine (7.2 %) (DAWN, 2024). Le fait

que les admissions aux urgences liées au cannabis dépassent celles induites par les opioïdes a

été également montré en Europe par une étude de l'Euro-DEN plus (2024) sur les présentations

aux urgences hospitalières attribuables aux drogues dans 22 hôpitaux sentinelles en Europe. Cette

étude a montré qu’en 2023, dernière année de l'enquête, sur les 6.705 cas enregistrés, les pour-

centages médians étaient de 18.4 % pour le cannabis et de 3.1 % pour l'héroïne.

5.3.1.3. Population de patients cible

5.3.1.3.1. Patients atteints de troubles de l’usage du cannabis (CUD)

Le Tableau 2 décrit les différents types de consommation de cannabis dans la population générale

de l'UE, du Royaume-Uni, des États-Unis, du Canada et de l'Australie.

Comme le montre le Tableau 2, la population totale analysée dans ces enquêtes épidémiologiques

est d'environ 655 millions d'individus dont pratiquement 40 % ont consommé du cannabis au moins

une fois dans leur vie et 15 % ont consommé du cannabis au cours de l'année précédant l’enquête,

ce qui correspond à environ 97 millions d'individus dans ces cinq pays seulement.

Dans ces pays, environ 23.1 millions d'individus (voir Tableau 2) ont été diagnostiqués comme

souffrant d’une addiction au cannabis (Troubles de l’usage du cannabis, CUD), ce qui correspond

à 23,8 % des consommateurs de cannabis au cours de l'année écoulée et porte la prévalence

mondiale du CUD à 3,5 % de la population générale (Tableau 2). Environ 1,9 millions d'individus

cherchent aujourd'hui un traitement pour leur consommation de cannabis.

5.3.1.3.2. Patients souffrant de psychose induite par le cannabis

Certains consommateurs de cannabis vont développer une psychose induite par le cannabis (CiP,

Cannabis induced Psychosis) qui est une entité nosographique séparée de la schizophrénie. L'inci-

dence du CiP est estimée en Europe à environ 11/100 000 par an selon des données publiées et

non publiées (Jongsma et al., 2018 ; Di Forti et al., 2019 ; Hjorthøj et al., 2021 ; données des

registres danois de 2015-2017). Par exemple, l'incidence annuelle du CiP a augmenté, atteignant

entre 2,6 et 5,6 personnes pour 100 000 au Danemark (2000-2016), entre 0,8 et 2,7 en Suède

(2000-2016) et entre 1,8 et 3 en Norvège (2010-2015 ; Rognli et al. 2022) ou le cannabis n’est pas

légalisé. Une autre étude montre des valeurs similaires, en effet selon les registres danois, l'inci-

dence annuelle du CiP est passée de 2,8/100 000 années-personnes en 2006 à 6,1 pour 100 000

années-personnes en 2016 (Hjorthøj et al., 2021). Enfin en Allemagne, pour 2018, 21 % des cas

de patients avec des diagnostics liés à l'utilisation de cannabinoïdes présentent des troubles psy-

chotiques (Gahr et al., 2021). Cette incidence croissante s'explique par l'augmentation du nombre

de CUD, des critères de diagnostic plus spécifiques et l'augmentation de la teneur en THC dans le

cannabis. En effet, une corrélation existe entre la puissance du cannabis et l'incidence des CiP (Di

Forti et al., 2015 ; Di Forti et al., 2019). Au total, l'incidence du CiP est estimée à environ 50.000

par an Europe.

Aux États-Unis, 0,9 million d’admissions aux urgences étaient liées au cannabis en 2023 (DAWN,

2024) et cette incidence est en augmentation (Grewal et George, 2017 ; Wang et al., 2017 ; Ro-

berts, 2019). Un examen rétrospectif, rapporté par l'Association des hôpitaux du Colorado sur les

visites à l'hôpital et aux urgences avec des codes de facturation liés à la marijuana (Wang et al.,

103

DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024

2017 ; Roberts, 2019) entre 2000 et 2015, a montré que la prévalence de la maladie mentale était

cinq fois plus élevée pour les admissions aux urgences et neuf fois plus élevée pour les admissions

à l'hôpital pour les personnes avec des codes de facturation liés à la marijuana par rapport à celles

sans (Wang et al., 2017 ; Roberts, 2019).

Cependant, il n'existe pas d'estimations précises du nombre d’admissions aux urgences et d'ad-

missions à l'hôpital causées par la CiP aux États-Unis. Dans l'UE (EMCDDA, 2020) environ 29 %

des admissions aux urgences sont dues à la psychose (15 %) ou à des symptômes reliés comme

les hallucinations (14 %). En utilisant une estimation prudente, on peut supposer que quelque 20%

des admissions aux urgences aux États-Unis sont liées à la CiP, ce qui suggère une population de

patients atteints de CiP de plus de 200 000 personnes aux États-Unis.

TABLEAU 2 - PREVALENCE DE CUD DANS LA POPULATION GENERALE

Pays / Région

Population

étudiée

Consomma-

tion au cours

de la vie

Consomma-

tion au cours

de l'année

écoulée

Patients CUD

Patients en

demande de

traitement

85 400

29.9%

22 800

8.0%

286 200

33 400

1 598

0.5%

10 071

30.3%

2 272

6.8%

R.-U

133 529

47.1%

61 816

21.8%

19 164

6,8%

Etats-Unis

Canada

283 458

30 572

21 560

1 644

19 627

64.2%

7 949

26.0%

2 079

6.8%

8 800

40.6%

2 500

11.5%

282

1.2 %

Australie

257 427

39.3%

97 337

14.9%

23 123

3.5%

Total

655 190

1896

N = nombre d’individus exprimés en milliers ; %= prévalence exprimée en % de la population générale étudiée

; Pour le Canada le pourcentage des États-Unis (6,8 %) est utilisé pour estimer le nombre de patients CUD

dans ce pays. En Australie, le nombre de patients considérés comme CUD correspond aux personnes âgées

de 14 ans et plus ayant récemment consommé une drogue illicite et n’ont pas pu arrêter ou diminuer alors

qu’elles le souhaitaient. L’âge de la population étudiée était de : UE 15+, R.-U 16+ (18+ pour les patients de-

mandeurs d’un traitement), États-Unis 12+, Canada 16+ et Australie 14+ ans. Les sources des données du

tableau sont : UE (2024) https://www.euda.europa.eu/data/stats2024_en; Manthey et al., Lancet Reg. Health-

Eur,

2021;

R.-U

(2024)

https://www.ons.gov.uk/peoplepopulationandcommunity/crimeandjustice/ar-

ticles/drugmisuseinenglandandwales/yearendingmarch2024; https://www.gov.uk/government/statistics/subs-

tance-misuse-treatment-for-adults-statistics-2023-to-2024/adult-substance-misuse-treatment-statistics-2023-

to-2024-report; États-Unis (2024) https://www.samhsa.gov/data/report/2022-nsduh-detailed-tables; Canada

(2023) https://www.canada.ca/en/health-canada/services/drugs-medication/cannabis/research-data/canadian-

cannabis-survey-2023-summary.html; Australie (2023) https://www.aihw.gov.au/reports/illicit-use-of-drugs/na-

tional-drug-strategy-household-survey/contents/about https://www.aihw.gov.au/reports/illicit-use-of-drugs/na-

tional-drug-strategy-household-survey/data

104

DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024

5.3.2. Marché des déficits cognitifs dans le syndrome de Down

5.3.2.1. Prévalence du syndrome de Down

Les études les plus fiables sur l'épidémiologie du syndrome de Down sont probablement celles

publiées par de Graaf et ses collaborateurs pour les États-Unis (de Graaf et al., 2017 ; de Graaf et

al., 2024). Ces études montrent une nette augmentation de la prévalence des individus avec un

syndrome de Down aux États-Unis, qui a été multipliée par quatre entre 1950 et 2016 (Figure 14).

Et cette prévalence est considérée encore en augmentation par certaines études de marché (Del-

veInsight, 2020).

FIGURE 14. EVOLUTION DE LA PREVALENCE DU SYNDROME DE DOWN

Source. Graphique de gauche : de Graff et al., 2017 et de Graff et al., 2022a; Graphique de droite : Tableau 3.

Trois facteurs majeurs ont contrebalancé l'effet d’atténuation qu'auraient pu avoir les tests de dé-

pistage prénatal de cette condition génétique et contribué à l'augmentation de la prévalence ob-

servée :

•

Augmentation de l'espérance de vie des personnes avec un syndrome de Down.

Grâce à un meilleur traitement des affections cardiovasculaires, endocrinologiques et gas-

tro-intestinales associées au syndrome de Down, l'espérance de vie de cette population a

largement augmenté au fil des ans. Les taux moyen et médian d'espérance de vie sont

passés d'environ 26 ans (moyenne) et 4 ans (médiane) en 1950 à 53 ans (moyenne) et 58

ans (médiane) en 2010 (Figure 15).

•

Augmentation du nombre de grossesses tardives. Les grossesses tardives sont un

facteur de risque important pour le syndrome de Down. Ainsi, une étude réalisée dans 10

États des États-Unis a estimé que la prévalence du syndrome de Down était de 7,8 pour

10.000 naissances chez les mères de moins de 35 ans et de 38,6 pour 10.000 chez les

mères de 35 ans ou plus (Shin et al, 2009). L'âge de la mère a donc joué un rôle important

dans l'augmentation de la prévalence du syndrome de Down, puisque le nombre de mères

de 35 ans et plus a été multiplié par 6 entre 1970 et 2021 (Figure 15).

•

Les croyances religieuses et culturelles. Les forts mouvements anti-avortement dans

certains pays ont atténué l'impact du dépistage prénatal sur la diminution de la prévalence

du syndrome de Down.

105

DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024

FIGURE 15. EVOLUTION AU FIL DES ANS DE L’ESPERANCE DE VIE DANS LE SYNDROME DE DOWN ET

DE L’AGE MATERNEL

Source. Graphique de gauche : de Graaf et al., 2017 ; Graphique de droite : CDC/NCHS, National Vital

Statistics System

Dans leur étude de 2024, de Graaf et ses collaborateurs ont estimé pour les États-Unis une popu-

lation totale de 220,186 individus avec un syndrome de Down, avec une prévalence de 6,7 pour

10.000 (de Graaf et al., 2024, Tableau 3). Ces auteurs ont également publié plus récemment (2021)

une étude sur la prévalence des individus avec un syndrome de Down dans les pays européens

qu'ils estiment en 2015 équivalente à 419.000 personnes (Tableau 3) avec une prévalence globale

pour l'Europe de 5,7 individus pour 10.000. Il convient de noter que la prévalence varie considéra-

blement d'un pays européen à l'autre, la prévalence la plus élevée étant celle de l'Irlande (près de

14 pour 10.000) et la plus faible celle de la République Tchèque (2,8 pour 10.000).

Au Canada, la Société canadienne du syndrome de Down (SCSD) estime que le syndrome de

Down est l'anomalie chromosomique congénitale la plus fréquente dans le pays. En 2015, environ

1 bébé sur 781 est né avec le syndrome de Down et 45.000 Canadiens vivent avec un syndrome

de Down.

De Graaf et ses collaborateurs ont aussi récemment publié une étude sur la population avec un

syndrome de Down en Australie (de Graaf et al., 2022b). Ces auteurs ont estimé que la prévalence

du syndrome de Down était de 5,2 pour 10.000 habitants et qu'il y avait 13.426 personnes avec un

syndrome de Down vivant en Australie en 2020.

Au Japon, les naissances vivantes de nouveau-nés avec une trisomie 21 ont été estimées à envi-

ron 2.200 par an en 2016, avec une prévalence de naissance vivante avec une trisomie 21 d'envi-

ron 20-22 pour 10.000 individus (Sazaki et Sago, 2019). Cette valeur est pratiquement le double

de celle observée dans d'autres pays. En Europe, entre 2011 et 2015, la prévalence du syndrome

de Down à la naissance a été estimée à 10,1 pour 10.000 (de Graaf et al., 2021) et entre 2006 et

2010 à 12,6 pour 10.000 aux États-Unis (de Graaf et al., 2015). Sazaki et Sago, 2019 expliquent

cette prévalence plus élevée des naissances vivantes avec une trisomie 21 au Japon par le faible

taux de tests génétiques prénataux dans le pays (seulement 6 % en 2016). La seule estimation

disponible du nombre d'individus avec un syndrome de Down au Japon est celle d'une étude de

DelveInsight (DelveInsight, 2020) qui estime que cette population représente environ 150.000 in-

dividus.

Sur la base des données ci-dessus, la Société estime que la population totale avec un syndrome

de Down aux États-Unis, en Europe, en Australie, au Canada et au Japon s'élève à au moins

850.000 individus (Tableau 3).

106

DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024

TABLEAU 3 - ESTIMATION DU NOMBRE DE PERSONNES AVEC UN SYNDROME DE DOWN

Pays /

Région

Année

Personnes

avec un

syndrome

de Down

(n)

Prévalence du

syndrome de Down

(pour 10,000)

Source

États-Unis

Europe

2018

2015

2020

220,186

419 000

13 426

6,7

5,7

5,2

de Graaf et al., 2024

de Graaf et al., 2021

de Graaf et al., 2022b

Australie

Rapport annuel de 2015 de la Société

canadienne du syndrome de Down

Canada

2015

2017

45 000

13,1*

Japon

152 698

850,310

DelveInsight 2020

Total

* Estimée sur la population canadienne totale en 2015=35.7 millions, Source : Statistique Canada,

(https://www150.statcan.gc.ca/), Tableau 17-10-0005-01

5.4. Evènements importants dans le développement des

activités de l’émetteur

2013

Création d'Aelis Farma pour développer les CB₁-SSi et les amener sur le marché. Aelis

Farma est créée fin 2013 et est opérationnelle début 2014 à la suite d’un investissement d’environ

200.000 euros par ses fondateurs et 1,3 million d’euros d'investisseurs d'amorçage (Tour A). La

science sous-tendant la création de la Société est basée sur la découverte par le groupe de

recherche de Pier Vincenzo Piazza au Neurocentre Magendie de l'INSERM à Bordeaux de l'inhi-

bition spécifique de certaines voies de signalisation du récepteur CB₁par la prégnénolone (2005-

2008), et sur le développement d'une première bibliothèque de dérivés de la prégnénolone non

métabolisables (2009-2013) qui donneront naissance aux CB₁-SSi.

Aelis Farma obtient de l'INSERM une licence exclusive pour les deux brevets protégeant

les dérivés de la prégnénolone. Aelis Farma obtient une licence mondiale exclusive pour tous

usages, avec droit de sous-licence des deux brevets protégeant les dérivés non métabolisés de

la prégnénolone déposés par l'INSERM en 2011-2012.

2014-2015

Publication dans la revue Science des effets de la prégnénolone sur le récepteur CB₁. Cet

article du groupe du Dr Piazza (Vallée et al. 2014) décrit le nouveau mécanisme de régulation

médié par la prégnénolone qui semble protéger le cerveau d'une activation excessive du récep-

teur CB₁par une inhibition spécifique de certaines voies de signalisation de ce récepteur.

Identification et sélection de la première génération de CB₁-SSi. Aelis Farma identifie un

squelette chimique spécifique qui rend les dérivés de la prégnénolone très sélectifs, non toxiques

in vitro et facilement formulables.

107

DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024

Aelis Farma obtient 2,8 millions d'euros de financements non dilutifs. Aelis Farma reçoit

plusieurs subventions et prêts non remboursables de plusieurs institutions françaises (Bpifrance,

Région Nouvelle-Aquitaine, MILDECA, projet Brain de l'Université de Bordeaux).

AEF0117 est sélectionné comme premier CB₁-SSi candidat-médicament et Aelis Farma ef-

fectue le développement préclinique de ce composé. AEF0117 complète avec succès les

études précliniques nécessaires à la demande d'autorisation de première administration à

l’homme, montrant des caractéristiques ADMET (Absorption, Distribution, Métabolisme, Excré-

tion et Toxicité) favorables.

La découverte des CB₁-SSi est reconnue par de prestigieux prix scientifiques français. Pier

Vincenzo Piazza reçoit en 2015 le Grand Prix de l'INSERM et le Grand Prix de Neurologie de

l'Académie des Sciences (voir Annexe aux références), deux des prix scientifiques les plus pres-

tigieux en France, pour sa contribution à la compréhension des pathologies comportementales

et la découverte des CB₁-SSi.

2016

Approbation de l’IND par la FDA pour AEF0117. Aelis Farma obtient de la FDA le statut de

Investigational New Drug (IND) pour AEF0117 qui permet de démarrer le développement clinique

de ce composé dans les troubles de l'usage du cannabis (CUD).

Aelis Farma obtient une subvention du NIH-NIDA américain (3,3 millions de dollars). Aelis

Farma, en collaboration avec le Pr. Haney de l'Université de Columbia (New York, USA), obtient

une subvention de 3,3 millions de dollars du NIH-NIDA (programme Alliance stratégique) pour

soutenir les premières phases du développement clinique de AEF0117 : Phase 1, SAD (étude

AEF0117-101) ; Phase 1, MAD (étude AEF0117-102) et Phase 2a (étude AEF0117-201).

2016-2018

Aelis Farma découvre les propriétés de AEF0217 comme traitement potentiel des troubles

cognitifs. Un nouveau test comportemental permettant d'étudier la mémoire de travail chez des

personnes avec une trisomie 21 et chez des souris transgéniques modèle de trisomie avec la

même procédure est validé, et une forte preuve de l'efficacité préclinique de AEF0217 est obte-

nue.

Aelis Farma synthétise une nouvelle bibliothèque de CB₁-SSi. Ces composés sont basés sur

les CB₁-SSi précédents mais présentent une diversité chimique et fonctionnelle accrue.

2017

Aelis Farma réalise un tour de table B (8,3 millions d’euros). Bpifrance, Irdi-Soridec gestion,

Inserm Transfert initiative, ACI et NACO (fonds de la Région Nouvelle-Aquitaine) participent à ce

tour de table.

Pier Vincenzo Piazza devient le Président d'Aelis Farma. Le Dr Piazza quitte son poste de

directeur du Neurocentre Magendie de l'INSERM à Bordeaux et devient le Président à plein

temps d'Aelis Farma.

2018

Aelis Farma dépose un brevet de méthode d'utilisation pour AEF0117. Ce brevet protège

l'utilisation de AEF0117 pour le traitement des troubles liés au cannabis, renforçant ainsi la pro-

tection de AEF0117 fournie par le brevet de matière.

AEF0117 complète avec succès le programme de Phase 1 chez des volontaires sains. Ce

programme comprend des études à dose unique ascendante (SAD) et à doses multiples

108

DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024

ascendantes (MAD). Les résultats de ces études cliniques démontrent que AEF0117 est bien

toléré et présente des profils d'innocuité et de pharmacocinétique favorables.

Aelis Farma dépose un brevet de méthode d'utilisation pour AEF0217. Ce brevet protège

l'utilisation de AEF0217 pour le traitement des troubles cognitifs et en particulier le syndrome de

Down, le syndrome de l’X fragile et les troubles cognitifs liés au vieillissement, renforçant ainsi la

protection de AEF0217 fournie par le brevet de composition.

2019

Aelis Farma réalise une extension du financement du tour B-2017 (2,8 millions d’euros).

La Région Nouvelle-Aquitaine est l'investisseur principal de ce tour de table dans Aelis Farma.

Ce tour de financement est réalisé pour financer les études précliniques permettant de déposer

une demande d’autorisation d’administration à l’homme pour AEF0217.

2019-2020

Aelis Farma initie et complète l'étude de Phase 2a avec AEF0117 dans les troubles de

l’usage du cannabis. Cette étude est réalisée sur des volontaires de recherche souffrant de

troubles de l'usage du cannabis (CUD) dans le service du Pr. Margaret Haney de l'Université de

Columbia (New York, USA). AEF0117 démontre une efficacité significative dans la réduction de

l'impact du cannabis sur le cerveau, tel que mesurée par les effets subjectifs du cannabis, et dans

la motivation à consommer du cannabis, telle que mesurée par l'auto-administration de cannabis.

2020

Anders Gersel Pedersen rejoint Aelis Farma en tant que Président du Conseil d'Adminis-

tration. En tant qu'ancien vice-président exécutif pour la recherche et le développement chez

Lundbeck et précédemment directeur de l'oncologie clinique chez Eli Lily, le Dr Gersel Pedersen

renforce le Conseil d’Administration avec une vision stratégique du développement clinique et

industriel.

Aelis Farma sélectionne plusieurs nouvelles molécules dans la bibliothèque de nouveaux

CB₁-SSi. Cette première sélection contient des composés qui semblent sélectifs et non-neuro-

toxiques in vitro.

2021

Janvier. Aelis Farma obtient une subvention Horizon 2020 de la Commission européenne

de 6 millions d'euros (projet ICOD) pour AEF0217. Cette subvention est obtenue en collabo-

ration avec cinq centres cliniques européens et finance le développement clinique de AEF0217

dans le syndrome de Down. Aelis Farma sera le sponsor de ces études et le Prof. Rafael de La

Torre l’investigateur principal.

Avril. Réunion post-Phase 2 avec la FDA pour AEF0117. Cette réunion a permis de valider le

développement global de AEF0117 pour le traitement des troubles de l'usage du cannabis (CUD).

En particulier, le protocole de la Phase 2b et les développements non-cliniques et cliniques com-

plémentaires nécessaires pour préparer le composé pour la Phase 3 sont discutés et validés par

la FDA.

Juin. Aelis Farma et Indivior PLC, signent un accord d'option de licence pour le dévelop-

pement de AEF0117. L'accord d'option de licence avec Indivior PLC, le spécialiste biopharma-

ceutique leader dans le traitement des addictions, permettra le financement complet du pro-

gramme de développement de AEF0117 dans le domaine des troubles liés au cannabis et fournit

un partenaire idéal pour la commercialisation potentielle de AEF0117.

109

DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024

Septembre. L'Agence Espagnole du médicament (AEMPS) a approuvé le programme de

Phase 1 chez des volontaires sains avec AEF0217. Ce programme de Phase 1 sponsorisé

par Aelis Farma sera réalisé à l'IMIM de Barcelone avec le Prof. Rafael de la Torre comme in-

vestigateur principal. Ce programme clinique comprend trois parties : une étude testant diffé-

rentes Doses Ascendantes Uniques (SAD), une étude testant des Doses Ascendantes Multiples

(MAD) et une étude évaluant l'effet des aliments sur l'absorption de AEF0217.

Octobre. AEF0217 est administré pour la première fois chez l'homme. Cette première admi-

nistration AEF0217 à des volontaires sains à l'IMIM de Barcelone marque le début du programme

de Phase 1 de AEF0217 approuvé par l'AEMPS en septembre. Les deux premières cohortes ont

été complétées avec succès et AEF0217 montre des caractéristiques de tolérabilité et de phar-

macocinétique favorables.

Novembre. Aelis Farma et l'Université de Columbia obtiennent une deuxième subvention

NIH-NIDA (4,5 millions de dollars) pour AEF0117. Cette subvention obtenue en collaboration

avec les Professeurs Frances Levin et Margaret Haney de l'Université de Columbia (New York,

US) soutiendra la deuxième phase de développement de AEF0117 qui comprend une étude de

Phase 2b sur les troubles de l'usage du cannabis et des études cliniques et non-cliniques com-

plémentaires contribuant à préparer le composé pour la Phase 3. Toutes les études seront spon-

sorisées par Aelis Farma.

2022

Février. Aelis Farma s’introduit en bourse sur Euronext et lève un total de €25,45 M. L’in-

troduction en bourse de la Société sur le marché Euronext est une évolution majeure et un ac-

complissement dans le développement d’Aelis Farma. Le Dr. Pier Vincenzo Piazza est nommé

Directeur Général de la Société et le Dr. Anders Gersel Pedersen, Président du Conseil d’Admi-

nistration.

Juin. AEF0117 : Inclusion du 1^erpatient dans l’étude de Phase 2b avec AEF0117 pour le

traitement des troubles liés à la consommation excessive du cannabis. Les résultats de

cette large étude (333 patients) multicentrique (11 sites cliniques) menée aux Etats-Unis contre

placebo sont attendus mi-2024. Ils pourraient déclencher l’exercice de l’option de licence par

Indivior PLC et le paiement de 100 millions de dollars de frais de licence à Aelis Farma.

Novembre. AEF0217 : Résultats positifs des études de sécurité et de pharmacocinétique

(programme de Phase 1) chez des volontaires sains avec AEF0217, le second candidat-

médicament de la Société conçu pour traiter les déficits cognitifs. Les études de Phase 1

chez les volontaires sains ont montré que AEF0217 est bien toléré, sans effets secondaires sé-

rieux et possède un profil pharmacocinétique favorable.

Décembre. AEF0217 : Démarrage d’une étude de Phase 1/2 chez des personnes avec une

trisomie 21 (syndrome de Down) avec AEF0217. Le but majeur de cette Phase 1/2 est d’éva-

luer la sécurité, la tolérabilité et la pharmacocinétique de AEF0217 chez les participants avec une

trisomie 21 (syndrome de Down). Cette étude pourrait aussi fournir les premières indications

d’activité de ce candidat-médicament. La fin de cette étude est prévue pour le 1^ere trimestre

2024.

2023

Juin. AEF0117 : Résultats positifs du comité Independent (DSMB) qui a évalué la sécurité

de AEF0117 sur les 115 premiers patients traités au cours de l’étude de Phase 2b. Ces résultats

ont permis la poursuite de l’étude sans modification confirmant la bonne tolérabilité de AEF0117.

Octobre. AEF0217 : Ouverture de deux centres cliniques supplémentaires pour la

Phase 1/2 de AEF0217. Ces ouvertures ont généré un certain retard dans l’exécution de cette

110

DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024

étude (la fin du recrutement est prévue au 1^ertrimestre 2024) mais, elles permettront d’obtenir

des résultats plus solides.

Novembre. AEF0117 : Achèvement avec succès des études non cliniques règlementaires

nécessaires à l’entrée en Phase 3. Ces études ont confirmé le très bon profil de sécurité de

AEF0117 chez l’animal avec un index thérapeutique >13 000.

Décembre. AEF0117 : Fin du recrutement des 333 patients de la Phase 2b dans l’addiction

au cannabis. Les premiers résultats de cette étude sont prévus pour mi-2024.

2024

En mai, Aelis Farma étend sa plateforme de criblage en déménageant dans des installations

indépendantes de pointe (200 m2) au sein de l'IECB (Institut Européen de Chimie et de Biologie)

à Pessac (Bordeaux), pour accélérer son processus de découverte de médicaments. Grâce à

ces capacités accrues, Aelis Farma sera en mesure de mener des recherches approfondies, de

découvrir de nouvelles entités moléculaires prometteuses et d'identifier leur mécanisme d'action

pour le traitement de diverses maladies.

Août. Levée de fonds de 4,5 millions d'euros. Ces fonds seront consacrés à l’expansion du

portefeuille de recherche d'Aelis Farma et au développement de composés ciblant l'obésité et les

maladies métaboliques associées.

Septembre. AEF0117 : Résultats préliminaires de l'étude de Phase 2b pour le traitement

des troubles liés à la consommation excessive du cannabis. Bien que le critère principal

(proportion de patients qui ne consomment pas de cannabis plus d'un jour par semaine) n'ait pas

été atteint, le composé a permis de réduire le nombre de jours de consommation hebdomadaire,

s’est révélé sûr et bien toléré, sans présenter les effets secondaires caractéristiques des antago-

nistes du CB₁.

Novembre. AEF0217 : Publication des résultats positifs de la Phase 1/2 chez les personnes

atteintes du syndrome de Down. Le composé semble bien absorbé et bien toléré, et aucun

problème d'innocuité n'a été identifié. De plus, même après seulement 28 jours de traitement,

AEF0217 (0,2 mg/jour pendant 28 jours), a induit une amélioration statistiquement significative

de l'activité cérébrale et des comportements adaptatifs.

2025

Mars. AEF0117 : Publication des analyses finales de la Phase 2b pour le traitement des

troubles liés à la consommation excessive du cannabis. Après la publication des résultats

préliminaires de cette étude en septembre 2024, les analyses finales ont été publiées en mars

2025, montrant que AEF0117 réduit l'utilisation de cannabis en particulier chez les patients avec

une forte motivation à arrêter la consommation. L'efficacité démontrée des modèles animaux aux

essais cliniques fournit une validation scientifique solide pour les CB₁-SSi, la classe pharmacolo-

gique innovante développée par Aelis Farma. AEF0117 est également bien toléré, n'induit au-

cune idée suicidaire et semble avoir des effets bénéfiques sur l'anxiété et la dépression - qui sont

négativement impactées par les antagonistes du récepteur CB₁. Ces nouveaux résultats serviront

de base pour engager de nouvelles discussions de partenariat permettant de faire progresser le

développement de AEF0117.

111

DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024

5.5. Stratégie et objectifs de l’émetteur

5.5.1. Stratégie et objectifs spécifiques pour AEF0117

AEF0117, le composé le plus avancé d'Aelis Farma, a été optimisé pour le traitement des effets

néfastes de la consommation excessive de cannabis. Il a terminé avec des résultats positifs une

étude clinique de Phase 2a chez des volontaires de recherche souffrant de troubles de l'usage du

cannabis et une étude multicentrique de Phase 2b chez des patients en quête de traitement.

Bien que AEF0117 ait démontré une augmentation non statistiquement significative de la propor-

tion de patients ayant atteint le critère d'évaluation primaire (proportion de patients ne consommant

pas de cannabis plus d'un jour par semaine), le composé a diminué de façon statistiquement si-

gnificative la consommation de cannabis ainsi que la quantité de cannabis consommée par jour

chez les participants avec une forte motivation à arrêter de fumer au démarrage du traitement. Ces

données montrent que AEF0117 est efficace pour réduire la consommation de cannabis et pourrait

représenter un traitement potentiel e du CUD chez les patients avec une forte motivation pour

arrêter de fumer.

L'accord d'option de licence exclusive (signé en juin 2021), et l’accord d’une nouvelle collaboration

(Novembre 2021) avec Indivior PLC, un leader mondial dans le domaine du traitement des addic-

tions (voir Section 20 - Contrats importants) ont permis de combiner l'expertise d'Aelis Farma dans

le domaine des cannabinoïdes et du CB₁avec celle d'Indivior PLC dans le traitement des dépen-

dances.

Dans le cadre de cet accord, Indivior PLC a payé des frais d'option de 30 millions de dollars pour

acquérir le droit exclusif d'acquérir une licence exclusive sur AEF0117 pour le traitement des

troubles liés au cannabis et d'autres types de dépendances. Si l’option est exercée par Indivior

PLC, la Société recevra un second paiement forfaitaire de 100 millions de dollars ainsi que des

paiements conditionnels en fonction d’étapes de développement, réglementaires puis commer-

ciales jusqu’à 340 millions de dollars et, des redevances entre 12 % et 20 % sur les ventes de

AEF0117. Selon les termes de l'accord, Aelis Farma contrôlera les opérations jusqu'à la fin du

programme de Phase 2.

À la suite de la publication des résultats préliminaires de l'étude en septembre 2024, Indivior PLC

a indiqué qu'il n’avait pas l’intention d'exercer l'option qu'il avait acquise pour une licence globale

sur AEF0117. Aelis Farma recherchera des nouvelles formes de partenariats pour faire avancer le

développement de AEF0117.

5.5.2. Stratégie et objectifs spécifiques pour AEF0217

La cible clinique de AEF0217 est le traitement des troubles cognitifs. Après les résultats positifs de

la Phase 1/2 dans le syndrome de Down, l'objectif stratégique d'Aelis Farma pour AEF0217 est de

trouver un partenaire pour élargir les indications dans lesquelles AEF0217 pourrait être utilisé.

Dans des études précliniques, AEF0217 s'est avéré efficace pour réduire les déficits cognitifs as-

sociés au vieillissement ou à certaines formes d'autisme. Stratégie et objectifs spécifiques pour les

nouveaux CB₁-SSi

Aelis Farma crible et développe activement sa bibliothèque de nouveaux CB₁-SSi et a sélectionné

plusieurs candidats validés qui ont des effets fonctionnels distincts de ceux d'AEF0117 et

d'AEF0217.

112

DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024

La Société a introduit plusieurs composés en phase précoce de développement, avec comme pre-

mière cible le traitement de l'obésité et des désordres métaboliques associés. Cette indication,

compte tenu du fort intérêt du marché, constitue un levier clé de création de valeur.

5.5.3. Stratégie Générale : maintenir le leadership mondial de la

Société dans le domaine de la pharmacologie des inhibi-

teurs spécifiques de la signalisation

Avec la découverte d'inhibiteurs spécifiques de la signalisation, Aelis Farma a ouvert un nouveau

domaine de la pharmacologie clinique. La Société vise à maintenir et à étendre son leadership

dans ce domaine par les stratégies clés suivantes :

•

Continuer de développer des inhibiteurs spécifiques de la signalisation CB₁. A cet

effet, la Société a l'intention de continuer à élargir sa bibliothèque de CB₁-SSi et de colla-

borer davantage avec des groupes universitaires impliqués dans le développement de nou-

veaux médicaments ciblant le CB₁afin d'évaluer la possibilité d'acquérir de nouvelles enti-

tés moléculaires avec un mécanisme d'action innovant à un stade précoce de développe-

ment.

•

Elargir la cible moléculaire des inhibiteurs spécifiques de la signalisation. Les candi-

dats-médicaments d'Aelis Farma ciblent actuellement de manière sélective le récepteur

CB₁. Cependant, l'expérience et les connaissances acquises dans ce domaine spécifique

offrent à Aelis Farma un savoir-faire unique pour essayer de développer d'autres inhibiteurs

spécifiques de signalisation pour les récepteurs du système nerveux central qui sont des

cibles majeures pour le développement de médicaments.

5.5.4. Stratégie de financement et allocation des ressources

La Société dispose aujourd’hui de ressources financières nécessaires pour réaliser la Phase 2b

de AEF0217 dans le syndrome de Down et poursuivre le développement précoce et la preuve de

concept préclinique du nouveau CB₁-SSi ciblant l'obésité et les troubles métaboliques associés.

Les fonds nécessaires à la réalisation d'une nouvelle Phase 2 pour AEF0117, après une rencontre

avec la FDA, doivent être trouvés (Fig.16).

FIGURE 16. PLAN DE DEVELOPPEMENT ET FLUX D'ANNONCES

Des modifications ont été apportées au calendrier contenu dans le Document d’Enregistrement

approuvé le 14 janvier 2022 par l’AMF.

113

DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024

Concernant AEF0217, la fin de l’étude de Phase 1/2 qui avaient été anticipée au 1^ersemestre 2023

a été déplacé à mi-2024. Ce glissement d’environ 9 mois est attribuable principalement au proces-

sus d’évaluation de deux centres cliniques supplémentaires (un à Barcelone et le second à Ma-

drid), ainsi qu’au dépôt d’un amendement autorisant leur ouverture, qui n’a été approuvé qu’en

octobre 2023, retardant ainsi l’ouverture des deux centres. Cette modification a été mise en œuvre

dans le but d’accélérer le recrutement et de renforcer les résultats obtenus, car l’étude est désor-

mais multicentrique, et non plus monocentrique. Le délai entre la fin de la Phase 1/2 et le début de

la Phase 2b est lié à la demande de l'EMA d'inclure des adolescents plus âgés dans l'étude de

Phase 2b, ce qui implique le dépôt d’un plan d'investigation pédiatrique (PIP) complet et son ap-

probation préalable avant le lancement de la Phase 2b.

Concernant les nouveaux CB₁-SSi un glissement d’environ 12 mois est également envisagé, du

2ème semestre 2023 initialement prévu, au 2ème semestre 2024, en raison de l’identification d’un

nombre plus important de composés présentant de nouveaux effets par rapport à ceux initialement

prédits, ce qui rallonge la phase de sélection. Ce programme est maintenant en cours et plusieurs

composés sont entrés en phase de développement précoce et de preuve de concept.

5.6. Information sur les dépendances de l’émetteur :

brevets et licences

Résumé

• La Société est copropriétaire et/ou licenciée exclusive de tous les brevets portant

sur ses molécules.

• La combinaison d’un brevet de composition et d’un brevet d’application permet

une protection forte pour chacune de ses molécules.

• Des brevets ont été déposés et validés dans tous les territoires pertinents pour

son activité (notamment l’Europe, l’Amérique du Nord et l’Australie).

Les brevets et autres droits de propriété intellectuelle ont une importance capitale dans le secteur

de l’industrie pharmaceutique. S’agissant de la gestion de l'ensemble du portefeuille et demandes

de brevets, de marques et des autres questions liées à la propriété intellectuelle, la Société s'ap-

puie sur les conseils de cabinets externes spécialisés ainsi que sur des compétences internes.

5.6.1. Politique de protection de la propriété intellectuelle

5.6.1.1. Acquisition et préservation des droits de propriété intellectuelle

La Société s’appuie sur le principe du secret des affaires pour les informations exclusives qui ne

peuvent pas être protégées par un brevet ou pour lesquelles une protection par brevet paraît ina-

daptée. Bien qu’il soit difficile de protéger les secrets des affaires, la Société prend toutes les me-

sures nécessaires afin de protéger ses informations exclusives, y compris en limitant l’accès à ses

locaux, en sécurisant ses systèmes d’information et en insérant une clause de confidentialité dans

le contrat de travail de ses salariés. Ainsi, l’intégrité et la confidentialité de ses données, de ses

secrets des affaires, de son savoir-faire et de ses informations confidentielles devraient être pré-

servées. De plus, la Société conclut des accords de confidentialité avec ses stagiaires, consultants,

114

DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024

conseillers et éventuels partenaires tiers, afin d’interdire la divulgation de ses informations confi-

dentielles.

En France, conformément aux dispositions du Code de la propriété intellectuelle, toute invention

brevetable réalisée par un salarié dans l'exécution soit d'un contrat de travail comportant une mis-

sion inventive qui correspond à ses fonctions effectives, soit d'études et de recherches qui lui sont

explicitement confiées, appartiennent à l'employeur. Les salariés de la Société travaillant en Re-

cherche et Développement sont liés à la Société par un contrat de travail leur confiant une mission

inventive et comprenant une clause relative à la cession des inventions développées par ces sala-

riés à la Société. La Société déclare respecter les obligations légales en termes de rémunération

supplémentaire des salariés inventeurs.

De plus, tous les contrats avec ses prestataires de service et partenaires tiers, font l’objet d’une

revue spécifique pour s’assurer que les termes contractuels relatifs à la propriété intellectuelle

spécifient que toute propriété qui résulte de l’objet défini dans le contrat appartient à la Société et

que tout résultat inattendu extérieur au contrat pourrait être partagé. La Société assure également

une sensibilisation permanente de son personnel aux modes de protection, à l’importance et aux

enjeux de la propriété intellectuelle.

La Société est licenciée exclusive des quatre familles de brevets couvrant ses deux candidats-

médicaments : AEF0117 et AEF0217 qu’elle en soit copropriétaire ou non. La Société est copro-

priétaire des deux familles de brevets relatives aux méthodes de traitement de ses candidats-mé-

dicaments (brevets d’application) : famille n°WO2019/162328 « 3beta-(4-methoxybenzyloxy)-

pregn-5-en-20-one for use in the treatment of Cannabinoids-Related Disorders » et famille

n°WO2020/127468 « 3-(benzyloxy)-17α-methyl-pregn-5-en-20-one for use in the treatment of Co-

gnitive Disorders ».

5.6.1.2. Dépôt de brevets

L’objectif de la Société est de protéger toutes ses innovations en déposant des demandes de bre-

vet, lorsque cela est possible et pertinent, soutenant ainsi le développement de ses activités. La

stratégie habituelle de la Société consiste à déposer des demandes initiales de brevet, connues

sous le nom de dépôts prioritaires, dès que l'invention a été définie et que les résultats techniques

sont suffisants pour étayer la demande de brevet. La Société dépose habituellement cette de-

mande prioritaire auprès de l'Office européen des brevets qui émet un rapport de recherche détaillé

et complet. Le dépôt de la demande internationale en vertu du Traité de coopération en matière de

brevet (« PCT ») est ensuite fait dans la limite des 12 mois après le dépôt de la demande prioritaire.

La prise de connaissance de ce rapport de recherche permet à la Société d’avoir une première

connaissance de la force de sa demande prioritaire et de pouvoir compléter et/ou amender la de-

mande si besoin et en fonction des nouveaux résultats générés.

Ce dépôt par la voie PCT permet, 18 mois plus tard (dans la plupart des pays), d’entrer en phase

nationale ou régionale, c’est-à-dire de choisir, parmi les 154 États contractants du PCT, ceux dans

lesquels la Société souhaite requérir une protection. La demande de brevet entre alors dans une

phase dite "nationale" ou « régionale » où chaque office national ou régional de brevets va évaluer

la demande de brevet conformément à ses législations et procédures nationales/régionales. Les

offices s’appuient généralement sur les résultats de la recherche réalisée par l’office où a été dé-

posé le dépôt international. Conformément à la demande prioritaire, la Société dépose cette de-

mande auprès de l’Office européen des brevets qui émet également, à ce stade, un rapport de

recherche et une opinion écrite très complète. Selon les demandes, la Société peut décider de

115

DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024

déposer dans des pays non contractants du PCT, ce dépôt se faisant alors en même temps que la

demande internationale.

Le caractère fortement innovant de ses projets a permis à la Société d’obtenir des brevets dans de

nombreuses zones géographiques, ce qui la met en position de force par rapport à d’éventuels

contrefacteurs. Le portefeuille de brevets de la Société est en évolution constante et fait l’objet de

revues régulières, afin d’assurer sa bonne adéquation avec les objectifs et les activités de la So-

ciété, notamment en ce qui concerne les projets en développement.

La Société poursuit une stratégie active pour protéger ses inventions et sa propriété intellectuelle.

Pour cela, elle a, dans ses projets de développement clés, une protection forte des molécules

candidats-médicaments en tant que telles et elle renforce sa propriété intellectuelle en protégeant

l’application spécifique de ces molécules dans le domaine thérapeutique ou les indications théra-

peutiques d’intérêt.

En protégeant, de manière systématique, les molécules des candidats-médicaments développés

par la Société et leurs principaux usages, la Société vise à empêcher toute exploitation commer-

ciale de ses candidats-médicaments par tout tiers, dans n’importe quel domaine durant la durée

de validité des brevets de composition, et de façon plus restrictive dans les applications thérapeu-

tiques d’intérêt lorsque seul un brevet d’application est en vigueur.

La Société veille à déposer des demandes de brevet à chaque fois que la nouveauté et l’activité

inventive de ses inventions le rendent possible, que ce soit autour des produits AEF0117 et

AEF0217 pour étendre et renforcer leur protection par brevet, que de ses différents projets relatifs

à de futurs candidats-médicaments, ou, plus généralement, de toute invention relative au savoir-

faire de la Société.

5.6.1.3. Veille juridique de propriété intellectuelle

La Société surveille aussi les produits commercialisés par ses concurrents et intentera des actions

en contrefaçon si de tels agissements sont de nature à violer ses droits de propriété intellectuelle

et à lui causer un préjudice.

Toutes les demandes de brevet et brevets de tiers, portés à la connaissance de la Société, notam-

ment au cours des procédures d’examen des demandes de brevets de la Société, ont fait l’objet

d’un examen scrupuleux quant à leur éventuel impact sur la brevetabilité de ses candidats-médi-

caments et autres projets.

Il est toutefois rappelé qu’il n’y a pas de certitude qu’une demande de brevet particulière donnera

lieu à un brevet délivré, dans toute ou n’importe quelle juridiction où ce dépôt a eu lieu, ni que la

délivrance d’un brevet dans une juridiction entrainera une délivrance dans d’autres juridictions. Il

n’y a pas non plus de certitude que les brevets et demandes de brevet de la Société ne seront pas

contestés par des tiers, sur la base d’un argument en invalidité ou d’un conflit avec les brevets de

ces tiers, ni que la Société n’aura pas besoin de licences de tiers pour exploiter ses propres bre-

vets. Il n’y a pas de certitude enfin que les brevets de la Société, une fois obtenus, ne feront pas

l’objet de tentatives de contournement ou de violation par des tiers. Ainsi, la Société ne peut ga-

rantir, de manière certaine, que la portée de la protection offerte par ses brevets sera suffisante

pour la protéger contre tous tiers. Par ailleurs, les Accords de Confidentialité peuvent être violés.

Dans une telle hypothèse, la Société pourrait ne recevoir qu’une indemnisation pécuniaire (dom-

mages et intérêts) ne réparant pas pleinement une telle violation. Pour en savoir plus, se référer à

la Section 3.3.3 « Risques liés à la propriété intellectuelle appartenant à des tiers ».

116

DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024

5.6.2. Portefeuille de brevets

AEF0117 et AEF0217 sont respectivement protégés par deux types de familles de brevets. En

effet, chaque candidat-médicament est protégé par un brevet de composition, puis par un brevet

d’application spécifique (Figure 17).

La Société a des licences exclusives mondiales avec un droit de sous licence pour toutes les fa-

milles de brevets décrites en Figure 17 et elle est copropriétaire des brevets d’application (voir

Section 20.1).

FIGURE 17. PROTECTION PAR BREVETS DES CANDIDATS-MEDICAMENTS

Les deux brevets de composition couvrant les deux candidats-médicaments de la Société ont été

validés dans tous les pays dans lesquels ils avaient été déposés (Afrique du Sud, Australie, Brésil,

Canada, Chili, Chine, États-Unis, Europe, Inde, Japon, Nouvelle-Zélande, Pérou et Russie). Les

brevets d’application ont également été déposés et sont en cours d’examen auprès des offices de

nombreux pays (Tableau 4 et Tableau 5).

La stratégie de déposer à la fois des brevets de composition de matière et de méthode d’utilisation

a permis à la Société de bâtir un portefeuille de brevets large qui lui confère une forte protection

sur ces deux projets en développement. Les deux molécules, en tant que telles, pourront être

protégées par des brevets de composition jusqu’en mai 2032 pour AEF0217 et jusqu’en novembre

2033 pour AEF0117, dans les pays où ils ont fait l’objet d’une délivrance (Tableau 4 et Tableau 5).

Une protection supplémentaire pourra éventuellement être apportée par les brevets couvrant leur

117

DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024

application dans les domaines thérapeutiques d’intérêt, en cours d’examen, et qui pourront prolon-

ger la protection jusqu’en 2039.

De plus, il existe plusieurs dispositifs de prolongation de la durée de protection des brevets selon

les pays, qui dépendent notamment de la date de mise sur le marché du produit objet du/des

brevets.

TABLEAU 4 - DETAILS DES FAMILLES DE BREVETS COUVRANT AEF0117

3-(4'-substituted)-benzyl-ether

derivatives of pregnenolone

3β-(4-methoxybenzyloxy)pregn-5-en-20-

one for use in the treatment of

Cannabinoids-Related Disorders

Numéro de publication : WO2019162328

Date de dépôt : 20/02/2019

Numéro de publication : WO2014083068

Date de dépôt : 27/11/2013

Etat à

l’office

Pays

Numéro de dépôt

Pays

Numéro de dépôt

l’office

Délivré

Afrique du Sud 2015/03326

Afrique du Sud

Australie

Brésil

2020/04602

Délivré

En examen

Délivré

En examen

Délivré

Australie

Brésil

2013351190

112015012194-2

2 892 347

2019223049

112020017026-7

3 090 975

Canada

Chili

Canada

Chili

2015-01438

201380062354.2

15144580

2020-2147

Chine

201980013958.5

10-2020-7024076

16/968 237

Colombie

États-Unis

Europe*

Inde

Corée du Sud

États-Unis

Etats-Unis

Europe**

Israël

14/443 778

13795536.5

17/945 339

1087/MUMNP/2015 Délivré

19705190.7

Japon

2015-544455

MX/A/2015/006724

708086

Délivré

276697

Mexique

Japon

2020-566324

MX/A/2020/008687

Nouvelle-Zé-

lande

Mexique

Pérou

1377-2017/DIN

2015125568

Délivré

Nouvelle-Zé-

lande

766623

En examen

Russie

2020130586

HK 40043119

Délivré

Hong-Kong

*37 Etats validés : AL; AT; DE; BE; BG; CY; HR; DK; ES; EE; FI; FR; GB; GR; HU; IE; IS; IT; LV; LT; LU; MK;

MT; MC; NO; NL; PL; PT; CZ; RO; SM; RS; SK; SI; SE; CH; TR.

** 42 Etats validés : AL; AT; DE; BE; BG; CY; HR; DK; ES; EE; FI; FR; GB; GR; HU; IE; IS; IT; LV; LT; LU;

MK; MT; MC; NO; NL; PL; PT; CZ; RO; SM; RS; SK; SI; SE; CH; TR; BA; KH, MA; MD; ME.

118

DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024

TABLEAU 5 - DETAILS DES FAMILLES DE BREVETS COUVRANT AEF0217

Antagonists of CB₁receptor

3β-(benzyloxy)-17α-methyl-pregn-5-en-

20-one for use in the treatment of

Cognitive Disorders

Numéro de publication : WO2012160006

Date de dépôt : 18/05/2012

Numéro de publication : WO2020127468

Date de dépôt : 18/12/2019

Etat à

l’office

Pays

Numéro de dépôt

Pays

Numéro de dépôt

l’office

Délivré

Afrique du Sud

Australie

Brésil

2013/08702

2012260955

112013029673-9

2 836 612

Afrique du Sud

Australie

Brésil

2021/03284

Délivré

2019409912

112021011654-0

3 118 210

Délivré

En examen

Délivré

Canada

Chili

Canada

2013-03333

201280034970.2

14/118 420

Chili

2021 01458

Délivré

Chine

201980081303.1

10-2021-7019491

17/414 826

Délivré

États-Unis

Europe*

Inde

Corée du Sud

États-Unis

Europe

En examen

Délivré

12721545.7

10964/DELNP/2013 Délivré

19831675.4

Japon

2015-252341

618019

Délivré

Hong-Kong

Israël

HK62022048985.5

284032

Délivré

Nouvelle-Zé-

lande

Délivré

Russie

2013156687

Délivré

Japon

2021-534632

MX/A/2021/006904

776093

Délivré

Mexique

Délivré

Nouvelle-Zé-

lande

En examen

Russie

2021 117 520

Délivré

*37 Etats validés : AL; AT; DE; BE; BG; CY; HR; DK; ES; EE; FI; FR; GB; GR; HU; IE; IS; IT; LV; LT; LU; MK;

MT; MC; NO; NL; PL; PT; CZ; RO; SM; RS; SK; SI; SE; CH; TR.

** 43 Etats validés : AL; AT; DE; BE; BG; CY; HR; DK; ES; EE; FI; FR; GB; GR; HU; IE; IS; IT; LV; LT; LU; MK;

MT; MC; NO; NL; PL; PT; CZ; RO; SM; RS; SK; SI; SE; CH; TR; BA; KH, MA; MD; ME; TN.

La protection par brevet dure généralement 20 ans à compter de la date de dépôt du brevet. Du

fait des nombreuses études nécessaires au développement préclinique et clinique préalables à

l’Autorisation de Mise sur le marché d’un Médicament (« AMM »), une portion significative du

temps de protection dont bénéficie une molécule donnée est, en général, déjà écoulée lorsque

celle-ci obtient une AMM, notamment concernant ses premiers brevets ayant une portée large. Un

dispositif particulier au domaine pharmaceutique permet de prolonger, dans certains cas, cette

période de protection de base afin de compenser les délais dus au développement des produits et

à leur enregistrement. Par exemple, dans les différents pays de l’Union Européenne, il est possible,

au moyen d’un Certificat Complémentaire de Protection (ou « CCP »), d’obtenir jusqu’à 5 ans de

protection supplémentaire sur un médicament. Ceci ne sera possible que si la durée de protection

du brevet de base additionnée à celle du CCP n’excède pas 15 ans à compter de la date d’obten-

tion de la première AMM. Aux États-Unis, un dispositif similaire appelé le Patent Term Extension

(« PTE ») existe mais dépend de plus de variables telles que la durée des études cliniques ou

l’obtention du brevet protégeant le produit. Il permet lorsque toutes les conditions sont réunies de

119

DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024

prolonger jusqu’à 5 ans la durée initiale du brevet, à condition que, une fois la durée restante du

brevet, incluant toute protection complémentaire issue de la procédure du Patent Term Adjustment

(voir ci-dessous) et la durée supplémentaire de protection additionnées, la protection du brevet

n’excède pas 14 ans à compter de la date d’obtention de l’AMM aux États-Unis.

De plus, en cas de retard de l’Office américain des brevets (« USPTO ») lors de la procédure de

délivrance du brevet, la durée de protection du brevet peut être prolongée via la procédure de

Patent Term Adjustment (« PTA »). La Société a obtenu, grâce à ce mécanisme, 681 jours de

protection supplémentaire aux États-Unis pour le brevet de composition « Antagonists of CB₁re-

ceptor » qui couvre AEF0217 en tant que tel.

D’autres dispositifs de type réglementaire permettent également d’apporter une protection spéci-

fique aux acteurs de l’industrie pharmaceutique. En effet, ces dispositifs permettent une protection

supplémentaire aux sociétés mettant sur le marché de nouvelles molécules en rendant exclusives

leurs données de développement précliniques et cliniques communiquées aux autorités en vue de

la délivrance d’une AMM. En Europe, il est ainsi possible d’obtenir jusqu’à 11 ans d’exclusivité

selon un système nommé 8+2+1 :

•

« 8 » : Une autre société ne pourra déposer une demande d’AMM pour un médicament

générique que 8 ans après la délivrance de l’AMM du médicament princeps. Il s’agit d’une

exclusivité portant sur les données de l’AMM.

« +2 » : le médicament générique ne pourra être commercialisé avant le terme d’une pé-

riode de 10 ans (8+2) suivant l’AMM du médicament princeps. Il s’agit donc ici d’une ex-

clusivité de commercialisation.

« +1 » : cette période de 10 ans peut éventuellement être prolongée d’1 an si le titulaire de

l’AMM du médicament princeps obtient, pendant les 8 premières années, une autorisation

pour une indication thérapeutique nouvelle apportant un avantage clinique important par

rapport aux thérapies existantes.

Des dispositifs similaires, qui s’avèrent une source de protection non négligeable, existent dans

d’autres pays et notamment aux États-Unis et au Japon.

Il est difficile de calculer et de garantir à ce jour l’extension de la protection des brevets de la

Société par ces mécanismes. Toutefois les brevets de la Société sont éligibles à certains d’entre

eux et la Société déploiera ses meilleurs efforts pour obtenir une extension de la protection de ses

brevets au travers de ces mécanismes.

5.6.3. Autres éléments de propriété intellectuelle

Le 12 décembre 2013, la Société a déposé la marque française verbale AELIS FARMA

n° 13 4 054 214 pour désigner des produits et services des classes 1 (ex : « produits chimiques

destinés à l’industrie »), 5 (ex : « produits pharmaceutiques et vétérinaires »), 9 (ex : « appareils et

instruments scientifiques »), 10 (ex : « appareils et instruments chirurgicaux ») et 42 (« recherches

scientifiques et techniques »). Cette marque a été renouvelée le 11 septembre 2023.

Le 8 août 2024, la Société a déposé trois nouvelles marques françaises dont une marque verbale

AELIS FARMA n°5075460 pour désigner des produits et services des classes 5 (ex : « Médica-

ments et préparations pharmaceutiques à usage humain »), 42 (ex : « Recherche et développe-

ment dans les domaines pharmaceutique »), 44 (ex : « Services médicaux dans le domaine du

traitement des maladies du cerveau »), et 45 (ex : « Services de concession de licences sur des

droits de propriété intellectuelle dans les domaines pharmaceutique »), ainsi que les marques

semi-figurative et figurative (respectivement n°5075477 et n° 5075489) dans les mêmes classes.

120

DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024

La Société a enregistré en supplément du nom de domaine pointant vers le site internet de la

Société (https://www.aelisfarma.com), un certain nombre de noms de domaine, centrés notamment

autour de sa dénomination sociale ainsi que de possibles variations.

5.6.4. Conflits et actions en justice

A la date du présent Document d’Enregistrement Universel, la Société n’est impliquée dans aucune

procédure de résolution à l’amiable de litiges ni dans aucune action judiciaire ou administrative

portant sur son portefeuille de brevets.

5.7. Investissements

Les principaux investissements réalisés au cours des exercices de la période couverte par les

informations financières historiques présentées dans ce document concernent :

•

des immobilisations incorporelles, correspondant aux redevances contractuelles dues au

titre des licences des brevets, qui représentent environ 100 Keuros d’investissement en

2022. Aucune opération similaire n’a été enregistrée ni en 2023 ni en 2024 ;

des immobilisations corporelles d’environ 37 Keuros en 2022, 88 Keuros en 2023 et 190

Keuros en 2024 correspondant à des nouveaux équipements pour le laboratoire de scree-

ning, ainsi que des investissements mobiliers relatifs à l’aménagement du nouveau siège

social de la Société.

Par ailleurs, , à date du présent Document d’Enregistrement Universel la Société n’a pas pris d’en-

gagements pour pour des investissements futurs . De telles dépenses seraient financées par les

fonds propres de la Société.

Les frais de Recherche et Développement de la Société n’étant pas capitalisés, mais reconnus en

charge, cette section ne présente pas les informations relatives à ces frais.

5.8. Position concurrentielle

5.8.1. Position concurrentielle de AEF0117 dans le domaine des

troubles du cannabis

Aelis Farma estime à ce jour que AEF0117 est le composé le plus avancé et le seul qui pourrait

fournir un traitement global des conséquences néfastes de la consommation excessive de canna-

bis, telles que le CUD et la psychose induite par le cannabis.

Trois sociétés (Indivior PLC, Anebulo et MaKScientific) développent des antagonistes du récepteur

CB₁dans le domaine des troubles liés au cannabis. Ces médicaments ont un profil pharmacolo-

gique plus ou moins similaire à celui du rimonabant, antagoniste CB₁de première génération, qui

a été retiré du marché en 2008 en raison d'effets secondaires psychiatriques (dépression et an-

xiété). Il est important de noter à cet égard que le rimonabant était considéré non seulement comme

un antagoniste mais aussi un agoniste inverse du récepteur CB₁(Pertwee, 2005). Les agonistes

inverses ne bloquent pas seulement toute l'activité du récepteur, comme le font les antagonistes,

mais ils l'inversent activement en-dessous de l'activité intrinsèque que le récepteur présente en

l'absence de toute stimulation.

Anebulo (ANEB-001) et Indivior PLC (drinabant aussi connu sous le nom de AVE-1625, OPNT-

004 et INDV-5004) développent des antagonistes de première génération du récepteur CB₁qui,

comme le rimonabant, sont des antagonistes/agonistes inverses. Cependant, en raison des effets

121

DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024

secondaires attendus et connus de ces médicaments, leur développement est limité à une utilisa-

tion à dose unique visant à combattre l'effet intoxicant aigu du cannabis dans un contexte de ser-

vice d'urgences, un marché cible différent de celui visé par AEF0117. Anebulo a annoncé des

données initiales positives avec ANEB-001 dans cette indication pour la partie A (Juillet 2022) et

la partie B (mars 2023) de son étude de Phase 2 dont la dernière partie s’est achevée en juillet

2023.

Au lieu de passer directement aux études de Phase 3, Anebulo se concentre maintenant sur le

développement d'une formulation intraveineuse (IV) d'ANEB-001 (selonabant) pour le traitement

potentiel des patients pédiatriques présentant une toxicité aiguë induite par le cannabis. Anebulo

a l'intention de lancer un essai clinique de Phase 1 à dose unique ascendante de sélénabant in-

traveineux sur des sujets adultes en bonne santé au cours du premier semestre 2025. Indivior PLC

a acquis en novembre 2022 Opiant pharmaceutical qui développait jusqu’alors le drinabant. Dans

un rapport datant de juillet 2024, Indivior PLC déclare que le programme de développement INDV-

5004 est abandonné.

MakScientific a évalué dans des études précliniques un troisième antagoniste CB₁, AM4113, pour

son potentiel dans le traitement de la dépendance au cannabis, qui est l'une des cibles de

AEF0117. AM4113 est supposé ne pas avoir de propriétés d'agonistes inverses (antagonistes

neutres) et pourrait donc avoir un meilleur profil de sécurité que ANEB-001 et OPNT004. Cepen-

dant, l'AM4113 conserve au moins certains des effets secondaires typiques des autres antago-

nistes CB₁(Hodge et al., 2008; Järbe et al., 2008) et précipite également le sevrage chez les ani-

maux dépendants au THC (Tai et al., 2015), ce qui rend son utilisation peu pratique chez les pa-

tients dépendants du cannabis. Aucune information supplémentaire n'a été fournie par MakScien-

tific sur ce projet depuis 2018.

On pourrait également s'attendre à ce que des tentatives soient faites à l'avenir pour développer

des extraits de cannabis ou des agonistes synthétiques du CB₁comme thérapie de substitution

pour le traitement de l’addiction au cannabis. Cependant, pour pouvoir remplacer le cannabis, ces

produits pharmaceutiques devront conserver la plupart des effets du cannabis, y compris ses con-

séquences négatives. En général, les thérapies substitutives ne sont pas efficaces lorsque la

drogue qui provoque l’addiction a des effets négatifs. C'est pourquoi il n'existe pas de thérapies

substitutives pour l'alcoolisme et la cocaïnomanie.

A noter que la société PleoPharma a créé une formulation avec de la nabilone (agoniste partiel du

recepteur CB₁) et de la gabapentine (modulator GABAergique) appelée PP-01. Cette formulation

est destinée à traiter le syndrome de sevrage au cannabis et d’autres états pathologiques liés aux

cannabis, incluant les troubles de l'usage du cannabis. PP-01 a terminé sa Phase 2 en août 2023

pour évaluer sa capacité à soulager les symptômes de sevrage associés à l’arrêt de la consom-

mation du cannabis chez les participants avec des troubles de l’usage de cannabis modérés à

sévères. En septembre 2024, PleoPharma a annoncé que les participants à l'étude ont démontré

une réduction statistiquement significative des symptômes de sevrage du cannabis avec le PP-01

par rapport au placebo. Plus récemment, en février 2025, PleoPharma a annoncé que la FDA avait

accordé la désignation Fast Track au PP-01 pour l'atténuation du syndrome de sevrage du canna-

bis chez les patients souffrant de troubles liés à l'utilisation du cannabis. Les préparatifs en vue du

lancement de la Phase 3 sont en cours.

En suivant une approche alternative, la société de biotechnologies NFL Biosciences développe le

candidat-médicament NFL-201 pour le traitement de l’addiction au cannabis. NFL-201 est un ex-

trait mixte de protéines de feuilles de tabac et de cannabis sans nicotine, THC ou CBD. NFL-201

122

DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024

devait entrer en phase de développement clinique en 2023-2024, mais selon la communication de

NFL Biosciences de mai 2024, NFL-201 en est encore à un stade préclinique précoce.

Une étude de Phase 2, sponsorisée par son investigateur le Prof. D'Souza de l'Université de Yale,

pour évaluer les effets d’une dose d'inhibiteur de FAHH, PF 04457845, sur le sevrage au cannabis

et sur la consommation de cannabis s’est terminée en 2022 mais aucun résultat n’a été communi-

qué. Cette étude suit une étude de Phase 2a du même investigateur (D’Souza et al., 2019) dans

laquelle PF 04457845 a semblé capable de diminuer les symptômes de sevrage du cannabis et

modérément la consommation de cannabis. Le raisonnement qui sous-tend ces études est que

l'augmentation de l'endocannabinoïde anandamide induite par l'inhibiteur de FAHH pourrait se

substituer au THC en diminuant les symptômes négatifs observés pendant le sevrage du cannabis

et la motivation à consommer du cannabis. Cependant, après le début de ces études PF 04457845

a été acquis par Jazz Pharmaceuticals, et il se nomme désormais JZP150. Jazz Pharmaceuticals

n'a pas exprimé publiquement son intérêt pour l’utilisation de JZP150 dans le contexte des troubles

de l’usage du cannabis et a déclaré vouloir développer ce composé pour le traitement des troubles

de stress post traumatique (TSPT). En effet, le JZP150, qui a bénéficié d'une désignation accélé-

rée dans cette indication, a fait l'objet d'un essai de Phase 2 pour le traitement de TSPT chez

l'adulte, mais l'essai n'a pas atteint le critère d'évaluation principal. Le JZP150 a été retiré du pipe-

line de Jazz Pharmaceuticals.

Enfin, certaines sociétés développent des programmes pour traiter les troubles liés à l’usage de

cannabis en utilisant des petites molécules ou des mélanges de composés qui ne modulent pas

directement le système endocannabinoïde. Dans cette veine, la société Embera NeuroTherapeu-

tics a déclaré son intention à utiliser EMB-001, une combinaison de metyrapone (un inhibiteur de

la synthèse du cortisol) et l’oxazépam (une benzodiazépine) pour traiter différents troubles liés à

l’usage de substances psychoactives, incluant l’usage de cannabis. EMB-001 est supposé réduire

l'activité accrue dans le système de réponse au stress induite par les drogues, les stimuli condi-

tionnés et les facteurs de stress qui contribuent à la rechute dans la dépendance. EMB-001 est

actuellement en Phase 2 pour le trouble de l'usage du tabac et de la cocaïne et au stade préclinique

pour le trouble de l'usage du cannabis. Aucun progrès de ce développement n’a été annoncé au

cours de la dernière année. La société MicroDoz Therapy tente d'utiliser la psilocybine (un agoniste

des récepteurs de la sérotonine 5-HT2a) pour traiter les troubles liés à la consommation de l’usage

cannabis. Après avoir annoncé en octobre 2022 que sa filiale MicroDoz Therapy sponsorisait une

étude pilote qui devait débuter en décembre 2022 ou janvier 2023 au Johns Hopkins Center for

Psychedelic and Consciousness pour évaluer l'efficacité de la psilocybine dans le traitement des

troubles liés à l'usage du cannabis chez 12 patients, Love Pharma a annoncé en décembre de la

même année avoir cédé MicroDoz Therapy à un acheteur anonyme. Une étude pilote, démarrée

en novembre 2024 au Center for Psychedelic and Consciousness Re-search de Baltimore, éva-

luera le potentiel thérapeutique de la psilocybine chez les personnes souffrant de troubles liés à

l'utilisation du cannabis. Bien que plusieurs études pilotes aient fourni des preuves soutenant le

potentiel des psychédéliques comme la psilocybine dans le traitement des troubles liés à l’usage

de substances psychoactives, des essais plus importants sont encore nécessaires pour confirmer

l'efficacité de ce type de traitement (Bogenschutz et al., 2022 ; Garcia-Romeu et al., 2020 ; Yaden

et al., 2021). Il est important de noter que cette étude ne prévoit d'inclure que peu de personnes

(12) et qu'elle ne comporte qu'une seule affectation de groupe (pas de masquage).

Le site ClinicalTrials.gov fait également état de plusieurs essais terminés et en cours, réalisés par

des groupes universitaires qui visent à analyser les effets sur la consommation de cannabis de

médicaments déjà sur le marché dans d'autres indications. Il s'agit d'une situation courante pour

123

DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024

les maladies psychiatriques qui n'ont pas de traitement. La Société estime toutefois que ces

études, en raison de leur méthodologie et de leur rationnel, principalement basé sur la sérendipité,

et enfin de leur caractère précoce au regard de la durée du cycle de développement d’un candidat-

médicament, ne constituent pas une concurrence significative pour AEF0117.

Nous pouvons également mentionner un article publié en 2024 dans Molecular Psychiatry qui re-

late une étude de cohorte rétro-spective montrant que le Semaglutide pourrait avoir un effet béné-

fique à la fois sur la prévention et le traitement du trouble de l'usage du cannabis. Les chercheurs

soulignent la nécessité de mener des études précliniques supplémentaires pour comprendre les

mécanismes sous-jacents et des essais cliniques randomisés pour confirmer l'efficacité clinique du

Semaglutide dans le traitement du CUD.

En conclusion, Aelis Farma estime que AEF0117 n'a pas de concurrence directe significative pour

le traitement des effets néfastes de l'usage excessif de cannabis tels que les troubles de l'usage

du cannabis et la psychose induite par le cannabis.

Le Tableau 6 donne une vision résumée des quatre composés cités dans les paragraphes précé-

dents.

TABLEAU 6 - COMPOSES DEVELOPPES DANS LE DOMAINE DES TROUBLES LIES AU CANNABIS

Société

Anebulo

Pharm.

Indivior

MAK

scientific

Pleopharma

Phase 2

Préclinique

Phase 2

Etapes du

développement dans le

CUD

Phase 1 planifié

Phase 3 en pré-

paration

Statut de l’essai

clinique

ANEB-001

INDV-5004

AM4113

PP-01

Nom du médicament

Type de molécules

Petite molécule

Petites molé-

cules (2)

Intoxication au

cannabinoïde

Overdose aiguë

au cannabinoïde cannabis

Dépendance au

Sevrage au can-

nabis

Indication

Antagoniste /

Agoniste

inverse du

Antagoniste /

Agoniste

inverse du

Antagoniste

neutre du

récepteur CB₁

Double méca-

nisme (ciblant la

suppression du

CB₁R et la déré-

gulation des

Mécanisme d’action

récepteur CB₁

neurotransmet-

teurs)

Orale

Voie d’administration

Oral ANEB-001

inverse rapide-

ment les princi-

paux effets in-

toxicants aigus

du cannabis.

Développement

de la formulation l’indication.

IV en remplace-

ment de l’oral en

cours.

Au stade de la

recherche

Résultats d’essai

clinique

L'AVE-1625 oral

a bloqué les ef-

fets objectifs et

subjectifs du

THC. PK non

compatible avec

PP-01 réduit si-

gnificativement

les symptômes

de sevrage du

cannabis par

rapport au pla-

cebo

Abandon.

124

DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024

5.8.2. Position concurrentielle de AEF0217 dans le domaine du

syndrome de Down

Aelis Farma estime que AEF0217 est le seul composé à un stade clinique qui a été spécifiquement

conçu et développé pour traiter les déficits cognitifs fondamentaux du syndrome de Down.

Les composés qui sont au stade clinique et qui sont prétendument développés dans le domaine

du syndrome de Down visent en réalité à traiter une forme d'Alzheimer qui se développe chez de

nombreuses personnes avec un syndrome de Down après quarante ans (Rafii, 2016). Par consé-

quent, ces développements visent un processus pathologique complètement distinct des déficits

cognitifs originaux observés chez les personnes avec une trisomie 21, et qui sont la cible de

AEF0217. Plusieurs sociétés poursuivent, plus ou moins activement, l'indication Alzheimer du syn-

drome de Down (AC-Immune, OPKO-Health, Annovis Bio, Alzheon, BioArctic-Neuroscience) mais

aucune d'entre elles n'a encore initié d'études spécifiques de Phase 2 chez les personnes avec

une trisomie 21, ayant donné la priorité à l’investigation de la maladie d’Alzheimer dans la popula-

tion générale.

D’autres sociétés développent des inhibiteurs de la kinase Dirk-1A, l’un des gènes qui semble

impliqué dans la médiation des déficits cognitifs du syndrome de Down. Pehra Pharmaceutical a

récemment reçu l’autorisation pour un premier essai clinique de Phase 1 pour le médicament leu-

cettinib-21 qui devrait débuter en janvier 2024. Le second projet le plus avancé étant le NNI-351

(Neuronascent) qui est en développement préclinique. Cependant, l’efficacité de NNI-351 dans

des modèles précliniques de trisomie 21 a été récemment remise en question par la société elle-

même (Sumien et al., 2021).

Un autre inhibiteur de la kinase Dirk-1A, PST-674, a été sélectionné par Pharmasum therapeutics

comme candidat au développement pour la démence dans le syndrome de Down. La société a

récemment révélé qu'elle allait réaliser des études précliniques de preuve de concept sur des mo-

dèles de souris.

En revanche, le programme Dirk-1A de Kino pharma en est encore au stade de la recherche de

molécules et, à la connaissance d’Aelis Farma, aucun candidat-médicament ne semble encore

avoir été identifié aujourd’hui. Enfin, la cible (Dirk-1A) de ces développements et le mode d'action

sous-jacent sont complètement distincts de ceux de AEF0217 (hyperactivité CB₁). Par conséquent,

Aelis Farma estime que les inhibiteurs de Dirk-1A, même s'ils sont efficaces, représenteront pro-

bablement un complément et non une alternative au traitement par AEF0217.

Au cours des années passées, d'autres sociétés ont tenté de développer des traitements pour les

déficits cognitifs fondamentaux du syndrome de Down (Aricept-Eisai pharmaceuticals, Basmisanil-

Roche, BT-001- Balance therapeutics) ou pour la maladie d’Alzheimer dans le syndrome de Down

(ELND005, Opko Health, précédemment Transition therapeutics). Ces tentatives antérieures ont

échoué, ont été abandonnées ou semblent interrompues et ne sont donc pas analysées ici.

Partner Therapeutics (PTx) a récemment annoncé la publication des résultats d'une recherche

préclinique menée par l’Université du Colorado et parrainée par PTx évaluant une version synthé-

tique du facteur de stimulation des colonies de granulocytes-macrophages (GM-CSF) murin pour

améliorer les capacités cognitives d'un modèle murin âgé du syndrome de Down (Ahmed et al.,

2022). Partner Therapeutics développe, fabrique et commercialise Leukine (sargramostim), une

forme approuvée par la FDA de GM-CSF humain recombinant ciblant le système immunitaire inné

et pouvant améliorer la cognition dans la maladie d'Alzheimer et chez les patients atteints de can-

cer (Jim et al., 2012 ; Potter et al., 2021). Malgré certains résultats positifs, l'étude mentionnée

indique que le traitement par GM-CSF ne permet pas de remédier aux déficits de mémoire spatiale

125

DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024

chez les souris femelles et améliore seulement les performances chez les souris mâles. Néan-

moins, le même groupe de chercheurs a lancé en 2023 un essai de Phase 2 pour évaluer la sécu-

rité, l'efficacité et l'impact sur la cognition de Leukine chez les jeunes adultes avec un syndrome

de Down sans que Partner Therapeutics soit partie prenante de l’étude.

Enfin, une équipe de l’INSERM au sein du laboratoire Lille Neuroscience & Cognition (IN-

SERM/Université de Lille/CHU de Lille) a mis en évidence un dysfonctionnement des neurones à

GnRH dans un modèle animal et ses conséquences sur l’altération des fonctions cognitives asso-

ciées à la trisomie 21. En collaboration avec le Centre Hospitalier Universitaire Vaudois (CHUV,

Lausanne), une étude pilote a été menée chez sept personnes avec une trisomie 21 afin de tester

une thérapie basée sur l’injection pulsatile de GnRH, avec pour résultat préliminaire une améliora-

tion des fonctions cognitives et de la connectivité cérébrale (Manfredi-Lozano et al., 2022). Ce

même groupe a lancé une étude plus vaste pour investiguer l’effet de la GnRH comme traitement

des déficits cognitifs des personnes avec une trisomie 21. Ici également, l’étude est seulement

supportée par un groupe académique et correspond à du repositionnement de molécule ayant déjà

une AMM.

Enfin, un essai clinique de Phase 2 évalue actuellement l'efficacité de la bumétanide pour améliorer

les fonctions cognitives chez les enfants et les adolescents atteints du syndrome de Down à Rome

en Italie (numéro EUCT 2024-519342-71-00, enregistré pour la première fois en 2016 et com-

mencé en 2023). Cette étude est basée sur des recherches préliminaires sur des souris triso-

miques montrant que la bumétanide améliore leurs symptômes cognitifs via l'inhibition de NKCC1

(Deidda et al. 2015). Cette étude est également sans partenaire industriel et correspond au repo-

sitionnement d'une molécule.

Il est intéressant de noter qu'une start-up, IAMA therapeutics, a été créée notamment par l'auteur

principal de l'article de 2015, pour développer des inhibiteurs de la protéine NKCC1 qui, d'après

leur site web, semblent se concentrer plus particulièrement sur l'autisme et l'épilepsie. Pour sur-

monter les problèmes liés à la bumétanide, comme son important effet diurétique, ils se sont éga-

lement concentrés sur de nouvelles molécules. Par ailleurs, Servier et Neurochlore ont annoncé

en septembre 2021 qu'ils mettaient fin à leurs essais cliniques de Phase 3 évaluant la bumétanide

pour le traitement des troubles du spectre autistique (TSA) en raison de l'absence d'effets positifs.

Il est important de noter que toutes ces molécules avaient été développées à l'origine pour d'autres

indications que le syndrome de Down et ne ciblaient pas la mémoire de travail.

Le Tableau 7 donne une vision résumée des molécules actuellement en développement clinique

pour traiter les déficits cognitifs du syndrome de Down.

126

DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024

TABLEAU 7 – RESUME DU PAYSAGE CONCURRENTIEL DES TRAITEMENTS POUR LE SYNDROME DE

DOWN

Nom de la

Société

Immune

Annovi

s Bio

Alzheon Perha

Pharmac- du

euticals Colorado, Universitair

Université Centre

Hospitalier

Denver

e Vaudois

Phase 2/3

Phase 1b/2 Alzheimer

Approuvé

pour stimula-

tion de la

moelle os-

seuse

Phase 3

dans

Alzheimer

Approuvé

(troubles de la

fertilité)

Stade général de

développement

Phase 1

dans

Alzheimer

et Phase

3 Parkin-

son

Développement

dans le SD

Phase 1b/2

Phase 1

Terminé

Phase 1

Terminé

Phase 2

Phase 2/3

Statut des essais

cliniques dans le

En cours

de recrute-

ment

En cours de

recrutement

En cours de

recrutement

En cours de

recrutement

ACI-24.060

(formula-

tion optimi-

sée de

Buntane-

tap

(ANVS-

401)

Nom du

médicament

Leucettinib-

Sargra-

mostim

GnRH, gona-

dorelin acetate

ALZ-801

ACI-24)

Type de

molécule

Petite mo- Petite mo-

lécule lécule

Petite molé-

cule

Protéine re-

combinante

Vaccin

Neuropeptide

Alzheimer Alzheimer

Déficience

cognitive

dans le SD

Déficience co-

gnitive dans le

Alzheimer

dans le SD

Alzheimer et

dans le

Maladies ciblées

Inhibe la

traduction formation

Restaure la

fonction du

système

GnRH physio-

logique

Génération des

d’anticorps ARNm de

et l’agré-

gation de

l’oligo-

Inhibiteurs

de la kinase

DYRK

Mécanisme

d’action

Immunosti-

mulation

Anti Abeta

protéines

neuro-

mère

toxiques

amyloïde

Injection

sous

cutanée

Injection

sous-cuta-

née

Voie

d’administration

Injection sous-

cutanée

Orale

Preuve

Amélioration

des fonctions

cognitives et

de la connecti-

vité cérébrale

dans étude pi-

lote

d’immuno-

génicité

Aucun

évènement désirable

indésirable grave

grave

Aucun

évène-

ment in-

Aucun

évène-

ment in-

désirable

grave

Résultats d’essai

clinique

127

DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024

5.9. Questions environnementales

A l’exception des risques décrits à la Section 3 du présent Document d’Enregistrement Universel,

la nature des activités de la Société n’entraîne pas de risque significatif pour l’environnement.

La Société a initié, à compter de l’exercice 2022, une réflexion sur son impact environnemental.

D’une part, la Société a réalisé une analyse pour son activité principale de recherche et dévelop-

pement pharmaceutique, notamment au travers d’une étude mesurant la pénétration de ses molé-

cules dans l’environnement (en particulier dans le milieu aquatique). D’autres études similaires

sont envisagées dans le cadre de la poursuite du développement des candidats-médicaments.

D’autre part, et plus généralement, afin de réduire l’impact environnemental du numérique, la So-

ciété a mis en œuvre les actions suivantes :

Allongement de la durée d’utilisation des équipements (ordinateurs et téléphones), la prio-

rité étant la réparation. Le remplacement du matériel n’est effectué que lorsque ce dernier

est irréparable ou rendu trop obsolète pour les activités auxquelles il est destiné ;

L’utilisation de logiciels informatiques qui ralentissent le fonctionnement des ordinateurs

par exemple reste limitée aux activités de modélisation cellulaire (1 à 2 postes unique-

ment) ;

L’ensemble du parc et des installations informatiques est géré en collaboration avec un

prestataire informatique spécialisé, qui décide de la meilleure approche : réparation, réem-

ploi ou recyclage du matériel usagé.

Enfin, dans le cadre de l’entrée en vigueur de la Corporate Sustainability Reporting Directive

(CSRD) en janvier 2024, selon laquelle la Société devra publier un rapport de durabilité en 2027

sur l’exercice 2026, la Société a initié des démarches pour assurer sa mise en conformité. En effet,

à la date du présent Document d’Enregistrement Universel, la Société a déjà effectué un diagnostic

Responsabilité Sociétale des Entreprises (RSE) ainsi qu’un bilan carbone en vue de l’élaboration

de sa stratégie RSE au cours de l’exercice 2025.

128

DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024

Section 7 - Examen de la situation financière et du résultat

Les lecteurs sont invités à lire la présente analyse de la situation financière et des résultats de la

Société pour les exercices clos les 31 décembre 2024 et 2023, avec les états financiers de la

Société et les notes annexes aux états financiers présentés à la Section 18 du présent Document

d’Enregistrement Universel, qui ont fait l’objet d’un audit par le commissaire aux comptes dont le

rapport est reproduit à la Section 18.3.1, et avec les autres informations financières figurant dans

le présent Document d’Enregistrement Universel.

7.1. Situation financière

7.1.1. Présentation générale des résultats de la Société

Aelis Farma est une société biopharmaceutique au stade clinique spécialisée dans la découverte

et le développement de candidats-médicaments innovants, ciblant certains troubles du système

nerveux central, sans solution thérapeutique à ce jour.

AEF0117 et AEF0217, les deux candidats-médicaments issus des développements menés par

Aelis Farma, n’ont pas encore atteint la phase d’exploitation commerciale. La Société a donc en-

registré chaque année depuis sa création des pertes opérationnelles, qui résultent essentiellement

des dépenses en frais de Recherche et Développement internes et externes. La signature en juin

2021 d’un accord de partenariat avec Indivior PLC, groupe pharmaceutique leader dans le traite-

ment des addictions, lui avait permis d’enregistrer pour la première fois depuis sa création des

résultats bénéficiaires au 31 décembre 2021.

La Société établit ses comptes annuels en conformité avec les normes et principes comptables

français. La Société présente également des comptes préparés selon le référentiel IFRS, dans le

cadre de sa cotation sur le marché réglementé Euronext Paris compartiment B, depuis le 18 février

2022.

Les comptes présentés ci-dessous ont été préparés en application des normes IFRS actuellement

en vigueur, et font partie intégrante des états financiers préparés pour les exercices clos les 31

décembre 2024 et 2023 (chacun de ces exercices ayant une durée de douze mois couvrant la

période du 1er janvier au 31 décembre).

7.1.2. Evolution future probable des activités et activités en

matière de Recherche et Développement

La Société dispose de deux candidats-médicaments en phase clinique, ainsi que d’une biblio-

thèque de molécules et d’une plateforme de recherche lui permettant d’envisager le développe-

ment de nouveaux composés dans de nouvelles indications. La Société a un programme de re-

cherche ambitieux.

Le développement futur de la Société repose sur le succès de ces programmes de développement

et la mise en place de partenariats industriels à terme pour assurer leur commercialisation. L’évo-

lution future des activités de la Société dépend de ce fait de la combinaison de plusieurs facteurs,

qui comprennent en particulier :

130

DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024

•

L’aboutissement des travaux de Recherche et Développement ;

L’obtention des autorisations réglementaires ;

Le succès commercial des futurs produits qui seront proposés par la Société ;

L’obtention des financements nécessaires ;

Le développement éventuel de produits concurrents par d’autres sociétés.

Les frais de Recherche et Développement engagés par la Société au titre de l’exercice clos le 31

décembre 2024 sont détaillés dans la Note 4 de la Section 18.1.1.5.4.

7.1.3. Information sectorielle

La Société n’opère que sur un seul segment opérationnel : la recherche et le développement de

produits pharmaceutiques.

7.1.4. Présentation des comptes de la Société au cours des

exercices clos les 31 décembre 2024 et 2023

7.1.4.1. Chiffre d’affaires

TABLEAU 8 - CHIFFRE D'AFFAIRES

En Keuros

31/12/24

31/12/23

Ventes de services

2 678

9 054

Total chiffre d'affaires

2 678

9 054

En juin 2021, la Société a conclu un contrat d’option de licence de AEF0117 avec le groupe phar-

maceutique leader dans le traitement des addictions, Indivior PLC, par lequel Aelis Farma a con-

senti une option pour une sous-licence exclusive sur les familles de brevets EP12194704.8 et

EP18305177.0 et sur le savoir-faire associé. Ce contrat permet notamment à Indivior PLC d’ex-

ploiter dans le monde entier un produit pharmaceutique comprenant le composé AEF0117 ou cer-

tains autres dérivés de prégnénolone visés par ces familles de brevets, dans les troubles liés à la

consommation excessive de cannabis, les addictions et d’autres comportements compulsifs.

Les rémunérations pour la Société prévues au contrat sont les suivantes :

•

A la signature du contrat, en juin 2021, la Société a reçu un paiement forfaitaire de 30

millions de dollars (droit d’option) ;

Si l’option est exercée par Indivior PLC, la Société recevra un second paiement forfaitaire

de 100 millions de dollars (droit de licence) ;

Des paiements conditionnels en fonction d’étapes d’avancement techniques, réglemen-

taires puis commerciales pouvant atteindre 340 millions de dollars ;

Des royalties entre 12 et 20 % sur les ventes du médicament contenant AEF0117.

Les principes comptables appliqués aux revenus issus de ces contrats sont issus de la norme

IFRS 15. L’analyse détaillée du contrat a permis l’identification de deux obligations de performance

au sein de ce contrat :

•

1 : La communication des données relatives à la réalisation de l’étude clinique de Phase 2b

de AEF0117 et une étude de toxicité, pendant la période de l’option, pour laquelle Aelis

131

DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024

Farma doit engager ses meilleurs efforts, et dont les données complémentaires pourraient

permettre à Indivior PLC d’exercer l’option. Le revenu a été alloué à cette obligation de

performance en projetant les coûts futurs relatifs à la réalisation de la Phase 2b, incluant

les coûts directs de sous-traitance, les coûts directs des équipes affectées à la réalisation

de ces études et une quote-part des coûts indirects de structure, ainsi qu’une marge.

•

2 : L’option de licence consentie à Indivior PLC avec droit de retour, impliquant la mise à

disposition, en date de signature du contrat, de l’information relative au programme de

Recherche et Développement élaborée depuis l’origine du projet. Selon la méthode rési-

duelle, le revenu lié à cette obligation de performance est évalué comme la différence entre

le montant total reçu de 30 millions de dollars et le revenu associé à l’obligation 1. Il est

reconnu en chiffre d’affaires à la signature du contrat.

Ainsi, le revenu d’option de 30 millions de dollars, soit 24.616 Keuros, a été reconnu selon le ca-

lendrier suivant :

•

A signature du contrat, en juin 2021 : 7.921 Keuros

Et, pour le solde, soit 16.695 Keuros, au fur et à mesure de la reconnaissance des coûts

afférents à la réalisation de l’étude de Phase 2b, soit à partir du 2^esemestre 2021 pour les

phases préparatoires, et jusqu’à l’obtention des résultats prévue au premier semestre

2024. A ce titre, 1.154 Keuros supplémentaires ont été reconnus en 2021,3.809 Keuros en

2022, 9.054 Keuros en 2023 et le solde, soit 2.678 Keuros en 2024.

Au cours de l’exercice 2024, l’ensemble des coûts qui avaient été prévus dans le cadre de la si-

gnature du contrat d’option de licence ont été engagés. Ainsi, à la clôture de l’exercice 2024, l’in-

tégralité du chiffre d’affaires restant a été reconnu au compte de résultat, pour un montant de

2.678 Keuros.

À la suite de la publication des résultats préliminaires de l'étude de Phase 2b en septembre 2024,

Indivior PLC a indiqué qu'il navait pas l’intention d'exercer l'option qu'il avait acquise pour une

licence globale sur AEF0117. Aelis Farma recherchera de nouvelles formes de partenariats pour

faire avancer le développement de AEF0117..

7.1.4.2. Autres produits des activités ordinaires

TABLEAU 9 - AUTRES PRODUITS DES ACTIVITES ORDINAIRES

En Keuros

31/12/24

31/12/23

Crédit Impôt Recherche

1 663

419

1 597

442

Subventions rapportées au résultat

Autres

802

1 265

3 304

Autres produits des activités ordinaires

2 884

Les aides et mécanismes de financement des entreprises innovantes sont un élément clef du fi-

nancement des activités ordinaires pour une société centrée sur des programmes de recherche en

santé. A ce titre, la Société a choisi de faire apparaître comme produit des activités ordinaires le

crédit d’impôt recherche, les subventions perçues et rapportées au compte de résultat selon l’avan-

cement du programme de recherche sous-jacent, et des refacturations intervenues dans le cadre

de programmes co-financés.

132

DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024

Pour plus d’information sur le crédit d’impôt recherche, se reporter aux Sections 8.1.4 et 18.1.1.5.3

du présent Document d’Enregistrement Universel.

Les subventions comptabilisées sur la période se réfèrent à :

•

une subvention européenne au titre du programme opérationnel Horizon 2020, finançant

les études pré-cliniques et cliniques de AEF0217 jusqu’à la Phase 2, pour un montant de

6 millions d’euros pour le consortium, dont 3,5 millions d’euros pour la Société. Ce pro-

gramme, nommé ICOD, a été initié en février 2021 et se déroulera jusqu’en 2026.

•

aux prestations engagées dans le cadre d’une subvention du NIDA (National Institute on

Drug Abuse, de l’Institut National de la Santé (NIH)) pour le financement des études pré-

cliniques et cliniques complémentaires de AEF0117 dans la perspective de préparer le

composé pour la Phase 3, d’un montant total de 2,7 millions de dollars. Ce programme a

été initié en 2022 et se déroulera jusqu’en 2026.

Les autres produits correspondent notamment à d’autres activités non cliniques réglementaires

nécessaires à la fois au lancement de la Phase 3 et à la mise sur le marché de AEF0117. Ces

études, opérationnellement menées par la Société et réalisées dans le cadre d’accords complé-

mentaires conclus avec Indivior PLC sont refacturées sans marge.

7.1.4.3. Charges opérationnelles courantes par destination

7.1.4.3.1. Frais de Recherche et Développement

Les frais de Recherche et Développement se décomposent comme suit au cours des exercices

présentés :

TABLEAU 10 - FRAIS DE RECHERCHE ET DEVELOPPEMENT

En Keuros

31/12/24

31/12/23

Coût des matières premières

Autres achats et charges externes

Charges de personnel

(170)

(6 991)

(2 371)

(410)

(140)

(13 907)

(2 002)

(163)

Propriété intellectuelle

Frais de Recherche et Développement

(9 942)

(16 212)

Les frais de Recherche et Développement sont principalement constitués :

Frais d’étude et recherches / autres achats et charges externes

La Société utilise des sous-traitants et prestataires externes pour la réalisation de ses études pré-

cliniques et de ses essais cliniques. Dans le cadre du développement de ses candidats-médica-

ments, la Société a recours à des sous-traitants (voir Section 20 pour une description des contrats

jugés les plus importants) pour :

•

La fabrication des lots de substance active et de produit pharmaceutique chez des fabri-

cants spécialisés (Contract Development and Manufacturing Organizations ou « CDMO »)

dont les principaux sont aujourd’hui Patheon-Thermofisher, Synerlab et Catalent ;

•

La gestion de ses essais cliniques, de la pharmacovigilance et de la représentation locale

auprès des autorités réglementaire, sous-traitée à des entreprises spécialisées (Contract

133

DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024

Research Organizations ou « CRO ») telles que Worldwide Clinical Trial, Bioclever 2005

S.L.U., Pacific Link, Veristat et Pharmalex ;

•

La mise en œuvre des essais cliniques (gestion opérationnelle des centres et des patients,

conduite de l’étude), sous-traitées à des prestataires spécialisés, dont les principaux sont

aujourd’hui l’Instituto Hospital del Mar d’Investigationes Medices (IMIM) pour les études

cliniques de AEF0217 et l’Université de Columbia notamment pour l’étude clinique de

Phase 2b de AEF0117 ;

•

La réalisation de certaines études de Recherche et Développement sous-traitées à des

CRO tels que ERBC, Eurofins, Labcorp ;

La réalisation d’études dans le cadre de contrats de collaboration, notamment pour les

activités de la plateforme de recherche Discovery, ainsi que la fourniture de consommables

et fournitures, la réalisation de tests in vitro pour de nouveaux composés, avec des pres-

tataires tels que Perkin Elmer/Revvity, Porsolt, X-Chem, Atlanchim, Preditox; et

•

Le transport de ses produits sur les sites d’investigation clinique.

Frais de propriété industrielle

Les brevets et autres droits de propriété intellectuelle ont une importance capitale dans le secteur

de l’industrie pharmaceutique. S’agissant de la gestion de l'ensemble du portefeuille et demandes

de brevets, de marques et des autres questions liées à la propriété intellectuelle, la Société s'ap-

puie sur les conseils de cabinets externes spécialisés ainsi que sur des compétences internes. En

particulier, le cabinet Hogan Lovells accompagne la Société pour la partie brevet aux États-Unis,

le cabinet Plasseraud l’accompagne pour la partie brevet des autres pays et régions et le cabinet

CPA Global a en charge la gestion des annuités des brevets.

Les frais enregistrés sur la période recouvrent de façon récurrente, des frais de dépôt, d’enregis-

trement, de réponse aux lettres officielles des organismes réglementaires de chacun des pays, des

taxes de maintien des brevets acceptés, et les frais correspondants des cabinets conseils de la

Société. De façon plus ponctuelle, les frais de propriété industrielle incluent les frais associés à la

délivrance de brevets.

7.1.4.3.2. Frais généraux et administratifs

TABLEAU 11 - FRAIS GENERAUX ET ADMINISTRATIFS

En Keuros

31/12/24

31/12/23

Charges de personnel

(2 051)

(1 304)

(3 355)

(1 510)

(1 097)

(2 607)

Autres achats et charges externes

Frais généraux et administratifs

Les frais généraux et administratifs comportent les rémunérations des personnels support. Les

autres achats et charges externes incluent les frais permettant le fonctionnement courant de la

structure :

•

Amortissement des locaux (siège social et laboratoire) dans le cadre du traitement comp-

table des contrats de location selon IFRS 16,

Frais de conseils (avocats, expert-comptable, commissaire aux comptes, conseils spécia-

lisés en Crédit Impôt Recherche),

Coûts liés à la gouvernance (jetons de présence, rémunérations, frais de déplacement),

134

DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024

•

Coûts spécifiques liés à la cotation (service titres, commissions, contrat de liquidité),

Contrats d’assurances (hors assurances études cliniques qui sont inclues dans les frais de

Recherche et Développement),

•

Frais divers (logiciels, petit matériel, frais de déplacement non liés à des études scienti-

fiques, activités de communication).

7.1.4.3.3. Charges de personnel

La Société a choisi de ventiler les charges de personnel par destination.

TABLEAU 12 - VENTILATION DES CHARGES DE PERSONNEL PAR DESTINATION

En Keuros

31/12/24

31/12/23

Recherche et Développement

Administratif

(2 371)

(2 051)

(4 422)

(2 002)

(1 510)

(3 512)

Total charges de personnel

Ces charges incluent la valorisation selon IFRS 2 des avantages accordés au personnel sous

forme de valeurs donnant accès au capital (BSA / BSPCE), ainsi que les droits afférents aux in-

demnités de départ en retraite.

7.1.4.4. Résultat financier

Le résultat financier au 31 décembre 2024 et 2023 est essentiellement constitué de :

•

Coûts de l’endettement financier net :

TABLEAU 13 - COUT DE L'ENDETTEMENT FINANCIER NET

En Keuros

31/12/24

31/12/23

Produits de trésorerie et d'équivalents de trésorerie

Variation de valeur des actifs à la juste valeur par résultat

Charges d'intérêts sur emprunts

439

(31)

(179)

(46)

238

419

(125)

(32)

295

Charges d'intérêts sur dettes locatives

Total coût de l'endettement financier net

Les produits financiers correspondent notamment aux intérêts perçus sur placements financiers

(comptes à terme, OPCVM…) au cours de l’exercice 2024. Les charges d’intérêts sur emprunts com-

prennent également les charges d’intérêts sur les avances remboursables, en application de IAS 20.

•

D’autres produits et charges financiers issus en particulier des retraitements IAS 20 « aides

publiques » :

TABLEAU 14 - AUTRES PRODUITS ET CHARGES FINANCIERS

En Keuros

31/12/24

31/12/23

Gains (pertes) de change

1 094

Variations de la juste valeur des instruments financiers

Coût financier net lié à l’actualisation des provisions pour retraites

Total autres produits et charges financiers

(3)

(2)

1 092

135

DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024

Au 31 décembre 2023, les dépenses ayant fait l’objet de la couverture de change naturelle mise

en place en 2021, avaient été engagées. La différence de change relative à ces dépenses en

devises avait donc été rapportée en résultat sur l’exercice, représentant un gain de change de

1.264 Keuros.

7.1.4.5. Impôts sur les sociétés

Le taux d’impôt actuellement applicable à Aelis Farma est le taux en vigueur en France, soit 25 %

au titre de l’exercice 2024 (25 % pour l’exercice 2023).

La Société n’a pas enregistré de charge d’impôts sur les sociétés au cours de l’exercice clos le 31

décembre 2024.

La Société dispose au 31 décembre 2024 de déficits fiscaux pour un montant de 43.635 Keuros

(33.992 Keuros au 31 décembre 2023).

L’imputation des déficits fiscaux en France est plafonnée à 50 % du bénéfice imposable de l’exer-

cice, cette limitation étant applicable à la fraction des bénéfices qui excède 1 million d’euros. Le

solde non utilisé du déficit reste reportable sur les exercices suivants et imputable dans les mêmes

conditions sans limitation dans le temps.

Des actifs d’impôts différés sont comptabilisés au titre des pertes fiscales reportables, lorsqu’il est

probable que la Société́ disposera de bénéfices imposables futurs sur lesquels ces pertes fiscales

non utilisées pourront être imputées. En application de ce principe, aucun impôt différé actif n’est

comptabilisé dans les comptes de la Société au-delà des impôts différés passifs.

Au 31 décembre 2024 aucun actif d’impôt différé n’a été comptabilisé car il n’était pas considéré

probable que des bénéfices imposables futurs seront disponibles.

7.1.4.6. Résultat par action

TABLEAU 15 - RESULTAT PAR ACTION

Résultat par action

31/12/24

31/12/23

Résultat net (euros)

(7 455 978)

13 443 440

(0,55)

(5 078 092)

12 898 785

(0,39)

Nombre moyen pondéré d’actions émises

Résultat par action (euros)

Résultat dilué par action (euros)

(0,55)

(0,39)

La Société présente un résultat par action déficitaire sur l’exercice 2024 ainsi que sur l’exercice

2023.

7.1.4.7. Actifs non courants

TABLEAU 16 - ACTIFS NON COURANTS

En Keuros

31/12/24

31/12/23

Immobilisations incorporelles

Immobilisations corporelles

190

1 336

1 183

136

DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024

En Keuros

31/12/24

31/12/23

Autres actifs financiers non courants

Actifs d’impôts différés

Total actifs non courants

1 580

1 411

Les actifs non courants incluent principalement :

•

Des immobilisations incorporelles correspondant à l’activation des redevances techniques

payées par la Société aux détenteurs des brevets qu’elle exploite (payable en fonction du

franchissement de certaines étapes de développement) ;

Des immobilisations corporelles correspondant principalement au matériel de laboratoire

et au retraitement des contrats de location de la Société notamment pour son siège social

et ses laboratoires au sein de l’IECB (Institut Européen de Chimie et de Biologie), confor-

mément à IFRS 16 ;

•

Le solde espèce du contrat de liquidité, mis en œuvre afin d’assurer l’animation et la liqui-

dité des titres, conformément aux prescriptions du paragraphe 1 de l’article 4 de la Décision

AMF n°2021-01 du 22 juin 2021.

7.1.4.8. Actifs courants

TABLEAU 17 - ACTIFS COURANTS

En Keuros

31/12/24

31/12/23

Stocks

Créances sociales

Créances fiscales

383

157

Charges constatées d'avance

Créances d’impôt

607

928

1 609

466

1 597

1 759

141

Créances clients

Autres créances

1 006

4 075

14 051

18 126

Total autres actifs courants

Trésorerie et équivalents de trésorerie

Total actifs courants

4 640

20 230

24 870

Les stocks correspondaient au matériel de laboratoire pour les activités de la plateforme de re-

cherche de la Société. A compter de l’exercice clos le 31 décembre 2024, ces stocks, n’étant pas

destinés à être vendus, ont été reclassés en charges constatées d’avance, pour un montant de

189 Keuros.

Les créances fiscales portent principalement sur de la TVA à recevoir.

Les créances d’impôt incluent notamment la créance du crédit d’impôt recherche (CIR), dont le

remboursement doit intervenir au cours de l’exercice suivant. Le montant des créances de CIR

varie en fonction du niveau de charges éligibles engagé par la Société sur une période donnée (en

137

DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024

particulier, les études réalisées aux États-Unis ne sont pas éligibles à ce mécanisme), et du finan-

cement par subvention des programmes de recherche (les financements européens ou français

venant en déduction de la base éligible).

Au 31 décembre 2024, le solde des créances d’impôt présentées correspond uniquement à la

créance du CIR 2024.

Les créances clients correspondent aux études refacturées sans marge ainsi qu’à la refacturation

des activités de recherche dans le cadre du financement obtenu en 2021 auprès du NIDA, National

Institute on Drug Abuse (part de l’Institut National de la Santé Américain, NIH).

Les autres créances correspondent principalement à des avances et remises de fournisseurs at-

tendus concernant notamment des études relatives à AEF0117.

Les disponibilités sont composées de comptes bancaires et de placements ayant une échéance

initiale de moins de trois mois (se référer à la Section 8.2 « Flux de trésorerie » pour une explication

sur la variation des disponibilités).

7.1.4.9. Capitaux propres

Le capital social s’élève au 31 décembre 2024 à la somme de 137.065,86 euros. Il est divisé en

13.706.586 actions entièrement souscrites et libérées d’un montant nominal de 0,01 euro.

Au cours de l’exercice 2024, les opérations suivantes ont eu des incidences sur les capitaux

propres :

•

En date du 21 juillet 2024, 20.000 BSA_avril2024ont été souscrits, pour un montant total de

39.000 euros, sur les 30.000 BSA_avril2024attribués lors du Conseil d’Administration du 18

avril 2024.

•

En date du 2 août 2024, le Directeur Général, faisant usage de la subdélégation accordée

par le Conseil d’Administration en date du 30 juillet 2024, a constaté une augmentation de

capital en numéraire par émission de 448.824 actions nouvelles. Ces nouvelles actions,

émises dans le cadre d’une Offre Réservée, portent le capital social à 137.065,86 euros,

divisé en 13.706.586 actions d’une valeur nominale unitaire de 0,01 euro.

Se reporter au tableau de variation des capitaux propres présenté dans les comptes établis en

normes IFRS, tels qu’adoptés par l’Union Européenne, pour les exercices clos les 31 décembre

2024 et 2023 figurants à la Section 18.1.1.4.6.1 du présent Document d’Enregistrement Universel.

7.1.4.10.Passifs non courants

TABLEAU 18 - PASSIFS NON COURANTS

En Keuros

31/12/24

31/12/23

Engagements envers le personnel

Dettes financières non courantes

Autres dettes non courantes

Dérivés passifs

110

102

4 607

2 946

Impôts différés passifs

Total passifs non courants

4 784

3 048

138

DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024

Les engagements envers le personnel correspondent à la Provision pour Indemnité de Départ à la

Retraite (PIDR).

Les autres dettes financières non courantes sont composées :

•

D’emprunts :

Un prêt de Bpifrance de 1.000 Keuros, attribué en 2018, et comportant une retenue de

garantie de 50 Keuros déduite du montant du prêt au passif du bilan.

Le capital restant dû de cet emprunt, au 31 décembre 2024, est 500 Keuros, dont 300

Keuros à plus d’un an.

Deux Prêts Garantis par l’Etat, d’un montant total de 1.100 Keuros, obtenus à parts égales

en 2020 auprès de Bpifrance et du Crédit Agricole.

Le capital restant dû de ces emprunts, au 31 décembre 2024, est de 460 Keuros, dont

184 Keuros à plus d’un an.

Un prêt de Bpifrance de 1.500 Keuros, attribué en janvier 2024 et dont le remboursement

est prévu sur 20 trimestrialités à compter du 31 décembre 2026.

Le capital restant dû de cet emprunt, au 31 décembre 2024, est de 1.500 Keuros, en inté-

gralité à plus d’un an.

Un prêt du Crédit Agricole de 1.500 Keuros, attribué en septembre 2024.

Le capital restant dû de cet emprunt, au 31 décembre 2024, est de 1.443 Keuros, dont

1.091 Keuros à plus d’un an.

•

D’avances remboursables :

Obtenues en 2014 auprès de Bpifrance (800 Keuros obtenus) et de la Région Nouvelle-

Aquitaine (900 Keuros obtenus),

Le capital restant dû de ces avances, au 31 décembre 2024, après application de la norme

IAS 20, est de 491Keuros, dont 191 Keuros à plus d’un an.

Attribuée en 2019 par Bpifrance au titre du programme Deeptech (599 Keuros obtenus)

Le capital restant dû de cette avance, au 31 décembre 2024, après application de la norme

IAS 20, est de 459 Keuros, dont 339 Keuros à plus d’un an.

Attribuée en 2019 par la Région Nouvelle-Aquitaine au titre de l’aide aux entreprises inno-

vantes pour un total de 500 Keuros.

Le capital restant dû de cette avance, au 31 décembre 2024, après application de la norme

IAS 20, est de 188 Keuros, dont 88 Keuros à plus d’un an.

•

Des dettes liées aux obligations locatives (IFRS 16) pour un montant au 31 décembre 2024

de 917 Keuros, correspondant à la part à plus d’un an de la dette.

Se référer à la Section 8 du Document d’Enregistrement Universel pour plus d’informations sur les

sources de financement de la Société.

7.1.4.11.Passifs courants

TABLEAU 19 - PASSIFS COURANTS

En Keuros

31/12/24

31/12/23

Dettes financières courantes

Dettes fournisseurs et comptes rattachés

Dettes fiscales et sociales

1 477

1 181

871

1 094

4 495

776

Dette d'impôt exigible

139

DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024

En Keuros

31/12/24

31/12/23

Produits constatés d'avance

Autres dettes courantes

Total passifs courants

960

318

3 666

4 806

10 032

Les dettes financières courantes incluent essentiellement la part courante des dettes, des avances

remboursables et des dettes liées aux obligations locatives.

Les dettes fournisseurs correspondent notamment aux contrats de recherche et développement

en cours à la clôture. Elles concernent notamment les activités liées à AEF0117 (finalisation de la

Phase 2b et autres études cliniques en cours), ainsi que AEF0217 pour la préparation de la

Phase 2b (activités précliniques liées au produit pharmaceutique et préparation de l’étude).

Au 31 décembre 2024, les produits constatés d’avance se rapportent uniquement au solde de

l’avance versée par l’Union Européenne au titre de la subvention ICOD (AEF0217). Au titre de

l’exercice 2023, ce poste comprenait également la part court terme des revenus relatifs à l’option

de licence concédée à Indivior PLC (se référer à la note de l’annexe des états financiers du 31

décembre 2023 en Section 18.1.1.5.2), ainsi que la part des études refacturées sans marge, dont

l’exécution n'était prévue qu’en 2024.

Se référer aux Notes 9 et 10 de l’annexe des états financiers au 31 décembre 2024 et 2023 pré-

sentes à la Section 18 du présent Document d’Enregistrement Universel (Sections 18.1.1.4.9 et

18.1.1.4.10).

7.2. Résultats d’exploitation

7.2.1. Facteurs importants influant sensiblement sur le revenu

d’exploitation

Eu égard au stade de développement de la Société, les résultats historiques reflètent principale-

ment les dépenses de Recherche et Développement de ses candidats-médicaments AEF0117 et

AEF0217, ainsi que de son programme de recherche en amont (Discovery).

Les principaux facteurs ayant une incidence sur son activité, sa situation financière, ses résultats,

son développement et ses perspectives sont :

•

L’ampleur des programmes de Recherche et Développement, le respect de leurs calen-

driers d’avancement et les opportunités de développement de nouvelles indications ;

La génération de nouvelles données précliniques et cliniques permettant de confirmer le

potentiel thérapeutique des produits AEF0117 et AEF0217 ;

Le programme de recherche permettant d’approfondir les connaissances du mécanisme

d’action, de synthétiser de nouveaux composés et d’identifier de nouvelles indications ;

L’existence de dispositifs fiscaux incitatifs pour les sociétés mettant en œuvre des activités

de recherches d’ordre technique et scientifique comme le Crédit Impôt Recherche ;

La capacité de la Société à lever de nouveaux financements pour la conduite de ses opé-

rations, dont les financements par capitaux propres et tout autre financement non dilutif

(subventions) ;

140

DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024

•

La capacité de la Société à nouer des partenariats commerciaux et à obtenir le versement

des paiements d’étapes associés.

7.2.2. Changements importants du chiffre d’affaires ou des

produits nets

Depuis l’exercice 2021 et jusqu’à la clôture de l’exercice 2024, la Société a reconnu du chiffre

d’affaires en lien avec le contrat d’option de licence signé en juin 2021 avec Indivior PLC. Des

informations détaillées sont fournies à la Section 7.1.4.1.

Ce contrat a fait l’objet d’une analyse conformément à IFRS 15 qui a permis d’identifier les obliga-

tions de performance de ce contrat. Le chiffre d’affaires constaté en 2021 correspondait à l’obliga-

tion de performance de sous-licence avec droit de retour évaluée à 7.921 Keuros et pour le solde,

soit 16.695 Keuros, au fur et à mesure de la reconnaissance des coûts afférents à la réalisation de

l’étude de Phase 2b, soit à partir du 2^esemestre 2021 pour les phases préparatoires, et jusqu’à la

finalisation de l’analyse des résultats, au deuxième semestre 2024.

A ce titre, 1.154 Keuros supplémentaires avaient été reconnus en 2021, 3.809 Keuros en 2022, et

9.054 Keuros en 2023 soit un chiffre d'affaires total de 21.938 Keuros.

Au titre de l’exercice 2024, compte tenu de l’avancement des coûts et de la finalisation de l’analyse

des résultats, le solde de 2.678 Keuros a été reconnu en chiffre d’affaires. Ainsi, à la clôture de

l’exercice 2024, l’intégralité du produit lié au contrat d’option de licence a été rapporté au compte

de résultat.

7.2.3. Résultats d’exploitation des exercices clos les 31 décembre

2024 et 2023

Aelis Farma est une société biopharmaceutique dont l’activité est centrée sur le développement de

candidats-médicaments ciblant des pathologies du système nerveux central. A ce titre, elle encourt

des dépenses de Recherche et Développement importantes, avant d’être en mesure de démontrer

l’innocuité et l’efficacité de ses molécules, et de trouver un partenaire industriel susceptible de

sous-licencier ces programmes et de générer des revenus d’exploitation pour la Société.

AEF0117 et AEF0217, les deux candidats-médicaments issus des développements menés par

Aelis Farma, n’ont pas encore atteint la phase d’exploitation commerciale. A l’exception de l’exer-

cice 2021, la Société a donc enregistré chaque année depuis sa création des pertes opération-

nelles, qui résultent essentiellement des dépenses en frais de Recherche et Développement in-

ternes et externes.

7.3. Flux de trésorerie

Les flux de trésorerie des exercices clos les 31 décembre 2024 et 2023 sont décrits à la Section

8.2 du présent Document d’Enregistrement Universel.

141

DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024

Section 8 - Trésorerie et capitaux

8.1. Information sur les capitaux à court terme et à long

terme

8.1.1. Financement par le capital

La Société s’est financée historiquement auprès de ses actionnaires via des augmentations de

capital et l’émission d’obligations convertibles.

8.1.1.1. Capital émis

Au 31 décembre 2024, le capital s’élevait à 137.065,86 euros, divisé en 13.706.586 actions de

0,01 euro de valeur nominale chacune, entièrement libérées, après prise en compte des opérations

sur le capital intervenues en 2024 rappelées dans la Note 6 aux comptes audités établis selon les

normes IFRS, figurant à la Section 18.1.1.4.6 du présent Document d’Enregistrement Universel,

sur une base non diluée c’est-à-dire sans tenir compte des actions susceptibles de résulter de

l’exercice des bons en circulation (BSA et BSPCE) (voir également la Note 7 en Section 18.1.1.4.7

du présent Document d’Enregistrement Universel).

8.1.1.2. Composition du capital social

L’évolution de la composition de capital social est décrite ci-dessous :

TABLEAU 20 - COMPOSITION DU CAPITAL SOCIAL

En euros / nb d’actions

31/12/24

31/12/23

31/12/22

Capital (en euros)

137 066

13 706 586

0,01

132 578

13 257 762

0,01

50 005

12 501 162

0,004

Nombre d’actions

Valeur nominale (en euros)

Depuis le 31 décembre 2022, différentes opérations modifiant le capital sont intervenues et sont

résumées dans le tableau ci-dessous.

TABLEAU 21 - OPERATIONS INTERVENUES MODIFIANT LE CAPITAL SOCIAL

Nature des opérations

Nombre

Prime

Valeur

Capital

d’actions

composant

le capital

d’émission nominale

social en

Keuros

en Keuros

en euros

Au 31 décembre 2022

12 501 162

32 538

0,004

Elévation de la valeur nominale

Augmentation de capital (exercice BSA2018)

Augmentation de capital (exercice BSA2013)

Au 31 décembre 2023

600

1,8

756 000

13 257 762

118,4

32 658

7,6

132,6

0,01

142

DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024

Nature des opérations

Nombre

Prime

Valeur

Capital

d’actions

composant

le capital

d’émission nominale

social en

Keuros

en Keuros

en euros

Soucription BSA_avril2024

Augmentation de capital (Offre Réservée)

Au 31 décembre 2024

448 824

13 706 586

4 483,8

37 181

0,01

4,5

137,1

8.1.1.3. Distribution des dividendes

La Société n’a procédé à aucune distribution de dividendes au titre des trois exercices précédents.

8.1.2. Financement par dette

8.1.2.1. Obligations convertibles

La Société détenait, jusqu’à son introduction en bourse des obligations convertibles, émises en

2017 et 2019. Ces emprunts ont été intégralement convertis lors de la cotation de la Société sur le

marché réglementé Euronext Paris, compartiment B. A la clôture de l’exercice 2024, la Société ne

détient aucun emprunt obligataire.

8.1.2.2. Emprunts

Le financement par emprunt est composé comme suit :

•

Prêt bancaire BPI : la Société a contracté en décembre 2018 un prêt bancaire rémunéré

avec Bpifrance pour un montant de 1.000 Keuros et une durée de 8 ans. Un montant de

50 Keuros a été retenu à titre de gage espèces et a été intégré au calcul du TIE. L'emprunt

sera remboursé selon un échéancier de 20 trimestrialités comprenant l'amortissement du

capital et le paiement des intérêts. La première échéance était fixée au 31 mars 2022 et la

dernière au 31 décembre 2026. En outre, pendant la période de différé d'amortissement

du capital, les intérêts sont payés trimestriellement à terme échu. En 2020, en raison de la

crise Covid-19, les échéances de mars et juin 2022 ont été reportées. L'échéancier a été

modifié en conséquence, il comporte deux échéances trimestrielles supplémentaires dont

la dernière échéance est prévue au 30 juin 2027.

•

Prêts Garantis par l’Etat : la Société a contracté en juin 2020 deux Prêts Garantis par l'Etat

(PGE) dont un avec Bpifrance et un autre avec le Crédit Agricole. L'objet de ce financement

est le renforcement de la trésorerie à la suite de la crise Covid-19. Chaque prêt est d'un

montant de 550 Keuros. Ces deux financements bénéficient d'une Garantie de l'Etat au

titre du fonds de garantie "FDG Etat Coronavirus" à hauteur de 90 %. Le prêt avec le Crédit

Agricole, dont le taux d’intérêt est de 0,55 %, sera remboursé selon un échéancier de 48

mensualités courant du 22 août 2022 au 22 juillet 2026. Le prêt avec Bpifrance, dont le

taux d’intérêt est de 2,25 %, sera remboursé selon un échéancier de 16 trimestrialités cou-

rant du 31 octobre 2022 au 31 juillet 2026.

•

Prêt bancaire BPI : la Société a contracté en janvier 2024 un second prêt bancaire rému-

néré au taux de 4,22 %, avec Bpifrance pour un montant de 1.500 Keuros et une durée de

7 ans, incluant un différé de 2 ans. L'emprunt sera remboursé selon un échéancier de 20

trimestrialités comprenant l'amortissement du capital et le paiement des intérêts. La pre-

mière échéance est fixée au 31 décembre 2026 et la dernière au 30 septembre 2031. En

143

DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024

outre, pendant la période de différé d'amortissement du capital, les intérêts sont payés

trimestriellement à terme échu.

•

Prêt bancaire Crédit Agricole : la Société a contracté en septembre 2024 un prêt bancaire

rémunéré au taux de 4,69 %, pour un montant de 1.500 Keuros et une durée de 4 ans,

sans différé de remboursement. L'emprunt sera remboursé selon un échéancier de 48

mensualités courant du 15 novembre 2024 au 15 octobre 2028.

8.1.3. Financement par avance remboursable

La Société a bénéficié de divers financements par avance remboursable, dont les plus récentes

auprès de Bpifrance et la Région Nouvelle-Aquitaine :

•

Une avance remboursable de 600 Keuros à taux nul a été attribuée en 2019 par Bpifrance

dans le cadre du soutien au programme de Recherche et Développement de la Société («

Deeptech »). Cette dette est remboursable selon un échéancier de 5 annuités, dont la pre-

mière échéance est fixée au 30 juin 2024 et la dernière au 30 juin 2028. Dans le cadre de

l’encaissement du solde de l’avance fin décembre 2021, un nouvel échéancier a été mis

en place, dont la dernière échéance est prévue au 31 mars 2029.

•

Une aide à l'innovation de 500 Keuros sous forme d'avance remboursable à taux nul a été

attribuée en 2019 par le Conseil Régional Nouvelle-Aquitaine dans le cadre du soutien au

programme de Recherche et Développement de la Société. Cette dette est remboursable

selon un échéancier de 5 annuités jusqu’au 1^erjuin 2026.

Les caractéristiques des autres avances remboursables dont a bénéficié la Société et qui sont en

cours de remboursement sont détaillées dans la Section 18.1.1.4.9.2 du présent Document d’En-

registrement Universel.

8.1.4. Financement par le CIR

Des crédits d’impôt recherche sont octroyés aux entreprises par l’État français afin de les inciter à

réaliser des recherches d’ordre technique et scientifique. Les entreprises qui justifient de dépenses

remplissant les critères requis bénéficient d’un crédit d’impôt qui peut être utilisé pour le paiement

de l’impôt sur les sociétés dû au titre de l’exercice de réalisation des dépenses et des trois exer-

cices suivants ou, le cas échéant, être remboursé pour sa part excédentaire.

Le crédit d’impôt recherche (« CIR ») est présenté dans le compte de résultat en « Autres produits

des activités ordinaires ».

La Société a bénéficié du crédit d’impôt recherche depuis sa création et en reçoit le remboursement

au cours de l’année suivant celle où il a été comptabilisé. En effet, le remboursement anticipé, pour

les Sociétés n’ayant pas de résultat fiscal positif, sans attente du délai de carence de 3 ans imposé

par la loi française, est possible pour les sociétés de moins de 250 salariés.

La Société a obtenu le remboursement des CIR 2022, 2021 et 2020 respectivement en octobre

2023, décembre 2022 et octobre 2021 pour 2.121 Keuros, 891 Keuros et 692 Keuros. Elle a de-

mandé en mai 2024 le remboursement du CIR 2023, ce dernier a été encaissé en juillet 2024 pour

un montant total de 1.597 Keuros.

8.1.5. Financement par subventions

La Société bénéficie d’attribution de subventions pour financer ses frais de Recherche et Dévelop-

pement. Sur la période elle a en particulier bénéficié :

144

DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024

•

De deux subventions du FEDER portant sur le programme AEF0217 pour un montant total

de 900 Keuros dont 700 Keuros avaient été encaissés à fin décembre 2022 et le solde de

200 Keuros versé en décembre 2023,

D’une subvention attribuée par l’Union Européenne pour un montant de 3,5 millions d’eu-

ros, pour le programme AEF0217 (ICOD : Improving COgnition in Down Syndrome) et pour

lequel 554 Keuros ont été encaissés au premier semestre 2024. Au titre des périodes an-

térieures,1.464 Keuros et 827 Keuros ont été encaissés respectivement au premier se-

mestre 2021 et au second semestre 2022.

8.2. Flux de trésorerie

La variation de trésorerie générée au cours de la période présentée a évolué comme suit.

TABLEAU 22 - FLUX DE TRESORERIE

31/12/24

12 mois

31/12/23

12 mois

31/12/22

12 mois

Montants en Keuros

Flux de trésorerie liés aux activités opérationnelles

Résultat net

(7 456)

(5 078)

(14 288)

Elimination des amortissements des immobilisations

corporelles et incorporelles et provisions nettes de reprises

285

168

Charge liée aux paiements fondés sur des actions

Charge liée aux indemnités de fin de carrière

618

359

114

Neutralisation de l’impact du retraitement des subventions

publiques sur le résultat net

Reclassement des produits et des charges d’intérêts

(353)

(1 465)

(15)

Variation de la juste valeur des instruments financiers

5 688

Capacité d’autofinancement avant coût de l’endettement

financier net

(6 807)

(5 918)

(8 310)

Créances clients et comptes rattachés

Autres actifs courants

1 292

(670)

(3 315)

(677)

(392)

2 081

109

(1 082)

1 531

172

Dettes fournisseurs et comptes rattachés

Dettes fiscales et sociales

198

Produits constatés d’avance et autres passifs courants

Autres créditeurs et dettes diverses

(2 687)

318

(8 798)

(4 220)

(7 677)

(3 403)

Variation du besoin en fonds de roulement

Charge d’impôt sur le résultat

(4 966)

CIR et impôts sociétés de l’exercice

(1 663)

1 597

(1 489)

2 121

(2 230)

891

Crédit d’impôt recherche encaissé (n-1)

Flux de trésorerie générés par les activités

opérationnelles

(11 831)

(12 959)

(13 051)

145

DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024

31/12/24

12 mois

31/12/23

12 mois

31/12/22

12 mois

Montants en Keuros

Flux de trésorerie générés par l’investissement

Acquisition d’immobilisations incorporelles et corporelles

Flux de trésorerie liés aux activités d’investissement

(190)

(88)

(137)

(190)

(88)

(137)

Flux de trésorerie liés aux activités de financement

Augmentation de capital

4 488

(412)

127

25 544

Frais relatifs aux opérations sur le capital

Emission d’emprunt obligataire net de frais

Souscription de Bons de Souscription d’Actions

(2 289)

Emission d’emprunts bancaires et encaissement d’avances et

prêts à l’innovation

3 000

Remboursement d’emprunts bancaires et de prêts à

l’innovation

(1 082)

(884)

(541)

Remboursement de la dette sur obligations locatives

Intérêts financiers bruts versés

(152)

(190)

493

(83)

(78)

(25)

(57)

Intérêts financiers reçus sur placement

Autres flux de financement

451

(376)

5 808

(501)

(967)

(170)

(535)

22 148

723

Flux de trésorerie liés aux activités de financement

Incidence des variations des cours de change

Augmentation (diminution) de la trésorerie

(6 160)

20 211

14 051

(14 184)

34 396

20 211

9 684

24 710

34 396

Trésorerie et équivalents de trésorerie à l’ouverture

Trésorerie et équivalents de trésorerie à la clôture

L’exercice 2024 s’est soldé par une consommation nette de trésorerie de 6.160 Keuros contre

14.184 Keuros au l’exercice clos le 31 décembre 2023.

La principale composante de ce flux est liée aux flux de financement en lien notamment avec

l’augmentation de capital réalisée en 2024 (tel que décrit dans le 18.1.1.2 « Faits marquants de

l’exercice ») et aux activités opérationnelles et aux avancées significatives du programme de re-

cherche et développement de la Société sur l’exercice 2024.

8.2.1. Flux de trésorerie générés par l’activité

TABLEAU 23 - FLUX DE TRESORERIE GENERES PAR L'ACTIVITE

31/12/24

12 mois

31/12/23

12 mois

31/12/22

12 mois

Montants en Keuros

Résultat net

(7 456)

(5 078)

(14 288)

Elimination des amortissements des immobilisations corpo-

relles et incorporelles

268

168

146

DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024

31/12/24

12 mois

31/12/23

12 mois

31/12/22

12 mois

Montants en Keuros

Dotations aux provisions nettes de reprises

Charge liée aux paiements fondés sur des actions

Charge liée aux indemnités de fin de carrière

618

359

114

Neutralisation de l’impact du retraitement des subventions

publiques sur le résultat net

Reclassement des produits et des charges d’intérêts

(353)

(1 465)

(15)

Variation de la juste valeur des instruments financiers

5 688

Capacité d’autofinancement avant coût de l’endettement

financier net et impôts

(6 807)

(7 677)

(8 310)

Créances clients et comptes rattachés

Autres actifs courants

1 292

(670)

(3 315)

(677)

(392)

2 081

109

(1 082)

1 531

172

Dettes fournisseurs et comptes rattachés

Dettes fiscales et sociales

198

Produits constatés d’avance et autres passifs courants

Autres créditeurs et dettes diverses

(2 687)

318

(8 798)

(4 220)

(7 677)

(3 403)

Variation du besoin en fonds de roulement

Charge d’impôt sur le résultat

(4 966)

Crédit impôt recherche et impôts de l’exercice

Crédit d’impôt recherche encaissé (n-1)

(1 663)

1 597

(1 489)

2 121

(2 230)

891

Flux de trésorerie générés par les activités opérationnelles

(11 831)

(12 959)

(13 051)

La consommation nette de trésorerie générée par l’activité s’est élevée respectivement à (11.811),

(12.959) et (13.051) Keuros au titre des exercices clos les 31 décembre 2024, 31 décembre 2023

et 31 décembre 2022.

Cette consommation nette de trésorerie est principalement due aux dépenses et frais de Re-

cherche et Développement qui se sont élevées à 9.942 Keuros en 2024, 16.212 Keuros en 2023

et 13.792 Keuros en 2022, lesquelles sont partiellement contrebalancées par les encaissements

de CIR de l’exercice précédent. Ainsi, la Société a obtenu le remboursement des CIR 2023, 2022

et 2021 respectivement en juillet 2024, octobre 2023 et décembre 2022 pour 1.597 Keuros, 2.121

Keuros et 891 Keuros.

8.2.2. Flux de trésorerie liés aux activités d’investissements

L’exercice clos le 31 décembre 2024 s’est soldé par un flux net de trésorerie négatif lié aux opéra-

tions d’investissements de 190 Keuros. A titre de comparaison, il était négatif de 88 Keuros en

2023 et de 137 Keuros en 2022.

147

DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024

TABLEAU 24 – FLUX DE TRESORERIE LIES AUX ACTIVITES D’INVESTISSEMENTS

31/12/24

12 mois

31/12/23

12 mois

31/12/22

12 mois

Montants en Keuros

Acquisition d’immobilisations incorporelles et corporelles

(190)

(88)

(137)

Flux de trésorerie liés aux activités d’investissement

(190)

(88)

(137)

Au titre de l’exercice 2024, les principaux flux de trésorerie liés aux activités d’investissement ont

trait aux investissements dans l’équipement du nouveau laboratoire de la Société.

8.2.3. Flux de trésorerie liés aux activités de financement

TABLEAU 25 - FLUX DE TRESORERIE LIES AUX ACTIVITES DE FINANCEMENT

31/12/24

12 mois

31/12/23

12 mois

31/12/22

12 mois

Montants en Keuros

Augmentation de capital

4 488

(412)

127

25 544

Frais relatifs aux opérations sur le capital

Emission d’emprunt obligataire net de frais

Souscription de Bons de Souscription d’Actions

(2 289)

Emission d’emprunts bancaires et encaissement

d’avances et prêts à l’innovation

3 000

Remboursement d’emprunts bancaires et de prêts

à l’innovation

(1 082)

(884)

(541)

Remboursement de la dette sur obligations locatives

Intérêts financiers bruts versés

(152)

(190)

493

(83)

(78)

(25)

(57)

Intérêts reçus sur placement

451

Autres flux de financement

(376)

5 808

(501)

(967)

(535)

22 148

Flux de trésorerie liés aux activités de financement

Les flux nets de trésorerie liés aux activités de financement pour les exercices clos les 31 décembre

2024, 31 décembre 2023 et 31 décembre 2022 se sont élevés respectivement à 5.808 Keuros,

(967) Keuros et 22.148 Keuros.

Ces flux de trésorerie liés au financement sont principalement générés par des opérations sur le

capital.

Les flux significatifs sur l’exercice 2024 sont liés :

•

A l’augmentation de capital réalisée par voie d’offre réservée, en juillet 2024, d’un montant

brut de 4,5 Meuros, représentant 448.824 actions nouvelles (tel que décrit dans la section

18.1.1.2 « Faits marquants de l’exercice »). Dans le cadre de cette opération notamment,

un montant de 412 Keuros de frais a été imputé sur la prime d’émission.

•

A la souscription d’un emprunt bancaire avec le Crédit Agricole, d’un montant de 1,5 Meu-

ros et d’un prêt Innovation R&D avec Bpifrance pour un montant de 1,5 Meuros. Les

148

DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024

conditions de ces prêts sont détaillées dans la section 18.1.1.2 « Faits marquants de l’exer-

cice » et 18.1.1.4.9.2 « Passifs financiers ».

•

Aux apports complémentaires en espèces, pour 375 Keuros, au contrat de liquidité mis en

œuvre avec Invest Securities à compter du 27 décembre 2022. Ces opérations ont été

réalisées afin d’assurer l’animation et la liquidité des titres, conformément aux prescriptions

du paragraphe 1 de l’article 4 de la Décision AMF n°2021-01 du 22 juin 2021.

Aux intérêts des placements financiers (dépôts à terme, OPCVM, …).

Les remboursements d’emprunts sur la période correspondent :

•

Au remboursement des prêts de la Société en cours, dont 274 Keuros au titre des deux

Prêts Garantis par l’Etat contractés à parts égales auprès de Bpifrance et du Crédit Agricole

pour un montant total de 1.100 Keuros, 200 Keuros au titre du prêt de 1.000 Keuros attribué

par Bpifrance en 2018 et 57 Keuros au titre du prêt de 1.500 Keuros attribué par Crédit

Agricole en 2024 ;

•

Au remboursement de prêts à l’innovation attribuées par la Région Nouvelle-Aquitaine et

d’avances remboursables attribuées par Bpifrance, pour des montants respectifs de 280

Keuros et 270 Keuros.

A noter qu’au titre de l’exercice 2022, les principaux flux concernaient l’augmentation de capital

liée à l’introduction en bourse de la Société sur le marché réglementé Euronext Paris compartiment

B, en février 2022.

Au 31 décembre 2024, la trésorerie et équivalent de trésorerie s’élevait à 14.051 Keuros, en dimi-

nution de 6.160 Keuros par rapport au 31 décembre 2023, reflétant ainsi la consommation de tré-

sorerie en lien avec le niveau d’activité des programmes de recherche et développement sur l’exer-

cice et les nouveaux financements dilutifs et non-dilutifs obtenus sur l’exercice 2024.

8.3. Structure de financement

Les besoins de financement de l’entreprise sont induits principalement par ses efforts de Re-

cherche et Développement afin d’amener ses candidats-médicaments dans leur phase ultérieure

de développement.

L’endettement financier brut de la Société sur la période est principalement constitué de passifs

financiers non courants, en liaison avec le calendrier des programmes de Recherche et Dévelop-

pement pluriannuels de la Société. Il se détaille comme suit :

TABLEAU 26 - ENDETTEMENT FINANCIER BRUT DE LA SOCIETE

31/12/24

12 mois

31/12/23

12 mois

31/12/22

12 mois

En Keuros

Emprunts obligataires non courants

Dettes bancaires

3 025

917

665

910

898

1 139

1 385

Dettes locatives

Avances remboursables

Dérivés passifs

1 623

Intérêts courus

3 008

Sous-total autres passifs financiers non courants

Emprunts obligataires courants

4 607

2 946

149

DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024

31/12/24

12 mois

31/12/23

12 mois

31/12/22

12 mois

En Keuros

Dettes bancaires

828

474

172

475

484

114

474

331

Avances remboursables

Dettes locatives

Concours bancaires

Intérêts courus

Sous-total autres passifs financiers courants

Endettement financier brut

1 477

6 084

1 094

4 040

815

3 823

L’endettement financier net est le suivant :

TABLEAU 27 - ENDETTEMENT FINANCIER NET DE LA SOCIETE

31/12/24

12 mois

31/12/23

12 mois

31/12/22

12 mois

En Keuros

Endettement financier brut

Valeurs mobilières de placement

Disponibilités

6 084

4 040

3 823

(10 280)

(3 770)

(7 967)

(11 488)

(8 742)

(16 190)

(34 396)

(30 572)

Endettement financier net

L’endettement financier net demeure excédentaire sur la période, du fait notamment des finance-

ments dilutifs et non dilutifs obtenus au cours de l’exercice 2024. A titre de rappel sur la période

présentée, la Société avait bénéficié de l’effet positif de l’encaissement de l’option de 30 millions

de dollars liés au contrat d’option de licence avec Indivior PLC en juin 2021 et de l’augmentation

de capital liée à l’introduction en bourse sur le marché réglementé Euronext Paris, compartiment

B en février 2022.

8.4. Restriction à l’utilisation des capitaux

Néant.

8.5. Sources de financement nécessaires à l’avenir

Le programme de développement 2025-2026 de la Société comporte plusieurs études cliniques et

non cliniques (voir la Section 5.5.5 qui présente la stratégie de financement et d’allocation de res-

sources ainsi que deux tableaux présentant le programme de développement et le calendrier des

annonces envisagé par la Société) permettant d’avancer les programmes de recherche d’atteindre

les prochaines étapes de création de valeur :

•

Des études non cliniques et cliniques visant notamment à affiner les doses et les critères

d’évaluation cliniques nécessaires dans la perspective d’une entrée en Phase 3 de

AEF0117 ;

•

Une étude clinique de Phase 2b chez des personnes avec une trisomie 21, dont l’initiation

est prévue au deuxième semestre 2025 pour AEF0217 dans les déficits cognitifs observés

dans le syndrome de Down (également appelé trisomie 21, trouble héréditaire présent à la

naissance, causé par une copie supplémentaire du chromosome 21) ;

150

DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024

•

Des études de preuve de concept précliniques nécessaires à sélectionner de nouveaux

candidats-médicaments pour le traitement des maladies cérébrales et périphériques qui

impliquent le récepteur CB₁, et en premier lieu les tests précliniques de nos nouveaux com-

posés développés pour l’obésité et les maladies métaboliques associées ;

Des études précliniques et pharmaceutiques nécessaires à faire rentrer en études cliniques

de Phase 1 un nouveau candidat-médicament issu de la plateforme de recherche (pro-

gramme « Discovery ») de la Société.

Afin de pouvoir financer cet important programme de Recherche et Développement et inscrire ses

ambitions dans une vision stratégique à long terme, la Société bénéficie de financements à l’inno-

vation (Crédit Impôt Recherche, avances remboursables, subventions régionales / européennes

et internationales), et renforce sa structure financière par fonds propres à l’occasion de levées de

fonds. En témoigne notamment son introduction en bourse sur le marché Euronext Paris, compar-

timent B en février 2022, où la Société avait alors bénéficié de l’engagement de ses actionnaires

actuels (Inserm Transfert Initiative, Aelis Innovation, fonds représenté par la société de gestion Irdi

Capital Investissement, Nouvelle Aquitaine Co-Investissement (NACO), Aqui-Invest et Aquitaine

Création Investissement (ACI)), ainsi que de la société Indivior PLC. Au cours de l’année 2024, la

Société a également renforcé sa structure financière à la fois par une augmentation de capital par

voie d’Offre Réservée d’un montant total brut de 4,5 millions d’euros, et par la souscription de

plusieurs prêts d’un montant total de 3 millions d’euros. En outre, la Société a obtenu en mars 2025

un financement complémentaire sous forme de prêt d’un montant de 1,5 million d’euros et anticipe

d’autres financements non dilutifs d’un montant d’environ 1 million d’euros, en cours de négocia-

tion.

La Société estime disposer aujourd’hui et jusqu’à fin 2026, des ressources financières nécessaires

lui permettant :

•

De mener à terme l’étude clinique de Phase 2b pour AEF0217 dans les déficits cognitifs

du syndrome de Down, dont l’achèvement est prévu fin 2026 ;

De compléter les développements cliniques complémentaires, hors prochaine Phase 2,

initiés avec AEF0117 en 2023 et qui sont requis dans le cas d’une entrée en Phase 3 ;

De réaliser les études de preuve de concept précliniques nécessaires à sélectionner de

nouveaux candidats-médicaments pour le traitement des maladies cérébrales et périphé-

riques qui impliquent le récepteur CB₁, et en premier lieu les tests de sélection de nos

nouveaux composés développés pour l’obésité et les maladies métaboliques associées ;

•

D’effectuer le remboursement des financements contractés auprès de tiers.

Dans la poursuite de son développement à long terme, la Société prévoit de mobiliser des finan-

cements supplémentaires notamment par le biais d’augmentation de capital et/ou à des emprunts

pour financer ses activités au-delà de 2026. La Société entend également consolider et réaliser de

nouveaux partenariats industriels lui permettant d’élargir son plan de développement. Par ailleurs,

pour assurer son financement, la Société pourra également compter sur le versement du CIR ainsi

que des avances remboursables et subventions qu’elle pourrait solliciter dans le futur comme elle

a pu le faire par le passé.

151

DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024

Section 9 - Environnement réglementaire

Les activités de recherche et de développement des CB₁-SSi d’Aelis Farma, notamment les tests

précliniques, les essais cliniques, la fabrication et la commercialisation des produits font l’objet

d’une réglementation spécifique en France, dans les autres pays de l’Union Européenne, aux

États-Unis et dans d’autres pays. La Food and Drug Administration (« FDA ») aux Etats-Unis,

l’Agence Européenne des Médicaments (« EMA ») dans l’Union Européenne, l’Agence Nationale

de Sécurité du Médicament et des produits de santé (« ANSM ») en France, ainsi que des orga-

nismes comparables dans d’autres pays imposent des exigences contraignantes pour le dévelop-

pement, la fabrication, l’enregistrement et la commercialisation de médicaments tels que ceux que

la Société souhaite développer, notamment des études précliniques et cliniques rigoureuses et

d’autres procédures d’autorisation de mise sur le marché.

En particulier, l’EMA, la FDA, l’ANSM et les autorités règlementaires équivalentes dans les autres

pays imposent des contraintes importantes en matière de développement (en ce compris les essais

cliniques), de fabrication et de commercialisation de produits tels que ceux que la Société déve-

loppe.

En cas de non-respect de ces réglementations, les autorités règlementaires peuvent infliger des

amendes, saisir ou retirer du marché des produits ou encore suspendre partiellement ou totalement

leur production. Elles peuvent également retirer des autorisations de mise sur le marché accordées

antérieurement ou refuser les demandes d’autorisations que la Société dépose et engager des

poursuites judiciaires. Ces contraintes règlementaires sont importantes pour apprécier si un prin-

cipe actif peut à terme devenir un médicament, ainsi que pour apprécier le temps et les investis-

sements nécessaires à un tel développement.

La procédure d’approbation réglementaire des produits pharmaceutiques est généralement

longue. Bien qu’il existe des différences d’un pays à l’autre, le développement de produits théra-

peutiques à usage humain doit respecter certains prérequis règlementaires communs dans l’en-

semble des pays développés. Pour obtenir l’autorisation de mise sur le marché d’un produit, il faut

généralement fournir des preuves de son efficacité et de son innocuité, ainsi que des informations

détaillées sur sa composition et son processus de fabrication. Cela implique d’effectuer des tests

de laboratoire importants, des développements pharmaceutiques, précliniques et des essais cli-

niques. Le développement d’un nouveau médicament depuis la recherche fondamentale jusqu’à

sa mise sur le marché comporte ainsi cinq étapes principales :

•

La recherche ;

Le développement préclinique ;

Les essais cliniques chez l’homme ;

L’autorisation de mise sur le marché (AMM) ; et

La commercialisation.

152

DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024

9.1. Environnement réglementaire en matière de

Recherche et Développement précliniques de produits

pharmaceutiques

Les développements précliniques incluent l’évaluation en laboratoire de la pureté et de la stabilité

du principe actif pharmaceutique et du produit formulé, ainsi que les études d’évaluation de la

tolérabilité (études toxicologiques), de l’activité et du comportement du candidat-médicament in

vitro et chez l’animal (in vivo) avant de pouvoir initier les différents essais cliniques chez l’homme.

La conduite d’études précliniques est soumise aux dispositions législatives et règlementaires ap-

plicables (guidelines ICH - International Conference on Harmonisation of Technical Requirements

for Registration of Pharmaceuticals for Human Use - et OECD - Organisation for Economic Co-

operation and Development), ainsi qu’aux Bonnes Pratiques de Laboratoire (BPL). L’ensemble des

résultats des essais précliniques est soumis aux autorités règlementaires conjointement à la de-

mande d’initiation des essais cliniques.

Toutes les études de développement préclinique réalisées par la Société, passées et en cours,

sont réalisées selon les dispositions législatives et réglementaires applicables et dans le respect

des BPL.

9.1.1. Cadre réglementaire aux États-Unis

Aux États-Unis, le promoteur d’une étude doit faire une demande d’initiation d’essais cliniques en

déposant un dossier IND (Investigational New Drug) auprès de la FDA. Dans le cadre du dossier

d’IND, le promoteur doit soumettre à la FDA les résultats des études précliniques, ainsi que les

informations relatives à la fabrication, les données analytiques, les éventuelles données cliniques

ou publications disponibles et une proposition de protocole clinique. Le dossier d’IND vise à obtenir

de la part de la FDA l’autorisation d’administrer un candidat-médicament chez des êtres humains.

La soumission d’un IND se concentre essentiellement sur le plan général d’expérimentation et le(s)

protocole(s) des essais cliniques. L’IND prend effet automatiquement 30 jours après réception par

la FDA, sauf si la FDA fait état de préoccupations ou de questions concernant les essais cliniques

proposés et suspend l’évaluation clinique de l’IND au cours de cette période de 30 jours. Dans ce

cas, le promoteur de l’IND et la FDA doivent résoudre tout problème en suspens avant que les

essais cliniques ne débutent. La FDA peut également imposer la suspension de l’évaluation cli-

nique d’un produit candidat à tout moment avant ou pendant les essais cliniques en raison de

problèmes de sécurité ou de non-conformité. Par conséquent, la Société ne peut avoir la certitude

que la soumission d’un IND aboutira à l’autorisation par la FDA de débuter les essais cliniques, ni

que, une fois ceux-ci débutés, il ne surviendra pas de problèmes pouvant entraîner l’arrêt provisoire

ou définitif des essais.

9.1.2. Cadre réglementaire au sein de l’Union Européenne

Au sein des pays de l’Union Européenne, jusqu’au 31 janvier 2022 la demande d'essai clinique

(Clinical Trial Agreement, CTA) consistait en une soumission à l'autorité réglementaire nationale

compétente pour obtenir l'autorisation de mener un essai clinique dans un pays spécifique.

Avec l’entrée en vigueur le 31 janvier 2022 du nouveau règlement européen 536/2014, préalable-

ment adopté en mai 2014, portant sur les essais cliniques des médicaments, la mise en œuvre

d’un essai clinique requiert deux décisions favorables, à l’échelle nationale et à l’échelle euro-

péenne. Ainsi, les décisions d’ordre scientifique relatives à l’essai clinique doivent être approuvées

153

DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024

par l’ensemble des États membres concernés, tandis que les décisions éthiques (par exemple, les

éléments qui portent sur les participants à l’étude clinique…) sont prises par l’État concerné.

Le règlement harmonise les procédures de soumission, d'évaluation et de supervision d'essais

cliniques de médicaments dans l'UE par le biais de la mise en place d’un portail ou système central

d'information sur les essais cliniques (Clinical Trials Information System, CTIS) qui devient le point

d'accès central pour la soumission des demandes d'essais cliniques dans l'UE et l'Espace écono-

mique européen (EEE). Il remplace Eudra-CT et la transition entre l’ancienne législation et la nou-

velle se déroulera sur trois années visant à rendre la nouvelle réglementation pleinement effective

au 31 janvier 2025.

Les promoteurs d'essais cliniques qui souhaitent obtenir l'approbation d'un essai clinique dans un

ou plusieurs États membres de l'UE/EEE ne doivent soumettre via le CTIS qu'un seul formulaire

de demande, accompagné du dossier justificatif. Le système prévoit également une surveillance

réglementaire des essais cliniques et des instruments de supervision et de contrôle afin de facili-

ter l’accès des patients aux traitements, de renforcer le contrôle et la sécurité des essais cli-

niques et d’augmenter la transparence et l’accès aux données issues des essais.

9.2. Environnement réglementaire en matière d’essais

cliniques de produits pharmaceutiques

La phase de développement clinique implique l’administration du candidat-médicament à des vo-

lontaires sains ou des patients sous la supervision d’investigateurs qualifiés (généralement des

médecins qui ne sont ni employés par le promoteur de l’essai ni sous son contrôle), conformément

aux normes de bonnes pratiques cliniques (BPC ou en anglais GCP) définies par l’ICH, lesquelles

exigent notamment l’obtention auprès de tous les patients de recherche d’un consentement éclairé

pour leur participation à un essai clinique. Les essais cliniques sont menés selon les termes de

protocoles qui établissent en détail, entre autres choses, les objectifs de l’essai clinique, les pro-

cédures d’administration, les critères de sélection et d’exclusion des patients, et les paramètres à

utiliser pour surveiller la sécurité des patients et évaluer l’efficacité du produit.

Les essais cliniques sont traditionnellement conduits en trois phases – parfois en quatre phases

(Phase 1, 2, 3 et 4) – généralement séquentielles mais qui peuvent également être menées con-

jointement, notamment dans différentes indications ou différentes combinaisons thérapeutiques.

Chaque phase doit atteindre des objectifs et remplir certaines conditions avant le démarrage d’une

nouvelle phase :

•

Phase 1 : le produit est administré afin de déterminer son profil de tolérabilité initial, d’iden-

tifier les effets secondaires et d’évaluer la tolérabilité aux doses administrées, ainsi que sa

répartition dans l’organisme et son impact sur le métabolisme. Les essais cliniques de

Phase 1 portent généralement sur un petit nombre de volontaires sains qui sont d’abord

exposés à une dose unique, puis à des doses multiples du produit candidat.

•

Phase 2 : les essais cliniques de Phase 2 consistent habituellement à mener des études

chez les patients atteints de la maladie afin d’obtenir des signes d’efficacité préliminaires

et de déterminer la dose nécessaire pour obtenir les bénéfices souhaités. Dans le même

temps, des données de sécurité et des informations supplémentaires sur la pharmacoci-

nétique et la pharmacodynamique du produit sont recueillies, en parallèle de l’identification

des effets indésirables éventuels et des risques en termes de sécurité, ainsi que de l’éva-

luation préliminaire de l’efficacité.

154

DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024

•

Phase 3 : Les études cliniques de Phase 3 portent généralement sur des nombres impor-

tants de patients, dans de multiples centres, voire dans de multiples pays (le nombre pou-

vant aller de plusieurs centaines à plusieurs milliers de patients), et sont conçues pour

fournir les données nécessaires afin d’établir l’efficacité et la sécurité d’emploi du produit

dans le cadre de l’utilisation prévue et pour définir le rapport bénéfices/risques global du

produit et poser les bases adéquates pour l’autorisation de mise sur le marché du produit.

Dans les essais cliniques de Phase 3, le produit peut être comparé à un placebo ou à

d’autres traitements (comparateurs actifs). La durée du traitement est souvent prolongée

en vue d’imiter l’utilisation réelle d’un produit dans le cadre de sa commercialisation.

•

Phase 4 : des essais post-autorisation de mise sur le marché, parfois nommés « essais de

Phase 4 », peuvent également être conduits après l’obtention de l’autorisation initiale de

mise sur le marché. Ces essais visent à obtenir plus d’information concernant l’expérience

du traitement chez les patients dans l’indication thérapeutique ciblée.

En parallèle des essais cliniques, les entreprises mènent habituellement des études supplémen-

taires chez l’animal et doivent également rassembler des informations supplémentaires sur les

caractéristiques chimiques et physiques du produit candidat, tout en finalisant le processus de

fabrication du produit en quantités commerciales conformément aux exigences des Bonnes Pra-

tiques de Fabrication (BPF ou en anglais GMP). Le processus de fabrication doit assurer une pro-

duction cohérente de lots de qualité du produit candidat et doit, entre autres choses, comporter

des méthodes permettant de tester la nature, le dosage, la qualité et la pureté du produit final. De

plus, un conditionnement approprié doit être sélectionné et testé, et des études de stabilité doivent

être réalisées afin de démontrer que le produit candidat ne fait pas l’objet d’une détérioration inac-

ceptable pendant sa durée de conservation.

Les essais cliniques en cours de la Société ont été autorisés selon les règlementations applicables

en fonction des zones géographiques de référence.

9.2.1. Cadre réglementaire aux États-Unis

Chaque protocole, ainsi que tout amendement ultérieur du protocole, doit être soumis et approuvé

par la FDA dans le cadre du dépôt et suivi de l’IND « open IND ». En outre, chaque étude clinique

doit être examinée et approuvée par un comité d’éthique indépendant (Institutional Review Board

ou IRB), au sein ou au service de chaque établissement dans lequel l’essai clinique sera mené.

L’IRB est chargé de veiller au respect du bien-être et des droits des participants aux études cli-

niques et s’applique par exemple à déterminer si les risques pour les personnes participant aux

études cliniques sont limités au minimum et sont raisonnables au regard des bénéfices attendus.

L’IRB est également chargé d’approuver le formulaire de consentement éclairé, qui doit impérati-

vement être fourni à chaque sujet d’essai clinique ou à son représentant légal, et de surveiller

l’essai clinique jusqu’à sa conclusion.

Des réglementations régissent également la production des rapports d’études cliniques en cours

de réalisation et la publication des résultats finaux de l’étude clinique dans les registres publics.

Les promoteurs d’essais cliniques sur des produits réglementés par la FDA ont l’obligation d’enre-

gistrer et de divulguer certaines informations sur les essais cliniques, qui sont mises à la disposition

de tous sur le site www.clinicaltrials.gov. Des informations concernant le produit, la population de

patients, la phase d’évaluation, les centres d’étude et les investigateurs, ainsi que d’autres aspects

de l’étude clinique sont alors rendus publics dans le cadre de cet enregistrement. Les promoteurs

ont également l’obligation de discuter des résultats de leurs essais cliniques après la conclusion

155

DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024

de ces derniers. La divulgation des résultats de ces essais peut être différée jusqu’à ce que le

nouveau produit ou la nouvelle indication à l’étude aient été approuvés.

Des rapports d’avancement détaillant les résultats des essais cliniques doivent être soumis au

moins annuellement à la FDA et des rapports de sécurité écrits concernant l’IND doivent être sou-

mis à la FDA et aux investigateurs afin de signaler les événements indésirables graves et inatten-

dus suspectés ou tout résultat de tests chez les animaux de laboratoire suggérant l’existence d’un

risque significatif pour les patients humains. Les essais cliniques de Phase 1, de Phase 2 et de

Phase 3 peuvent ne pas être menés à terme avec succès dans les délais définis, voire ne jamais

l’être. La FDA, l’IRB ou le promoteur peuvent décider d’interrompre provisoirement ou définiti-

vement un essai clinique à tout moment pour diverses raisons, notamment s’il apparaît que les

sujets de recherche ou les patients sont exposés à un risque inacceptable pour leur santé. De

même, l’IRB peut interrompre provisoirement ou définitivement un essai clinique dans l’établisse-

ment concerné s’il s’avère que l’essai clinique n’est pas mené conformément aux exigences de

l’IRB ou si le médicament a été associé à des effets délétères graves inattendus chez les patients.

Par ailleurs, certains essais cliniques sont supervisés par un groupe indépendant d’experts quali-

fiés mis en place par le promoteur de l’essai clinique, appelé Comité de surveillance et de suivi des

données (Data Safety Monitoring Board ou DSMB). Ce comité est chargé d’accorder ou non, à

intervalles définis, l’autorisation de poursuivre l’essai en s’appuyant sur la consultation de certaines

données de l’essai. La Société peut également être amenée à interrompre provisoirement ou défi-

nitivement un essai clinique en fonction de l’évolution de ses objectifs commerciaux ou de l’envi-

ronnement concurrentiel.

En règle générale, deux études cliniques de Phase 3 adéquates et correctement contrôlées sont

requises par la FDA pour la validation d’une demande d’autorisation de mise sur le marché (New

Drug Application ou NDA).

9.2.2. Cadre réglementaire au sein de l’Union Européenne

Essais cliniques dans l’Union Européenne

Au niveau de l’Union Européenne, la directive européenne n° 2001/20/CE sur les essais cliniques

de médicaments (« Directive Essais Cliniques ») avait pour vocation d’harmoniser le cadre ré-

glementaire des essais cliniques en définissant des règles communes pour le contrôle et l’autori-

sation des essais cliniques dans l’Union Européenne. Toutefois, les États membres ont transposé

et appliqué différemment les dispositions de la Directive Essais Cliniques, ce qui est à l’origine

d’importantes variations dans les régimes des différents États membres.

Dans ce contexte, un nouveau Règlement n° 536/2014 relatif aux essais cliniques de médicaments

à usage humain (« Règlement Essais Cliniques ») a été adopté le 16 avril 2014 et publié au

Journal Officiel européen le 27 mai 2014. Le Règlement Essais Cliniques vise à harmoniser et à

rationaliser le processus d’autorisation des essais cliniques, en simplifiant les procédures de dé-

claration des événements indésirables, en améliorant la supervision des essais cliniques et en

renforçant la transparence de ces derniers. Le Règlement Essais Cliniques est entré en vigueur le

31 janvier 2022 et a abrogé la Directive Essais Cliniques. Toutefois, les demandes d’autorisations

d’essais cliniques déposées avant le 31 janvier 2022 continuent de relever de la Directive Essais

Cliniques et cela jusqu’à trois ans à compter de l’entrée en application du nouveau Règlement, soit

jusqu’au 31 janvier 2025 ; en outre, les dispositions transitoires du Règlement Essais Cliniques

donnent aux promoteurs la possibilité de choisir, pour les demandes d’autorisation déposées entre

156

DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024

le 31 janvier 2022 et le 31 janvier 2023, entre l’application des exigences de la précédente Directive

et celles du Règlement.

Les essais cliniques de la Société, actuellement en cours dans l’Union européenne, sont con-

formes à la Directive Essais Cliniques.

Sous le régime de la Directive Essais Cliniques, tout essai clinique doit être approuvé par deux

organismes distincts, à savoir les autorités nationales compétentes (l’ANSM en France) et au

moins un comité d’éthique (les comités de protection des personnes ou CPP en France) après

évaluation d’un document de synthèse regroupant des informations sur l’évaluation du médica-

ment, la qualité du produit d’investigation et d’autres données prévues par les textes réglemen-

taires, dans chacun des pays européens dans lesquels l’essai sera mené. Tous les effets indési-

rables graves inattendus suspectés (suspected unexpected serious adverse reactions ou SUSAR)

dus au médicament expérimental et survenant pendant l’essai clinique, doivent être déclarés aux

autorités nationales compétentes et à au moins un comité d’éthique de l’État membre dans lequel

ils se sont produits.

Sous le régime du Règlement Essais Cliniques, les essais cliniques menés dans plusieurs Etats

membres doivent faire l’objet de deux évaluations qui devront être favorables :

1) une évaluation coordonnée et conjointe au niveau européen de la partie scientifique du

dossier initial de demande d’essai clinique (protocole de la recherche, documents scientifiques sur

le médicament à l’essai…) (et des demandes de modifications substantielles) par tous les Etats

membres concernés (« Partie I »). La coordination de cette Partie I est assurée par un Etat membre

« rapporteur » (« EMR ») désigné parmi les autres Etats membres concernés.

2) une évaluation éthique effectuée au niveau national de chaque Etat membre concerné par

des comités d’éthique (Comité de Protection des Personnes ou CPP en France) conformément à

la législation nationale de l’Etat membre concerné mais dans le respect des délais globaux définis

par le Règlement Essais Cliniques. Cette évaluation porte sur la protection des participants à l’es-

sai, les modalités de recrutement des patients, la lisibilité de l’information fournie, l’adéquation du

lieu de recherche ou encore la formation des investigateurs (« Partie II »).

En principe, l’évaluation de la Partie I et celle de la Partie II sont réalisées en parallèle et, chacune,

dans un délai de 45 jours à compter de la date de validation du dossier pour se prononcer sur

l’essai clinique (sous réserve de demandes d’informations complémentaires pouvant étendre le

délai d’évaluation ou d’une prorogation à la demande de l’EMR pour certains médicaments).

A la suite de ces deux évaluations, une décision finale unique (regroupant la décision relative à la

partie scientifique et à la partie éthique) sera rendue par chaque Etat membre concerné par l’essai

clinique. La décision finale unique est notifiée par chaque Etat membre concerné au promoteur par

l’intermédiaire du portail unique CTIS (Clinical Trial Information System) dans un délai maximum

de 5 jours suivant la date la plus tardive entre la date du rapport d’évaluation sur la Partie I et celle

du rapport d’évaluation sur la Partie II.

De plus, les Etats membres devront statuer sur la validité de l’essai clinique dans un délai maximum

de 2 mois. Dans le cas où aucune réponse n’a été donnée par les autorités dans les 60 jours,

l’essai sera automatiquement considéré comme accepté.

L’évolution majeure du Règlement Essais Cliniques est la création du portail CTIS mise en place

par l’EMA, un point d’entrée unique pour les demandes et les autorisations d’essais cliniques de

l’ensemble des États membres de l’Union européenne et de l’« EEE », centralisant ainsi les

157

DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024

informations et les bases de données des essais cliniques au sein de l’EU et EEE. Ce portail rem-

place Eudra-CT.

Le portail CTIS permettra notamment d’harmoniser la soumission et l’évaluation des essais cli-

niques menés dans plusieurs Etats membres, de centraliser et partager les données de sécurité

d’un produit, et d’augmenter le niveau de transparence des essais cliniques.

Les essais cliniques réalisés en dehors de l’Union Européenne, mais mentionnés dans la docu-

mentation relative à une demande d’essai clinique dans l’Union européenne, devront en outre se

conformer à des exigences réglementaires au moins équivalentes à celles applicables dans l’Union

Européenne.

En conséquence de l’épidémie de Covid-19, les autorités réglementaires de différents pays (dont

l’ANSM en France) ont publié des recommandations générales et mis en place des mesures tran-

sitoires lors de la première vague de l’épidémie visant à garantir la continuité du développement

des médicaments tout en assurant la sécurité des participants aux essais cliniques. Les mesures

transitoires sont susceptibles d’être réactivées selon l'évolution sanitaire et les besoins identifiés

pour les différents lieux de recherches.

Protection des données à caractère personnel des patients

En outre, le Règlement (UE) 2016/679 du Parlement européen et du Conseil du 27 avril 2016 relatif

à la protection des personnes physiques à l'égard du traitement des données à caractère personnel

et à la libre circulation de ces données (« RGPD »), entré en vigueur le 25 mai 2018, accroît sen-

siblement les droits des citoyens en leur donnant plus de maitrise sur leurs données à caractère

personnel. Le droit national français a notamment été mis en conformité avec le RGPD par la

modification de la loi n° 78-17 du 6 janvier 1978 relative à l’informatique, aux fichiers et aux libertés

(« Loi Informatique et Libertés ») (par la loi n° 2018-493 du 20 juin 2018 et ordonnance de réé-

criture n°2018-1125 du 12 décembre 2018).

Conformément au RGPD et à la Loi Informatique et Libertés, les patients participant à un essai

clinique conduit par une société établie en France :

•

doivent être informés de manière concise, transparente, compréhensible et aisément ac-

cessible des traitements de leurs données à caractère personnel mis en œuvre dans ce

cadre. En pratique, cette information s’effectue via un document écrit remis au patient pré-

alablement à sa participation à la recherche ;

•

si applicable, doivent consentir de manière libre, spécifique, éclairée et univoque au traite-

ment de leurs données de santé à caractère personnel ;

disposent de droits spécifiques sur leurs données à caractère personnel en fonction de la

base juridique du traitement (droit d’accès, droit de rectification, droit de suppression, droit

de limitation, droit de portabilité, droit d’opposition, droit de définir des directives sur le sort

des données à caractère personnel après décès, droit d’adresser une réclamation auprès

de la Commission Nationale de l’Informatique et des Libertés, dite « CNIL »). Enfin, les

patients doivent être régulièrement tenus informés de la conduite des essais cliniques et

des résultats globaux de la recherche.

Par ailleurs, les traitements de données de santé à caractère personnel recueillies dans le cadre

de la conduite des essais cliniques font l’objet d’un régime de formalités préalables auprès de la

CNIL.

La conduite des essais cliniques doit ainsi respecter une réglementation complexe tout au long des

différentes phases du processus qui repose sur le principe du consentement éclairé du patient à

158

DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024

qui sera administré le produit. Les informations relatives à l’objectif, à la méthodologie et à la durée

de la recherche, ainsi que les bénéfices attendus, les contraintes et les risques prévisibles du fait

de l’administration des produits sont résumés dans un document écrit remis au patient préalable-

ment à sa participation à la recherche.

Concernant les transferts de données à caractère personnel entre l’Union Européenne et les États-

Unis, la Cour de justice de l’Union Européenne a (i) invalidé le bouclier de protection des données

dit Privacy Shield, mais (ii) a considéré comme valides les clauses contractuelles types de la Com-

mission européenne (telles que prévues par la décision 2010/87/UE de la Commission du 5 février

2010, modifiée en 2016) dans l’arrêt « Schrems II » du 16 juillet 2020 (CJUE, 16 Juillet 2020, C-

311/18). A ce jour, la Société n’opère pas de transfert de données de l’Union Européenne vers les

Etats-Unis.

9.3. Autorisation de mise sur le marché

Les médicaments ne peuvent être commercialisés qu’une fois l’autorisation de mise sur le marché

(AMM) obtenue auprès des autorités compétentes européennes ou nationales que sont l’EMA,

l’ANSM (pour la France) ou la FDA (pour les États-Unis). Les laboratoires pharmaceutiques dépo-

sent auprès de ces autorités un dossier de demande d’AMM ou de NDA (New Drug Application) /

BLA (Biologic License Application) pour les États-Unis, qui sera évalué selon des critères scienti-

fiques de qualité, de sécurité et d’efficacité. Ce dossier est rédigé dans un format standardisé, le

format CTD (Common Technical Document). Ce format est utilisé en Europe, aux États-Unis et au

Japon. Le dossier d’AMM décrit à la fois la fabrication de la substance active, la fabrication du

produit fini, ainsi que les études non-cliniques et cliniques. Dans l’Espace Economique Européen

(« EEE »), lequel est composé des 27 États membres de l’Union Européenne et de la Norvège, de

l’Islande et du Liechtenstein, les autorisations de mise sur le marché peuvent être accordées soit

au niveau européen (AMM européenne), soit au niveau national (AMM nationale). Un médicament

peut être retiré du marché, soit directement par le laboratoire, soit à la demande des autorités de

santé lorsqu’apparaît un problème sérieux, notamment de sécurité ou de non-respect des règles

de fabrication.

9.3.1. Cadre réglementaire aux États-Unis

9.3.1.1. La procédure NDA

Aux États-Unis, la FDA régit la mise sur le marché des médicaments en application de la loi fédé-

rale sur les aliments, les médicaments et les cosmétiques (Federal Food, Drug, and Cosmetic Act

ou FDCA), la loi sur le service de santé publique (Public Health Service Act ou PHSA) et de leurs

décrets d’application. L’obtention des autorisations et la mise en conformité avec la législation et

la réglementation en vigueur au niveau fédéral, étatique, local et à l’étranger nécessite un inves-

tissement considérable en termes de temps et de ressources financières. Le moindre incident de

conformité avec la réglementation en vigueur aux États-Unis lors du processus de développement

d’un médicament, du processus d’autorisation ou après l’autorisation obtenue risque d’exposer le

demandeur et/ou le sponsor à diverses sanctions administratives et judiciaires, et notamment :

suspension clinique, refus de la FDA d’autoriser les demandes, retrait d’une autorisation, retards

dans les importations/exportations, courriers d’avertissement et autres courriers exécutoires, rap-

pels de produits, saisies de produits, suspension totale ou partielle de production ou de distribution,

injonctions, amendes, refus d’adjudication de marchés publics, restitution, prélèvement sur

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DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024

bénéfices, ou investigations et condamnation à des peines civiles ou pénales à l’initiative de la

FDA et du Department of Justice ou d’autres instances gouvernementales. Pour résumer, les es-

sais cliniques, la fabrication, l’étiquetage, le stockage, la distribution, la tenue de registres, la pu-

blicité, la promotion, l’importation et l’exportation, la commercialisation, entre autres, des candidats-

médicaments de la Société sont régis par de nombreux textes réglementaires applicables aux

États-Unis et dans d’autres pays. Aux États-Unis, la FDA régit les produits pharmaceutiques con-

formément aux dispositions de la FDCA. Les étapes à franchir avant d’obtenir une AMM d’un mé-

dicament aux États-Unis sont en général les suivantes :

•

Réalisation d’essais précliniques préalables en laboratoire, études sur animaux et de for-

mulation en conformité avec la réglementation de la FDA relative aux bonnes pratiques de

laboratoires (« BPL » ou en anglais « GLP », Good Laboratory Practice) ;

•

Soumission d’une demande de nouveau médicament expérimental (« IND », Investigatio-

nal New Drug application) auprès de la FDA en vue d’un premier essai clinique aux États-

Unis chez l’homme, celle-ci devant être acceptée avant le commencement de cet essai ;

puis maintenue pour les essais cliniques suivants ;

•

Autorisation par un comité d’examen institutionnel indépendant (« IRB »), représentant

chaque site clinique, avant le commencement de chaque essai clinique ;

•

Réalisation d’essais cliniques sur l’homme adéquats et bien contrôlés dans le but d’établir

la sécurité d’emploi et l’efficacité du produit pour chaque indication, et conduits en confor-

mité avec les bonnes pratiques cliniques (« BPC » ou en anglais « GCP », Good Clinical

Practice) ;

•

Préparation et soumission à la FDA d’une New Drug Application (« NDA ») ;

Acceptation, examen et approbation de la NDA par la FDA, avec examen éventuel par un

comité consultatif ;

•

Réalisation par la FDA d’une inspection des installations de fabrication dans lesquelles le

produit ou les composants de celui-ci sont fabriqués ; cette inspection a pour but d’évaluer

leur conformité avec les bonnes pratiques de fabrication actuelles (« BPFa » ou en anglais

« cGMP », current Good Manufacturing Practice) ;

•

Réalisation par la FDA d’audits sur les sites d’essais cliniques afin de garantir leur confor-

mité vis-à-vis des GCP et l’intégrité des données cliniques ;

Engagement du demandeur à se conformer aux éventuelles exigences post-autorisation

de mise sur le marché (AMM), notamment sous la forme d’un programme de stratégies

d’évaluation et d’atténuation des risques (REMS / Risk Evaluation and Mitigation Strate-

gies) et à réaliser les études post-AMM imposées par la FDA.

Le processus d’autorisation nécessite beaucoup de temps, d’efforts et de moyens financiers. Il n’y

a aucune garantie que la FDA finisse à terme par autoriser la commercialisation d’un produit aux

États-Unis et il est possible que la Société soit confrontée à des difficultés ou des coûts importants

au cours du processus d’examen. En cas d’autorisation de mise sur le marché d’un produit, l’auto-

risation peut être significativement limitée en étant restreinte à certaines populations spécifiques

ou à certains niveaux de sévérité. Les indications peuvent également faire l’objet d’autres restric-

tions, ce qui pourrait amoindrir la valeur commerciale du produit. Par ailleurs, la FDA peut exiger

que des contre-indications, des avertissements ou des précautions spécifiques soient mentionnés

dans l’étiquetage du produit ou poser des conditions pour la validation du NDA telles que

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DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024

l’application d’autres modifications dans l’étiquetage proposé, le développement de contrôles et de

spécifications adéquats ou l’engagement de conduire des évaluations ou des essais cliniques post-

autorisation et un suivi visant à surveiller les effets des produits approuvés. Par exemple, la FDA

peut demander des évaluations de Phase 4 prenant la forme d’essais cliniques conçus pour éva-

luer de manière plus approfondie la sécurité d’emploi et l’efficacité du produit et peut exiger des

programmes de tests et de suivi pour surveiller la sécurité d’emploi de produits approuvés qui ont

été commercialisés. La FDA peut également poser d’autres conditions pour les autorisations, no-

tamment exiger la mise en place d’une stratégie d’évaluation et d’atténuation des risques (REMS),

afin de garantir l’utilisation sûre du produit. Si la FDA conclut qu’une REMS est nécessaire, le

promoteur à l’origine du NDA doit soumettre une proposition de REMS. La FDA ne validera pas la

demande d’autorisation de mise sur le marché du nouveau médicament (NDA) en l’absence d’une

REMS approuvée, si celle-ci a été demandée. Une REMS peut comprendre des guides de traite-

ment, des plans de communication avec les médecins ou des éléments visant à garantir une utili-

sation sûre du produit, tels que des méthodes de restriction de la distribution, des registres de

patients et d’autres outils de minimisation des risques. Toutes ces restrictions appliquées à l’auto-

risation ou à la commercialisation du produit peuvent limiter la promotion commerciale, la distribu-

tion, la prescription ou la délivrance des produits. L’autorisation d’un produit peut être retirée pour

cause de non-respect des normes réglementaires ou en cas de survenue de problèmes après la

mise sur le marché initial.

9.3.1.2. Programmes de développement et d’examen accélérés

La FDA dispose d’un programme accéléré appelé « Fast Track », qui est prévu pour accélérer ou

faciliter la procédure d’examen des nouveaux médicaments remplissant certains critères. Plus pré-

cisément, de nouveaux médicaments sont susceptibles de bénéficier d’une procédure Fast Track

s’ils sont destinés au traitement d’une affection grave ou engageant le pronostic vital et se montrent

capables de répondre à des besoins médicaux non satisfaits vis-à-vis de cette affection. La procé-

dure Fast Track s’applique conjointement au produit et à l’indication spécifique pour laquelle il est

étudié. Le promoteur d’un nouveau médicament peut demander à la FDA d’appliquer une procé-

dure Fast Track au médicament au moment de la soumission de l’IND, ou à tout moment après

celle-ci, et la FDA doit établir si le produit remplit les conditions pour une procédure Fast Track

dans un délai de 60 jours après réception de la demande du promoteur. Unique en son genre, la

procédure Fast Track permet à la FDA d’envisager l’examen successif, par roulement, des sections

de la demande d’AMM avant soumission de la demande complète, (i) si le promoteur fournit un

calendrier de soumission des sections de la demande, (ii) si la FDA accepte de valider les sections

de la demande et juge le calendrier acceptable, et (iii) si le promoteur s’acquitte de toute taxe

d’utilisation due lors de la soumission de la première section de la demande.

Tout produit pour lequel une demande d’AMM est soumise à la FDA, y compris dans le cadre d’une

procédure Fast Track, peut être éligible à d’autres types de programmes de la FDA visant à accé-

lérer le développement et l’examen, tels que l’examen prioritaire et l’autorisation accélérée. Tout

produit est éligible à l’examen prioritaire ou peut bénéficier d’un examen dans un délai de six mois

après la date d’acceptation de l’enregistrement d’un NDA complet, s’il est susceptible d’apporter

une amélioration significative au traitement, au diagnostic ou à la prévention d’une maladie par

comparaison avec les produits déjà commercialisés. La FDA tentera d’affecter des ressources

supplémentaires à l’évaluation d’une demande d’autorisation d’un nouveau médicament bénéfi-

ciant d’un examen prioritaire en vue de faciliter cet examen. En outre, un produit peut être éligible

à une autorisation accélérée. Les médicaments dont la sécurité d’emploi et l’efficacité sont étudiées

161

DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024

dans le cadre du traitement de maladies graves ou engageant le pronostic vital et qui apportent

des bénéfices thérapeutiques significatifs par rapport aux traitements existants peuvent bénéficier

d’une autorisation accélérée, ce qui signifie qu’ils peuvent être autorisés sur la base d’essais cli-

niques adéquats et correctement contrôlés établissant que le produit exerce un effet sur un critère

d’évaluation substitutif raisonnablement susceptible de prédire un bénéfice clinique, ou sur la base

d’un effet sur un critère d’évaluation clinique autre que la survie ou une morbidité irréversible. La

FDA peut exiger, comme condition de l’autorisation, que le promoteur d’un médicament bénéficiant

d’une autorisation accélérée réalise des essais cliniques adéquats et correctement contrôlés après

la commercialisation. Si la FDA conclut qu’un médicament dont l’efficacité a été démontrée peut

être utilisé en toute sécurité uniquement si sa distribution ou son utilisation font l’objet de certaines

restrictions, elle exigera l’application après la commercialisation du produit, de toute restriction de

ce type jugé nécessaire pour garantir une utilisation sûre du médicament, par exemple :

•

La restriction de la distribution à certains établissements ou médecins disposant d’une

formation ou d’une expérience spécifique ; ou

•

Une distribution soumise à condition de la réalisation de procédures médicales spécifi-

quement désignées.

Les restrictions imposées seront proportionnées aux problèmes de sécurité spécifiques posés par

le produit. Par ailleurs, la FDA pose actuellement comme condition à l’autorisation accélérée la

validation préalable des supports promotionnels, ce qui peut avoir un impact négatif sur les délais

de lancement commercial du produit. La procédure Fast Track, l’examen prioritaire et l’autorisation

accélérée ne changent rien au niveau des exigences requises pour l’autorisation mais peuvent

accélérer le processus de développement ou d’autorisation.

9.3.1.3. Statut du traitement novateur

Le FDCA a été amendé par la loi sur la sécurité et l’innovation de la FDA (Food and Drug Admi-

nistration Safety and Innovation Act ou FDASIA), exigeant de la FDA qu’elle accélère le dévelop-

pement et l’examen des traitements novateurs. Un produit peut recevoir le statut de traitement

novateur s’il est destiné au traitement d’une maladie grave ou engageant le pronostic vital et si les

résultats cliniques préliminaires indiquent qu’il pourrait apporter une amélioration importante par

rapport aux traitements existants au niveau d’un ou plusieurs critères d’évaluation cliniquement

significatifs. Le promoteur peut demander qu’un produit candidat reçoive le statut de traitement

novateur au moment de la soumission de l’IND, ou à tout moment après celle-ci, et la FDA doit

établir si le produit candidat remplit les conditions pour recevoir ce statut dans un délai de 60 jours

après réception de la demande du promoteur. Si le statut est accordé, la FDA doit faire le néces-

saire pour accélérer le développement et l’examen de la demande d’AMM du produit, notamment

en organisant des réunions avec le promoteur tout au long du développement du produit, en com-

muniquant au promoteur en temps voulu les conseils nécessaires pour s’assurer que le programme

de développement visant à réunir les données précliniques et cliniques sera aussi efficient que

possible, en faisant appel à des cadres supérieurs et des professionnels expérimentés dans le

cadre d’un examen interdisciplinaire, en désignant un chef de projet interdisciplinaire à la tête de

l’équipe d’examen de la FDA qui facilitera l’examen efficace du programme de développement et

assumera le rôle d’agent de liaison scientifique entre l’équipe d’examen et le promoteur, et en

prenant des mesures pour s’assurer que la conception des essais cliniques sera aussi efficiente

que possible.

162

DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024

9.3.1.4. Les indications orphelines

Les médicaments orphelins sont des médicaments utilisés pour le diagnostic, la prévention ou le

traitement de maladies létales ou très graves qui sont rares. Pour être qualifiée de rare ou orpheline

une maladie doit aux États-Unis toucher moins de 200 000 personnes.

Ces médicaments sont dits « orphelins » parce que l’industrie pharmaceutique n’a que peu d’intérêt

dans les conditions de marché habituelles à développer et à commercialiser des produits destinés

uniquement à un nombre restreint de patients (maladie dite « orpheline »). Pour les entreprises

pharmaceutiques, les coûts de mise sur le marché d’un produit préconisé dans une maladie rare

pourraient dans ce cas ne pas être couverts par les ventes attendues sur ce marché.

Aux États-Unis, la loi américaine sur les médicaments orphelins de 1983 (Orphan Drug Act) re-

groupe plusieurs textes encourageant le développement de traitements pour les maladies rares.

La loi sur les médicaments orphelins prévoit également la possibilité d’obtenir des subventions du

gouvernement américain pour couvrir les essais cliniques, des crédits d’impôt pour couvrir les dé-

penses de recherche, une dispense éventuelle des frais de dossier lors du dépôt de la demande

d’enregistrement auprès de la FDA, et sept ans d’exclusivité du principe actif dans l’indication don-

née à compter de l’obtention d’une autorisation de mise sur le marché.

9.3.1.5. Etudes pédiatriques

Selon les termes de la loi sur l’équité en matière de recherche en pédiatrie (Pediatric Research

Equity Act ou PREA), chaque NDA ou complément de NDA doit comprendre des données d’éva-

luation de la sécurité et de l’efficacité du produit dans les indications revendiquées chez toutes les

sous-populations pédiatriques pertinentes et des données justifiant la posologie et l’administration

recommandée dans chaque sous-population pédiatrique au sein de laquelle le produit est sûr et

efficace. Le FDASIA exige de tout promoteur prévoyant de soumettre une demande d’AMM pour

un médicament comportant un nouveau composant actif, une nouvelle indication, une nouvelle

forme pharmaceutique, une nouvelle posologie ou une nouvelle voie d’administration, qu’il sou-

mette un plan d’étude pédiatrique (Pediatric Study Plan ou PSP) initial dans un délai de soixante

jours après la réunion de fin de Phase 2 ou comme convenu entre le promoteur et la FDA. Le PSP

initial doit comprendre une description de l’étude ou des études pédiatriques que le promoteur

prévoit de réaliser, y compris les objectifs et la conception des études, les groupes d’âge étudiés,

les critères d’évaluation pertinents et l’approche statistique, ou les motifs justifiant de ne pas inclure

ces informations détaillées, et toute demande éventuelle de différer les évaluations pédiatriques

ou d’obtenir une dérogation partielle ou totale à l’obligation de soumettre les données des études

pédiatriques, en joignant les informations pertinentes à l’appui du dossier. La FDA et le promoteur

doivent parvenir à un accord concernant le PSP. Le promoteur peut soumettre des amendements

à apporter au PSP initial validé à tout moment si des modifications du plan d’étude pédiatrique

doivent être envisagées d’après les données recueillies dans le cadre des études non cliniques,

des essais cliniques de phase précoce ou d’autres programmes de développement clinique. La

FDA peut, de sa propre initiative ou sur sollicitation du demandeur, différer l’obligation de soumettre

les données ou accorder une dérogation partielle ou totale.

163

DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024

9.3.2. Cadre réglementaire au sein de l’Union Européenne

9.3.2.1. La procédure AMM

Pour être commercialisé, tout médicament doit faire l’objet d’une autorisation de mise sur le marché

(« AMM ») délivrée par les autorités compétentes européennes ou nationales. L’EMA ou l’autorité

compétente de l’État membre de l’Espace Economique Européen (« EEE ») doit, avant d’accorder

une AMM, faire une évaluation du rapport bénéfice/risque du produit à partir de critères scienti-

fiques de qualité, de sécurité et d’efficacité.

La procédure centralisée : L’AMM européenne est délivrée au niveau central, après avis du Comité

des Médicaments à Usage Humain (« CHMP ») de l’EMA, par la Commission Européenne selon

la procédure centralisée et est valide dans l’ensemble de l’EEE. Le CHMP dispose de 210 jours

pour transmettre à l’EMA son avis sur l’autorisation éventuelle de mise sur le marché, et d’un délai

supplémentaire si des informations complémentaires sont demandées. Ce processus complexe

implique des consultations approfondies avec les autorités réglementaires des Etats membres et

avec de nombreux experts. La procédure centralisée est obligatoire pour certains types de pro-

duits, tels que les médicaments issus du développement de petites molécules (comme les candi-

dats-médicaments de la Société), les médicaments orphelins et les médicaments contenant une

nouvelle substance active indiquée pour le traitement du SIDA, du cancer, des troubles neuro-

dégénératifs, du diabète et des maladies auto-immunes et virales. La procédure centralisée est

facultative pour les produits contenant une nouvelle substance active qui n’a pas encore été auto-

risée dans l’EEE ou pour les produits qui constituent une innovation thérapeutique, scientifique ou

technique significative ou qui sont dans l’intérêt de la santé publique dans l’Union Européenne.

La procédure de reconnaissance mutuelle : La procédure de reconnaissance mutuelle est obliga-

toire lorsque la mise sur le marché d’un médicament a déjà été autorisée dans un État membre de

l’EEE, dit l’Etat membre de référence (« EMR »). Cette AMM nationale devra être reconnue par les

autres États membres.

La procédure décentralisée : Lorsque le médicament n’a pas obtenu d’AMM nationale dans un État

membre au moment de la demande, il peut être autorisé simultanément dans plusieurs États

membres grâce à la procédure décentralisée. Dans le cadre de cette dernière, un dossier identique

est soumis aux autorités compétentes de chacun des États membres dans lesquels l’AMM est

recherchée, dont l’un est sélectionné par le demandeur pour agir en tant qu’EMR. Les autorités

compétentes de l’EMR préparent un rapport d’évaluation, un résumé des caractéristiques du pro-

duit (« RCP »), une notice et un étiquetage préliminaires, qui sont envoyés aux autres États

membres (appelés États membres concernés ou « EMC ») pour approbation. Si les EMC ne sou-

lèvent aucune objection, fondée sur l’éventualité d’un risque grave pour la santé publique, concer-

nant l’évaluation, le RCP, l’étiquetage ou le conditionnement proposés par l’EMR, une AMM natio-

nale est octroyée pour le produit dans tous les États membres (c’est-à-dire l’EMR et les EMC).

Malgré des voies d’autorisation différentes, les règles et exigences applicables aux produits phar-

maceutiques sont identiques dans toute l’Union Européenne.

9.3.2.2. Les procédures accélérées et l’accès précoce au marché

En France, certaines dérogations permettant une commercialisation plus rapide des médicaments

existent parallèlement à la procédure usuelle décrite ci-dessus. Ces régimes accélérés d’accès au

marché ont fait l’objet d’une réforme à la suite de l’adoption des lois de financement de la sécurité

164

DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024

sociale pour 2021 (loi n° 2020-1576 du 14 décembre 2020), pour 2022 (loi n° 2021-1754 du 23

décembre 2021), pour 2023 (loi n° 2022-1616 du 23 décembre 2022) et pour 2024 (loi n° 2023-

1250 du 26 décembre 2023). Cette réforme a notamment supprimé la procédure d’autorisation

temporaire d’utilisation qui a été remplacée par la procédure d’accès précoce.

Plus généralement, certaines procédures permettent d’accélérer la mise sur le marché d’un médi-

cament, notamment :

L’AMM conditionnelle : Elle est valide pour une durée d’un an renouvelable au lieu de cinq ans

pour l’AMM standard. Elle n'est accordée que si le médicament répond à des besoins médicaux

non satisfaits, et si les bénéfices pour la santé publique l'emportent sur le risque lié à une incerti-

tude du fait d'une évaluation incomplète du médicament. La délivrance d’une AMM conditionnelle

est soumise à la finalisation d’essais cliniques et/ou à la réalisation de nouveaux essais, afin de

confirmer le rapport bénéfice/risque du médicament.

L’évaluation accélérée : La procédure d'évaluation est accélérée (150 jours au lieu de 210 jours)

lorsqu'un médicament présente un intérêt majeur du point de vue de la santé publique ainsi qu’une

innovation thérapeutique. Le projet PRIME (médicaments prioritaires), de l’EMA lancé en 2015,

vise par ailleurs à favoriser l’identification de manière précoce (dès la Phase 2/3) de médicaments

éligibles à la procédure accélérée et à fournir un soutien renforcé par le biais de conseils scienti-

fiques et dialogues tout au long du développement.

L’AMM pour circonstances exceptionnelles : Une AMM peut être octroyée de façon exception-

nelle, réévaluable chaque année, lorsque le dossier d'évaluation du médicament ne peut être sou-

mis de façon complète d’emblée, par exemple lorsqu’une indication thérapeutique correspond à

un nombre trop faible de patients, ou que la collecte des informations nécessaires serait contraire

à l’éthique.

L’accès précoce : Il s'agit de la possibilité, pour un Etat Membre, d'utiliser un médicament qui ne

dispose encore pas d'une AMM dans le pays, afin de traiter des maladies graves ou rares qui ne

disposent pas de traitement adéquat. En France, cette autorisation d’accès précoce peut être ac-

cordée à certains médicaments innovants ayant vocation à être commercialisés dans des patholo-

gies graves, rares ou invalidantes, par la Haute Autorité de Santé (HAS), parfois après avis de

l’ANSM (lorsque le médicament ne dispose pas d’AMM), attestant de la forte présomption d’effica-

cité et de sécurité du médicament, dont la décision vaudra à la fois octroi de l’accès précoce et de

la prise en charge dérogatoire par l’Assurance Maladie. Ce régime dérogatoire évolue régulière-

ment. Le dispositif d’accès précoce a ainsi remplacé l’autorisation temporaire d'utilisation (ATU),

depuis le 1er juillet 2021.

9.3.2.3. Impact du Brexit et de la pandémie de Covid-19

L’EEE est actuellement composé des 27 États Membres de l’Union Européenne ainsi que la Nor-

vège, l’Islande et le Liechtenstein. Un accord de partenariat économique et commercial a été con-

clu entre l'Union Européenne et le Royaume-Uni le 24 décembre 2020 et la législation pharmaceu-

tique de l’Union Européenne n’est plus applicable au Royaume-Uni depuis le 1er janvier 2021.

L’accord susmentionné ne prévoit pas, à ce jour, de principe de reconnaissance mutuelle (i.e.

l’AMM d’un médicament obtenue dans l’Union Européenne n’est pas reconnue au Royaume-Uni,

et vice-versa). L’accord contient en revanche des principes de facilitation et de coopération entre

les parties (facilitation arrangements), dont une annexe dédiée aux produits médicinaux (Annex

TBT-2 on medicinal products). En parallèle, les autorités réglementaires (comme l’EMA à l’échelle

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DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024

de l’Union Européenne ou l’ANSM en France) ont publié des recommandations destinées aux in-

dustriels susceptibles d’être affectés par le Brexit, dans l’attente d’éventuels accords techniques.

De nombreux aspects liés au développement, la mise sur le marché et la commercialisation des

médicaments (y compris la chaîne de fabrication et d’approvisionnement des médicaments) sont

en effet impactés par le Brexit.

La Commission européenne a mis à jour ses recommandations sur les orientations données aux

demandeurs et titulaires d’AMM de médicaments à usage humain concernant les attentes régle-

mentaires ainsi que les adaptations possibles liées à la pandémie de Covid-19, en complément

des adaptations déjà prévues au niveau européen et qui s’appliquent pour les procédures natio-

nales. Ces recommandations concernent, notamment, l’autorisation de mise sur le marché, la fa-

brication et l’importation de produits finis et de substances actives, les variations de qualité et la

pharmacovigilance, l’étiquetage et l’emballage des médicaments, ainsi que d’autres flexibilités ren-

dues nécessaires par la pandémie de Covid-19 (Notice to stakeholders, Questions And Answers

On Regulatory Expectations For Medicinal Products For Human Use During The Covid-19 Pande-

mic, Revision 5 – 11 August 2022).

9.3.2.4. Les indications orphelines

Pour les entreprises pharmaceutiques, le coût de mise sur le marché d’un produit préconisé dans

une maladie rare pourrait ne pas être couvert par les ventes attendues sur ce marché sans méca-

nisme d’incitation complémentaire. Dans l’Union Européenne, une législation a été adoptée pour

promouvoir les traitements de maladies rares. En vertu du règlement n°141/2000/CE du 16 dé-

cembre 1999, tel que modifié par le règlement n° 847/2000/CE du 27 avril 2000, un médicament

sera considéré comme médicament orphelin si son promoteur démontre, dans un dossier déposé

auprès de l’EMA, qu’il est destiné au traitement d’une affection létale ou chroniquement invalidante

touchant moins de 5 personnes sur 10.000 dans l’Union ou bien une affection létale, sérieusement

invalidante ou sérieuse et chronique dans l’Union pour laquelle l’industrie pharmaceutique n’a que

peu d’intérêt dans les conditions de marché habituelles à développer et à commercialiser des pro-

duits destinés uniquement à un nombre restreint de patients et qu’il n’existe pas de méthode sa-

tisfaisante de diagnostic, de prévention ou de traitement de l’affection en question qui ait été auto-

risée dans l’Union ou, si une telle méthode existe, le médicament serait d’un bénéfice significatif

pour les personnes en étant atteintes (affection dite orpheline). En cas d’obtention du statut de

médicament orphelin, le produit bénéficie alors d’une période de commercialisation exclusive de

dix ans (pouvant être étendue de deux ans supplémentaires dans les indications pédiatriques),

pendant laquelle aucun produit similaire ne pourra être commercialisé dans la même indication,

ainsi qu’une dispense des frais règlementaires et d’autres avantages.

9.4. Commercialisation et exigences réglementaires post-

autorisation

9.4.1. Cadre réglementaire aux États-Unis

Après l’autorisation d’un nouveau produit, le fabricant et le produit autorisé continuent d’être soumis

aux réglementations de la FDA, notamment et entre autres choses, les activités de suivi et de

tenue des dossiers, la notification aux autorités réglementaires compétentes des événements in-

désirables liés au produit, la communication aux autorités réglementaires des informations actua-

lisées de sécurité et d’efficacité, les obligations en matière d’échantillonnage et de distribution du

166

DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024

produit, et le respect des obligations liées à la promotion et la publicité, qui comprennent, entre

autres choses, les règles normalisées de publicité directe au consommateur, les restrictions de la

promotion des produits dans le cadre d’utilisations ou chez des populations de patients non pré-

vues dans l’étiquetage du produit tel qu’approuvé (« utilisation hors-AMM »), les limites imposées

aux activités scientifiques et éducatives parrainées par l’industrie, et les obligations liées aux acti-

vités de promotion sur Internet. Bien que les médecins soient légalement autorisés à prescrire des

médicaments dans le cadre d’une utilisation hors-AMM, les fabricants ne peuvent pas commercia-

liser ni faire la promotion de ce type d’utilisation. Les modifications ou améliorations apportées au

produit ou à son étiquetage ou les changements de site de fabrication sont souvent soumis à l’ap-

probation de la FDA et d’autres organismes réglementaires, cette approbation pouvant être obte-

nue ou non, ou pouvant donner lieu à un processus d’examen fastidieux. Les supports promotion-

nels des médicaments sur ordonnance doivent être soumis à la FDA conjointement avec leur pre-

mière utilisation. Toute distribution de médicaments sur ordonnance et d’échantillons pharmaceu-

tiques doit se conformer à la loi américaine sur la commercialisation des médicaments sur ordon-

nance (Prescription Drug Marketing Act ou PDMA,), partie intégrante de la loi FDCA.

Aux États-Unis, une fois un produit autorisé, sa fabrication est soumise à l’application totale et

continue des réglementations de la FDA. Les réglementations de la FDA exigent que les produits

soient fabriqués dans des unités spécifiques approuvées et en conformité avec les BPFa (ou

cGMP). La Société délègue, et prévoit de continuer à déléguer à des tierces parties la production

de ses produits en quantités cliniquement et commercialement requises conformément aux BPFa

(ou cGMP). Les réglementations BPFa (ou cGMP) exigent, entre autres choses, un contrôle qualité

et une assurance qualité, ainsi que la tenue des dossiers et documents correspondants, et pré-

voient l’obligation de mener des investigations et d’apporter des mesures correctives en cas de

non-respect des BPFa (ou cGMP). Les fabricants et autres entités impliquées dans la fabrication

et la distribution de produits autorisés sont tenus de faire enregistrer leurs établissements auprès

de la FDA et de certaines agences étatiques, et peuvent faire l’objet d’inspections régulières, sans

préavis, de la part de la FDA et de certaines agences étatiques, visant à contrôler le respect des

BPFa (ou cGMP) et autres législations. Par conséquent, les fabricants doivent continuer d’investir

du temps, de l’argent et de l’énergie dans le domaine de la production et du contrôle qualité afin

de rester en conformité avec les BPFa (ou cGMP). Ces réglementations imposent également cer-

taines obligations d’organisation, de procédures et de documentation en lien avec les activités de

fabrication et d’assurance qualité. Les titulaires de NDA recourant à des fabricants, des labora-

toires ou des unités de conditionnement sous contrat sont responsables du choix et du contrôle

d’entreprises qualifiées et, dans certains cas, de fournisseurs qualifiés pour l’approvisionnement

de ces entreprises. Ces entreprises et, le cas échéant, leurs fournisseurs peuvent faire l’objet d’ins-

pections de la FDA à tout moment, et toute violation qui viendrait à être découverte, y compris le

non-respect des BPFa (ou cGMP), pourrait donner lieu à des mesures coercitives entraînant l’in-

terruption des activités opérationnelles de ces établissements ou l’impossibilité de distribuer les

produits dont ils assurent la fabrication, le traitement ou l’évaluation. La découverte de problèmes

liés à un produit après son autorisation peut aboutir à ce que des restrictions soient imposées au

produit, au fabricant ou au titulaire d’une AMM approuvée, notamment et entre autres choses, le

rappel du produit ou son retrait du marché.

La FDA peut également demander des évaluations post-AMM, parfois appelées évaluations de

Phase 4, REMS et des mesures de pharmacovigilance afin de surveiller les effets d’un produit

autorisé ou poser des conditions à l’autorisation pouvant restreindre la distribution ou l’utilisation

du produit. La découverte de problèmes jusque-là inconnus concernant un produit ou le non-

167

DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024

respect des exigences en vigueur de la FDA peuvent avoir des conséquences délétères, notam-

ment une mauvaise publicité, des mesures coercitives des autorités judiciaires ou administratives,

des lettres d’avertissement de la part de la FDA, l’obligation de corriger la publicité ou la commu-

nication auprès des médecins, et des sanctions civiles ou pénales, entre autres choses. Les don-

nées de sécurité ou d’efficacité nouvellement découvertes ou apparues peuvent nécessiter de mo-

difier l’étiquetage approuvé d’un produit, notamment en y ajoutant de nouvelles mises en garde et

contre-indications, et peuvent également nécessiter la mise en œuvre d’autres mesures de gestion

des risques. En outre, de nouvelles exigences gouvernementales, y compris celles résultant de

nouvelles législations, peuvent voir le jour et la politique de la FDA peut évoluer, ce qui pourrait

retarder ou empêcher l’autorisation réglementaire des produits en cours de développement.

9.4.2. Cadre réglementaire au sein de l’Union Européenne

9.4.2.1. Pharmacovigilance

Les autorités réglementaires requièrent un suivi par le titulaire d’AMM après la mise sur le marché

afin de continuer à contrôler les effets et l’innocuité des produits autorisés (pharmacovigilance). Le

titulaire d’AMM doit établir et maintenir un système de pharmacovigilance et désigner comme res-

ponsable de la surveillance de ce système une personne qualifiée en matière de pharmacovigi-

lance (Qualified Person Responsible for Pharmacovigilance). Ses principales obligations consis-

tent notamment à signaler rapidement tout soupçon d’effets indésirables graves et à soumettre des

rapports périodiques actualisés de pharmacovigilance (« PSURs »).

En France, l’ANSM a mis en place une nouvelle application nationale de pharmacovigilance opé-

rationnelle depuis le 6 avril 2021. Elle vient remplacer la base nationale de pharmacovigilance

(BNPV) qui existait jusqu’alors pour s’aligner, notamment, avec les évolutions et obligations de la

règlementation européenne. En outre, dans le cadre de sa mission de surveillance des effets in-

désirables liés aux médicaments, l’ANSM a mis en place un dispositif spécifique de surveillance

renforcée dans le contexte particulier de pandémie Covid-19.

9.4.2.2. Réglementation de la publicité

La publicité pour les médicaments est soumise à un cadre réglementaire strict dans l’Union Euro-

péenne. En général, seuls peuvent faire l’objet d’une publicité les médicaments qui ont obtenu une

AMM ou autorisation d’importation dans le territoire concerné et la publicité doit être conforme au

récapitulatif autorisé des caractéristiques du médicament (toute promotion de caractéristiques non

autorisées est interdite). La publicité de médicaments délivrés sur prescription médicale qui

s’adresse directement au consommateur est interdite dans l’Union Européenne. Bien que les prin-

cipes généraux en matière de publicité et de promotion des médicaments soient établis par les

directives de l’Union Européenne, les détails sont régis par la réglementation de chaque État

membre et peuvent différer d'un pays à l'autre. En France, par exemple, la publicité tant à destina-

tion des professionnels de santé que du public fait l'objet d'un contrôle a priori et nécessite l'octroi

d'un visa de ’a part de l'ANSM).

9.4.2.3. Régulation des relations avec les professionnels de santé

Au sein de l’Union Européenne, il existe des procédures nationales de lutte contre la corruption et

des règles spécifiques en matière déontologique.

168

DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024

En France, les dispositifs dits « transparence » et « anti-cadeaux » (résultant de plusieurs réformes

ayant substantiellement modifié les dispositions du Code de la santé publique concernées, dont

l’ordonnance n° 2017-49 du 19 janvier 2017 récemment complétée par le décret n° 2020-730 du

15 juin 2020 et deux arrêtés du 7 août 2020 concernant le dispositif «anti-cadeaux») encadrent

l’octroi et la publicité d’avantages octroyés par des entreprises produisant ou commercialisant des

produits à finalité sanitaire, dont les médicaments, à une série de bénéficiaires, dont les profes-

sionnels de santé.

9.4.2.4. Couverture, tarification et remboursement des médicaments

La Société ne commercialise actuellement aucun produit. Toutefois, avant la mise sur le marché

de ses produits, les autorités nationales compétentes seront sollicitées, dans l’Union Européenne

comme aux États-Unis, pour obtenir le remboursement, total ou partiel, du prix de mise sur le

marché, au bénéfice des patients. Pour une évaluation du nombre de patients susceptibles de

bénéficier des produits en cours de développement de la Société, voir la Section 5.3 du présent

Document d’Enregistrement Universel.

Dans l’Union Européenne, les systèmes de tarification et de remboursement varient d'un pays à

l'autre. Certains pays prévoient que les médicaments ne peuvent être commercialisés qu'après

qu'un prix de remboursement ait été convenu. Certains pays peuvent exiger la réalisation d'études

supplémentaires comparant le rapport coût/efficacité d'un candidat-médicament aux thérapies qui

existent actuellement ou pour l’évaluation des technologies médicales, afin d’obtenir l’approbation

du remboursement ou de la tarification.

Par exemple, l’Union Européenne offre à ses États membres la possibilité de restreindre la gamme

des médicaments pour lesquels leur système national d'assurance maladie prévoit un rembourse-

ment et de contrôler le prix des médicaments à usage humain. Les États membres de l’Union

Européenne peuvent donner leur accord pour un prix déterminé d’un médicament ou adopter, à la

place, un système de contrôle direct ou indirect de la rentabilité de l'entreprise qui met le médica-

ment sur le marché. D'autres États membres autorisent les entreprises à fixer elles-mêmes le prix

des médicaments, mais surveillent et contrôlent la quantité de prescriptions et donnent des ins-

tructions aux médecins pour limiter les prescriptions.

Récemment, avant la pandémie de Covid-19, de nombreux pays de l’Union Européenne avaient

augmenté le montant des rabais appliqués sur les médicaments et ces efforts pourraient se pour-

suivre dans la mesure où les pays tentent de gérer leurs dépenses de santé, en particulier compte

tenu des graves crises budgétaires et de la dette que connaissent de nombreux pays de l’Union

Européenne. La pression à la baisse sur les coûts des soins de santé en général, notamment celui

des médicaments délivrés sur ordonnance, est devenue considérable. En conséquence, des bar-

rières de plus en plus élevées sont érigées lors de la mise sur le marché de nouveaux médica-

ments.

L'évolution de la situation politique, économique et réglementaire peut compliquer davantage la

négociation des prix. Cette négociation des prix peut se poursuivre après que le remboursement a

été obtenu. Les prix de référence utilisés par divers États membres de l’Union Européenne et le

commerce parallèle, c'est-à-dire l'arbitrage entre États membres pratiquant des prix bas et ceux

pratiquant des prix élevés, peuvent davantage réduire les prix.

En Europe, le prix d’un médicament non remboursé est libre. En revanche, celui d’un produit de

santé remboursé par les systèmes de santé publique, organismes de gestion intégrée des soins

169

DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024

Section 10 - Informations sur les tendances

10.1. Principales tendances et changement significatif de

performance financière depuis la fin du dernier exercice

clos le 31 décembre 2024

10.1.1. Activité

La Société a poursuivi depuis la fin de l’exercice clos le 31 décembre 2024 ses programmes de

recherche et de développements cliniques et précliniques dont les données les plus récentes sont

détaillées en Section 5.2 du présent Document d’Enregistrement Universel.

Aucun changement significatif n’est intervenu depuis la fin du dernier exercice clos le 31 décembre

2024, susceptible de remettre en cause la capacité de la Société à mener à bien ses activités.

10.1.2. Financement

A la date du présent Document d’Enregistrement Universel, sur la base de ses projections et des

financements complémentaires en cours de négociation, la Société estime bénéficier d’un excé-

dent de trésorerie suffisant pour mener à bien son programme de recherche et développement

jusqu’à fin 2026.

Cependant, pour obtenir les financements supplémentaires nécessaires à la mise en œuvre de sa

stratégie de développement, la Société pourrait envisager de possibles financements complémen-

taires par subventions publiques/avances remboursables ou par emprunts bancaires, ou encore

par des levées de fonds.

10.2. Tendance connue, incertitude, contrainte,

engagement ou évènement raisonnablement susceptible

d’influer sur les perspectives de la Société

A la date du présent Document d’Enregistrement Universel, la Société ne génère pas encore de

chiffre d’affaires issu de la commercialisation de produits. Durant la phase de développement en

cours, la Société organise son activité principalement sur la base de sa trésorerie disponible et de

la création de valeur future potentielle.

La rentabilité de la Société dépendra de sa capacité à développer, produire et commercialiser avec

succès ses produits. Ses ressources financières propres proviendront de versements effectués par

ses partenaires dans le cadre d’accords de distribution et/ou de possibles financements complé-

mentaires par subventions publiques ou sur les marchés financiers.

Cette perspective pourrait changer en fonction de l’évolution des développements cliniques et pré-

cliniques des produits de la Société, en particulier dans le cadre de signature de potentiels accords

d’option de licence avec des partenaires industriels concernant AEF0117 et AEF0217, de l’envi-

ronnement économique, financier, concurrentiel, comptable ou fiscal ou en fonction d’autres fac-

teurs dont la Société n’aurait pas connaissance à ce jour.

171

DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024

Section 12 - Organes d’administration et de direction

La Société, constituée préalablement sous forme de société par actions simplifiée (SAS), a fait

l’objet d’une transformation en société anonyme (SA) le 11 janvier 2022, et est organisée depuis

lors en société anonyme à conseil d’administration.

Afin de se conformer aux exigences de l’article L. 22-10-10 du Code de commerce, la Société a

désigné le Code de gouvernement d’entreprise publié par MiddleNext (le « Code MiddleNext »)

comme code de référence auquel elle se réfère depuis son introduction sur le marché réglementé

d’Euronext Paris. Ce code est disponible notamment sur le site de MiddleNext (https://www.mid-

dlenext.com).

La Société a pour objectif de respecter l’ensemble des recommandations du Code Middlenext, tel

qu’actualisé au 13 septembre 2021.

Les informations ci-dessous présentent la composition du conseil d’administration de la Société (le

« Conseil d’Administration ») à la date du présent Document d’Enregistrement Universel.

12.1. Composition et fonctionnement des organes de

direction et de contrôle

12.1.1. Conseil d’Administration

Le Conseil d’Administration compte à la date du présent Document d’Enregistrement Universel 7

membres (dont 6 administrateurs et un censeur).

L’ensemble des membres du Conseil d’Administration sont domiciliés professionnellement au

siège social de la Société.

Le tableau ci-dessous ainsi que les biographies qui suivent présentent les 7 membres qui compo-

sent le Conseil d’administration de la Société à la date du présent Document d’Enregistrement

Universel.

TABLEAU 28 - COMPOSITION DU CONSEIL D’ADMINISTRATION

Nom,

Adminis- Année

première du

indépen- nomina- mandat

Echéance Comité Comité des Expérience

prénom, titre trateur

ou fonction

des adminis- dant

trateurs

d’audit nominations, et expertise

des rémuné- apportées

rations et de

tion

la RSE

Recherche clinique

internationale

Gouvernance de

sociétés internatio-

nales

À l’issue de

l’AG annuelle

statuant sur

les comptes

clos le

Anders Gersel

Pedersen,

Oui

Président

Président du

Conseil

Oui

2020*

Oui

d’Administration

(plus de détails,

voir Section

12.1.1.1)

31/12/2024

173

DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024

Nom,

Adminis- Année

Echéance Comité Comité des Expérience

prénom, titre trateur

ou fonction

des adminis- dant

trateurs

première du

indépen- nomina- mandat

d’audit nominations, et expertise

des rémuné- apportées

rations et de

tion

la RSE

Neurosciences

À l’issue de

l’AG annuelle

statuant sur

les comptes

clos le

Fondation et Direc-

tion de structures

(publiques, privées)

Pier Vincenzo

Piazza,

Directeur général

et administrateur

Non

2017*

Non

(plus de détails,

voir Section

12.1.1.1)

31/12/2024

Ingénierie finan-

cière

Gestion de fonds

publics

À l’issue de

l’AG annuelle

statuant sur

les comptes

clos le

Région Nouvelle-

Aquitaine,

représentée par

Brahim Guetarni

Administrateur

Non

2021*

Oui

(plus de détails voir

Section 12.1.1.1)

31/12/2024

À l’issue de

l’AG annuelle

statuant sur

les comptes

clos le

Economie de la

santé

Neurosciences

Karina Hansen,

Administratrice

Oui

2022

Non

Oui

(plus de détails voir

Section 12.1.1.1)

31/12/2024

À l’issue de

l’AG annuelle

statuant sur

les comptes

clos le

Direction Juridique

Gouvernance d’en-

treprise

Oui

Prési-

dente

Karen Linehan,

Administratrice

(plus de détails voir

Section 12.1.1.1)

31/12/2024

Gouvernance d’en-

treprise

Développement

commercial

À l’issue de

l’AG annuelle

statuant sur

les comptes

clos le

Irina Staatz-Gran-

zer,

Administratrice

Oui

N/A

2022

Non

(plus de détails voir

Section 12.1.1.1)

31/12/2024

Gouvernance d’en-

treprise

Stratégie d’investis-

sement et de finan-

cement

À l’issue de

l’AG annuelle

statuant sur

les comptes

clos le

Inserm Transfert

Initiative,

représentée par

François Thomas,

Censeur**

Oui

31/12/2024

(plus de détails voir

Section 12.1.1.1)

* Il est précisé que ces dates correspondent aux dates de nomination au sein du Conseil d’Administration de la

Société sous forme de SAS, avant sa transformation en société anonyme décidée par l’assemblée générale du 11

janvier 2022. L’ensemble des membres du Conseil d’Administration mentionnés dans le tableau ci-dessus ont été

nommés au sein du Conseil d’Administration de la Société sous forme de société anonyme par l’assemblée géné-

rale du 11 janvier 2022.

** Préalablement à sa nomination comme censeur le 11 janvier 2022, Inserm Transfert Initiative, représentée par

François Thomas, occupait depuis 2018 la fonction d’administrateur de la Société sous forme de SAS.

En date de sa séance du 1^eravril 2025, le Conseil d’Administration a pris note du souhait de l’en-

tièreté de ses administrateurs de renouveler leur mandat pour une nouvelle durée de trois ans et

propose donc ces renouvellements à l’Assemblée Générale de 2025. Ce nouveau mandat pren-

drait fin lors de l’assemblée générale annuelle statuant sur les comptes de l’exercice clos le 31

décembre 2027.

174

DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024

12.1.1.1.Biographie des membres du Conseil d’Administration

Anders Gersel Pedersen, Président du Conseil d’Administration, nationalité

danoise

Anders Gersel Pedersen, né en 1951, a obtenu un doctorat en médecine et sciences médicales à

l'Université de Copenhague et un diplôme de premier cycle de la Copenhagen Business School.

Puis, il a travaillé pour Eli Lilly pendant 11 ans dont 10 ans en tant que directeur supervisant la

recherche clinique mondiale en oncologie. En 2000, il a rejoint le groupe Lundbeck (entreprise

pharmaceutique exclusivement dédiée aux maladies du cerveau) en tant que vice-président de la

recherche clinique internationale. Il a ensuite été nommé vice-président exécutif du développement

de médicaments et en 2011 nommé responsable de toutes les activités de Recherche et Dévelop-

pement à Lundbeck. Anders Gersel Pedersen est également vice-président de Bavarian Nordic

A/S, et membre de plusieurs sociétés scientifiques, et en particulier : la Fonden Lundbeck Interna-

tional Neuroscience Foundation (Président), la société danoise d'oncologie médicale, la société

danoise de médecine interne, l'Association internationale pour l'étude du cancer du poumon, la

société européenne d'oncologie médicale et l’American Society of Clinical Oncology.

Pier Vincenzo Piazza, Administrateur et Directeur Général, nationalité française

Pier Vincenzo Piazza né en 1961, est un entrepreneur et scientifique de renom ayant participé à

la création de sociétés de biotechnologie et instituts de recherche académiques. Il a obtenu avec

distinction son diplôme de médecine en 1985 de la Faculté de médecine de l'Université de Palerme

(Italie), où il a également obtenu un doctorat en neurosciences en 1991. Il a fondé et dirigé le

Neurocentre Magendie de l’INSERM pendant 10 ans (2007-2017), publié de nombreux articles

scientifiques dans des revues prestigieuses (Science et Nature), et ses recherches ont reçu au-

jourd’hui

plus

30 000

citations

(https://scholar.google.com/cita-

tions?hl=fr&user=xtnhQ0wAAAAJ). Sa contribution la plus importante concerne la compréhension

des mécanismes des pathologies du comportement, de laquelle découle la découverte des CB₁-

SSi. Pour cette dernière, il a reçu en 2015 le Grand Prix de Neurologie de l’Académie des Sciences

et le Grand Prix de l’INSERM, qui sont les prix français les plus prestigieux dans le domaine de la

neurologie et de la médecine. En 2013, il a fondé la société Aelis Farma dont il a été d’abord le

directeur scientifique, puis le Président en décembre 2017. Sous sa direction, Aelis Farma a pu

amener deux candidats-médicaments en clinique, obtenir les financements nécessaires à ses pro-

grammes de développement, établir un réseau de collaborateurs internationaux de premier plan

(Columbia University, Yale, NIH-NIDA, IMIM), et établir un partenariat industriel majeur.

Région Nouvelle-Aquitaine, représentée par Brahim Guetarni, Administrateur,

nationalité française

Brahim Guetarni, né en 1977, est diplômé d’un Master 2 de droit et d’un Master 2 de gestion des

entreprises de l’Université de Limoges. En 2005 il entre comme Chargé de mission pour la Région

Limousin, fonction qu’il assure pendant 9 ans, avant de rejoindre la Région Nouvelle-Aquitaine en

2015 en tant que Chargé de Mission, puis Secrétaire adjoint et Responsable ingénierie financière

(Pôle Développement Economique).

Karina Hansen, Administratrice, nationalité danoise

Karina Hansen, née en 1973, est économiste de la santé, titulaire d'un doctorat en économie de la

santé de l'Université Paris-Sud, France, et d'une maîtrise en économie de l'Université de Copen-

hague au Danemark. Karina Hansen est directrice exécutive du Centre d'expertise en économie

de la santé au sein de Global HEOR (Health Economics and Outcomes Research) chez AbbVie.

En outre, elle a occupé divers postes de responsable de HEOR international chez Allergan et a

175

DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024

précédemment travaillé à Lundbeck pendant plus de 18 ans en tant que vice-présidente de l'éco-

nomie mondiale de la santé et de l'épidémiologie, et y a occupé d'autres postes tels que directeur

de division de HTA (Health Technology Assessment) Management, directeur de Global HEOR,

directeur de l'accès au marché mondial. Son domaine d'expertise se situe dans la recherche sur

les résultats de l'économie de la santé, les données probantes dans le monde réel et l'accès au

marché, avec un accent particulier sur la traduction et le complément du développement et de la

stratégie de R&D avec des études HEOR et RWE (Real-World Evidence), des modèles écono-

miques et des solutions d'efficacité comparative pour assurer une évaluation optimale des techno-

logies de la santé (HTA) dans le monde entier. Ses domaines d'expertise thérapeutique incluent

les neurosciences, les soins oculaires, la gastro-entérologie et la santé des femmes. Karina Han-

sen est réviseure pour des revues scientifiques au sein de HEOR et membre de plusieurs sociétés

scientifiques.

Karen Linehan, Administratrice, nationalités américaine et irlandaise

Karen Linehan est née en 1959. Elle est licenciée de lettres en études américaines et titulaire d’un

diplôme en droit (Juris Doctorate) de l’Université de Georgetown aux Etats-Unis. Avant de pratiquer

le droit, Karen Linehan a débuté en qualité d’attachée au cabinet du Président de la Chambre

américaine des députés de septembre 1977 à août 1986. Jusqu’en décembre 1990 elle était as-

sociée dans un cabinet d’avocats de taille moyenne à New York. En janvier 1991 elle rejoint Sanofi,

une entreprise mondiale de santé, en tant que directrice juridique adjointe de la filiale américaine,

puis s’est installée à Paris en juillet 1996 pour traiter les affaires juridiques internationales de Sanofi

et a occupé différentes fonctions au sein de la direction juridique, dont celle de directrice adjointe

des opérations juridiques. De mars 2007 jusqu’à sa retraite le 31 décembre 2021, elle a été Vice-

Président Exécutif et Directeur Juridique de Sanofi. Karen Linehan a également été membre du

Comité Exécutif de Sanofi, membre du Conseil d’Administration de plusieurs filiales de Sanofi, et

membre fondatrice du Conseils d’Equilibre des Genres de Sanofi.

Irina Staatz-Granzer, Administratrice, nationalité allemande

Irina Staatz-Granzer, née en 1960, a un doctorat en pharmacie de la Philipps-Universität Marburg

et de l’Université de Tübingen (Allemagne). Elle a exercé des fonctions dans le développement

des affaires de plusieurs entreprises pharmaceutiques et de biotechnologie, notamment en déve-

loppement commercial chez Hermal (filiale de Merck KGaA), Boots Healthcare International, Knoll

(BASF Pharma, puis Abbott), et en qualité de CEO auprès de Scil Technology GmbH, CEO d’U3

Pharma AG et Présidente de Blink SAS biomédical. Elle est également, Présidente du PLCD (Club

allemand de Licence Pharmaceutique). Elle a fondé et dirige aujourd’hui le cabinet de conseil

Staatz Business Development & Strategy. Le Dr Staatz-Granzer est également présidente d’Emer-

gence Therapeutics AG et Vice-Président du Conseil de surveillance d’Innate Pharma depuis 2009.

Inserm Transfert Initiative, représentée par François Thomas, Censeur,

nationalité française

Inserm Transfert Initiative (ITI) est une société d’investissement française, basée à Paris, spéciali-

sée dans le financement en amorçage de jeunes sociétés innovantes en sciences de la vie et

notamment de spin-offs provenant des grands centres français de recherche académique.

François Thomas, né en 1957, est oncologue médical (faculté de médecine de Paris), ancien chef

de clinique à Gustave Roussy, est titulaire d'un MBA du Massachusetts Institute of Technology.

Actuellement, il est operating partner pour la santé chez Quadrille Capital. Il a été Président du

fonds Inserm Transfert Initiative (ITI) qui est un des premiers investisseurs financiers d’Aelis

Farma. Par ailleurs, il a occupé les postes de directeur du développement clinique d'Ipsen,

176

DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024

directeur de Bioserve Ltd Consulting, directeur du développement et des affaires médicales de

Genset et de Directeur Général de Cythéris. Il a également été associé chez Atlas Venture et

responsable du secteur santé au sein de la banque d'investissement chez Bryan Garnier. François

Thomas a siégé au conseil d’administration de plus de 20 sociétés de biotechnologie dans l’UE et

l'Amérique du Nord.

TABLEAU 29 - MANDATS EN COURS EXERCES PAR LES ADMINISTRATEURS EN DEHORS DE LA

SOCIETE

Nom et fonction Sociétés concernées

Nature du ou des mandats

Anders Gersel

Genmab

Hansa Medical AB

Président du Conseil et

Bavarian Nordic A/S

Administrateur

Pedersen

Pier Vincenzo Piazza

Directeur général et Ad- Néant

ministrateur

Néant

Brahim Guetarni

Néant

Administrateur

Karina Hansen

Administratrice

AbbVie

Directrice exécutive de l’économie interna-

tionale de la santé et de l’étude des résul-

tats thérapeutiques (Global HEOR)

Karen Linehan

Administratrice

Administratrice indépendante

Présidente du Comité d’audit

CNH Industrial N.V

Irina Staatz-Granzer

Administratrice

Staatz Business Development & Strategy Fondatrice et Directrice générale

Innate Pharma SA

Présidente du Conseil de surveillance

Présidente

PLCD (German Pharma Licensing Club)

François Thomas,

Représentant de

Inserm Transfert

Initiative

Integragen

Gamamabs

Administrateur

Censeur

TABLEAU 30 - MANDATS ET PRINCIPALES ACTIVITES AYANT ETE EXERCES EN DEHORS DE LA

SOCIETE AU COURS DES CINQ DERNIERS EXERCICES ET AYANT CESSE A CE JOUR

Nom et fonction

Sociétés concernées

Nature du ou des mandats et/ou

principales activités

Anders Gersel

Pedersen

Bond Avillion 2

Administrateur

Président du Conseil et

Administrateur

Pier Vincenzo Piazza

Directeur Général

et Administrateur

Néant

Brahim Guetarni

Administrateur

Néant

Karina Hansen

Administratrice

Allergan

Directrice Exécutive de l’économie interna-

tionale de la santé et de l’étude des résul-

tats thérapeutiques (Global HEOR)

Vice-Présidente du département Economie

de la Santé et Epidémiologie

Lundbeck

177

DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024

Nom et fonction

Sociétés concernées

Nature du ou des mandats et/ou

principales activités

Karen Linehan

Administratrice

Sanofi

Vice-Présidente exécutive et Directrice juri-

dique (General Counsel)

Membre du Comité exécutif, rattaché au

Directeur Général

EuroApi and Sanofi Aventis

Deutschland GmbH

Veon Ltd.

Membre du conseil de surveillance

Membre du Comité des nominations et de

la gouvernance

Administratrice (Kyivstar, Ukraine)

Membre du Comité d’audit et du Comité

des rémunérations

Administratrice

Global Antibiotic R&D Partnership

(GARDP), North America

Administratrice

Irina Staatz-Granzer

Administratrice

Présidente

Emergence Therapeutics AG

François Thomas

Représentant de Inserm

Transfert Initiative

Censeur

Bioaxial

Administrateur

Sensorion

Enyo Pharma

Eyevensys

Step Pharma

Therachon

BergenBio

Biomodex

Cardiawave

12.1.1.2.Membres indépendants du Conseil d’Administration

Au regard des critères d’indépendance définis par la recommandation n°3 du Code Middlenext, le

Conseil d’Administration a estimé que quatre membres du Conseil d’Administration, M. Anders

Gersel Pedersen et Mmes Karina Hansen, Karen Linehan et Irina Staatz-Granzer, sont des admi-

nistrateurs indépendants au sein du Conseil d’Administration au titre de l’exercice 2024.

TABLEAU 31 - ANALYSE DE LA SOCIETE DES CRITERES D'INDEPENDANCE DEFINIS PAR LE CODE

MIDDLENEXT

Ne pas avoir Ne pas avoir Ne pas être ac- Ne pas avoir Ne pas avoir

été, au cours été, au cours tionnaire de ré- de relation de été, au cours

des cinq der- des deux der- férence de la proximité ou des six der-

nières années, nières années, Société ou dé- de lien familial nières années,

et ne pas être et ne pas être tenir un pour- proche

avec commissaire

salarié ni man- en

relation centage

de un mandataire aux comptes

dataire social d’affaires

dirigeant de la gnificative

si- droit de vote social ou un de la Société

Administra-

teur

significatif

actionnaire de

référence

Société

avec la Société

(client, four-

nisseur, con-

current, pres-

tataire, créan-

cier, banquier,

etc.)

Anders Gersel

Pedersen (1)

✓

Karina Hansen

Administratrice

✓

Karen Linehan

Administratrice

178

DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024

Ne pas avoir Ne pas avoir Ne pas être ac- Ne pas avoir Ne pas avoir

été, au cours été, au cours tionnaire de ré- de relation de été, au cours

des cinq der- des deux der- férence de la proximité ou des six der-

nières années, nières années, Société ou dé- de lien familial nières années,

et ne pas être et ne pas être tenir un pour- proche

avec commissaire

salarié ni man- en

relation centage

de un mandataire aux comptes

dataire social d’affaires

dirigeant de la gnificative

si- droit de vote social ou un de la Société

Administra-

teur

significatif

actionnaire de

référence

Société

avec la Société

(client, four-

nisseur, con-

current, pres-

tataire, créan-

cier, banquier,

etc.)

Irina Staatz-

Granzer

✓

Administratrice

(1) Anders Gersel Pedersen est titulaire à la date du présent Document d’Enregistrement Universel de 106.000

BSPCE, représentant 0,75 % du capital totalement dilué de la Société à la date du présent Document d’Enregis-

trement Universel.

Il est précisé que sur une base diluée, le pourcentage du capital et de droits de vote qui résulterait

de l’exercice par Monsieur Gersel Pedersen des BSPCE détenus par lui à la date du présent Do-

cument d’Enregistrement Universel, reste limité.

Le Conseil d’Administration du 1^eravril 2025 a réaffirmé, sur la base des critères de la recomman-

dation n°3 figurant dans le tableau ci-dessus, que les quatre administrateurs susvisés peuvent être

qualifiés de membres indépendants à date. De plus, il n’existe aucun lien familial entre les admi-

nistrateurs.

12.1.1.3.Représentation équilibrée des femmes et des hommes

Depuis la refonte du Conseil d’Administration le 11 janvier 2022, celui-ci comprend trois femmes,

soit 50% des administrateurs. La composition du Conseil d’Administration est conforme aux dispo-

sitions des articles L. 225-18-1 et L. 22-10-3 du Code de commerce prévoyant une représentation

équilibrée des femmes et des hommes au sein du Conseil d’Administration des sociétés dont les

actions sont admises aux négociations sur un marché réglementé.

12.1.1.4.Déontologie des membres du Conseil d’Administration

Conformément à la recommandation n°1 du Code MiddleNext, chaque membre du Conseil d’Ad-

ministration est sensibilisé aux responsabilités qui lui incombent au moment de sa nomination et

lors de son renouvellement et est encouragé à observer les règles de déontologie relatives à son

mandat et notamment :

•

La recherche de l’exemplarité qui implique, à tous moments, un comportement cohérent

entre paroles et actes, gage de crédibilité et de confiance ;

•

Au moment de l’acceptation du mandat, chaque membre du Conseil d’Administration prend

connaissance des obligations en résultant et, notamment, celles relatives aux règles lé-

gales de cumul des mandats ;

•

Au début de l’exercice de son mandat, il signe le règlement intérieur du Conseil d’Adminis-

tration ;

179

DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024

•

Au cours du mandat, chaque membre du Conseil d’Administration se doit d’informer le

Conseil d’Administration de toutes situations de conflit d’intérêts éventuelles (client, four-

nisseur, concurrent, consultant…) ou avérées (autres mandats) le concernant ;

En cas de conflit d’intérêts, et en fonction de sa nature, le membre du Conseil d’Adminis-

tration s’abstient de voter, voire de participer aux délibérations, et à l’extrême, démis-

sionne ;

Chaque membre du Conseil d’Administration respecte les prescriptions légales et règle-

mentaires en vigueur en matière de déclaration des transactions et de période d’abstention

d’intervention sur les titres de la Société ;

•

Chaque membre du Conseil d’Administration est assidu et participe aux réunions du Con-

seil d’Administration et des Comités dont il est membre ;

Chaque membre du Conseil d’Administration s’assure qu’il a obtenu toutes les informations

nécessaires et en temps suffisant sur les sujets qui seront évoqués lors des réunions ;

Chaque membre du Conseil d’Administration respecte à l’égard des tiers une véritable obli-

gation de confidentialité qui dépasse la simple obligation de discrétion prévue par les

textes ; et

•

Chaque membre du Conseil d’Administration assiste aux réunions de l’Assemblée Géné-

rale.

12.1.2. Direction Générale

Le Conseil d’Administration a décidé, en date du 11 janvier 2022, de dissocier les fonctions de

Président du Conseil d’Administration et de Directeur Général.

À la date du Document d’Enregistrement Universel, la Direction Générale est assurée par M. Pier

Vincenzo Piazza qui exerce les fonctions de Directeur Général (le « Directeur Général ») sans

autre limitation de pouvoirs que celles prévues par les textes en vigueur concernant les pouvoirs

spécifiques du Conseil d’Administration ou de l’Assemblée Générale des actionnaires. Le Directeur

Général a la faculté de déléguer partiellement ses pouvoirs à un ou plusieurs mandataires. Le

Directeur Général a pour adresse professionnelle le siège de la Société. Se référer à la Section

12.1.1.1 pour consulter la biographie de M. Pier Vincenzo Piazza.

TABLEAU 32 – DIRECTION GENERALE

Nom

Mandat

Date de première

nomination et de fin

de mandat

Principales

fonctions et

mandats en dehors

de la Société

Première nomination :

11 janvier 2022*

Echéance du mandat :

Durée indéterminée

Pier Vincenzo Piazza

Directeur Général

Néant

* Préalablement à sa nomination comme Directeur Général de la Société par le Conseil d’Administration réuni le

11 janvier 2022, à la suite de la transformation de la Société de société par actions simplifiée (SAS) en société

anonyme (SA), M. Pier Vincenzo Piazza occupait la fonction de Président de la SAS depuis le 20 décembre 2017.

180

DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024

12.2. Déclarations relatives aux organes d’administration et

de direction

À la connaissance de la Société, au cours des cinq dernières années : (i) aucune condamnation

pour fraude n’a été prononcée à l’encontre d’un membre du Conseil d’Administration, du Président

du Conseil d’Administration, ou du Directeur Général de la Société, (ii) aucun membre du Conseil

d’Administration, ni le Président du Conseil d’Administration, ou le Directeur Général de la Société

n’a été associé à une faillite, mise sous séquestre, liquidation ou placement d’entreprises sous

administration judiciaire, (iii) aucune incrimination et/ou sanction publique officielle n’a été pronon-

cée à l’encontre d’un membre du Conseil d’Administration, du Président du Conseil d’Administra-

tion, ou du Directeur Général de la Société par des autorités judiciaires ou administratives (y com-

pris des organismes professionnels désignés), et (iv) aucun des membres du Conseil d’Adminis-

tration, ni le Président du Conseil d’Administration, ou le Directeur Général de la Société n’a été

empêché par un tribunal d’agir en qualité de membre d’un organe d’administration, de direction ou

de surveillance d’un émetteur ni d’intervenir dans la gestion ou la conduite des affaires d’un émet-

teur.

12.3. Conflits d’intérêts

Certains membres du Conseil d’Administration et de la Direction Générale sont actionnaires ou

détenteurs de valeurs mobilières donnant accès au capital de la Société (voir Section 16 du présent

Document d’Enregistrement Universel). À la connaissance de la Société et sous réserve du contrat

liant la Société à M. François Thomas (par le biais de la société Thomas Conseil) décrit à la Section

17.1, il n’existe pas, à la date du présent Document d’Enregistrement Universel, de conflit d’intérêts

actuel ou potentiel entre les devoirs de chacun des membres du Conseil d’Administration et de la

Direction Générale à l’égard de la Société en leur qualité de mandataire social et les intérêts privés

et/ou devoirs des personnes composant le Conseil d’Administration et les organes de direction.

Le Conseil d’Administration procède, au moins une fois par an, à la revue des potentiels conflits

d’intérêts et préalablement à chaque séance du Conseil.

À la date du présent Document d’Enregistrement Universel, il n’existe pas d’autre contrat de ser-

vices que le contrat précité, décrit à la Section 17, liant à la Société les membres du Conseil d’Ad-

ministration et/ou la Direction Générale.

À la connaissance de la Société, il n’existe aucune restriction acceptée par les personnes visées

à la Section 12.1 ci-dessus concernant la cession, dans un certain laps de temps, de leur partici-

pation dans le capital de la Société.

12.4. Procédure d’évaluation des conventions courantes et

conclues à des conditions normales

Le Conseil d’Administration a, conformément aux articles L. 22-10-10 et L. 22-10-12 du Code de

commerce, approuvé le 25 septembre 2023 une charte interne sur les conventions réglementées.

Cette charte formalise la procédure à mettre en œuvre pour identifier les conventions réglementées

et évaluer les conventions courantes et conclues à des conditions normales.

Elle repose sur (i) une identification des conventions pouvant être qualifiées de réglementées et

soumises à une procédure de contrôle spécifique, (ii) leur transmission au Conseil pour évaluation

et autorisation avant signature, (iii) le réexamen du caractère règlementé ou, au contraire, du

181

DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024

Section 13 - Rémunérations et avantages

La politique de rémunération des dirigeants mandataires sociaux exécutifs et non exécutifs est

présentée ci-après, conformément à l’article L. 22‑10‑8 du Code de commerce, laquelle sera sou-

mise à l’approbation de l’Assemblée générale devant se tenir en 2025 (l’« Assemblée Générale

2025 »).

L’information en matière de rémunération des mandataires sociaux est établie conformément à la

Position-Recommandation de l’AMF DOC-2021-02 intitulé « Guide d’élaboration des documents

d’Enregistrement universels » élaboré par l’AMF et mis à jour le 28 juillet 2023 et conformément

au Code MiddleNext. Les tableaux applicables n°1, n°2, n°3, n°8 et n°11 de la recommandation

AMF DOC-2021-02 sont présentés ci-dessous.

13.1. Rémunérations et avantages versés aux dirigeants et

aux mandataires sociaux

Sur recommandation du Comité des rémunérations et en tenant compte des recommandations du

Code MiddleNext, le Conseil d’Administration a établi une politique de rémunération pour chacun

des mandataires sociaux suivants : Président du Conseil, Directeur Général et administrateurs de

la Société. Cette politique de rémunération est conforme à l’intérêt social de la Société, contribue

à sa pérennité et s’inscrit dans sa stratégie de développement telle que décrite dans le présent

Document d’Enregistrement Universel.

Aucun élément de rémunération, de quelque nature que ce soit, ne pourra être déterminé, attribué

ou versé par la Société, ni aucun engagement pris par la Société s’il n’est pas conforme à la poli-

tique de rémunération approuvée par l’Assemblée Générale ou, en son absence, aux rémunéra-

tions ou aux pratiques existant au sein de la Société.

Toutefois, en cas de circonstances exceptionnelles, le Conseil d’Administration pourra déroger ex-

ceptionnellement à l’application de la politique de rémunération si cette dérogation est temporaire,

conforme à l’intérêt social et nécessaire pour garantir la pérennité ou la viabilité de la Société.

L’adaptation de la politique de rémunération à des circonstances exceptionnelles serait décidée

par le Conseil d’Administration sur recommandation du Comité des rémunérations. En effet, cer-

taines circonstances exceptionnelles, telles que le remplacement imprévu d’un dirigeant manda-

taire social, pourraient rendre nécessaire l’adaptation temporaire de la rémunération des dirigeants

mandataires sociaux.

La détermination, la révision et la mise en œuvre de la politique de rémunération de chacun des

mandataires sociaux est réalisée par le Conseil d’Administration sur recommandation du Comité

des rémunérations. Lorsque le Conseil d’Administration se prononce sur un élément de rémuné-

ration ou un engagement au bénéfice du Président du Conseil ou du Directeur Général, la personne

intéressée ne peut prendre part ni aux délibérations ni au vote sur l’élément ou l’engagement con-

cerné.

La politique de rémunération prend en compte les principes suivants conformément aux règles

élaborées au sein du Code MiddleNext auquel la Société a adhéré :

183

DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024

•

L’exhaustivité de la rémunération présentée : l’ensemble des éléments de la rémunéra-

tion est retenu dans l’appréciation globale de la rémunération ; ceux-ci sont clairement mo-

tivés ;

Le principe d’équilibre et de cohérence : le Comité des rémunérations veille à l’équilibre

et à la cohérence des rémunérations afin que celles-ci correspondent à l’intérêt social de

l’entreprise ;

La lisibilité des règles : les règles doivent être simples et transparentes ; les critères de

performance utilisés pour établir la partie variable de la rémunération, ou le cas échéant,

pour l’attribution d’options ou d’actions gratuites doivent être en lien avec la performance

de l’entreprise, correspondre à ses objectifs, être exigeants, explicables et, autant que pos-

sible, pérennes ;

•

La mesure : la détermination de la rémunération doit réaliser un juste équilibre et tenir

compte à la fois de l’intérêt général de l’entreprise, des pratiques du marché et des perfor-

mances des dirigeants ;

La transparence : l’information annuelle des actionnaires sur l’intégralité des rémunéra-

tions et des avantages perçus par les dirigeants est effectuée de façon transparente con-

formément à règlementation applicable ;

Le principe de comparabilité (benchmark) est respecté par le Conseil d’Administration et

le Comité des Rémunérations. Les rémunérations sont appréciées dans le contexte du

marché de référence dans la limite des particularités des missions, de la responsabilité

assumée, des résultats obtenus et du travail effectué par les dirigeants mandataires so-

ciaux exécutifs.

Dans le cadre du processus de décision suivi pour la détermination et la révision de la politique de

rémunération, les conditions de rémunération et d’emploi des salariés de la Société ont été prises

en compte par le Comité des rémunérations et le Conseil d’Administration. Pour ce faire, les prin-

cipes de la conduite en matière d’emploi au sein de la Société sont régulièrement présentés par le

Directeur Général. Les administrateurs sont ainsi en mesure de vérifier la cohérence entre la ré-

munération des mandataires sociaux et les conditions de rémunération et d’emploi des salariés de

la Société.

Le Comité des rémunérations s’appuie également, pour proposer la structure de cette rémunéra-

tion, sur des études détaillant les pratiques du marché pour des sociétés comparables. Ces études

sont réalisées à partir d’un échantillon d’entreprises présentant des caractéristiques communes en

termes de taille, d’effectifs, de capitalisation boursière, de stade clinique ou encore d’empreinte

géographique.

Le Comité des rémunérations veille à ce qu’aucun des éléments composant la rémunération ne

soit disproportionné et analyse la rémunération dans sa globalité en prenant en compte l’ensemble

de ses composantes.

En cas d’évolution de la gouvernance, la politique de rémunération sera appliquée aux nouveaux

mandataires sociaux de la Société, le cas échéant avec les adaptations nécessaires.

A la date du présent Document d’Enregistrement Universel, les dirigeants mandataires sociaux

exécutifs sont :

•

Le Président du Conseil d’Administration, M. Anders Gersel Pedersen ; et

Le Directeur Général, M. Pier Vincenzo Piazza.

184

DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024

13.1.1. Rémunération des dirigeants mandataires sociaux

13.1.1.1.Rémunération des dirigeants mandataires sociaux au cours des

deux derniers exercices

13.1.1.1.1.Rémunérations du Président du Conseil d’Administration au cours

des deux derniers exercices

Les tableaux ci-après détaillent les rémunérations versées ou attribuées à M. Anders Gersel Pe-

dersen, Président du Conseil d’Administration, par la Société au cours des exercices clos les 31

décembre 2023 et 2024.

TABLEAU 33 (TABLEAU N°1 DE L’ANNEXE 2 DE LA POSITION-RECOMMANDATION DE L’AMF DOC-2021-02)

– SYNTHESE DES REMUNERATIONS ET DES OPTIONS ET ACTIONS ATTRIBUEES A CHAQUE DIRIGEANT

MANDATAIRE SOCIAL (ANDERS GERSEL PEDERSEN)

Montants en euros

Exercice 2023

Exercice 2024

M. Anders Gersel Pedersen, Président du Conseil d’Administration (1)

Rémunérations attribuées au titre de l’exercice (détaillées

au tableau 2)

100 000

Valorisation des rémunérations variables pluriannuelles

attribuées au cours de l’exercice

Valorisation des options attribuées au cours de l’exercice

(2)

Valorisation des actions attribuées gratuitement au cours

de l’exercice

Valorisation des autres plans de rémunérations de long

terme

Total

100 000

(1) Les rémunérations mentionnées dans le présent tableau correspondent à la rémunération de M. Anders Gersel

Pedersen en tant qu’administrateur indépendant.

(2) Cette valorisation porte sur les 10.000 BSPCE₂₀₂₂attribués à M. Anders Gersel Pedersen.

TABLEAU 34 (TABLEAU N°2 DE L’ANNEXE 2 DE LA POSITION-RECOMMANDATION DE L’AMF DOC-2021-02)

– RECAPITULATIF DES REMUNERATIONS DE CHAQUE DIRIGEANT MANDATAIRE SOCIAL (ANDERS

GERSEL PEDERSEN)

Montants en euros

Exercice 2023

Exercice 2024

M. Anders Gersel Pedersen, Président du

Conseil d’Administration (1)

Montants

versés

Montants

versés

dus

Rémunération fixe

Rémunération variable annuelle

Rémunération variable pluriannuelle

Rémunération exceptionnelle

Rémunération allouée à raison du mandat

d’administrateur

100 000

185

DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024

Montants en euros

Exercice 2023

Exercice 2024

Avantage en nature

Total

100 000

(1) Les rémunérations mentionnées dans le présent tableau correspondent à la rémunération perçue en tant qu’ad-

ministrateur indépendant.

Exercice 2024

Au titre de l’exercice 2024, Monsieur Anders Gersel Pedersen, Président du Conseil d’Administra-

tion, a reçu, en sa qualité d’administrateur indépendant uniquement, une rémunération annuelle

fixe de 100.000 euros, sur l’enveloppe allouée par l’Assemblée Générale du 4 juin 2024.

Les éléments de rémunération versés au cours ou attribués au titre l’exercice 2024, au Président

du Conseil d’Administration feront l’objet d’une approbation ex-post lors de l’Assemblée Générale

2025, au titre de la cinquième résolution.

13.1.1.1.2.Rémunérations du Directeur Général au cours des deux derniers

exercices

Les tableaux ci-après détaillent les rémunérations versées ou attribuées à M. Pier Vincenzo

Piazza, Directeur Général, par la Société au cours des exercices clos les 31 décembre 2023 et

2024.

TABLEAU 35 (TABLEAU N°1 DE L’ANNEXE 2 DE LA POSITION-RECOMMANDATION DE L’AMF DOC-2021-02)

– SYNTHESE DES REMUNERATIONS ET DES OPTIONS ET ACTIONS ATTRIBUEES A CHAQUE DIRIGEANT

MANDATAIRE SOCIAL (PIER VINCENZO PIAZZA)

Montants en euros

Exercice 2023

Exercice 2024

M. Pier Vincenzo Piazza, Directeur Général

Rémunérations attribuées au titre de l’exercice (détaillées

au tableau 2)

473 614

458 614

Valorisation des rémunérations variables pluriannuelles

attribuées au cours de l’exercice

Valorisation des options attribuées au cours de l’exercice

Valorisation des actions attribuées gratuitement au cours

de l’exercice

Valorisation des autres plans de rémunérations de long

terme

Total

473 614

458 614

TABLEAU 36 (TABLEAU N°2 DE L’ANNEXE 2 DE LA POSITION-RECOMMANDATION DE L’AMF DOC-2021-02)

– RECAPITULATIF DES REMUNERATIONS DE CHAQUE DIRIGEANT MANDATAIRE SOCIAL (PIER

VINCENZO PIAZZA)

Montants en euros

Exercice 2023

Exercice 2024

M. Pier Vincenzo Piazza,

Directeur Général

Montants

versés

Montants

versés

Montants dus

300 000

dus

Rémunération fixe annuelle

300 000

186

DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024

Montants en euros

Exercice 2023

Exercice 2024

Rémunération variable annuelle

Rémunération variable pluriannuelle

Rémunération exceptionnelle

150 000

135 000 (2)

150 000 (1)

Rémunération allouée à raison du

mandat d’administrateur

Avantages en nature (Indemnité loge-

ment)

23 614

Total

473 614

458 614

473 614

(1) Rémunération variable annuelle versée au titre de l’exercice 2023.

(2) Rémunération variable annuelle qui sera versée en 2025, au titre de l’exercice 2024, sous réserve du vote

positif de l’Assemblée Générale 2025.

Exercice 2023

Le Conseil d’Administration du 31 mars 2023 a décidé de maintenir la rémunération du Directeur

Général de la Société comme suit :

•

300.000 euros de rémunération fixe, à laquelle s’ajoute

une rémunération variable équivalente à 50% de la rémunération fixe, basée sur l’atteinte

des critères suivants arrêtés par le Conseil d’Administration le 31 mars 2023, sur proposi-

tion du Comité des rémunérations :

Faire progresser en temps utile les programmes cliniques et précliniques complémen-

taires en vue de la réalisation d'études de Phase 3 ainsi que les activités réglemen-

taires pour le candidat-médicament AEF0117 (soit 45 % de la rémunération variable

totale) ;

Faire progresser en temps utile les études de développement préclinique afin d'être

prêt pour la Phase 2 ainsi que les activités réglementaires pour le candidat-médica-

ment AEF0217 (soit 30 % de la rémunération variable totale) ;

Achever la caractérisation de nouvelles familles de composés et mettre en place une

stratégie globale en matière de brevets pour ces nouvelles familles de composés (soit

15 % de la rémunération variable totale) ;

Etablir et mettre en œuvre une feuille de route pour le « business development », les-

nouveaux recrutements, les relations investisseurs et la communication (soit 10 % de

la rémunération variable totale).

Ces objectifs ont été considérés comme atteints à 100% lors du Conseil d’Administration

du 18 décembre 2023, sur proposition du Comité des rémunérations.

•

Une indemnité logement (pour un montant annuel d’environ 25.000 euros).

Des bonus exceptionnels éventuels pouvant être décidés par le Conseil d’Administration

sur proposition du Comité des rémunérations.

•

Une indemnité égale à six mois de rémunération brute (basée sur la rémunération annuelle

qui comprend la rémunération fixe, la rémunération variable et s’il y a lieu les rémunérations

exceptionnelles) en cas de cessation de ses fonctions résultant d’une décision du Conseil

d’Administration (voir Section 18.1.2.3.15).

187

DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024

L’Assemblée Générale du 24 mai 2023 a approuvé ex-ante les éléments de rémunération du Di-

recteur Général de la Société telle que présentée ci-dessus.

Enfin, le Directeur Général, au même titre que les salariés de la Société, est susceptible de béné-

ficier de primes d’invention en cas de dépôts de brevets dans le cadre de la politique de dévelop-

pement de la propriété intellectuelle de la Société.

Les éléments de rémunération versés au cours ou attribués au titre l’exercice 2023 au Directeur

Général ont fait l’objet d’une approbation ex post lors de l’Assemblée Générale du 4 juin 2024, au

titre de la sixième résolution.

Exercice 2024

Le Conseil d’Administration du 2 avril 2024 a décidé de maintenir la rémunération du Directeur

Général de la Société comme suit :

•

300.000 euros de rémunération fixe, à laquelle s’ajoute

une rémunération variable équivalente à 50% de la rémunération fixe, basée sur l’atteinte

des critères suivants arrêtés par le Conseil d’Administration le 2 avril 2024, sur proposition

du Comité des rémunérations :

Faire progresser en temps utile les programmes cliniques et non cliniques complé-

mentaires en vue de la réalisation d'études de Phase 3, ainsi que les activités régle-

mentaires pour le candidat-médicament AEF0117, et communiquer les résultats de la

Phase 2b début septembre 2024 (soit 45 % de la rémunération variable totale) ;

Faire progresser en temps utile les études de développement non clinique afin d'être

prêt pour la Phase 2, ainsi que les activités réglementaires pour le candidat-médica-

ment AEF0217, et communiquer les résultats de la Phase 1/2 au cours du quatrième

trimestre 2024 (soit 25 % de la rémunération variable totale) ;

Progresser de manière significative dans la compréhension du mécanisme d’action du

CB₁-SSi et achever le criblage de la deuxième génération de composés (soit 15 % de

la rémunération variable totale) ;

Développer et mettre en œuvre une stratégie de communication d’entreprise afin d’ac-

croitre la visibilité d’Aelis Farma, et planifier la main-d’œuvre nécessaire pour renforcer

les opérations de la Société (soit 15% de la rémunération variable totale).

Ces objectifs ont été considérés comme atteints à 90% lors du Conseil d’Administration du

16 décembre 2024, sur proposition du Comité des rémunérations.

•

Une indemnité logement (pour un montant annuel d’environ 25.000 euros).

Des bonus exceptionnels éventuels pouvant être décidés par le Conseil d’Administration

sur proposition du Comité des rémunérations.

•

Une indemnité égale à six mois de rémunération brute (basée sur la rémunération annuelle

qui comprend la rémunération fixe, la rémunération variable et s’il y a lieu les rémunérations

exceptionnelles) en cas de cessation de ses fonctions résultant d’une décision du Conseil

d’Administration (voir Section 18.1.2.3.15).

Enfin, le Directeur Général, au même titre que les salariés de la Société, est susceptible de béné-

ficier de primes d’invention en cas de dépôts de brevets dans le cadre de la politique de dévelop-

pement de la propriété intellectuelle de la Société.

188

DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024

L’Assemblée Générale du 4 juin 2024 a approuvé ex-ante les éléments de rémunération du Direc-

teur Général de la Société telle que présentée ci-dessus.

Les éléments de rémunération, versés au cours ou attribués au titre l’exercice 2024 au Directeur

Général, feront l’objet d’une approbation ex-post lors de l’Assemblée Générale 2025, au titre de la

douzième résolution.

13.1.1.2.Politique de rémunération applicable aux dirigeants mandataires

sociaux

Le versement de toute rémunération variable et exceptionnelle des dirigeants mandataires sociaux

exécutifs ne peut être réalisé que sous réserve de l’approbation des actionnaires en application de

l’article L. 22-10-34 du Code de commerce.

Dans l’hypothèse de la nomination d’un autre Président du Conseil d’Administration ou Directeur

Général, et/ou d’un (ou plusieurs) directeur général délégué, les principes exposés ci-dessous se-

raient applicables pour la détermination de leur rémunération, étant précisé que les montants pour-

raient être adaptés en fonction du profil, de l’expérience ou encore du niveau de responsabilité du

nouveau dirigeant mandataire social exécutif.

13.1.1.2.1.Président du Conseil d’Administration

La politique de rémunération mentionnée ci-après est applicable au Président du Conseil, dès lors

qu’il n’exerce pas les fonctions de Directeur Général. Les éléments composant la rémunération

totale et les avantages de toute nature qui peuvent être accordés au Président du Conseil, ainsi

que leur importance respective sont les suivants :

Rémunération fixe au titre du mandat de Président du Conseil d’Administration

Le Président du Conseil peut percevoir une rémunération fixe qui est déterminée au regard des

pratiques relevées dans des sociétés comparables et qui tient compte de ses fonctions spécifiques

ainsi que, le cas échéant, de son appartenance à un ou plusieurs comités spécialisés.

Rémunération allouée au titre du mandat de membre du Conseil

d’Administration

Le montant global de rémunération alloué annuellement aux administrateurs de la Société est ré-

parti et versé conformément au règlement intérieur du Conseil d’Administration. Cette répartition

tient compte notamment de la participation aux travaux du Conseil et de ses comités.

Rémunérations de long terme

La Société fonde sa politique de rémunération à long terme sur une stratégie globale de fidélisation

et de motivation qui se veut compétitive au regard des pratiques de marché dans le secteur des

biotechnologies.

Conformément à cette politique de rémunération, la Société peut décider d’attribuer des options

de souscription ou d’achat d’actions ou des bons au Président du Conseil.

Avantages de toute nature

Le Président du Conseil peut se faire rembourser les frais de représentation, ainsi que toute autre

dépense engagée dans l’intérêt de la Société et notamment dans le cadre de sa participation aux

réunions du Conseil d’Administration.

Il peut également bénéficier d’une rémunération complémentaire au titre d’une mission exception-

nelle confiée par le Conseil d’Administration.

189

DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024

13.1.1.2.2. Directeur Général

La politique de rémunération mentionnée ci-après est applicable au Directeur Général, qu’il cumule

ou non ses fonctions avec celles de Président du Conseil.

Les éléments fixes, variables et exceptionnels composant la rémunération totale et les avantages

de toute nature qui peuvent être accordés au Directeur Général en raison de son mandat, ainsi

que leur importance respective sont les suivants :

Rémunération fixe

La rémunération fixe du Directeur Général est déterminée en prenant en compte le niveau et la

difficulté des responsabilités, l’expérience dans la fonction et les pratiques relevées dans des so-

ciétés comparables.

La rémunération annuelle brute fixe du Directeur Général a été fixée par le Conseil d’Administration

du 2 avril 2024, sans changement, à hauteur de 300.000 euros et autorisée par l’Assemblée Gé-

nérale du 4 juin 2024. Cette rémunération est payable mensuellement.

Rémunération variable annuelle

Le Directeur Général bénéficie d’une rémunération variable annuelle pour laquelle, le Conseil d’Ad-

ministration, sur proposition du Comité des Rémunérations, définit en début d’exercice les objectifs

et prend en compte tout autre évènement susceptible, en cours d’année, de modifier ou de changer

les objectifs décidés en début d’année.

L’ensemble de ces critères est mesuré en fin d’année par le Conseil d’Administration sur proposi-

tion du Comité des rémunérations. Les critères reposent sur des objectifs qui peuvent changer

d’une année sur l’autre et qui peuvent inclure à titre d’exemple des objectifs financiers (recherche

de fonds dilutifs et/ou non dilutifs) et opérationnels (respect du calendrier des études cliniques et

précliniques et de dépôt des brevets, réalisation de recrutements). Le cas échéant, en cas de dé-

passement remarquable d’un ou plusieurs critères, ou la gestion d’un évènement majeur, une

prime exceptionnelle peut être attribuée. Cette prime exceptionnelle est alors soumise au vote ex

ante de l’Assemblée Générale, et versée après approbation ex post par l’Assemblée Générale lors

de l’exercice suivant.

Ces critères de la rémunération variable contribuent aux objectifs de la politique de rémunération

de la manière suivante : ils sont conformes à l’intérêt social de la Société, contribuent à sa pérennité

et s’inscrivent dans la stratégie de développement de la Société.

Le Conseil d’Administration arrête, chaque année, le taux d’atteinte de chaque critère, selon une

échelle prédéfinie, de la rémunération variable annuelle.

La rémunération variable du Directeur Général correspond toujours à 50 % de sa rémunération

fixe en cas d’atteinte totale des objectifs fixés. Les nouveaux objectifs sous tendant la rémunération

variable de la Direction de la Société, à savoir le Directeur Général ainsi que la Directrice des

Opérations, ont été arrêtés par le Conseil d’Administration du 1 avril 2025.

Pour déterminer dans quelle mesure il a été satisfait aux critères de performance prévus pour la

rémunération variable, le Conseil d’Administration se fonde notamment sur l’avancée réglemen-

taire des produits candidats et des projets de R&D ainsi que sur le lancement d’activités ESG afin

d’anticiper la réglementation prochainement applicable.

Ainsi, les avancées cliniques sur les candidats-médicaments AEF0117 et AEF0217 ont été res-

pectivement pondérées à 10 % et 40 %, les activités de recherche et développement sur les nou-

veaux composés à 25 %, et enfin les différents sujets dits « corporate » englobant notamment des

190

DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024

recrutement clés, et des activités relatives à la responsabilité sociale et environnementale de l’en-

treprise ont été pondérés à 25 %. Il s’agit de critères qualitatifs mais qui, bien que préétablis de

manière précise, ne peuvent être rendus publics pour des raisons de confidentialité en lien avec

l’activité. Des réalisations supplémentaires peuvent être prises en compte pour compenser la non-

atteinte de certains éléments de la liste ci-dessus. Les objectifs de cette liste concernent l’attribu-

tion de la rémunération variable. En revanche, ces objectifs ne déterminent pas d’éventuelles

primes exceptionnelles.

La Société a inscrit sa politique de rémunération de long terme dans une stratégie globale de

fidélisation et de motivation de ses dirigeants et collaborateurs qui se veut compétitive au regard

des pratiques de marché dans le secteur des biotechnologies. La politique de rémunération de

long terme qui pourrait être mise en place pour le Directeur Général serait principalement basée

sur l’attribution d’actions gratuites ou d’options d’achat d’actions (ou stock-options) sur proposition

du Comité des Rémunérations, soumis, le cas échéant, à l’atteinte d’un ou plusieurs critères de

performance arrêtés par le Conseil d’Administration.

Avantages de toute nature

Le Directeur Général peut se faire rembourser les frais de représentation pour l’exercice de ses

fonctions conformément aux politiques et procédures de remboursement en vigueur de la Société.

Le Directeur Général bénéficie en outre d’une indemnité de logement.

Engagements

Le Directeur Général bénéficie d’une indemnité égale à six mois de rémunération brute (basée sur

la rémunération annuelle qui comprend la rémunération fixe, la rémunération variable et s’il y a lieu

les rémunérations exceptionnelles) en cas de cessation de ses fonctions résultant d’une décision

du Conseil d’Administration (voir Section 18.1.2.3.15).

13.1.1.3.Rémunération des dirigeants mandataires sociaux au titre de

l’exercice en cours

TABLEAU 37 (TABLEAU N°11 DE L’ANNEXE 2 DE LA POSITION-RECOMMANDATION DE L’AMF DOC-2021-

02) – REMUNERATION DES DIRIGEANTS MANDATAIRES SOCIAUX AU TITRE DE L’EXERCICE EN COURS

Dirigeants

mandataires

sociaux

Contrat de Régime de Indemnités ou

Indemnités

travail

retraite

avantages dus ou

relatives à une

clause de non-

concurrence

supplémen susceptibles d’être

taire

dus à raison de la

cessation ou du

changement de

fonction

Oui

Non

Oui

Non

Oui

Non

Oui

Non

Pier

Vincenzo

Piazza,

Directeur Général

X (*)

M. Anders Gersel

Pedersen,

Président du Conseil

d’Administration

(*) Par décision du Conseil d’Administration du 11 janvier 2022, une indemnité égale à 6 mois de rémunération

brute (basée sur la rémunération annuelle qui comprend la rémunération fixe, la rémunération variable et s’il y a

lieu les rémunérations exceptionnelles) serait versée à M. Pier Vincenzo Piazza en cas de cessation de ses fonc-

tions de Directeur Général résultant d’une décision du Conseil d’Administration.

191

DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024

13.1.1.4.Autres éléments de rémunérations

Attributions d’actions gratuites

Néant.

Options de souscription ou d’achat d’actions

Voir tableau 38 ci-dessous.

Lors de sa réunion du 1^eravril 2022, le Conseil d’Administration a décidé l’attribution de BSPCE

aux mandataires sociaux dans les conditions exposées dans le tableau ci-dessous.

TABLEAU 38 (TABLEAU N°4 DE L’ANNEXE 2 DE LA POSITION-RECOMMANDATION DE L’AMF DOC-2021-

02) – OPTIONS DE SOUSCRIPTION D’ACTION ATTRIBUEES A CHAQUE DIRIGEANT MANDATAIRE SOCIAL

Mandataires N° et date Nature

Valorisation Nombre

Prix

Période

sociaux

du plan

des

des options d’options d’exerc d’exercice

options

attribués

durant

ice

l’exercice

M. Pier

Vincenzo Piazza

M. Anders

Gersel Pedersen 01/04/2022

BSPCE₂₀₂₂

30/06/2024 -

31/03/2032

BSPCE

45 009 €

10 000

14,02 €

Aucune attribution de BSPCE aux mandataires sociaux n’a été effectuée sur l’exercice 2024.

Le présent Document d’Enregistrement Universel ne comprend pas le tableau n°5 de l’annexe 2

de la recommandation AMF DOC-2021-02, les dirigeants mandataires sociaux n’ayant exercé au-

cun BSA ou BSPCE au cours de l’exercice 2024.

13.1.2. Rémunération des membres de Conseil d’Administration

13.1.2.1.Politique de rémunération

La politique de rémunération mentionnée ci-après est applicable aux membres du Conseil d’Admi-

nistration.

Les éléments composant la rémunération totale et les avantages de toute nature qui peuvent être

accordés aux mandataires sociaux non dirigeants sont les suivants :

Rémunération allouée au titre du mandat de membre du Conseil

d’Administration

Le montant global de rémunération alloué annuellement aux administrateurs de la Société est ré-

parti et versé conformément au règlement intérieur du Conseil d’Administration. Cette répartition

tient compte notamment de la participation aux travaux du Conseil d’Administration et des Comités,

étant précisé que sur l’exercice 2024, les principes suivants ont été appliqués :

•

Le Président du Conseil d’Administration, administrateur indépendant, a droit à une rému-

nération de 100.000 euros.

•

Chaque administrateur indépendant, à l’exception du Président du Conseil, peut percevoir

20.000 euros par an et, 1.500 euros par participation à chaque réunion du Conseil d’Admi-

nistration ou de l’un de ses comités (hors présidence d’un comité).

192

DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024

•

Le Président d’un comité peut percevoir 2.500 euros par participation à chaque réunion du

comité.

L’Assemblée Générale du 11 janvier 2022 avait fixé une enveloppe de rémunération globale al-

louée aux membres du Conseil d’Administration d’un montant de 300.000 euros, et ce pour les

exercices ultérieurs, jusqu’à nouvelle décision de l’Assemblée Générale.

L’Assemblée Générale du 4 juin 2024 a approuvé cette politique de rémunération pour l’exercice

2024.

Pour l’exercice 2025, la politique de rémunération applicable aux membres du Conseil d’Adminis-

tration telle que décrite ci-dessus fera l’objet d’une approbation ex-ante lors de l’Assemblée Géné-

rale 2025, au titre de la treizième et de la quinzième résolution.

Rémunérations de long terme

La Société fonde sa politique de rémunération à long terme sur une stratégie globale de fidélisation

et de motivation qui se veut compétitive au regard des pratiques de marché dans le secteur des

biotechnologies.

Conformément à cette politique de rémunération, la Société peut décider d’attribuer des bons aux

membres du Conseil d’Administration. Sa politique d’attribution des Bons aux membres du Conseil

d’Administration tient compte de l’expertise particulière des administrateurs d’une société en forte

croissance dans le secteur des biotechnologies nécessitant une compréhension forte des enjeux

de développement des médicaments et un modèle économique nécessitant les financements et

apports de trésorerie conséquent. Dans ce cas, le prix de souscription et le prix d’exercice des

Bons résultent de travaux de valorisation d’un expert indépendant, de sorte qu’ils ne sont pas con-

sidérés comme un élément de rémunération.

Avantages de toute nature

Les membres du Conseil d’Administration peuvent se faire rembourser leurs frais de représenta-

tion, ainsi que toute autre dépense engagée dans l’intérêt de la Société et notamment dans le

cadre de leur participation aux réunions du Conseil d’Administration.

Ils peuvent également bénéficier d’une rémunération complémentaire au titre d’une mission excep-

tionnelle confiée par le Conseil d’Administration.

13.1.2.2.Rémunérations des membres du Conseil d’Administration au

cours des deux derniers exercices

Le tableau ci-après détaille les rémunérations versées à raison du mandat d’administrateur et les

autres rémunérations perçues par les mandataires sociaux non dirigeants au cours des exercices

clos les 31 décembre 2023 et 2024.

193

DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024

TABLEAU 39 (TABLEAU N°3 DE L’ANNEXE 2 DE LA POSITION-RECOMMANDATION DE L’AMF DOC-2021-02)

–

REMUNERATIONS ALLOUEES

RAISON DU MANDAT D’ADMINISTRATEUR ET AUTRES

REMUNERATIONS PERÇUES PAR LES MANDATAIRES SOCIAUX NON-DIRIGEANTS

Mandataires

sociaux non

dirigeants

Montants

attribués au

titre de

l’exercice

2023

Montants

versés au

cours de

l’exercice

2023

Montants

attribués au

titre de

l’exercice

2024

Montants

versés au

cours de

l’exercice

2024

(euros)

Inserm Transfert Initiative, représentée par François Thomas, censeur (1)

Rémunérations

(fixe, variable)

Autres

rémunérations

30 000

(1) Ce représentant personne physique d’un censeur, personne morale, a été rémunéré au travers de sa société

de conseil.

Les informations concernant les conventions passées entre les administrateurs et la Société sont

présentées à la Section 17 du présent Document d’Enregistrement Universel.

13.1.2.3.Rémunérations attribuées au cours de l’exercice 2024

Sur l’exercice 2024, seuls les quatre administrateurs indépendants se sont vu attribuer une rému-

nération. Celle du Président du Conseil d’Administration, membre indépendant, est détaillée en

Section 13.1.1.2.1. La rémunération des trois autres administrateurs indépendants comprend une

part fixe en rémunération de leurs fonctions en tant que telles, ainsi qu’une part variable dont le

montant dépend de leur participation effective aux réunions du Conseil d’Administration ainsi que

celles des Comités, et qui varie selon qu’ils sont membre ou président de l’un des Comités du

Conseil d’Administration.

De cette façon, Mesdames Karina Hansen, Karen Linehan et Irina Staatz-Granzer, ont reçu cha-

cune, en leur qualité d’administratrices indépendantes, une rémunération annuelle fixe de

20.000 euros, à laquelle s’est ajoutée une rémunération variable de 1.500 euros par réunion du

Conseil d’administration ou de l’un de ses Comités, cette rémunération variable ayant été portée à

2.500 euros en cas de présidence d’un Comité.

Ainsi, au titre de l’exercice 2024, un montant total de 215.500 euros a été versé aux administra-

teurs, incluant le Président du Conseil d’Administration, sur l’enveloppe allouée de 300.000 euros.

La rémunération attribuée au cours de l’exercice 2024 au Président du Conseil d’Administration

fera l’objet d’une approbation ex-post lors de l’Assemblée Générale 2025, au titre de la onzième

résolution.

13.1.3. Autres

rémunérations

concernant

l’ensemble

des

mandataires sociaux

Prêts et garanties accordés ou constitués en faveur des membres des organes

d’administration, de direction ou de surveillance de la Société

Néant.

194

DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024

Attributions gratuites d’actions

Néant.

BSPCE, BSA, options de souscription ou d’achat d’actions

TABLEAU 40 (TABLEAU N°8 DE L’ANNEXE 2 DE LA POSITION-RECOMMANDATION DE L’AMF DOC-2021-

02) – HISTORIQUE DES ATTRIBUTIONS DE BSPCE (PARTIE 1)

Informations sur les BSPCE

BSPCE

2017-2

BSPCE

2019

BSPCE

2020

BSPCE

oct2020

BSPCE

2022

Plan

20/06/19

19/07/19

Date de l’Assemblée Générale

Date du Conseil d’Administration

20/12/17

26/06/18

360 000

15 000

20/12/17

27/02/19

225 600

9 400

21/10/20

11/01/22

01/04/22

155 500

21/10/20

29/04/21

18/02/20

148 000

6 200 (2)

Nombre total d’actions pouvant être

souscrites (3)

148 536

6 189

Nombre total de BSPCE souscrits

Incluant les BSPCE souscrits par des

mandataires sociaux :

M. Pier Vincenzo Piazza

M. Anders Gersel Pedersen

Mme Irina Staatz

Mme Karina Hansen

Mme Karen Linehan

9 100

4 000

10 000

5 000

Point de départ d’exercice des BSPCE

Date d’expiration

(1)

20/12/27

1,9575 €

20/12/27

1,9575 €

20/12/27

1,9575 €

23/10/30

1,9575 €

31/03/32

14,02 €

Prix d’exercice (3)

Modalités d’exercice

(lorsque le plan comporte plusieurs

tranches)

(1)

Nombre d’actions souscrites à la date du

Document d’Enregistrement Universel

Nombre cumulé de BSPCE annulés ou

caducs à la date du Document d’Enregis-

trement

Universel

5 483

3 917

40 000

BSPCE restants à la date du Document

d’Enregistrement Universel

15 000

6 200

6 189

115 500

(1) Les conditions d’exercice sont décrites en Section 19.1.5.1 du présent Document d’Enregistrement Universel.

(2) Dont 2.200 (autorisés par l’Assemblée Générale du 20 juin 2019) et 4.000 (autorisés par l’Assemblée Générale

du 19 juillet 2019).

(3) Après prise en compte de la division du nominal par 24 intervenue lors de l’Assemblée Générale du 11 janvier

2022 (ainsi que pour les BSPCE_2017-1uniquement d’une division préalable du nominal par 100 intervenue en dé-

cembre 2017).

Le plan de BSPCE_2017-1est désormais caduc du fait de l’exercice total des bons le composant.

195

DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024

TABLEAU 41 (TABLEAU N°8 DE L’ANNEXE 2 DE LA POSITION-RECOMMANDATION DE L’AMF DOC-2021-

02) – HISTORIQUE DES ATTRIBUTIONS DE BSPCE (PARTIE 2)

Informations sur les BSPCE

BSPCE

dec2022

BSPCE

juin2023

BSPCE

déc2023 (2)

BSPCE

avril2024

BSPCE

déc2024 (3)

Plan

Date de l’Assemblée Générale

Date du Conseil d’Administration

11/01/22

14/12/22

31 500

24/05/23

21/06/23

109 500

24/05/23

18/12/23

128 000

24/05/23

18/04/24

8 500

04/06/24

16/12/24

2 700

Nombre total d’actions pouvant être

souscrites

Nombre total de BSPCE souscrits

31 500

8 500

2 700

Incluant les BSPCE souscrits par des

mandataires sociaux :

M. Pier Vincenzo Piazza

M. Anders Gersel Pedersen

Mme Irina Staatz

Mme Karina Hansen

Mme Karen Linehan

Point de départ d’exercice des BSPCE

Date d’expiration

(1)

31/03/32

10,26 €

20/06/33

13,96 €

17/12/33

13,38 €

17/04/34

13,07 €

15/12/34

2,83 €

Prix d’exercice

Modalités d’exercice

(lorsque le plan comporte plusieurs

tranches)

(1)

Nombre d’actions souscrites à la date

du Document d’Enregistrement Univer-

sel

Nombre cumulé de BSPCE annulés ou

caducs à la date du Document d’Enre-

gistrement

Universel

BSPCE restants à la date du Document

d’Enregistrement Universel

31 500

109 500

128 000

8 500

2 700

(1) Les conditions d’exercice sont décrites en Section 19.1.5.1 du présent Document d’Enregistrement Universel.

(2) Les BSPCE_dec2023ont été souscrits en janvier 2024.

(3) Les BSPCE_dec2024ont été souscrits en janvier 2025.

TABLEAU 42 (TABLEAU N°8 DE L’ANNEXE 2 DE LA POSITION-RECOMMANDATION DE L’AMF DOC-2021-

02) - HISTORIQUE DES ATTRIBUTIONS DE BSA

Informations sur les BSA

Plan

BSA oct-

2020

BSA avril-

2024

BSA 2017

20/12/17

BSA 2018

20/12/17

BSA 2019

20/12/17

Date de l’Assemblée Générale

21/10/20

24/05/23

196

DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024

Informations sur les BSA

Plan

BSA oct-

2020

BSA avril-

BSA 2017

BSA 2018

BSA 2019

2024

09/04/24

30 000

23/10/20

29/04/21

Date du Conseil d’Administration

27/06/18

19 200

800

18/12/18

3 600

150

28/02/19

14 400

600

Nombre total d’actions pouvant être

souscrites (2)

93 600

3 900

Nombre total de BSA souscrits

Incluant les BSA souscrits par des

mandataires sociaux

M. Pier Vincenzo Piazza

Point de départ d’exercice des BSA

Date d’expiration

(1)

20/12/27

1,9575 €⁽²⁾

(1)

20/12/27

1,9575 €⁽²⁾

(1)

20/12/27

1,9575 €⁽²⁾

(1)

21/10/30

2,4471 €⁽²⁾

(1)

08/04/34

9,1008 €

(1)

Prix d’exercice

Modalités d’exercice (lorsque le plan com-

porte plusieurs tranches)

Nombre d’actions souscrites à la date du Do-

cument d’Enregistrement Universel

218 BSA

exercés

Nombre cumulé de BSA annulées ou caducs

à la date du Document d’Enregistrement Uni-

versel

BSA restants à la date du Document d’Enre-

gistrement Universel

800

150

600

3 682

30 000

(1) Les conditions d’exercice sont décrites à la Section 19.1.5.2 du présent Document d’Enregistrement Universel.

(2) Après prise en compte de la division par 24 du nominal intervenu lors de l’Assemblée Générale du 11 janvier

2022.

Le plan de BSA₂₀₁₃est désormais caduc du fait de l’exercice total des bons le composant.

Attributions d’options de souscription et d’achat d’actions

Néant.

Option de souscription ou d’achat d’actions consenties aux 10 premiers salariés

non-mandataires sociaux attributaires et options levées par ces derniers

Néant.

Plan d’intéressement à long terme

A la suite de l’admission de ses actions aux négociations sur le marché réglementé d’Euronext

Paris, la Société a mis en œuvre une politique d’intéressement à long terme des salariés et diri-

geants de la Société reposant sur des attributions de valeurs donnant accès au capital.

La Société analyse aussi l’opportunité de la mise en place d’un plan d’intéressement annuel sur la

base de critères de performance collective des salariés de la Société. Cette politique aura pour

objectif de fidéliser et de fédérer les collaborateurs autour des objectifs de croissance, de rentabilité

et de responsabilité sociale et environnementale de la Société.

197

DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024

13.1.4. Ratios d’équité

Le tableau ci-après, établi conformément aux articles L. 22-10-9, I.,6° et L. 22-10-9, I.,7° du Code

de commerce, détaille les ratios entre le niveau de rémunération de chacun des dirigeants et la

rémunération moyenne et médiane des salariés de la Société au cours des cinq derniers exercices.

TABLEAU 43 - RATIOS D’EQUITE : EXERCICES 2020 – 2024

Exercice Exercice Exercice Exercice Exercice

Type de ratio

2024

2023

2022

2021

2020

Rémunération du Directeur Général*

Evolution (en %) de la rémunération ⁽¹⁾

0 %

9 %

7 %

- 12 % ⁽⁴⁾

- 19 %

42 %

- 2%

Evolution (en %) de la rémunération

moyenne des salariés ⁽²⁾

34 %

1 %

Ratio par rapport à la rémunération

moyenne des salariés

4,91

- 8 %

7,51

5,37

- 21 %

8,27

6,77

5 %

6,47

44 %

9,11

4,49

7 %

Evolution du ratio (en %) par rapport à

l’exercice précédent

Ratio par rapport à la rémunération

médiane des salariés

7,46

6,68

25 %

16,88

7 %

Evolution du ratio (en %) par rapport à

l’exercice précédent

- 9 %

19,48

- 2%

11 %

19,91

1 %

- 18 %

19,70

- 16 %

36 %

23,53

39 %

Ratio par rapport au SMIC (base 39

heures)

Evolution du ratio (en %) par rapport à

l’exercice précédent

Rémunération du Président du Conseil d’Administration

Evolution (en %) de la rémunération ⁽³⁾

- 1 %

9 %

4 %

- 4 %

3 %

389 % ⁽²⁾

1 %

Evolution (en %) de la rémunération

moyenne des salariés ⁽²⁾

34 %

- 19 %

- 2 %

Ratio par rapport à la rémunération

moyenne des salariés

1,18

- 9 %

1,79

1,29

- 23 %

1,99

1,67

14 %

1,84

1,46

5 %

2,05

0 %

5,30

2 %

1,39

383 %

2,06

Evolution du ratio (en %) par rapport à

l’exercice précédent

Ratio par rapport à la rémunération

médiane des salariés

Evolution du ratio (en %) par rapport à

l’exercice précédent

- 10 %

4,65

8 %

- 10 %

4,85

464 %

5,21

Ratio par rapport au SMIC (base 39

heures)

4,78

Evolution du ratio (en %) par rapport à

l’exercice précédent

- 3 %

- 2 %

- 8 %

383 %

Performance de la Société **

Evolution des dépenses de R&D par

rapport à l’exercice précédent

- 39,7 %

- 30,5 %

17,5 %

100,8 %

39,2 %

102,8 %

444,5 %

- 16,9 %

- 21,4 %

Evolution de la trésorerie par rapport à

l’exercice précédent

- 41,2 %

Eléments d’explication du calcul des ratios :

* Entre l’exercice 2020 et 2021 la rémunération prise en compte est celle du Président de la Société (alors sous

forme de société par actions simplifiée), puis à compter de l’exercice 2022 celle du Directeur Général de la Société

(sous forme de société anonyme).

198

DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024

** Les variations présentées entre chaque exercice font l’objet de descriptions détaillées dans les états financiers

IFRS respectifs à chaque exercice.

(1) : Précisions concernant les éléments de rémunération retenue dans les calculs :

- la rémunération correspond à la rémunération brute versée au cours de l’exercice ;

- l’ensemble des éléments de rémunérations ont été pris en compte (salaires, avantages en nature, autres avan-

tages consentis au personnel, déterminés conformément à la norme IFRS 2) ;

(2) : La rémunération du Directeur Général n’est pas prise en compte dans la détermination de la rémunération

moyenne ni dans la rémunération médiane des salariés.

(3) : Précisions concernant les éléments de rémunération retenue dans les calculs :

- la rémunération correspond à la rémunération versée au cours de l’exercice ;

- l’ensembles des éléments de rémunérations ont été pris en compte (salaires, jetons de présence, autres avan-

tages consentis au personnel, déterminés conformément à la norme IFRS 2 et rémunération attribuée dans le cadre

des contrats de consulting conclus avec la Société) ;

(4) : La rémunération variable du Directeur Générale, versée après approbation ex post par l’Assemblée Générale,

n’est pas intégrée.

(5) : L’augmentation s’explique par la prise en compte de la rémunération du Président du Conseil d’Administration

(M. Anders Gersel Pedersen) à la suite de la nomination en cette qualité ; auparavant ce mandat ne faisait pas

l’objet d’une rémunération. Cette rémunération intègre notamment l’évaluation des avantages consentis au person-

nel déterminés conformément à la norme IFRS 2.

Depuis l’exercice 2020, la présidence du Conseil d’Administration de la Société est assurée par M.

Anders Gersel Pedersen.

Conformément aux recommandations de Middlenext, la Société a calculé, pour l’exercice 2024,

des ratios entre les rémunérations des dirigeants mandataires sociaux et le salaire minimum légal

en France, ramené sur 39 heures, au 1^erjanvier 2025. Ces ratios s’élèvent à 4,66 pour le Président

du Conseil et à 18,57 pour le Directeur Général.

13.2. Sommes provisionnées par la Société aux fins de

versement de pensions, retraites et autres avantages au

profit des mandataires sociaux

La Société n’a pas provisionné de sommes aux fins de versement de pensions, de retraites et

autres avantages au profit des mandataires sociaux.

La Société n’a pas versé de primes de départ ou d’arrivée aux mandataires sociaux.

199

DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024

Section 14 - Fonctionnement des organes d’administration

et de direction

14.1. Mandats des membres des organes d’administration

et de direction

Les informations concernant la date d’expiration des mandats des membres du Conseil d’Adminis-

tration et de la Direction Générale figurent à la Section 12.1.1 du présent Document d’Enregistre-

ment Universel.

14.2. Informations sur les contrats de service liant les

membres du Conseil d’Administration à la Société

Un contrat entre la Société et la société Thomas Conseil SPRL décrit en Section 17.1 a été conclu

par la Société et un de ses mandataires sociaux par personne interposée. Ce contrat a pris fin le

31 décembre 2024 et n’a pas été renouvelé.

Il n’existe pas, pour l’exercice 2024, d’autre contrat liant un mandataire social à la Société.

14.3. Conseil d’Administration, Comités spécialisés et

gouvernance d’entreprise

14.3.1. Conseil d’Administration

Le Conseil d’Administration de la Société est présidé par M. Anders Gersel Pedersen. La Direction

Générale de la Société est assurée par M. Pier Vincenzo Piazza en qualité de Directeur Général

qui représente à ce titre la Société à l’égard des tiers.

Pour plus d’informations sur le mode de fonctionnement des organes de direction et d’administra-

tion, voir les Sections 12 et 19.2 du présent Document d’Enregistrement Universel.

L'Assemblée Générale peut désigner au sein du Conseil d’Administration un censeur, personne

physique ou morale, actionnaire ou non, pour une durée de 3 ans. Le Conseil d’Administration peut

également en nommer un directement, sous réserve de ratification par la plus prochaine assem-

blée. Le Conseil d’Administration compte à la date du présent Document d’Enregistrement Univer-

sel un censeur, la société Inserm Transfert Initiative, représentée par Monsieur François Thomas.

Le censeur ne dispose à titre individuel ou collectif que d’un pouvoir consultatif et ne dispose pas

du droit de vote au Conseil d’Administration.

Conformément au règlement intérieur de la Société, le censeur est soumis, comme les autres ad-

ministrateurs, au règlement (UE) n°596/2014 du Parlement européen et du Conseil du 16 avril

2014 sur les abus de marché. Pour plus de détails sur le rôle et la mission du censeur, voir la

Section 19.2.2. du présent Document d’Enregistrement Universel.

Le règlement intérieur du Conseil d’Administration est consultable, sur demande écrite préalable,

au siège de la Société.

200

DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024

Les membres du Conseil d’Administration peuvent être rémunérés par une rémunération au titre

de l’activité dont le montant global est réparti entre les membres du Conseil d’Administration en

tenant compte notamment de leur assiduité aux séances du Conseil d’Administration et de leur

participation à des Comités spécialisés.

Le nombre de réunions du Conseil d’Administration tient compte des différents événements qui

ponctuent la vie de la Société. Ainsi, le Conseil d’Administration se réunit aussi souvent que l’intérêt

de la Société l’exige.

Au cours de l’exercice clos le 31 décembre 2024, le Conseil d’Administration s’est réuni neuf fois,

avec un taux de présence moyen des administrateurs de 92%, pour aborder notamment les points

suivants :

•

Au 1^ersemestre 2024 :

Examen et arrêté des comptes annuels de l’exercice clos le 31 décembre 2023 établis en

normes françaises et en normes IFRS

Points sur les avancées en Recherche et Développement

Discussions autour d’une potentielle levée de fonds

Mise en œuvre du programme de rachat d’actions dans le cadre du contrat de liquidité

•

Au 2^esemestre 2024 :

Examen et arrêté des comptes semestriels établis en normes IFRS

Points sur les avancées en Recherche et Développement

Constatation d’augmentation de capital conformément aux statuts de la Société

Approbation du budget 2025

Evaluation annuelle des travaux du Conseil d’Administration et des comités

14.3.2. Comités du Conseil d’Administration

A la date du Document d’Enregistrement Universel, la Société est dotée de deux Comités : un

Comité d’audit, et un Comité des nominations, des rémunérations et de la RSE.

Les principales dispositions du règlement intérieur applicables à ces Comités sont présentées ci-

après.

14.3.2.1.Comité d’audit

Composition

Le Comité d’audit est composé d’au moins deux membres, dans la mesure du possible indépen-

dants, désignés par le Conseil d’Administration parmi ses membres, après avis du Comité des

nominations, des rémunérations et de la RSE, à l’exclusion du Directeur Général. Ils sont nommés

pour une durée qui ne peut excéder la durée de leur mandat de membre du Conseil d’Administra-

tion, et peuvent être révoqués par le Conseil d’Administration. Leur mandat est renouvelable sans

limitation. Un membre du Comité au moins doit être un membre indépendant disposant de compé-

tences particulières en matière financière ou comptable, étant précisé que tous les membres pos-

sèdent des compétences minimales en matière financière et comptable.

A la date du Document d’Enregistrement Universel, les membres du Comité d’audit sont :

•

Mme Karen Linehan, Présidente du Comité d’audit, administratrice ;

201

DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024

•

M. Brahim Guetarni, administrateur ;

M. Anders Gersel Pedersen, Président du Conseil d’Administration ;

Inserm Transfert Initiative, représentée par M. François Thomas, Censeur.

Missions

Le Comité d’audit assure le suivi des questions relatives à l’élaboration et au contrôle des informa-

tions comptables et financières et, à cet effet, est chargé notamment :

•

D’assurer le suivi du processus d’élaboration de l’information financière et, le cas échéant,

formuler des recommandations pour en garantir l’intégrité ;

D’assurer le suivi de l’efficacité des systèmes de contrôle interne et de gestion des risques

ainsi que le cas échéant de l’audit interne, en ce qui concerne les procédures relatives à

l’élaboration et au traitement de l’information comptable et financière, sans qu’il soit porté

atteinte à son indépendance ;

•

D’assurer le suivi du contrôle légal des comptes annuels et des comptes consolidés, le cas

échéant, par les commissaires aux comptes ;

D’émettre une recommandation sur les commissaires aux comptes proposés à la désigna-

tion par l’Assemblée Générale et émettre une recommandation au Conseil d’Administration

lorsque le renouvellement du mandat du ou des commissaires aux comptes est envisagé ;

•

D’assurer le suivi de la réalisation par les commissaires aux comptes de leur mission et

tenir compte des constatations et conclusions du Haut conseil du commissariat aux

comptes consécutives aux contrôles réalisés par eux ;

•

S’assurer du respect par les commissaires aux comptes des conditions d’indépendance ;

le cas échéant, prendre les mesures nécessaires ;

D’approuver la fourniture des services par le commissaire aux comptes autres que la cer-

tification des comptes (article L. 822-11-2 du Code de commerce) ;

De rendre compte régulièrement au Conseil d’Administration de l’exercice de ses missions

et de rendre également compte des résultats de la mission de certification des comptes,

de la manière dont cette mission a contribué à l’intégrité de l’information financière et du

rôle qu’il a joué dans ce processus. Le Comité d’audit l’informe sans délai de toute difficulté

rencontrée ;

•

D’examiner les procédures de la Société en matière de réception, conservation et traite-

ment des réclamations ayant trait à la comptabilité et aux contrôles comptables effectués

en interne, aux questions relevant du contrôle des comptes ainsi qu’aux documents trans-

mis par des employés sur une base anonyme et confidentielle et qui mettraient en cause

des pratiques en matière comptable ou de contrôle des comptes ;

•

D’examiner annuellement les critères d’évaluation des conventions courantes et conclues

à des conditions normales ; et

De manière générale, d’apporter tout conseil et formuler toute recommandation appropriée

dans les domaines ci-dessus.

Au cours de l’exercice clos le 31 décembre 2024, le Comité d’audit s’est réuni trois fois, avec un

taux de présence moyen de ses membres de 92 %, pour aborder notamment les points suivants :

•

En mars 2024 :

Présentation des états financiers annuels établis en normes françaises et en normes IFRS

au 31 décembre 2023

202

DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024

Présentation par le Commissaire aux comptes des conclusions de l’audit des états finan-

ciers annuels établis en normes françaises et en normes IFRS au 31 décembre 2023

Revue du Document d’Enregistrement Universel 2023

•

En septembre 2024 :

Présentation des états financiers semestriels établis en normes IFRS au 30 juin 2024

Présentation par le Commissaire aux comptes des conclusions de l’examen limité des états

financiers semestriels établis en normes IFRS au 30 juin 2024

Revue des critères d’évaluation des conventions courantes et conclues à des conditions

normales

En novembre 2024 :

Présentation de l’atterrissage au titre de l’exercice 2024 et comparaison avec le budget

Présentation budget 2025

Aperçu des procédures de contrôle interne

14.3.2.2.Comité des nominations, des rémunérations et de la RSE

Composition

Le Comité des nominations, des rémunérations et de la RSE est composé d’au moins deux

membres désignés par le Conseil d’Administration. Ils sont nommés pour une durée qui ne peut

excéder la durée de leur mandat de membre du Conseil d’Administration, et peuvent être révoqués

par le Conseil d’Administration. Ils sont renouvelables sans limitation.

Il est précisé en tant que de besoin qu’aucun membre du Conseil d’Administration exerçant des

fonctions de direction au sein de la Société ne peut être membre du Comité des nominations, des

rémunérations et de la RSE.

A la date du Document d’Enregistrement Universel, les membres du Comité des nominations, des

rémunérations et de la RSE sont :

•

M. Anders Gersel Pedersen, Président du Comité, Président du Conseil d’Administration

Mme Karina Hansen, administratrice

Mme Karen Linehan, administratrice

Missions

Le Comité des nominations, des rémunérations et de la RSE est notamment chargé :

En matière de nominations

•

De présenter au Conseil d’Administration des recommandations sur le Directeur Général

(et les Directeurs Généraux Délégués, le cas échéant), la composition du Conseil d’Admi-

nistration et de ses Comités ;

De proposer annuellement au Conseil d’Administration la liste des administrateurs pouvant

être qualifiés de « membre indépendant » au regard des critères définis par le Code Mid-

dleNext ;

•

De préparer la liste des personnes dont la désignation comme Directeur Général, Directeur

Général Délégué, le cas échéant, ou administrateur peut être recommandée ; et

De préparer la liste des administrateurs dont la désignation comme membre d’un Comité

du Conseil d’Administration peut être recommandée.

203

DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024

En matière de rémunérations

•

D’examiner les principaux objectifs proposés par le Directeur Général et ses Directeurs

Généraux Délégués, le cas échéant, en matière de rémunération des dirigeants non-man-

dataires sociaux de la Société, y compris les plans d’actions gratuites, de BSPCE, d’options

de souscription ou d’achat d’actions et d’intéressement ;

•

D’examiner la rémunération des dirigeants non-mandataires sociaux, y compris les plans

d’actions gratuites et d’options de souscription ou d’achat d’actions, les régimes de retraite

et de prévoyance et les avantages en nature ;

De formuler, auprès du Conseil d’Administration, des recommandations et propositions

concernant :

La rémunération, le régime de retraite et de prévoyance, les avantages en nature, les

autres droits pécuniaires, y compris en cas de cessation d’activité, du Directeur Général et

des Directeurs Généraux Délégués, le cas échéant. Le Comité des rémunérations propose

des montants et des structures de rémunération et, notamment, des règles de fixation de

la part variable prenant en compte la stratégie, les objectifs et les résultats de la Société

ainsi que les pratiques du marché, et

Les plans d’actions gratuites, d’options de souscription ou d’achat d’actions et tout autre

mécanisme similaire d’intéressement et, en particulier, les attributions nominatives au Di-

recteur Général et aux Directeurs Généraux Délégués, le cas échéant ;

•

D’examiner le montant total de la rémunération au titre de l’activité et son système de ré-

partition entre les membres du Conseil d’Administration, ainsi que les conditions de rem-

boursement des frais éventuellement exposés par les membres du Conseil d’Administra-

tion ;

•

De participer à l’élaboration et au suivi des politiques visant à l’équilibre femmes hommes

et à ce que l’équité soit bien mise en œuvre à chaque niveau hiérarchique de l’entreprise ;

De préparer et de présenter les rapports, le cas échéant, prévus par le règlement intérieur

du Comité des rémunérations ; et

De préparer toute autre recommandation qui pourrait lui être demandée par le Conseil

d’Administration ou le Directeur Général en matière de rémunération.

En matière de RSE

•

De s’assurer de la prise en compte des sujets relevant de la responsabilité sociale et envi-

ronnementale dans la stratégie de la Société et dans sa mise en œuvre ;

D’examiner les engagements de la Société en matière de développement durable, au re-

gard des enjeux propres à son activité et à ses objectifs ; et

D’éclairer le Conseil d’Administration sur le développement, y compris économique, à long

terme de la Société, grâce à ses actions RSE.

De manière générale, le Comité des rémunérations et RSE apportera tout conseil et formulera

toute recommandation appropriée dans les domaines ci-dessus.

Au cours de l’exercice clos le 31 décembre 2024, le Comité des nominations, des rémunérations

et de la RSE s’est réuni trois fois, avec un taux de présence moyen de ses membres de 100 %,

pour aborder notamment les points suivants :

•

En mars 2024 :

Déterminer les objectifs 2024 de rémunération variable des membres de la Direction ;

Proposer l’émission et l’attribution d’une enveloppe de BSA et BSPCE à des bénéficiaires

définis ;

204

DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024

Proposer un pan de succession.

•

En juin 2024 :

Discuter les conditions de vesting de BSPCE ;

En novembre 2024 :

Proposer des primes annuelles basées sur la performance de la Direction ;

Proposer l’émission et l’attribution d’une enveloppe de BSPCE à des bénéficiaires définis ;

Discuter de la composition du Conseil d’Administration pour les trois prochains exercices.

14.4. Code de gouvernement d’entreprise

La Société se réfèrera au Code de gouvernement d’entreprise pour les valeurs moyennes et petites

tel qu’il a été mis à jour en septembre 2021 par MiddleNext (le « Code MiddleNext ») depuis son

admission sur Euronext Paris.

Le tableau ci-dessous dresse la liste des différentes recommandations du Code Middlenext et pré-

cise celles auxquelles la Société se conforme.

TABLEAU 44 - RECOMMANDATIONS DU CODE DE GOUVERNEMENT D'ENTREPRISE MIDDLENEXT

Recommandations

Conformité

Non-conformité

R1 - Déontologie des membres du conseil

R2 - Conflits d’intérêts

R3 - Composition du conseil – Présence de membres indépendants

R4 - Information des membres du conseil

R5 - Formation des membres du conseil

R6 - Organisation des réunions du conseil et des Comités

R7 - Mise en place de Comités

X ⁽¹⁾

R8 - Mise en place d’un Comité spécialisé sur la Responsabilité so-

ciale/sociétale et environnementale des Entreprises (RSE)

X ⁽²⁾

R9 - Mise en place d’un règlement intérieur du conseil

R10 - Choix de chaque membre du conseil

R11 - Durée des mandats des membres du conseil

R12 - Rémunération des membres du conseil

X ⁽³⁾

R13 - Mise en place d’une évaluation des travaux du conseil

R14 - Relation avec les « actionnaires »

X ⁽⁴⁾

X ⁽⁵⁾

X ⁽⁶⁾

R15 - Politique de diversité et d’équité au sein de l’entreprise

R16 - Définition et transparence de la rémunération des dirigeants

mandataires sociaux

R17 - Préparation de la succession des « dirigeants »

R18 - Cumul contrat de travail et mandat social

R19 - Indemnités de départ

X ⁽⁷⁾

Non applicable

X ⁽⁸⁾

R20 - Régimes de retraite supplémentaires

Non applicable

205

DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024

Recommandations

Conformité

Non-conformité

R21 - Stock-options et attribution gratuite d’actions

X ⁽⁹⁾

R22 - Revue des points de vigilance

X ⁽¹⁰⁾

(1) La Société a mis en place une action de formation triennale de ses administrateurs au cours de l’exercice 2022

conformément aux recommandations du Code Middlenext, en les formant à la science pratiquée par la Société, et

à sa stratégie en 2023. Au cours de l’exercice 2024, la formation des administrateurs a été orientée vers la RSE.

Un nouveau plan de formation triennale sera mis en place pour les trois prochains exercices.

(2) Le comité RSE est intégré au Comité des rémunérations et nominations.

(3) Tous les administrateurs du Conseil d’Administration ont été nommés simultanément en tant qu’administrateurs

de la société anonyme par l’Assemblée Générale du 11 janvier 2022. Par ailleurs, les statuts de la Société prévoient

que, par exception à la durée normale du mandat d’administrateur de trois (3) ans et afin de permettre exclusive-

ment la mise en œuvre ou le maintien de l'échelonnement des mandats des administrateurs, l’Assemblée Générale

ordinaire pourra nommer un ou plusieurs membres du Conseil pour une durée de deux (2) années ou d'une (1)

année. A la date du présent Document d’Enregistrement Universel, les mandats des membres du Conseil d’Admi-

nistration ne sont pas échelonnés.

(4) Conformément à la recommandation, une fois par an le Président du Conseil invite les membres à s’exprimer

sur le fonctionnement du Conseil et des Comités, ainsi que sur la préparation de ses travaux. Cette discussion est

inscrite au procès-verbal de la séance. Le Président rend compte dans le rapport sur le gouvernement d’entreprise

que cette procédure a bien eu lieu.

(5) Cette recommandation prévoit que, hors Assemblée Générale, des moments d’échange avec les actionnaires

significatifs soient organisés de façon à instaurer les conditions d’un dialogue fécond. En préalable à l’Assemblée

Générale, le dirigeant ou la ou les personne(s) chargée(s) de la communication financière veille à rencontrer les

actionnaires significatifs qui le souhaitent. Le Conseil d’Administration portera également une attention particulière

aux votes négatifs en analysant, entre autres, comment s’est exprimée la majorité des minoritaires. Il devra s’inter-

roger sur l’opportunité de faire évoluer, en vue de l’Assemblée Générale suivante, ce qui a pu susciter des votes

négatifs et sur l’éventualité d’une communication à ce sujet. Cette recommandation est mise en œuvre dans le

cadre des conseils d’administration qui suivent l’Assemblée Générale.

(6) La Société a mis en place une politique visant à l’équilibre femmes hommes et à l’équité conforme aux recom-

mandations du Code Middlenext. A la date du Document d’Enregistrement Universel, le Conseil d’Administration

de la Société compte 3 administratrices,3 administrateurs et un censeur.

A la date du Document d’Enregistrement Universel, sur 28 collaborateurs (25 salariés et 3 consultants en Equiva-

lents Temps Pleins), la Société compte 21 femmes soit 75 % des effectifs.

(7) Il a été fait le choix de dissocier les fonctions de Président du Conseil d’Administration et de Directeur Général.

De plus, en 2024 un plan de succession a été proposé par le Comité des rémunérations aux administrateurs qui

l’ont approuvé à l’unanimité.

(8) L’indemnité de départ du Directeur Général s’élève à six mois de rémunération brute (qui comprend la rémuné-

ration fixe, la rémunération variable et la rémunération exceptionnelle s’il y a eu lieu) et serait due en cas de ces-

sation de ses fonctions résultant d’une décision du Conseil d’Administration.

(9) A la date du Document d’Enregistrement, la Société ne peut plus attribuer de BSPCE. Elle envisage donc

d’attribuer des stock-options selon des critères et à des conditions qui seront définis lors de l’attribution.

(10) Chaque recommandation applicable à la Société a été évaluée à l’aune des différents points de vigilance

présentés par le Code Middlenext.

14.5. Evolutions significatives de la gouvernance depuis la

clôture du dernier exercice

Il n’y a pas eu d’évolution significative de la gouvernance depuis la clôture du dernier exercice.

A l’issue de l’Assemblée Générale du 27 mai 2025, les mandats des administrateurs seront soumis

à un renouvellement.

14.6. Comité scientifique

Le Directeur Général de la Société et le management de la Société bénéficient également de l’ap-

port d’expertise d’un comité scientifique (Scientific Advisory Board) constitué de Key opinion lea-

ders (KOL) rassemblant des chercheurs et praticiens hospitaliers parmi les plus réputés dans les

domaines thérapeutiques et indications dans lesquelles la Société opère ou envisage de se déve-

lopper.

206

DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024

Section 15 - Salariés

15.1. Informations sociales

15.1.1. Nombre de salariés

A la date du présent Document d’Enregistrement Universel, le nombre de salariés (en équivalents

temps plein) de la Société est de 28. La Société recourt par ailleurs aux services de 3 consultants

(en équivalents temps plein). Le tableau ci-dessous présente la répartition des salariés et consul-

tants par activité.

TABLEAU 45 - REPARTITION DES SALARIES ET CONSULTANTS PAR ACTIVITE

Générale, commerciale et administrative

Recherche et Développement

8 salariés (dont 7 salariés et 1 consultant)

20 (dont 18 salariés et 2 consultants)

15.1.2. Structure et évolution des effectifs au sein de la Société

Le tableau ci-dessous présente l’évolution des effectifs salariés (en équivalents temps plein) de la

Société à la date de clôture des périodes considérées.

TABLEAU 46 - EVOLUTION DES EFFECTIFS SALARIES (EN EQUIVALENTS TEMPS PLEIN) DE LA SOCIETE

A LA DATE DE CLOTURE DES PERIODES CONSIDEREES

Au 31 décembre

2022

Au 31 décembre

2023

Au 31 décembre

2024

A la date

d’Enregistrement

du présent

Document

d’Enregistrement

Universel

(le 28 avril 2025)

15.2. Participations et stock-options des membres du

Conseil d’Administration et de la Direction Générale

Les informations concernant les participations et stock-options des mandataires sociaux sont dé-

taillées à la Section 13.1 du présent Document d’Enregistrement Universel. Au cours de l’exercice

2024, aucune participation ou stock-option n’a été attribué aux membres du Conseil d’Administra-

tion ni à la Direction Générale.

Le tableau ci-dessous présente à la date du présent Document d’Enregistrement Universel les

participations détenues par chaque mandataire social, sur une base non diluée, et pleinement di-

luée.

208

DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024

TABLEAU 47 - PARTICIPATIONS DETENUES PAR CHAQUE MEMBRE DU CONSEIL D’ADMINISTRATION ET

DE LA DIRECTION GENERALE

Membres du

Conseil

Capital non dilué

BSPCE

BSA

Capital dilué

d’Administration

et de la Direction

% du

capital et

des

droits de

vote

% du

Nombre

d’actions

Nombre

d’actions

capital et

des droits

de vote

d’actions sur

exercice des

BSPCE

d’actions sur

exercice des

BSA

M. Anders Gersel

Pedersen,

Président du Conseil

d’Administration

106 000⁽¹⁾

106 000

0,72

M. Pier

Vincenzo Piazza,

Directeur général

2 432 036

1 174 872

17,74

8,57

218 400

2 650 436

1 174 872

17,90

7,94

Région Nouvelle-Aqui-

taine, représentée par

M. Brahim Guetarni

Mme Karina Hansen

Administratrice

5 000

0,03

Mme Karen Linehan

Administratrice

Mme Irina Staatz-

Granzer

Administratrice

5 000

0,03

Inserm Transfert

Initiative, représentée

par M. François Tho-

mas, Censeur

1 604 447

11,71

1 604 447

10,84

(1) Les BSPCE attribués au Président du Conseil d’Administration ne comportent pas de conditions spécifiques de

détention ou d’exercice liées à sa fonction.

15.3. Participation des salariés dans le capital de la Société

Conformément aux dispositions de l’article L. 225-102 du code de commerce, la Société précise

qu’aucun plan d’épargne d’entreprise n’a été mis en place au profit des salariés de la Société.

Les salariés de la Société détiennent à la date du présent Document d’Enregistrement Universel

475 802 actions représentant 3,47 % du capital et des droits de vote théoriques de la Société.

Compte tenu des bons de souscription détenus par les salariés, la participation pourrait être éten-

due à 6,76 % du capital social sur une base entièrement diluée, en cas d'exercice de l’intégralité

des bons souscrits.

209

DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024

Section 16 - Principaux actionnaires

16.1. Répartition du capital et des droits de vote

16.1.1. Répartition du capital et des droits de vote à la date du

présent Document d’Enregistrement Universel

A la date du présent Document d’Enregistrement Universel, la répartition du capital et des droits

de vote de la Société est telle que présentée dans le tableau ci-dessous.

TABLEAU 48 - REPARTITION DU CAPITAL ET DES DROITS DE VOTE DE LA SOCIETE

Répartition du capital et des droits de

vote sur une base non diluée

Répartition du capital et des droits de vote

sur une base entièrement diluée (4)

Actionnaires

% droits

de vote

théo-

Droits de

vote

théoriques

Droits de

vote

théoriques

% droits de

vote

théoriques

Nombre

d’actions

% du

capital

Nombre

d’actions

% du

capital

riques

Pier Vincenzo Piazza

(Directeur Général)

Anders Gersel

2 432 036

17,74 %

2 432 036

17,74 %

2 650 436

106 000

17,90 % 2 650 436

0,72 % 106 000

17,90 %

0,72 %

Pedersen

(Président du CA)

Total dirigeants

mandataires

sociaux personnes

physiques

2 432 036

17,74 %

2 432 036

17,74 %

2 756 436

18,62 % 2 756 436

18,62 %

Inserm Transfert

Initiative

1 604 447

1 023 718

11,71 %

7,47 %

1 604 447

1 023 718

11,71 %

7,47 %

1 604 447

1 023 718

10,84 %

6,92 %

1 604 447

1 023 718

10,84 %

6,92 %

Nouvelle Aquitaine

Co-Investissement

(1)(5)

Aqui-Invest (1)(5)

334 782

2,44 %

8,57 %

334 782

2,44 %

8,57 %

334 782

2,26 %

7,94 %

334 782

2,26 %

7,94 %

Région Nouvelle-

Aquitaine (5)

1 174 872

Aquitaine Création

Investissement (1)(5)

645 206

817 006

4,71 %

5,96 %

645 206

817 006

4,71 %

5,96 %

645 206

817 006

4,36 %

5,52 %

645 206

817 006

4,36 %

5,52 %

Aelis Innovation (2)

FPS Bpifrance

Innovation I (3)

1 738 905

12,69 %

1 738 905

12,69 %

1 738 905

11,75 %

1 738 905

11,75 %

Indivior UK Ltd

678 273

4,95 %

678 273

4,95 %

678 273

4,58 %

678 273

4,58 %

Total

8 017 209

58,49 %

8 017 209

58,49 %

8 017 209

54,16 %

8 017 209

54,16 %

Investisseurs

Fondateurs-diri-

geants/dirigeants

non mandataires

sociaux

Total salariés,

consultants et admi-

nistrateurs per-

sonnes physiques

non dirigeants

Autres

475 802

98 083

3,47 %

0,72 %

475 802

98 083

3,47 %

0,72 %

832 738

422 091

5,63 %

2,85 %

9,39 %

832 738

422 091

5,63 %

2,85 %

9,39 %

actionnaires fonda-

teurs personnes

physiques

1 299 418

1 384 038

9,48 %

1 299 418

1 384 038

9,48 %

1 390 618

1 384 038

1 390 618

Flottant

10,10 %

9,35 %

100 %

1 384 038

9,35 %

100 %

Total

13 706 586 100,00 % 13 706 586 100,00 % 14 803 130

14 803 130

(1) Il est précisé que la société Aquiti Gestion a un mandat de gestion pour le fonds Aquitaine Création Investisse-

ment (structure d’investissement privée dans laquelle la Région Nouvelle-Aquitaine, via sa holding financière

210

DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024

Société Nouvelle Aquitaine Participations (SNAP), est actionnaire à hauteur de 35,95 %), et un mandat de conseil

pour le fonds Aqui-Invest (détenus à hauteur de 100 % par la Région Nouvelle-Aquitaine, via sa holding financière

SNAP). Le fonds Nouvelle Aquitaine Co-Investissement (détenu à hauteur de 100 % par la Région Nouvelle-Aqui-

taine, via sa holding financière SNAP) est conseillé par la société M Capital.

(2) Il est précisé que le fonds Aelis Innovation est représenté par la société de gestion Irdi Capital investissement.

(3) Il est précisé que le fonds FPS Bpifrance Innovation I est représenté par la société de gestion Bpifrance Finan-

cement.

(4) La base entièrement diluée comprend (i) les bons de souscription de parts de créateurs d’entreprise émis entre

2017 et 2022, et (ii) les bons de souscription d’actions émis entre 2013 et 2021.

(5) Sous total de détention du capital de la Société par la Région Nouvelle-Aquitaine et par des fonds ayant un lien

capitalistique avec la Région Nouvelle-Aquitaine : (i) pourcentage du capital et des droits de vote sur une base non

diluée : 23,19 %, (ii) pourcentage du capital et des droits de vote sur une base entièrement diluée : 21,33 %.

Se référer à la Section 19.1 du présent Document d’Enregistrement Universel (et notamment à la

Section 19.1.5) pour une présentation détaillée des valeurs mobilières donnant accès au capital et

de leurs conditions d’exercice et à la Section 19.1.1 du présent Document d’Enregistrement Uni-

versel pour une présentation détaillée de l’évolution du capital.

16.1.2. Opérations sur le capital de la Société au cours de l’exercice

2024

Se référer à la Section 18.1.1.4.6.1 du présent Document d’Enregistrement Universel pour une

présentation détaillée de l’évolution du capital social de la Société.

16.1.3. Répartition du capital et des droits de vote historique

Le tableau ci-dessous présente l’évolution de la répartition du capital social et des droits de vote

sur les trois derniers exercices.

Il est précisé que seule la répartition du capital est présentée compte tenu du fait qu’à chaque

action détenue est attaché un droit de vote simple.

TABLEAU 49 – HISTORIQUE DE LA REPARTITION DU CAPITAL ET DES DROITS DE VOTE

31/12/24

31/12/23

31/12/22

Nombre

d’actions

(capital non

dilué)

Nombre

d’actions

(capital non

dilué)

Nombre

d’actions

(capital non

dilué)

Actionnaires

% du capital

Pier Vincenzo Piazza

(Directeur Général)

2 431 671

17,74 %

2 432 898

18,35 %

2 083 200

16,66

Anders Gersel Peder-

sen (Président du CA)

Total dirigeants man-

dataires sociaux per-

sonnes physiques

2 431 671

1 604 447

1 023 718

17,74 %

11,71 %

7,47 %

2 432 898

1 604 447

1 023 718

18,35 %

12,10 %

7,72 %

2 083 200

1 604 447

1 023 718

16,66

12,83

8,19

Inserm Transfert

Initiative

Nouvelle Aquitaine

Co-Investissement

Aqui-Invest

334 782

1 174 872

645 206

817 006

2,44 %

8,57 %

4,71 %

5,96 %

334 782

1 174 872

645 206

817 006

2,53 %

8,86 %

4,87 %

6,16 %

334 782

1 174 872

645 206

817 006

2,68

9,40

5,16

6,54

Région Nouvelle-Aqui-

taine

Aquitaine Création

Investissement

Aelis Innovation

FPS Bpifrance

Innovation I

1 817 884

13,26 %

1 834 137

13,83 %

1 860 766

14,88

211

DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024

31/12/24

31/12/23

31/12/22

Nombre

d’actions

(capital non

dilué)

Nombre

d’actions

(capital non

dilué)

Nombre

d’actions

(capital non

dilué)

Actionnaires

% du capital

Indivior UK Ltd

701 469

5,12 %

701 469

5,29 %

701 469

5,61

Total Investisseurs

8 119 384

59,24 %

8 135 637

61,37 %

8 162 266

65,29

Fondateurs-diri-

geants/dirigeants non

mandataires sociaux

Total salariés, consul-

tants et administra-

teurs personnes phy-

siques non dirigeants

Autres actionnaires

fondateurs personnes

physiques

475 802

110 083

3,47 %

0,80 %

9,44 %

518 714

80 883

3,91 %

0,61 %

9,92 %

326 400

489 600

736 732

2,61

3,92

5,89

1 293 418

1 315 308

Flottant

Total

1 276 228

9,31 %

774 322

5,84 %

702 964

5,62

100

13 706 586

100,00 %

13 257 762

100%

12 501 162

16.2. Droit de vote des principaux actionnaires

Le droit de vote attaché aux actions est proportionnel à la quotité du capital qu'elles représentent

et chaque action donne droit à une voix, sous réserve de l’application des dispositions légales et

réglementaires. A compter de la première cotation des actions de la Société sur le marché régle-

menté d’Euronext à Paris, tout mécanisme conférant de plein droit un droit de vote double aux

actions pour lesquelles il serait justifié d’une inscription nominative depuis au moins deux (2) ans

au nom du même actionnaire, a été expressément écarté par les statuts de la Société.

16.3. Contrôle de la Société et nature de ce contrôle et

mesures prises en vue d’éviter qu’il ne soit exercé de

manière abusive

A la date du présent Document d’Enregistrement Universel, aucun actionnaire ne contrôle directe-

ment ou indirectement la Société au sens des dispositions de l’article L. 233-3 du Code de com-

merce.

16.4. Accord connu de l’émetteur dont la mise en œuvre

pourrait, à une date ultérieure, entraîner ou empêcher un

changement de contrôle qui s’exerce sur lui

A la date du présent Document d’Enregistrement Universel, il n’existe pas de pacte d’actionnaires

et, à la connaissance de la Société, il n’existe pas d’action de concert entre actionnaires.

Par ailleurs, la Société n’a pas, à sa connaissance, de nantissement portant sur une part significa-

tive de son capital.

212

DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024

16.5. Opérations réalisées sur les titres par les dirigeants et

personnes mentionnés à l’article L. 621-18-2 du Code

monétaire et financier

Les transactions réalisées par les mandataires sociaux de la Société (administrateurs et Directeur

Général) et leurs proches sur les titres de la Société à la date du présent Document d’Enregistre-

ment Universel, telles que déclarées par ces personnes en application des dispositions de l’article

223-26 du règlement général de l’AMF, sont les suivantes :

TABLEAU 50 – TRANSACTIONS REALISES SUR LES TITRES DE LA SOCIETE

Date de la transaction Caractéristiques de la transaction

Acquisition de 468 actions et vente de 285 actions issues du marché par M.

Pier Vincenzo Piazza

Exercice 2024

Exercice 2025

Acquisition de 40 actions issues du marché par M. Pier Vincenzo Piazza

16.6. Franchissements de seuils

La Société n’a reçu aucune notification de franchissement de seuils sur l’exercice 2024.

16.7. Evolution du Titre

Les actions de la Société sont cotées sur le marché réglementé Euronext Paris sous le symbole

« AELIS » depuis le 18 février 2022.

Le tableau suivant décrit les évolutions du cours de clôture de l’action de la Société sur Euronext

Paris au cours de l’exercice 2024 :

TABLEAU 51 – EVOLUTION DU TITRE

Période

Haut

Bas

1^ertrimestre 2024

2^etrimestre 2024

3^etrimestre 2024

4^etrimestre 2024

13,60€

13,20€

12,50€

4,30€

12,95€

12,80€

4,30€

1,99€

213

DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024

Section 17 - Transactions avec des parties liées

17.1. Contrat de prestation de services avec la société

Thomas Conseil SPRL

Un contrat de prestation de conseil a été conclu entre la Société et Thomas Conseil SPRL, une

société de droit belge, et a pris effet le 26 avril 2019. M. François Thomas est le Président de la

société Thomas Conseil et membre du Conseil d’Administration d’Aelis Farma en tant que repré-

sentant permanent de Inserm Transfert Initiative et censeur.

Le contrat prévoit que M. François Thomas assiste et conseille la Société sur des questions de

possibles financement, dilutifs ou non, et sur la négociation desdits financements. La rémunération

de Thomas Conseil SPRL, fixée initialement à 15.000 euros HT, a été révisée en 2021 et 2022.

Pour l’exercice 2023, le Conseil d’Administration a décidé le 31 mars 2023 de renouveler le contrat

aux mêmes conditions que pour l’exercice 2022, soit 30.000 euros HT et l’Assemblée Générale

2023 l’a approuvé.

Pour l’exercice 2024, le Conseil d’Administration a décidé le 2 avril 2024 de renouveler ledit contrat

aux mêmes conditions. L’Assemblée Générale du 4 juin 2024 a approuvé cette convention régle-

mentée au vu du rapport spécial du Commissaire aux comptes en date du 4 juin 2024.

Cette convention de prestations permet à la Société de bénéficier des ressources et des moyens

nécessaires à la recherche d’éventuels financements complémentaires.

Une information détaillée sur les transactions avec les parties liées est fournie dans la Section

18.1.1.9 du présent Document d’Enregistrement Universel.

Cette convention a pris fin le 31 décembre 2024.

Comme publié sur le site internet de la Société, une convention réglementée a été passée avec la

société Staatz Business Development & Strategy, représentée par sa directrice générale et fonda-

trice, Madame Irina Staatz, qui est également administratrice d’Aelis Farma SA. Cette convention

sera soumise à l’approbation de l’Assemblée Générale.

214

DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024

Section 18 - Informations financières concernant le

patrimoine, la situation financière et les résultats de

l’émetteur

Ces informations financières doivent être lues en parallèle avec (i) l’examen du résultat et de la

situation financière de la Société présenté à la Section 7 du présent Document d’Enregistrement

Universel et (ii) l’examen de la trésorerie et des capitaux de la Société présenté à la Section 8 du

présent Document d’Enregistrement Universel.

18.1. Informations financières historiques

18.1.1. Etats financiers IFRS relatifs à l’exercice clos le 31

décembre 2024

TABLEAU 52 - ETAT DU RESULTAT NET

En milliers d’euros

Note

31/12/24

31/12/23

Chiffre d'affaires

18.1.1.5.2

18.1.1.5.3

2 678

2 884

5 562

(9 942)

(3 355)

(7 735)

9 054

3 304

12 358

(16 212)

(2 607)

(6 461)

Autres produits des activités

Produits des activités ordinaires

Frais de Recherche et Développement

Frais généraux et administratifs

Résultat opérationnel courant

Autres charges et produits opérationnels

Résultat opérationnel

18.1.1.5.4

18.1.1.5.5

18.1.1.5.8

18.1.1.5.9

(7 735)

287

(6 461)

1 386

(5 075)

(3)

Résultat financier

Résultat avant impôt

(7 448)

(8)

Impôts sur les bénéfices

18.1.1.5.10.1

RESULTAT NET

(7 456)

(0,55)

(5 078)

(0,39)

Résultat de base par action (€/action)

Résultat dilué par action (€/action)

18.1.1.4.6.5

217

DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024

TABLEAU 53 - ETAT DU RESULTAT GLOBAL

En milliers d'euros

Note

31/12/24

31/12/23

Résultat net

(7 456)

(1)

(5 078)

(22)

Éléments qui ne seront pas reclassés ultérieurement

en résultat

Réévaluation du passif net des régimes à prestations

définies

18.1.1.4.8.3

(2)

(22)

Autres

Effet d’impôt

Éléments pouvant être reclassés ultérieurement en

résultat

(1 264)

Profit (perte) lié à la juste valeur découlant des

18.1.1.3.4.2

(1 264)

instruments de couverture au cours de la période ⁽¹⁾

Effet d’impôt

Résultat global

(7 457)

(6 364)

(1) Application de la comptabilité de couverture à la trésorerie de fin de période

TABLEAU 54 – ETAT DE LA SITUATION FINANCIERE

En milliers d’euros

Note

31/12/24

31/12/23

Immobilisations incorporelles

Immobilisations corporelles

Autres actifs financiers non courants

Actifs d’impôts différés

18.1.1.4.1

18.1.1.4.2

190

1 336

190

1 183

18.1.1.4.9.1

18.1.1.5.10.2

Total actifs non courants

Stocks

1 580

1 411

Créances clients

18.1.1.4.4

18.1.1.4.5

466

1 759

2 828

20 230

24 870

26 281

13 201

102

Autres créances et CCA

Trésorerie et équivalents de trésorerie

Total actifs courants

3 608

14 051

18 126

19 706

10 116

140

TOTAL ACTIF

Capitaux propres

Tableau 56

18.1.1.4.8.3

18.1.1.4.9.2

Engagements envers le personnel

Dettes financières non courantes

Autres dettes non courantes et provisions

Dérivés passifs

4 607

2 946

Total passifs non courants

Dettes financières courantes

Dettes fournisseurs et comptes rattachés

Dettes fiscales et sociales

Produits constatés d’avance

Autres dettes courantes

Total passifs courants

TOTAL PASSIF

4 784

1 477

1 181

871

3 048

1 094

4 495

776

18.1.1.4.9.2

18.1.1.4.10

960

3 666

318

4 806

19 706

10 032

26 281

218

DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024

TABLEAU 55 – FLUX DE TRESORERIE

En milliers d’euros

Note

31/12/24

31/12/23

Résultat net

(7 456)

(5 078)

(+) Amortissements et dépréciations des immobilisa-

tions incorporelles et corporelles

18.1.1.4.1

18.1.1.4.2

268

168

(+) Dotations aux provisions nettes de reprises

(+) Charge liée aux paiements fondés sur des actions

(+) Charge liée aux indemnités de fin de carrière

618

18.1.1.4.7

18.1.1.4.8.3

359

(+) Neutralisation de l’impact du retraitement des

subventions publiques sur le résultat net

18.1.1.5.3

18.1.1.5.9

(353)

(1 465)

(+) Reclassement des produits et charges d’intérêts

(+) Variation de la juste valeur des instruments

financiers

Flux net de trésorerie lié aux activités opération-

nelles avant variation du besoin en fonds de roule-

ment et intérêts financiers

(6 807)

(5 918)

Variation du besoin en fonds de roulement (nette des

dépréciations de créances clients et stocks)

(4 966)

(7 677)

(-) CIR et impôts de l’exercice

18.1.1.5.3

18.1.5.10

(1 663)

1 597

(1 489)

2 121

(+) Crédit d’impôt recherche encaissé

(+) Charge d’impôt sur le résultat

Flux de trésorerie générés par les activités

opérationnelles

(11 831)

(12 959)

Acquisitions d’immobilisations incorporelles et

corporelles

18.1.1.4.1

18.1.1.4.2

(190)

(88)

Flux net provenant des investissements

Augmentation de capital

(190)

4 488

(412)

(88)

127

18.1.1.4.6.1

Frais relatifs à l’augmentation de capital

Emission d’emprunt obligataire net de frais

Souscription de BSA

Emission d’emprunts bancaires

Remboursement d’avances et de prêts à l’innovation

Remboursement de la dette sur obligations locatives

Remboursement d’emprunts bancaires

Intérêts financiers bruts versés

18.1.1.4.9.2

18.1.1.5.9

18.1.1.4.6.6

3 000

(550)

(152)

(532)

(190)

493

(410)

(83)

(474)

(78)

451

Intérêts financiers reçus sur placement

Autres flux de financement

(376)

5 808

(501)

(967)

(170)

(14 184)

34 396

20 211

Flux net provenant du financement

Effet des variations du cours de change

Variation de trésorerie

(6 160)

20 211

14 051

Trésorerie d’ouverture

Trésorerie de clôture

219

DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024

TABLEAU 56 – ETAT DES VARIATIONS DE CAPITAUX PROPRES

Autres

Primes éléments

liées au du

capital résultat

global

Capital

social

Actions

propres

Capitaux

propres

En milliers d’euros

Réserves Résultat

Capitaux propres au

31/12/22

32 538

1 319

(285)

457

(14 288)

19 791

(5 078)

(1 286)

(6 365)

127

Résultat de l'exercice

(5 078)

Autres éléments du

résultat global

(1 286)

Résultat global

(5 078)

Augmentation de capital

nette de frais

120

(75)

Actions propres

Paiement en actions

Autres

(713)

359

(713)

359

Affectation du résultat

N-1

(8 394)

(5 894)

14 288

Capitaux propres au

31/12/23

132

24 264

(998)

(5 152)

(5 078)

13 201

(7 456)

(1)

Résultat de l'exercice

(7 456)

Autres éléments du

résultat global

(1)

Résultat global

(7 456)

(1)

Augmentation de capital

nette de frais

4 110

4 115

Actions propres

Paiement en actions

Autres

(360)

618

(360)

618

Affectation du résultat

N-1

Capitaux propres au

31/12/24

(4 633)

23 741

445

4 188

137

(1 358)

(4 090)

(8 346)

10 116

18.1.1.1.Informations générales

En date d’établissement de ces comptes, la société par actions simplifiée Aelis Farma (ci-après

« Aelis Farma » ou « la Société »), constituée en octobre 2013, est une entreprise domiciliée en

France, dont le siège social est situé à Bordeaux (33000) au 1, rue Lafaurie de Monbadon, et

inscrite au RCS de Bordeaux sous le numéro 797 707 627. Aelis Farma était une société par

actions simplifiée jusqu’à l’Assemblée Générale du 11 janvier 2022, qui a acté sa transformation

en société anonyme à conseil d’administration.

Aelis Farma est une société de biotechnologies spécialisée dans la recherche et le développement

de traitements contre des maladies du cerveau.

Précisons que la Société n’a, depuis sa création, pris le contrôle d’aucune autre entité au sens de

la norme IFRS 10 « États financiers consolidés ». Les présents états financiers ne sont donc pas

des états financiers consolidés mais bien des états financiers individuels de la société Aelis Farma

uniquement. Ces comptes constituent un jeu de comptes supplémentaire par rapport aux comptes

sociaux historiques d’Aelis Farma qui sont établis selon les principes comptables français.

220

DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024

Le 1^eravril 2025, le Conseil d’Administration a arrêté et autorisé la publication des états financiers

individuels en normes IFRS de l’exercice clos le 31 décembre 2024.

18.1.1.2.Faits marquants de l’exercice

Attributions et souscriptions de BSPCE et de BSA

En date du 18 décembre 2023, le Conseil d’Administration a fait usage de la délégation consentie

aux termes de la vingt-septième résolution de l’Assemblée Générale mixte en date du 24 mai 2023.

Compte tenu des 90.500 BSPCE restant à attribuer à la suite de l’émission de juin 2023, il a été

décidé de procéder à l’émission de 60.000 BSPCE supplémentaires au profit de bénéficiaires dé-

nommés selon les principaux termes et conditions d’un contrat propre, et à l’attribution de 128.000

BSPCE_déc2023totales. Ces derniers ont été effectivement souscrits en janvier 2024.

En date du 18 avril 2024, le Conseil d’Administration a fait usage des délégations consenties aux

termes des vingt-sixième et vingt-septième résolutions de l’Assemblée Générale mixte en date du

24 mai 2023. Il a été décidé de procéder à l’émission et à l’attribution de 30.000 BSA, ainsi qu’à

l’attribution de 8.500 BSPCE restant de l’émission de décembre 2023, au profit de bénéficiaires

dénommés selon les principaux termes et conditions d’un contrat propre.

Ces opérations équivalent à un montant nominal global de 1.665 € représentant 1,26 % du capital

social à date, soit en cumul 3,19 %, en considérant les BSCPE et BSA attribués, sur le maximum

de 4 %, autorisé par les délégations, du capital social à la date de la dernière attribution.

En date du 19 juillet 2024, 20.000 BSA_avril2024ont été souscrits pour un montant total de 39.000

euros sur les 30.000 BSA_avril2024attribués lors du Conseil d’Administration du 18 avril 2024.

Apports complémentaires au contrat de liquidité

En dates du 02 janvier 2024, 06 février 2024, 05 avril 2024, 13 juin 2024, 02 juillet 2024, 07 août

2024 et 29 novembre 2024, la Société a procédé à sept apports complémentaires, d’un montant

total de 375.000 euros en espèces aux moyens affectés au contrat de liquidité signé le 27 dé-

cembre 2022 avec Invest Securities. Ces augmentations visent à rééquilibrer les moyens alloués,

assurer une meilleure liquidité au titre, et éviter le cas échéant des décalages de cours non justifiés

par la tendance de marché.

Au cours de l’exercice 2024, la Société a, par l’intermédiaire de Invest Securities :

•

Acheté 58.038 titres pour un montant total de 526.996,89 euros,

Vendu 19.964 titres pour un montant total de 166.603,63 euros.

Au 31 décembre 2024, la Société détenait dans le cadre de ce contrat 113.785 actions, soit 0,83%

du capital.

Déménagement des laboratoires de la Société

Dans le cadre de la poursuite de sa croissance, la Société a signé fin février 2024 un nouveau

contrat de bail pour ses nouveaux laboratoires d’une surface totale de 306 m²situés à l’IECB, au

2 rue Robert Escarpit, 33607 Pessac d’où les effectifs R&D de la Société continueront d’opérer les

activités de recherche de la plateforme. Le déménagement des effectifs a été effectué au 10 avril

2024.

Attribution d’un prêt de Bpifrance

La Société a été attributaire en janvier 2024 d’un prêt Innovation R&D rémunéré avec Bpifrance

pour un montant de 1.500.000 euros et une durée de 8 ans. L'emprunt sera remboursé selon un

221

DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024

échéancier de 20 trimestrialités comprenant l'amortissement du capital et le paiement des intérêts.

La Société bénéficie d’un différé de remboursement de 11 trimestrialités. La première échéance

est fixée au 31 décembre 2026 et la dernière au 30 septembre 2031.

Attribution d’un prêt du Crédit Agricole

La Société a été attributaire en octobre 2024 d’un prêt bancaire avec le Crédit Agricole d’Aquitaine

pour un montant de 1.500.000 euros. L'emprunt, qui porte un taux d’intérêt de 4,69% sera rem-

boursé selon un échéancier de 48 mensualités comprenant l'amortissement du capital et le paie-

ment des intérêts. L’échéance du prêt est fixée au 15 octobre 2028.

Augmentation de capital par voie d’offre réservée

En date du 2 août 2024, le Directeur Général, faisant usage de la subdélégation accordée par le

Conseil d’Administration en date du 30 juillet 2024, a constaté une augmentation de capital en

numéraire par émission de 448.824 actions nouvelles au prix unitaire de 10,00 euros, représentant

une souscription d’un montant total de 4.488.240 euros, prime d’émission incluse.

Cette augmentation de capital a été réalisée par voie d’une Offre Réservée au profit des catégories

de personnes définies par la quinzième résolution de l’Assemblée Générale du 4 juin 2024. Le

capital social de la Société est ainsi porté à 137.065,86 euros, divisé en 13.706.586 actions d’une

valeur nominale de 0,01 euro chacune.

Cette levée de fonds a eu pour objectif de financer tout d’abord la poursuite du développement des

candidats-médicaments CB₁-SSi, en effectuant des programmes de preuves de concept précli-

niques afin d’identifier deux nouveaux CB₁-SSi ciblant de nouvelles pathologies (telles que les

désordres métaboliques et les troubles cérébraux liés à la dopamine), ainsi que le fonds de roule-

ment et les autres besoins généraux de la Société.

Les frais encourus directement liés à l’augmentation de capital et à l’émission d’actions nouvelles

ont été imputé sur la prime d’émission pour un montant de 412 Keuros.

Souscriptions de Comptes à Terme

Au cours du quatrième trimestre 2024, la Société a procédé à divers placements de son excédent

de trésorerie en souscrivant à des contrats auprès de ses partenaires bancaires. Une partie de sa

trésorerie disponible en euros a été placée dans des dépôts à terme à 6 mois et 12 mois pour un

montant total de 6,5 millions d’euros. Ces placements sont mobilisables à court terme et ne pré-

sentent pas de risque significatif de perte de valeur en cas d’évolution des taux d’intérêts.

Dépréciation des actions propres

Entre la fin du troisième trimestre 2024 et la clôture de l’exercice, à la suite de l’annonce des ré-

sultats de la Phase 2b de AEF0117, le cours de l’action de la Société a subi une perte de plus de

80% de sa valeur. Compte tenu des titres détenus par la Société depuis la mise en œuvre de son

contrat de liquidité en 2022, une déprécation complémentaire des actions propres a été comptabi-

lisée en capitaux propres à la clôture de l’exercice 2024 pour un montant de 1.002 Keuros, sans

impact sur le résultat de l’exercice. La valeur nette des titres détenus sera réévaluée à l’issue de

la prochaine clôture en tenant compte de l’évolution du cours de bourse.

Activités en matière de Recherche et Développement

Pour le composé AEF0117, l’année 2024 a été particulièrement marquée par :

•

La finalisation de l’étude clinique de Phase 2b avec AEF0117 :

En date du 4 septembre 2024, la Société a annoncé les résultats préliminaires de l’étude

de Phase 2b de AEF0117, qui a démontré notamment que :

222

DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024

AEF0117 dispose d’un bon profil de sécurité avec un pourcentage d’évènements indési-

rables similaire entre les différents bras de l’étude, y compris le placebo.

Le critère principal d’évaluation de l’étude (proportion de patients qui consomment du can-

nabis pas plus d’une fois par semaine), n’a pas montré un effet statistiquement significatif

de AEF0117.

Les critères quantitatifs d’évaluation de la consommation de cannabis ont montré, à la dose

la plus élevée de AEF0117 (1mg/jour) à la fois une tendance à la baisse sur la globalité

des participants et une réduction statistiquement significative chez les participants avec

une addiction au cannabis modérée selon les critères diagnostiques du DSM-5.

Ces données confirment, comme celles déjà observées dans la Phase 2a, que AEF0117

est pharmacologiquement actif, offrant ainsi une validation supplémentaire de l’activité de

la nouvelle classe pharmacologique développée par Aelis Farma, « les Inhibiteurs Spéci-

fiques de Signalisation du récepteur CB₁(CB₁-SSi) ».

Au cours du second semestre 2024 la Société a poursuivi des analyses visant à investiguer

la portée de ces améliorations quantitatives afin de déterminer les prochaines étapes rè-

glementaires et de développement.

Après la publication des résultats préliminaires en septembre 2024, Indivior PLC a com-

muniqué qu’il n’avait pas l’intention d’exercer pas l’option acquise pour une licence mon-

diale de AEF0117.

•

Le résultat positif des études non-cliniques réglementaires de AEF0117 réalisées en

avance de phase. Ces études pourraient permettre, sous réserve de financements com-

plémentaires à obtenir, à AEF0117 d’être prêt à entrer en étude clinique de Phase 3, une

fois que de résultats supplémentaires d’études de Phase 2 seraient obtenus et après l'ap-

probation réglementaire du protocole de Phase 3.

La finalisation des optimisations du processus de synthèse et des validations des mé-

thodes analytiques, permettant de libérer les lots de principe actif de AEF0117 qui seront

utilisés pour la production des formulations utilisables dans les études futures. La produc-

tion et les études de stabilité de lots techniques de produit pharmaceutique de grade GMP

(Good Manufacturing Practice), prototypes des ceux utilisables pendant les futures études

cliniques ont été initiées.

Concernant AEF0217, deuxième candidat-médicament de la Société, ciblant des applications dans

le domaine des désordres du neurodéveloppement et des déficits cognitifs ayant comme première

indication les déficits cognitifs du syndrome de Down (trisomie 21), l’année 2024 a plus particuliè-

rement été consacrée à :

•

La finalisation de l’étude clinique de Phase 1/2 :

En date du 18 novembre 2024 ont été annoncés les résultats préliminaires de l’étude de

Phase 1/2 avec AEF0217 chez des jeunes adultes avec une trisomie 21, qui ont montré

que :

AEF0217 a été bien toléré et aucun problème de sécurité n’a été identifié, confirmant que

le candidat-médicament peut être utilisé sans risques identifiés, auprès d’une population

plus fragile telle que les jeunes adultes avec une trisomie 21.

Après quatre semaines de traitement, AEF0217 a amélioré de façon statisticament signifi-

cative plusieurs comportement adaptatifs importants dans les domaines de la communica-

tion, des aptitudes à la vie quotidienne et des interactions sociales, telles que mesurées

par l’échelle de référence Vineland Adaptative Behavior Scale (VABS).

Ces améliorations ont été associées à une tendance à l’augmentation de la flexibilité co-

gnitive, mesurée par le NIH-Toolbox Cognitive Battery.

Des changements statistiquement significatifs dans des caractéristiques électroencépha-

lographiques (EEG) indiquant une diminution de l’effort requis pour effectuer une tâche de

223

DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024

mémoire de travail ainsi que des marqueurs EEG d’engagement de la cible (target enga-

gement) (ont aussi été observés.

Ces résultats positifs sur le plan de l’efficacité et de la sécurité permettront à la Société de

démarrer une étude de Phase 2b multicentrique au second semestre 2025.

•

La poursuite du développement d’une nouvelle formulation du produit pharmaceutique plus

adaptée pour la réalisation d’une étude de Phase 2.

La finalisation des études complémentaires pré-cliniques de toxicité (phototoxicité, toxicité

6-9 mois, toxicité juvénile et toxicité reproductive) qui ont confirmé la bonne marge de sé-

curité de AEF0217 et permettent de rentrer le composé en Phase 2.

•

L’étude au niveau préclinique de nouvelles indications potentielles de AEF0217 en particu-

lier les déficits cognitifs associé à la maladie de Parkinson.

Pour le programme de recherche en amont (programme de Discovery) les activités ont porté en

particulier sur :

•

La conception, la mise au point et l’optimisation de nouveaux tests cellulaires et la carac-

térisation de nouveaux composés à partir de la banque de molécules de la Société.

L’étude du mécanisme moléculaire d’action et de la spécificité et toxicité in vitro des nou-

veaux composés identifiés.

L’entrée dans les phases développement initales des premières nouvelles molécules par

le démarrage des études de toxicité précoce et de pharmacocinétique

18.1.1.3.Règles et méthodes comptables générales

18.1.1.3.1. Déclaration de conformité

Les présents états financiers ont été préparés dans le cadre de la cotation des actions de la Société

aux négociations sur le marché réglementé français.

Ces états financiers ont été établis en conformité avec les normes comptables internationales IFRS

selon les principes définis par l’IASB (International Accounting Standards Board), tels qu’adoptés

par l’Union Européenne au 31 décembre 2024. Ce référentiel est disponible sur le site Internet de

la Commission européenne :

https://eur-lex.europa.eu/legal-content/EN/TXT/?uri=CELEX%3A02008R1126-20230101

Le référentiel international comprend les normes IFRS (International Financial Reporting Stan-

dards), les normes IAS (International Accounting Standards), ainsi que leurs interprétations SIC

(Standard Interpretations Committee) et IFRIC (International Financial Reporting Interpretations

Committee). Il n’existe pas de différence impactant la Société entre le référentiel utilisé et les

normes adoptées par l’IASB dont l’application est obligatoire à l’exercice présenté.

Les principes comptables appliqués restent inchangés par rapport à ceux de l’exercice précédent,

à l’exception de l’adoption des normes suivantes, appliquées depuis le 1^erjanvier 2024 :

•

Amendements à IAS 1 : Présentation des états financiers – Classement des passifs en tant

que passifs courants ou non courants ;

Amendements à IFRS 16 Contrats de location : Passif locatif dans une opération de ces-

sion-bail ;

Amendements à IAS 7 État des flux de trésorerie et à IFRS 7 Instruments financiers : In-

formations à fournir : Accords de financement avec les fournisseurs.

224

DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024

Ces normes, amendements ou interprétations n’ont pas d’impact significatif sur les comptes clos

au 31 décembre 2024.

La Société n’a décidé l’application anticipée d’aucune norme, interprétation ou amendement. Les

normes, interprétations et amendements publiés d’application obligatoire après le 1^erjanvier 2025

pouvant avoir un impact sur les comptes la Société sont les suivants :

•

Amendements à l'IAS 21 Effets des variations des cours des monnaies étrangères : Ab-

sence d'échangeabilité ;

•

Amendements à la classification et à l'évaluation des instruments financiers (amendements

à l'IFRS 9 Instruments financiers et à l'IFRS 7 Instruments financiers : Informations à four-

nir) ;

•

IFRS 18 : Présentation et informations à fournir dans les états financiers ;

IFRS 19 : Filiales sans responsabilité publique : Informations à fournir.

La Société n’attend pas d’impacts significatifs sur ses comptes liés à l’application de ces normes,

interprétations ou amendements nouveaux.

18.1.1.3.2. Base de préparation

Les états financiers ont été préparés selon la méthode du coût historique, sauf en ce qui concerne

la réévaluation de certains actifs et instruments financiers qui ont été évalués à leur juste valeur à

la fin de chaque période de présentation de l’information financière, comme l’expliquent les mé-

thodes comptables ci-dessous. Le coût historique est généralement fondé sur la juste valeur de la

contrepartie donnée en échange des biens et services.

La Société, jugeant qu’il s’agit de la modalité de présentation fournissant les informations fiables

les plus pertinentes, en application de l’option offerte par la norme IAS 1 « Présentation des états

financiers », présente son état du résultat net par fonction (destination) de charges et non par

nature de charges.

Les états financiers fournissent des informations comparatives par rapport aux périodes précé-

dentes.

Sauf indication contraire, les données financières sont présentées en milliers d’euros sans déci-

male, l’euro étant la monnaie de présentation de la Société.

18.1.1.3.3. Continuité d’exploitation

Les présents états financiers ont été établis selon le principe de continuité d’exploitation. A ce jour,

la Société considère qu’il n’existe pas d’incertitudes significatives pesant sur la continuité d’exploi-

tation et que la trésorerie disponible à la clôture de l’exercice lui permet de financer ses activités

jusqu’à la fin de l’année 2026, sur la base des hypothèses suivantes :

•

en achevant la Phase 2b de AEF0217 et les études cliniques complémentaires avec

AEF0117 tel que demandé par la FDA ;

en finalisant les études précliniques relatives à l’évaluation de l’étendue des indications

avec AEF0217 dans le domaine des déficits cognitifs

en poursuivant les activités de recherche et développement et plusieurs preuves de con-

cepts dans différentes indications, en particulier dans les domaines de l'obésité et des dé-

sordres du métabolisme ;

225

DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024

•

en obtenant des financements non dilutifs complémentaires d’un montant de 3,5 millions

d’euros, dont 1 million d’euros en cours de négociation.

18.1.1.3.4. Jugements comptables critiques et sources principales

d’incertitude relative aux estimations

L’application des méthodes comptables de la Société, qui sont décrites par la présente note aux

états financiers, nécessite que la direction porte des jugements, fasse des estimations et formule

des hypothèses qui peuvent avoir une incidence importante sur les valeurs comptables d’actifs et

de passifs, capitaux propres et de certains produits et charges. Ces estimations et hypothèses

sous-jacentes se fondent sur l’expérience passée et d’autres facteurs considérés pertinents. Les

résultats réels peuvent différer de ces estimations.

Les estimations et hypothèses sous-jacentes sont régulièrement révisées afin de s'assurer qu'elles

sont raisonnables au vu de l'historique de la Société, de la conjoncture économique et des infor-

mations dont la Société dispose. Les révisions des estimations comptables sont comptabilisées

dans la période au cours de laquelle l’estimation est révisée si la révision n’a d’incidence que sur

cette période, ou dans la période de la révision et dans les périodes ultérieures si la révision a une

incidence sur la période considérée et sur les périodes ultérieures.

Les principales estimations et hypothèses qui ont été déterminées dans le cadre de la préparation

des états financiers d’Aelis Farma concernent :

•

L’évaluation de la juste valeur des plans de paiement en actions ;

L’évaluation de la juste valeur des dérivés attachés aux emprunts obligataires ;

L’évaluation des provisions pour engagements de retraite ;

La durée des contrats à retenir pour l’application d’IFRS 16 aux contrats de location ainsi

que la détermination des taux d’emprunt marginaux ;

•

Le taux de marché retenu pour l’application d’IAS 20 sur les avances remboursables ;

L’activation des impôts différés.

18.1.1.3.4.1. Evaluation de la juste valeur des paiements fondés sur des actions

La Société a mis en place un certain nombre de plans de paiements fondés sur des actions (plans

de bons de créateur d’entreprise et de bons de souscription d’actions) accordés aux fondateurs,

aux dirigeants et aux salariés de la Société. Ces plans entrent dans le champ d’application de la

norme IFRS 2 « Paiement fondé sur des actions ». La juste valeur déterminée à la date d’attribution

des actions est comptabilisée en charges de personnel, en contrepartie d’une augmentation des

capitaux propres, sur la période au cours de laquelle les membres du personnel rendent les ser-

vices à la Société.

L’évaluation de cette juste valeur, fondée sur l’application de la méthode dite de Black and Scholes,

prend en compte les facteurs suivants : le prix des actions à la date d’évaluation, le prix d’exercice

de l’instrument, la volatilité observée, la maturité attendue des instruments, le turn-over concernant

l’estimation du nombre d’instruments devant être acquis, le taux d’intérêt sans risque (basé sur les

obligations d’État) et une décote d’illiquidité. Ces facteurs sont déterminés sur la base des données

de marché. Les conditions d’acquisition de service et de performance attachées aux droits ne sont

pas prises en compte dans l’évaluation de la juste valeur mais reflétées par ajustement du nombre

d’instruments de capitaux propres et de la période d’acquisition.

226

DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024

•

Volatilité observée

La volatilité d’une action peut être appréhendée de façon implicite ou sur la base d’une observation

des variations historiques de cours.

En l’absence d’instruments dérivés cotés qui permettraient une mesure satisfaisante de la volatilité

implicite et en l’absence de données historiques propres à la Société couvrant un horizon de temps

satisfaisant, la volatilité retenue correspond à la volatilité du marché telle que calculée et publiée

par A. Damodaran (Stern NYU) pour chaque date d’attribution des bons.

•

Durée prévue

Dans le cadre de l’évaluation d’un bon de souscription d’action (BSA) il est d’usage de se baser

sur l’historique d’exercice des bénéficiaires au titre d’instruments similaires. En l’absence d’infor-

mation, il est d’usage de retenir la demi-période d’exercice (mi-maturité) à savoir la durée entre la

« grant date » et la date correspondant au milieu de la fenêtre d’exercice des instruments.

Dans le cas présent, la « grant date » correspond à la date où les deux parties ont trouvé un accord,

soit en pratique la date de signature du bulletin de souscription.

•

Taux d’intérêt sans risque

Le taux sans risque retenu correspond à la moyenne 1 an du taux TEC 10, calculée à chaque date

d’attribution des bons (source : Banque de France). Ce taux reflète le rendement actuariel d'une

valeur du Trésor sur un horizon de 10 ans, référence en matière de placement sans risque.

•

Rendement de dividende attendu

La Société n’a jamais déclaré ni versé de dividendes en espèces et elle ne prévoit pas actuellement

de verser des dividendes en espèces dans un avenir prévisible.

•

Probabilité d’exercice des bons

L’exercice de certains bons de souscription étant soumis à des objectifs de tranche, la Société

avait déterminé la probabilité que les conditions d’exercice des bons soient remplies pour chacune

des tranches.

•

Décote « Bad Leaver »

Afin de protéger les investisseurs financiers d’un départ prématuré d’un homme clef de la Société,

des clauses de « Bad Leaver » avaient été mises en place dans le Pacte d’Associés du 22 dé-

cembre 2017. Etaient concernés par ces clauses, les salariés fondateurs ainsi que les chercheurs

sous statut de concours scientifique. Pour les bons concernés par les clauses de « Bad Leaver »,

la Société avait appliqué une décote à la valeur des bons pour tenir compte de la perte de valeur

induite par un exercice anticipé des bons par leur bénéficiaire.

•

Décote d’illiquidité

En comparaison avec les titres des sociétés comparables de l’échantillon ayant permis de déter-

miner la volatilité, la liquidité des bons de souscription n’est pas totale. Cela justifiait l’application

par la Société d’une décote d’illiquidité à la valeur des bons.

Dans le cadre des nouveaux plans de paiements fondés sur des actions mis en place à compter

de 2022, aucune décote n’a été appliquée.

Les paiements fondés sur des actions font l’objet de la Note 7 « Paiements fondés sur des actions »

en Section 18.1.1.4.7 du présent Document d’Enregistrement Universel.

227

DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024

18.1.1.3.4.2. Evaluation des provisions pour engagements de retraite

L’obligation de la Société liée aux indemnités légales ou conventionnelles de départ à la retraite a

été évaluée à chaque clôture. Le calcul repose sur la méthode actuarielle des unités de crédit

projetées intégrant des hypothèses d’évolution de salaires, d’âge de départ, de présence, de mor-

talité et à la date de clôture qui sont décrites en Note 8 « Provisions et passifs éventuels » en

Section 18.1.1.4.8.3.

18.1.1.3.4.3. Durée et taux d’emprunt marginal à retenir pour les contrats de location

(IFRS)

Dans le cadre de l’application de la norme IFRS 16, la Société a recours aux estimations et juge-

ments suivants :

•

Détermination de la durée du contrat de location : la durée de location prise en considéra-

tion correspond à la période non résiliable de chaque contrat, à laquelle s’ajoutent toutes

les options de prolongation que la Société a la certitude raisonnable d’exercer, et toutes

les options de résiliation, que la Société a la certitude raisonnable de ne pas exercer ; ces

estimations prennent en compte l’impact de la décision rendue par l’IFRS-IC en novembre

2019 relative à la durée des contrats de location.

•

Détermination du taux d’actualisation : dans les cas où le taux implicite du contrat n’est pas

facilement déterminable, le taux d’actualisation retenu correspond au taux d’emprunt mar-

ginal à la date de commencement du contrat. Ce taux est déterminé à partir du taux d’em-

prunt marginal de la Société. Les taux utilisés ont été déterminés de façon à refléter le taux

qui serait obtenu pour un emprunt avec un profil de paiement similaire (i.e. un taux reflétant

la duration du contrat).

18.1.1.3.4.4. Taux de marché retenu pour l’application d’IAS 20 sur les avances

remboursables

Le taux de marché retenu pour l’application d’IAS 20 correspond au taux d’emprunt marginal à la

date de commencement du contrat. Ce taux est déterminé à partir du taux d’emprunt marginal de

la Société. Les taux utilisés ont été déterminés de façon à refléter le taux qui serait obtenu pour un

emprunt avec un profil de paiement similaire (i.e. un taux reflétant la duration du contrat).

18.1.1.3.4.5. Activation des impôts différés

Les actifs d’impôts différés ne sont comptabilisés que lorsque leur recouvrement est jugé suffisam-

ment probable du fait de bénéfices taxables futurs ou lorsque les pertes reportables pourront être

imputées sur les différences temporelles imposables. L’impôt différé actif est limité, le cas échéant,

pour tenir compte du plafonnement du déficit imputable annuellement si ce plafonnement est im-

posé par la législation fiscale de l’entité.

18.1.1.3.5. Transactions en monnaie étrangère

18.1.1.3.5.1. Conversion des états financiers libellés en monnaies étrangères

Dans le cadre de la préparation des états financiers de la Société, les transactions libellées dans

une monnaie autre que la monnaie fonctionnelle de l’entité (monnaie étrangère) sont comptabili-

sées en appliquant le cours de change en vigueur à la date de la transaction. À chaque date de

clôture, les actifs et les passifs monétaires libellés en monnaie étrangère sont reconvertis en utili-

sant le cours en vigueur à cette date. Les éléments non monétaires comptabilisés à la juste valeur

et libellés en monnaie étrangère sont convertis en utilisant les cours de change en vigueur à la

228

DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024

date à laquelle cette juste valeur a été déterminée. Les éléments non monétaires qui sont évalués

au coût historique et libellés en monnaie étrangère ne sont pas reconvertis.

Les écarts de change sont comptabilisés en résultat net dans la période au cours de laquelle ils

surviennent, sauf dans des cas particuliers.

18.1.1.3.5.2. Comptabilité de couverture

Au moment de la création de la relation de couverture, la Société prépare une documentation dé-

crivant la relation entre l’instrument de couverture et l’élément couvert ainsi que ses objectifs en

matière de gestion des risques et sa stratégie pour effectuer diverses transactions de couverture.

Par ailleurs, à la création de la couverture et régulièrement par la suite, la Société indique si l’ins-

trument de couverture est hautement efficace pour compenser les variations des flux de trésore-

rie de l’élément couvert attribuable au risque couvert, c’est-à dire lorsque la relation de couver-

ture satisfait à toutes les contraintes d’efficacité de la couverture qui suivent :

•

Il existe un lien économique entre l’élément couvert et l’instrument de couverture ;

Le risque de crédit n’a pas d’effet dominant sur les variations de la valeur qui résultent de

ce lien économique ;

•

Le ratio de couverture de la relation de couverture est égal au rapport entre la quantité de

l’élément couvert qui est réellement couverte par la Société et la quantité de l’instrument

de couverture que la Société utilise réellement pour couvrir cette quantité de l’élément cou-

vert.

En 2021, la Société a choisi de mettre en place une auto-couverture en dollar à la suite de l’en-

caissement des 30 millions de dollars de l’option de licence contractualisée avec Indivior PLC.

Ainsi, ces fonds en dollars étaient destinés à financer les coûts futurs du programme de recherche

réalisés dans cette devise (études liées à AEF0117 aux Etats-Unis), constituant ainsi une couver-

ture de change naturelle.

Ainsi, au 31 décembre 2022, la réévaluation au taux de clôture du compte de trésorerie en dollars

a eu pour contrepartie :

•

Pour la partie du solde de trésorerie destiné à couvrir des opérations de recherche et dé-

veloppement futures en devises, tel qu’établi sur la base du budget de la Société, la recon-

naissance en Résultat Global de la part de la variation ainsi déterminée ; ce montant sera

rapporté en compte de résultat au moment du règlement des opérations de Recherche et

Développement ainsi couvertes,

•

Pour le solde en dollars ne venant pas en couverture d’opérations futures, une variation de

change comptabilisée au compte de résultat.

La Société avait ainsi réévalué sa trésorerie en devise (dollars) et comptabilisé en résultat global

un produit d’un montant de 737 Keuros en 2022.

Au 31 décembre 2023, les dépenses ayant fait l’objet de la couverture de change naturelle mise

en place en 2021, avaient été engagées et la différence de change relative à ces dépenses en

devises rapportée au compte de résultat sur l’exercice, représentant un gain de change de 1.264

Keuros.

A la clôture de l’exercice 2024, la Société disposait d’un solde de trésorerie disponible d’un montant

de 1,1 million de dollars (1 million d’euros), qui servira à des dépenses futures en devises.

229

DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024

18.1.1.4.Notes relatives à l’état de la situation financière

18.1.1.4.1. Note 1 : Immobilisations incorporelles

Initialement, les immobilisations incorporelles acquises séparément sont évaluées à leur coût.

Les immobilisations incorporelles de la Société comprennent principalement les redevances lors

des franchissements d’étapes techniques payées conformément aux contrats de licence qui lient

Aelis Farma aux propriétaires des brevets. Conformément à IAS 38, ces montants seront amortis

dès lors qu’ils généreront des avantages économiques.

Les frais d’établissement et les frais de recherche sont directement comptabilisés en charges dans

l’exercice au cours duquel ils sont encourus.

Les dépenses de développement sont comptabilisées en tant qu’immobilisation incorporelle si la

Société est en mesure de démontrer la vérification de l’ensemble des critères suivants :

•

La faisabilité technique nécessaire à l’achèvement de l’immobilisation incorporelle en vue

de sa mise en service ou de sa vente ;

•

Son intention d’achever l’immobilisation incorporelle et de l’utiliser ou de la vendre ;

Sa capacité à utiliser ou à vendre l’immobilisation incorporelle ;

La façon dont l’immobilisation incorporelle générera des avantages économiques futurs

probables ;

•

La disponibilité de ressources techniques, financières et autres, appropriées pour achever

le développement et utiliser ou vendre l’immobilisation incorporelle ; et

La capacité à évaluer de manière fiable les dépenses attribuables à l’immobilisation incor-

porelle au cours de son développement.

A défaut, ces dépenses constituent des charges. Actuellement, la Société ne comptabilise aucun

frais de développement en immobilisation incorporelle. En effet, en raison des risques et incerti-

tudes liés aux autorisations réglementaires et au processus de recherche et de développement,

les critères prévus par IAS 38 ne sont pas remplis, notamment le critère concernant la faisabilité

technique. Ainsi, les dépenses encourues avant le respect de ces critères sont comptabilisées en

charges, sur la ligne « Frais de Recherche et Développement ».

Postérieurement à leur comptabilisation initiale, les immobilisations incorporelles seront comptabi-

lisées selon le modèle du coût et amorties de façon linéaire sur leur durée d’utilisation prévue.

Enfin, relevons que la Société n’a procédé, depuis sa création, à aucun regroupement d’entreprises

au sens de la norme IFRS 3 « Regroupements d’entreprises ».

A chacune des périodes présentées, les immobilisations incorporelles de la Société comprennent

principalement les redevances lors des franchissements d’étapes techniques payées conformé-

ment aux contrats de licence qui lient Aelis Farma aux propriétaires des brevets.

TABLEAU 57 – AUTRES IMMOBILISATIONS INCORPORELLES : DECOMPOSITION ET VARIATIONS DES

VALEURS BRUTES EN 2023

En milliers d’euros

31/12/22

Acquisitions

Cessions

31/12/23

Concessions, brevets et logiciels

191

Total immobilisations incorporelles

191

230

DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024

TABLEAU 58 – AUTRES IMMOBILISATIONS INCORPORELLES : DECOMPOSITION ET VARIATIONS DES VA-

LEURS BRUTES EN 2024

En milliers d’euros

31/12/23

Acquisitions

Cessions

31/12/24

Concessions, brevets et logiciels

191

Total immobilisations incorporelles

191

TABLEAU 59 – AUTRES IMMOBILISATIONS INCORPORELLES : DECOMPOSITION ET VARIATIONS DES

AMORTISSEMENTS EN 2023

En milliers d’euros

31/12/22

Dotations

Reprises

31/12/23

Concessions, brevets et logiciels

(0,5)

Total immobilisations incorporelles

(0,5)

TABLEAU 60 – AUTRES IMMOBILISATIONS INCORPORELLES : DECOMPOSITION ET VARIATIONS DES

AMORTISSEMENTS EN 2024

En milliers d’euros

31/12/23

Dotations

Reprises

31/12/24

Concessions, brevets et logiciels

(0,5)

Total immobilisations incorporelles

(0,5)

Les redevances relatives aux contrats de licence ne font pas l’objet d’amortissement car les com-

posés qui y sont rattachés ne génèrent à ce jour aucun avantage économique pour la Société.

18.1.1.4.2. Note 2 : Immobilisations corporelles et droits d’utilisation liés aux

contrats de location

18.1.1.4.2.1. Immobilisations corporelles

Les immobilisations corporelles acquises séparément sont évaluées initialement à leur coût, qui

comprend toutes les dépenses directement liées à l’acquisition. Les dépenses ultérieures sur im-

mobilisations sont comptabilisées en charges lorsqu’elles sont encourues, sauf celles engagées

pour prolonger la durée de vie du bien.

Les constructions, matériels et outillages, mobilier et agencements sont amortis selon le mode

linéaire sur leur durée d’utilité. Les durées d’utilité retenues par catégorie d’immobilisations sont

les suivantes :

Autres immobilisations corporelles : 2 à 5 ans.

18.1.1.4.2.2. Contrats de location

Les contrats de location qui confèrent au preneur le contrôle de l’utilisation d’un actif identifié pour

une période donnée en échange d’une contrepartie entrent dans le champ d’application de la

norme IFRS 16. La Société reconnaît à l’actif du bilan sous la forme d’un droit d’utilisation en con-

trepartie d’une dette de loyer, tous les contrats de location à l’exception des contrats dont le terme

est inférieur à douze mois et des contrats portant sur des actifs de faible valeur conformément aux

exemptions offertes par la norme.

La dette de location est initialement déterminée sur la base de la valeur actuelle des paiements

locatifs impayés à cette date, actualisés au taux d’intérêt implicite du contrat de location si ce taux

231

DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024

est facilement disponible ou, à défaut, au taux d’emprunt marginal de la Société. Les paiements

locatifs incluent les paiements fixes, les paiements variables fondés sur un indice ou un taux et les

paiements découlant d’options raisonnablement certaines d’être exercées.

Après l’évaluation initiale, la dette de location est réduite des paiements effectués et augmentée

de la charge d’intérêt. Elle est réévaluée pour refléter toute modification des paiements locatifs

futurs en cas de nouvelle négociation avec le bailleur, de changement d’un indice ou d’un taux, ou

en cas de réestimation d’options. Lorsque la dette de location est réévaluée, l’ajustement corres-

pondant est reflété dans le droit d’utilisation, ou le résultat si le droit d’utilisation est déjà ramené à

zéro dans le cas d’une réduction du périmètre locatif.

Le droit d’utilisation déterminé à l’origine comprend la dette de location initiale, les coûts directs

initiaux et les éventuelles obligations de rénover l’actif, diminués des avantages accordés par le

bailleur.

Les droits d’utilisation sont amortis sur la durée du contrat. Au compte de résultat, les charges

d’amortissement sont comptabilisées dans le résultat opérationnel et les charges d’intérêts dans

le résultat financier. L’impact fiscal de ce retraitement est pris en compte via la comptabilisation

d’impôts différés.

La durée de location retenue correspond à la période non résiliable, aux périodes couvertes par

une option de prolongation dont l’exercice est raisonnablement certain, ainsi qu’aux périodes cou-

vertes par une option de résiliation dont le non-exercice est raisonnablement certain.

Enfin, précisons que la Société n’intervient pas dans des contrats de location en tant que bailleur.

Les immobilisations corporelles comprennent principalement :

•

Des droits d’utilisation sur des biens immobiliers,

Du matériel et outillage de laboratoire utilisé dans le cadre de l’activité « Discovery » de la

Société.

TABLEAU 61 – IMMOBILISATIONS CORPORELLES : DECOMPOSITION ET VARIATION DES VALEURS

BRUTES 2023

En milliers d’euros

31/12/22 Acquisitions Cessions 31/12/23

Installations techniques, matériel et outillage

Autres immobilisations corporelles

161

165

174

339

1 053

Sous-total immobilisations corporelles

Droits d’utilisation biens immobiliers

251

115

(115)

1 053

Droits d’utilisation installations techniques,

matériel et outillage

Sous-total droits d’utilisation

immobilisations corporelles

115

366

1 095

1 183

(115)

1 095

1 434

Total immobilisations corporelles

Sur l’exercice 2023, les acquisitions correspondent principalement à l’évaluation du droit d’utilisa-

tion du nouveau siège social de la Société en application de la norme IFRS 16 sur les contrats de

location pour 1.016K€. Les autres flux correspondent notamment à la prolongation du contrat de

location des laboratoires loués au sein du Neurocentre Magendie.

232

DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024

TABLEAU 62 – IMMOBILISATIONS CORPORELLES : DECOMPOSITION ET VARIATION DES VALEURS

BRUTES 2024

En milliers d’euros

31/12/23 Acquisitions Cessions 31/12/24

Installations techniques, matériel et outillage

Autres immobilisations corporelles

165

174

154

318

210

Sous-total immobilisations corporelles

Droits d’utilisation biens immobiliers

339

190

237

529

1 053

(4)

1 286

Droits d’utilisation installations techniques, ma-

tériel et outillage

Sous-total droits d’utilisation

immobilisations corporelles

1 095

1 434

238

428

1 329

1 858

Total immobilisations corporelles

Sur l’exercice 2024, les acquisitions d’immobilisations corporelles pour 190 K€ correspondent prin-

cipalement à nouveaux équipements acquis dans le cadre de l’aménagement des nouveaux labo-

ratoires de la Société au sein de l’IECB. Les acquisitions de droits d’utilisation de biens immobiliers

correspondent à l’évaluation du droit d’utilisation des nouveaux laboratoires ainsi qu’à la réévalua-

tion du contrat de location du siège social (indexation de loyer) en application de la norme IFRS 16

sur les contrats de location, respectivement pour 163 K€ et 74 K€.

TABLEAU 63 – IMMOBILISATIONS CORPORELLES : DECOMPOSITION ET VARIATION DES AMORTISSE-

MENTS 2023

En milliers d’euros

31/12/22

Dotations

Cessions

31/12/23

Installations techniques, matériel et outillage

Autres immobilisations corporelles

(35)

(48)

(83)

(107)

(33)

(29)

(61)

(102)

(5)

(67)

(76)

(144)

(102)

(5)

Sous-total immobilisations corporelles

Droits d’utilisation biens immobiliers

107

Droits d’utilisation installations techniques,

matériel et outillage

Sous-total droits d’utilisation

immobilisations corporelles

(107)

(189)

(107)

(168)

107

(107)

(250)

Total immobilisations corporelles

TABLEAU 64 – IMMOBILISATIONS CORPORELLES : DECOMPOSITION ET VARIATION DES

AMORTISSEMENTS 2024

En milliers d’euros

31/12/23 Dotations

Cessions

31/12/24

Installations techniques, matériel et outillage

Autres immobilisations corporelles

(67)

(76)

(50)

(36)

(117)

(112)

(229)

(279)

Sous-total immobilisations corporelles

Droits d’utilisation biens immobiliers

(144)

(102)

(85)

(177)

Droits d’utilisation installations techniques,

matériel et outillage

(5)

(8)

Sous-total droits d’utilisation

immobilisations corporelles

(107)

(250)

(186)

(271)

(13)

Total immobilisations corporelles

(522)

233

DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024

Montants comptabilisés en flux de trésorerie au titre des contrats de location

Les sorties de trésorerie imputables aux contrats de location s’élèvent à 197,7 Keuros au 31 dé-

cembre 2024, et 114,7 Keuros au 31 décembre 2023.

Il n’y a pas de montants présentés en résultat net correspondant à des contrats de location béné-

ficiant des exemptions de courte durée ou de faible valeur de l’actif sous-jacent.

18.1.1.4.3. Note 3 : Dépréciation des actifs immobilisés

La norme IAS 36 « Dépréciations d‘actifs » précise qu’un actif est à déprécier lorsque sa valeur

comptable est supérieure à sa valeur recouvrable. La valeur recouvrable d’un actif ou d’un groupe

d’actifs est la valeur la plus élevée entre sa juste valeur diminuée des coûts de sortie et sa valeur

d’utilité.

Le test de dépréciation consiste à comparer la valeur recouvrable d’un actif immobilisé à sa valeur

nette comptable et à ramener l’actif à sa valeur recouvrable en constatant la perte de valeur.

Les actifs ayant une durée d’utilité indéterminée ou qui ne sont pas encore prêtes à être mises en

service et qui ne sont donc pas amortis et sont soumis à un test annuel de dépréciation.

Les actifs ayant une durée d’utilité déterminée sont amortis et ne sont soumis à un test de dépré-

ciation que s’il existe un indice interne ou externe de perte de valeur.

La Société n’a relevé aucune perte de valeur à la suite de la réalisation des tests de dépréciation

des immobilisations non amorties.

La Société considère qu’il n’existe aucun indice de perte de valeur sur les autres actifs immobilisés

entre le 1^erjanvier 2024 et le 31 décembre 2024.

18.1.1.4.4. Note 4 : Créances et charges constatées d’avance

Les créances clients sont initialement comptabilisées à leur prix de transaction (au sens

d’IFRS 15). Elles sont évaluées au coût amorti diminué des pertes attendues sur la durée de vie

de la créance selon le modèle simplifié prévu par IFRS 9 ; celles-ci ne comportant pas de compo-

sante financement importante compte tenu de délais de règlement courts. L’évaluation des pertes

de crédit attendues est réalisée notamment en tenant compte de l’historique des pertes sur

créances et de l’antériorité de celles-ci.

Sur l’exercice 2023, la Société a enregistré des créances correspondant à la refacturation des

activités de recherche, dans le cadre du financement obtenu en 2021 auprès du NIDA, National

Institute on Drug Abuse (part de l’Institut National de la Santé Américain, NIH) (1.018 Keuros), et

à des études refacturées sans marge (741 Keuros).

Sur l’exercice 2024, les principales créances correspondent à ces mêmes activités et s’établissent

respectivement à 385 Keuros et 72 Keuros.

Les autres actifs courants sont principalement composés des créances de Crédit d’Impôt Re-

cherche, de subventions à recevoir, de créances de TVA et de charges constatées d’avance (voir

aussi en Section 18.1.1 5.3 « Autres produits des activités ordinaires »). Au 31 décembre 2024,

les autres créances incluent également des avoirs à recevoir pour 887 Keuros, concernant notam-

ment des études relatives à AEF0117.

Les charges constatées d’avance sont déterminées conformément aux principes de séparation

des exercices. Elles correspondent notamment à des contrats de recherche et développement à

exécution successive. Lorsque la date d’effet du contrat ne coïncide pas avec celle de l’exercice,

234

DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024

le montant versé, correspondant à la fraction des prestations qui ne seront exécutées qu’au cours

d’un exercice ultérieur, est porté en charges constatées d’avance. Au 31 décembre 2024, les frais

encourus sur l’exercice correspondent principalement aux contrats de recherche et développe-

ment.

TABLEAU 65 – AUTRES ACTIFS COURANTS

En milliers d’euros

31/12/24

31/12/23

Créances sociales

383

157

Créances fiscales

Comptes courants débiteurs

Charges constatées d’avance

Créance d’impôt

607

1 609

928

1 597

Subventions à recevoir

Créances clients

466

1 006

4 075

1 759

141

4 586

Autres créances

Total créances et charges constatées d’avance

18.1.1.4.5. Note 5 : Trésorerie et équivalents de trésorerie

Le poste trésorerie et équivalents de trésorerie comprend les disponibilités, les valeurs mobilières

de placement (type OPCVM monétaire) et les placements à court terme (maturité de 3 mois au

plus), très liquides et qui sont facilement convertibles en un montant connu de trésorerie et qui sont

soumis à un risque négligeable de changement de valeur.

Ces actifs financiers courants, comptabilisés à la juste valeur par le résultat, sont détenus unique-

ment afin de faire face aux engagements de trésorerie à court terme.

Au 31 décembre 2023 et au 31 décembre 2024, les éléments constitutifs de la trésorerie incluent

également les parts d’OPCVM et les autres placements financiers liquides.

18.1.1.4.6. Note 6 : Capitaux propres et résultat par action

Le capital de la Société est composé d’actions ordinaires. Les actions ordinaires sont des actions

conférant des droits de votes et des droits financiers au prorata de la quotité du capital qu’elles

représentent.

Compte tenu des opérations intervenues au cours de l’exercice 2024, telles que décrites dans la

Section 18.1.1.2 « Faits marquants de l’exercice », le capital de la Société a été porté à 13.706.586

actions ordinaires d’une valeur nominale de 0,01 euro au 31 décembre 2024.

Au titre des deux exercices précédents, le capital de la Société était constitué comme suit :

•

Au 31 décembre 2023, le capital social enregistré de la Société était composé de

13.257.762 actions ordinaires, de valeur nominale 0,01 euros, entièrement libérées

•

Au 31 décembre 2022, le capital social enregistré de la Société était composé de

12.501.162 actions ordinaires, de valeur nominale 0,004 euros, entièrement libérées.

235

DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024

18.1.1.4.6.1. Capital social et prime d’émission

TABLEAU 66 – EVOLUTION DU CAPITAL SOCIAL ET DES PRIMES D’EMISSION

Nombre

d’actions

Capital

Primes liées au

capital

En euros

social

50 005

75 011

Au 31 décembre 2022

12 501 162

32 538 293

Elévation de la valeur nominale

600

Augmentation de capital (exercice BSA2018)

Augmentation de capital (exercice BSA2013)

Affectation du résultat statutaire en prime d’émission

Au 31 décembre 2023

1 172

756 000

7 560

118 440

(8 394 114)

24 263 791

4 483 752

13 257 762

448 824

132 578

4 488

Augmentation de capital (juillet 2024)

Affectation des frais d’augmentation de capital sur la

prime d’émission

(412 344)

Souscription de BSA_avril2024

39 000

Affectation du résultat statutaire en prime d’émission

Au 31 décembre 2024

(4 633 052)

23 741 147

13 706 586

137 066

Ce nombre s’entend hors bons de souscription d’actions (« BSA ») et bons de souscription de parts

de créateurs d’entreprises (« BSPCE ») octroyés à certains salariés, consultants/collaborateurs

stratégiques et à certains membres du Conseil d’Administration de la Société et non encore exer-

cés – voir Section 18.2.1.4.5 « Paiements fondés sur des actions » pour le détail de ces opérations.

18.1.1.4.6.2. Evolutions du capital social

L’évolution du capital social sur l’exercice 2024 est lié à l’augmentation de capital réalisée par voie

d’Offre Réservée, tel que décrit dans la Section 18.1.1.2 « Faits marquants de l’exercice ».

18.1.1.4.6.3. Affectation du résultat et dividendes

Affectation de la perte au titre de l’exercice 2023

L’Assemblée Générale du 4 juin 2024 a décidé d’affecter la perte de l’exercice 2023 d’un montant

de 4.633.052 euros au compte « Prime d’émission », dont le solde a ainsi été porté de 17.147.619

euros à un solde de 12.514.568 euros.

18.1.1.4.6.4. Caractéristiques des Bons de Souscription d’Actions (BSA) reconnus en

capitaux propres

Comme précisé dans la section 18.1.1.2 « Faits marquants de l’exercice », la Société a attribué

20.000 BSA_avril2024souscrits le 19 juillet 2024. Les caractéristiques de ces BSA sont détaillées dans

la section 19.1.5.2 « Bons de souscription d’actions ».

18.1.1.4.6.5. Résultat par action

En application de la norme IAS 33 « Résultat par action », le résultat de base par action est calculé

en divisant le résultat attribuable aux porteurs d’actions d’Aelis Farma par le nombre moyen pon-

déré d’actions ordinaires en circulation au cours de la période. Le résultat dilué par action est

déterminé en ajustant le résultat attribuable aux porteurs d’actions de la Société et le nombre

moyen pondéré d’actions ordinaires en circulation des effets de toutes les actions ordinaires po-

tentielles dilutives.

236

DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024

Si la prise en compte des instruments donnant droit au capital de façon différée (BSA, BSPCE,

obligations convertibles, actions gratuites…) génère un effet anti-dilutif, ces instruments ne sont

pas pris en compte.

TABLEAU 67 – RESULTAT PAR ACTION

Composantes du calcul

31/12/24

31/12/23

Résultat net (euros)

(7 455 978)

13 443 440

(0,55)

(5 078 092)

12 898 785

(0,39)

Nombre moyen pondéré d’actions émises

Résultat de base par action (euros/action)

Résultat dilué par action (euros/action)

(0,55)

(0,39)

18.1.1.4.6.6. Actions auto-détenues

Dans le cadre du contrat de liquidité mis en œuvre avec Invest Securities, les actions détenues par

la Société ainsi que les résultats dégagés sur l’achat ou la vente des actions propres sont reclassés

dans les Capitaux Propres. Le solde espèces du contrat de liquidité est classé dans les « Autres

actifs financiers non courants ».

Tel que précisé dans la section 18.1.1.2 « Faits marquants de l’exercice », compte tenu de la valeur

de l’action à la clôture du 31 décembre 2024, l’analyse effectuée a conduit la Société à reconnaitre

une dépréciation à hauteur de 1.002 Keuros.

18.1.1.4.7. Note 7 : Paiements fondés sur des actions

Aelis Farma a attribué à certains de ses salariés et cadres dirigeants des Bons de Souscription de

Parts de Créateurs d’Entreprise (BSPCE) et des Bons de Souscription d’Actions (BSA). Ces tran-

sactions sont réglées en instruments de capitaux propres.

Conformément à la norme IFRS 2 « Paiement fondé sur des actions », ces plans sont comptabilisés

en charges sur la période d’acquisition des droits par référence à leur juste valeur déterminée à la

date d’attribution. Cette charge est inscrite en charges de personnel par contrepartie des capitaux

propres. La juste valeur des BSA et BSPCE octroyés est déterminée par application du modèle

Black and Scholes.

18.1.1.4.7.1. Détail des plans

TABLEAU 68 – PLANS DE BONS SOUSCRIPTION D’ACTIONS

Nom

BSA 2017

BSA 2018

BSA 2020

BSA 2024

Instruments

Action ordinaire

800

(1 pour 24)

150

(1 pour 24)

2 400

(1 pour 24)

20 000

(1 pour 1)

Nombre d’instruments

Consultants/

Collaborateurs

stratégiques

Consultants/

Collaborateurs

stratégiques

Administrateur

indépendant

Consultants

stratégiques

Bénéficiaires

Date d’attribution

27/06/18

18/12/18

23/10/20

18/04/2024

Par tranche men-

suelle selon le

calendrier

indiqué pour

chaque

Par tranche

mensuelle

jusqu’au

Par tranche

mensuelle jusqu’au

20/12/21

Acquis

immédiatement

Période de vesting

14/07/2028

bénéficiaire

237

DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024

Nom

BSA 2017

BSA 2018

BSA 2020

BSA 2024

Condition de présence

Date limite d’exercice

Prix d’exercice

Oui

17/04/2034

9,10 €

20/12/27

46,98 €

4,50 €

20/12/27

46,98 €

4,50 €

23/12/30

58,73 €

8,90 €

Prix d’émission

1,95 €

TABLEAU 69 – PLANS DE BSPCE (BONS DE SOUSCRIPTION DE PARTS DE CREATEURS D’ENTREPRISE)

(PARTIE 1)

Nom

BSPCE 2017

BSPCE 2019

BSPCE 2020

Action

ordinaire

15 000

Action

ordinaire

9 400

Action

ordinaire

1 000

Action

ordinaire

5 200

Action

ordinaire

4 400

Instruments

Nombre

d’instruments

(1 pour 24)

Salariés ou

mandataires

sociaux

(1 pour 24)

Président du CA Salariés ou man-

Bénéficiaires

Salarié

et salariés

dataires sociaux

Date

d’attribution

27/06/18

28/02/19

21/02/20

23/10/20

Par tranche men-

suelle selon

calendrier de

chaque

Par tranche

mensuelle

jusqu’au

Par tranche

mensuelle

jusqu’au

Par tranche men-

suelle jusqu’au

21/02/2024

Période de

vesting

Acquis immédia-

tement

20/12/2021

bénéficiaire

Condition de

présence

Oui

Date limite

d’exercice

20/12/27

23/10/30

Prix d’exercice

46,98 €

58,73 €

Prix d’émission

N/A

TABLEAU 70 – PLANS DE BSPCE (BONS DE SOUSCRIPTION DE PARTS DE CREATEURS D’ENTREPRISE)

(PARTIE 2)

BSPCE

juin-2023

BSPCE

déc-2023(1) a déc-2023(2)

BSPCE

2021

BSPCE

2022

BSPCE

déc-2022

Nom

Action

ordinaire

1 789

Action

ordinaire

155 500

(1 pour 1)

Salariés ou

mandataires

sociaux

Action

ordinaire

31 500

Action

ordinaire

109 500

(1 pour 1)

Action

ordinaire

119 500

(1 pour 1)

Action

ordinaire

8 500

Instruments

Nombre

d’instruments

(1 pour 24)

(1 pour 1)

Bénéficiaires

Salariés

14/12/22

Salariés

Date

d’attribution

29/04/21

01/04/22

21/06/2023

18/12/2023

Par tranche

mensuelle se-

lon calendrier

de chaque bé-

néficiaire

Par tranche

mensuelle

jusqu’au

Par tranche

mensuelle

jusqu’au

Par tranche

mensuelle

jusqu’au

Par tranche

mensuelle

jusqu’au

Période de

vesting

Par tranche

mensuelle (a)

01/07/2027

01/07/2028

01/02/2029

Condition de

présence

Oui

Date limite

d’exercice

23/10/30

31/03/32

20/06/2033

17/12/2033

238

DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024

BSPCE

juin-2023

BSPCE

déc-2023(1) a déc-2023(2)

BSPCE

2021

BSPCE

2022

BSPCE

déc-2022

Nom

Prix d’exercice

58,73 €

14,02 €

10,26 €

13,96 €

13,38 €

Prix d’émission

N/A

(a) : Les BSPCE_déc2023(1)deviendront exerçables après signature du présent contrat, et constatation, par le Conseil

d’Administration ou le Directeur Général sur délégation, de l’atteinte de l’objectif fixé par le Conseil d’Administration

en date du 18 décembre 2023, et jusqu’au 17 décembre 2033, fin du délai d’exercice des BSPCE_déc2023(1), à raison

d’1/36 par mois pendant trois (3) ans à compter de l’atteinte constatée de l’objectif, sauf exercice anticipé ou exer-

cice obligatoire, et à condition que l’Attributaire ait la qualité d’une des Catégories de Bénéficiaires des

BSPCE_déc2023(1)à la date à laquelle les BSPCE_déc2023(1)deviennent exerçables.

TABLEAU 71 – PLANS DE BSPCE (BONS DE SOUSCRIPTION DE PARTS DE CREATEURS D’ENTREPRISE)

(PARTIE 3)

BSPCE

déc2024 (*)

Nom

BSPCEavril2024

Action

ordinaire

8 500

Action

ordinaire

2 700

Instruments

Nombre d’instruments

(1 pour 1)

Bénéficiaires

Salariés

Date d’attribution

18/04/2024

16/12/2024

Par tranche mensuelle jusqu’au

Période de vesting

01/06/2029

02/01/2030

Condition de présence

Oui

Date limite d’exercice

17/04/2034

15/12/2034

Prix d’exercice

13,07 €

2,83 €

N/A

Prix d’émission

(*) : Plan de BSPCE non souscrit au 31 décembre 2024

TABLEAU 72 – CARACTERISTIQUES DES PLANS BENEFICIANT DE L’EXEMPTION IFRS1

Caractéristiques des plans bénéficiant de l’exemption IFRS 1

Date

d’attribution

Période maximum

d’acquisition en

année

Type

Nombre total de

bons attribués

Date de

maturité

Prix d’exercice

BSA

19/12/13

355

31/12/23

400,00 €

immédiatement

TOTAL

355

Tous les BSA 2013 ont été exercés à la clôture de l’exercice 2023, ayant conduit à l’émission de

756.000 actions nouvelles.

TABLEAU 73 – CARACTERISTIQUES DES PLANS ET HYPOTHESES DE VALORISATION DES PLANS

Caractéristiques des plans

Valo-

Valeur

l’action Volati-

sous-

Jacente

(*)

risation

initiale

du plan

Keuros

(b)

Nombre

total de

bons

attri-

bués

Période

maximum

d’exer- d’acquisi-

Date

d’attri-

bution

Prix

Taux

sans

risque

Type

Date de

maturité

lité

cice

tion en

années

BSA 2017

BSA 2018

BSA 2020

27/06/18

18/12/18

23/10/20

800

150

20/12/27

23/10/30

46,98 €

4 ans

1,96 € 73,16 % 0,74 %

2,45 € 62,07 % -0,10 %

46,98 € immédiat

58,73 € 4 ans

2 400

239

DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024

Caractéristiques des plans

Valo-

risation

initiale

du plan

Valeur

l’action Volati-

sous-

Jacente

(*)

Nombre

total de

bons

attri-

bués

Période

maximum

d’exer- d’acquisi-

Date

d’attri-

bution

Prix

Taux

sans

risque

Type

Date de

maturité

lité

cice

tion en

années

Keuros

(b)

BSA 2024

18/04/24 20 000

27/06/18 15 000

17/04/34

20/12/27

20/10/30

28/04/31

9,10 €

46,98 €

58,73 €

14,02 €

10,26 €

13,96 €

13,38 €

13,07 €

4 ans

5 ans

4,5 ans

5 ans

4 ans

(a)

11,05 € 63,73 % 3,00 %

1,96 € 73,16 % 0,74 %

2,36 € 61,80 % 0,71 %

2,45 € 62,07 % -0,10 %

7,24 € 45,63 % -0,19 %

11,24 € 50,80 % 0,63 %

13,60 € 64,80 % 1,72 %

14,00 € 66,80 % 2,56 %

13,50 € 67,60 % 2,89 %

13,30 € 64,90 % 3,00 %

13,00 € 63,70 % 3,00 %

167

BSPCE

2017

BSPCE

2019

04/03/19

21/02/20

21/10/20

29/04/21

9 400

6 200

4 400

1 789

159

125

BSPCE

02.2020

BSPCE

10.2020

BSPCE

04.2021

BSPCE

2022

BSPCE

12.2022

BSPCE

06.2023

BSPCE

06.2023(c)

BSPCE

12.2023(1)

BSPCE

12.2023(2)

BSPCE

04.2024

179

567

265

01/04/22 126 000 31/03/32

14/12/22 31 500

21/06/23 9 500

31/03/32

20/06/33

21/06/23 100 000 20/06/33

18/12/23 119 500 17/12/33

751

940

18/12/23

18/04/24

5 000

8 500

17/12/33

18/04/34

5 ans

TOTAL

405 779

3 542

(*) Montants exprimés après changement de Parité du capital

(a) : Les BSPCEdéc2023(1) deviendront exerçables après signature du contrat, et constatation, par le Conseil

d’Administration ou le Directeur Général sur délégation, de l’atteinte de l’objectif fixé par le Conseil d’Administration

en date du 18 décembre 2023, et jusqu’au 17 décembre 2033, fin du délai d’exercice des BSPCEdéc2023(1), à

raison d’1/36 par mois pendant trois (3) ans à compter de l’atteinte constatée de l’objectif, sauf exercice anticipé

ou exercice obligatoire, et à condition que l’Attributaire ait la qualité d’une des Catégories de Bénéficiaires des

BSPCEdéc2023(1) à la date à laquelle les BSPCEdéc2023(1) deviennent exerçables.

(b) : Modèle Black & Scholes.

TABLEAU 74 – EVOLUTION DU NOMBRE DE BONS EN CIRCULATION 2024

Nombre

Nombre de bons en circulation

maximum

d’actions

pouvant

être

Date

d’attribution

Type

31/12/23 Attribués Exercés

Caducs

31/12/24

souscrites

BSA 2017

27/06/18

18/12/18

23/10/20

18/04/24

27/06/18

04/03/19

21/02/20

800

125

800

125

19 200

3 000

BSA 2018

BSA 2020

1 000

20 000

15 000

3 917

6 200

24 000

20 000

360 000

94 008

148 800

BSA 2024

30 000

(10 000)

BSPCE 2017

BSPCE 2019

BSPCE02.2020

15 000

3 917

6 200

240

DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024

Nombre

Nombre de bons en circulation

maximum

d’actions

pouvant

être

Date

d’attribution

Type

31/12/23 Attribués Exercés

Caducs

31/12/24

souscrites

BSPCE10.2020

BSPCE 2021

21/10/20

29/04/21

01/04/22

03/01/23

22/06/23

18/12/23

18/04/24

4 100

1 789

115 500

31 500

109 500

4 100

1 789

98 400

42 936

115 500

31 500

107 000

119 500

5 000

BSPCE 2022

115 500

31 500

107 000

119 500

5 000

BSPCE 12.2022

BSPCE 06.2023

BSPCE 12.2023 (1)

BSPCE 12.2023 (2)

BSPCE 04.2024

TOTAL

(2 500)

119 500

5 000

8 500

163 000

8 500

289 431

(12 500)

439 931

1 197 344

TABLEAU 75 – EVOLUTION DU NOMBRE DE BONS ET PRIX MOYEN PONDERE D’EXERCICE

31/12/24

Prix moyen

31/12/23

Bons en fonction de la période

Prix moyen

pondéré

Nombre

d’options

pondéré

d’options

d’exercice

En circulation à l’ouverture

Déchues pendant la période

Exercées pendant la période

Attribuées pendant la période

En circulation à la clôture

Exerçable à la clôture

289 431

- 12 500

17,87 €

10,07 €

159 271

- 10 500

- 340

22,57 €

14,02 €

374,04 €

13,13 €

17,87 €

51,39 €

163 000

439 931

68 803

12,58 €

16,13 €

31,60 €

141 000

289 431

31 784

La charge de paiements fondés sur des actions comptabilisée en charges de personnel est indi-

quée en Note 6 en Section 18.1.1.5.6 et représente les montants suivants :

TABLEAU 76 – CHARGE DE PAIEMENTS FONDES SUR DES ACTIONS

En milliers d’euros

2024

2023

BSA 2024

129

172

BSPCE 2022

BSPCE 12.2022

BSPCE 06.2023(1)

BSPCE 06.2023(2)

BSPCE 12.2023(1)

BSPCE 12.2023(2)

BSPCE 04.2024

(87)

418

Paiements fondés sur des actions

618

359

241

DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024

18.1.1.4.8. Note 8 : Provisions et passifs éventuels

18.1.1.4.8.1. Provisions

Une provision est comptabilisée lorsqu’il existe une obligation juridique ou implicite, résultant d’évé-

nements passés, qu’il est probable ou certain qu’elle provoquera une sortie de ressources au bé-

néfice de tiers et lorsqu’une estimation fiable du montant peut être faite.

Les provisions sont ventilées entre passifs courants et passifs non courants, en fonction de

l’échéance attendue, et évaluées en tenant compte des hypothèses les plus probables à la date

de clôture.

A ce jour, la Société a principalement comptabilisé des provisions pour risques et charges en lien

avec ses obligations relatives aux engagements de retraite.

18.1.1.4.8.2. Passifs éventuels

Un passif éventuel correspond :

•

A une obligation potentielle résultant d’évènements passés et dont l’existence ne sera con-

firmée que par la survenance (ou non) d’un ou plusieurs évènements futurs incertains qui

ne sont pas totalement sous le contrôle de la Société.

•

A une obligation actuelle lorsqu’il n’est pas probable qu’une sortie de ressources représen-

tatives d’avantages économiques soit nécessaire pour éteindre l’obligation ou, dans de

rares cas, lorsque le montant de l’obligation ne peut être évalué avec une fiabilité suffisante.

A ce jour, la Société n’a identifié aucun passif éventuel.

18.1.1.4.8.3. Engagements de retraites

Les salariés français de la Société bénéficient de prestations de retraite prévues par la loi en

France. Les avantages postérieurs à l’emploi et avantages à long terme font l’objet de deux ré-

gimes différents :

•

Versement de pensions de retraite par les organismes de sécurité sociale correspondant

à des régimes à cotisations définies. Ils se caractérisent par des cotisations définies ver-

sées à des organismes extérieurs. En vertu de ces régimes, la Société n’aura aucune obli-

gation juridique ou implicite, de payer des cotisations supplémentaires si l’organisme n’a

pas suffisamment d’actifs pour servir toutes les prestations correspondant aux services

rendus par le personnel pendant la période considérée et les périodes antérieures. Ces

cotisations sont comptabilisées en charges de l’exercice au cours duquel les services sont

rendus.

•

Obtention d’une indemnité de départ à la retraite, versée par la Société aux salariés lors

de leur départ en retraite correspondant à des régimes à prestations définies. Il s’agit de

régimes pour lesquels la Société a l’obligation de payer les prestations convenues aux

membres de son personnel en activité et aux anciens membres de son personnel. La So-

ciété ne disposant pas d’actifs de couverture, l’intégralité de l’engagement est inscrite au

passif pour sa valeur actualisée.

Les engagements de retraites et assimilés sont évalués à la clôture de chaque exercice pour la

valeur actualisée des obligations futures de la Société selon la méthode des unités de crédits pro-

jetées. Les montants des paiements futurs sont évalués sur la base d’hypothèses d’évolution des

salaires, d’âge de départ, de mortalité et de présence. Ils sont ensuite ramenés à leur valeur ac-

tuelle sur la base des taux d’intérêt des obligations à long terme des émetteurs privés de première

242

DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024

catégorie et d’une durée correspondant à la durée moyenne estimée du régime évalué. Les hypo-

thèses retenues pour les exercices présentés sont détaillées ci-dessous.

Les écarts actuariels résultant de révisions des hypothèses de calcul et des ajustements liés à

l’expérience sont enregistrés en autres éléments du résultat global.

La charge nette de l’exercice, correspondant au coût des services rendus éventuellement majorée

du coût des services passés est constatée en charges opérationnelles.

La charge d’intérêts sur le passif (l’actif) net au titre des régimes à prestations définies est consta-

tée en résultat financier et correspond à l’effet de la désactualisation des engagements.

TABLEAU 77 – PROVISIONS POUR RETRAITE ET ENGAGEMENTS ASS MILES : HYPOTHESES

ACTUARIELLES

Hypothèses d'évaluation

31/12/24

31/12/23

Industrie

pharmaceutique

Industrie

pharmaceutique

Convention collective

Taux d'actualisation (taux IBOXX Corporates AA)

Taux de revalorisation des salaires

Charges sociales patronales

Turn-over

3,38 %

2,00 %

37 %

3,17 %

2,00 %

37 %

Faible

Table de mortalité

Insee 2024

65-67

Insee 2022

65-67

Age de départ à la retraite

TABLEAU 78 – VARIATION DES ENGAGEMENTS DE RETRAITE

Evolution de l'engagement (euros)

31/12/24

31/12/23

Engagement de début de période

Coût des services rendus

Intérêt sur la dette

101 806

58 408

33 302

19 235

3 227

2 202

Entrées

Transferts

Sorties

1 988

Pertes (Gains) actuariels

Prestations versées

Engagement de fin de période

21 962

140 323

101 806

Sensibilité des engagements de retraite aux hypothèses actuarielles

L’hypothèse de taux d’actualisation est la principale hypothèse actuarielle impactant de manière

sensible le montant de l’engagement. Le tableau indique ci-dessous l’impact d’une augmentation

de 1 point du taux d’actualisation. Compte tenu du contexte actuel, un scénario de baisse de taux

n’est pas considéré comme plausible.

243

DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024

TABLEAU 79 – SENSIBILITE DES ENGAGEMENTS DE RETRAITES AUX HYPOTHESE ACTUARIELLES

Taux

IDR

Var. (euros)

Date

Réel (R)

3,38 %

(R) +1 pt

4,38 %

Réel (R)

140 323

101 806

(R) +1pt

116 705

83 847

31/12/24

31/12/23

(23 618)

(17 959)

3,17 %

4,17 %

Informations sur le profil des échéances de l’obligation au titre des prestations

définies

Eu égard à ses caractéristiques propres (faible ancienneté, effectif limité, âge des bénéficiaires

relativement éloigné de la retraite), la Société n’est pas en mesure d’élaborer une estimation fiable

sur l’échéancier de versement des indemnités de fin de carrière.

18.1.1.4.9. Note 9 : Financements et instruments financiers

La Société comptabilise un actif ou un passif financier lorsqu'il devient une partie aux dispositions

contractuelles de l'instrument conformément à la norme IFRS 9 « Instruments financiers ».

Un actif financier (sauf s’il s’agit d’une créance client sans composante financement significative)

ou un passif financier est initialement évalué à la juste valeur augmentée, pour un élément qui n'est

pas à la juste valeur par le biais du compte de résultat, des coûts de transaction qui sont directe-

ment attribuables à son acquisition ou son émission. Une créance client sans composante finan-

cement significative est initialement évaluée à son prix de transaction au sens d’IFRS 15.

18.1.1.4.9.1. Actifs financiers

Lors de la comptabilisation initiale, un actif financier est classé dans l’une des trois catégories

suivantes :

•

Au coût amorti ;

A la juste valeur par le biais des autres éléments du résultat global, en distinguant les

instruments de dette des instruments de capitaux propres ; ou

•

A la juste valeur par le biais du résultat net.

Cette classification dépend à la fois :

•

Des flux de trésorerie contractuels de l’instrument ;

Du modèle économique de détention appliqué par la Société.

Un actif financier est évalué au coût amorti s'il remplit les deux conditions suivantes et n'est pas

désigné comme étant à la juste valeur par le biais du résultat net :

•

Il est détenu dans le cadre d'un modèle économique dont l'objectif est de détenir des actifs

afin d’en percevoir les flux de trésorerie contractuels ;

•

Ses conditions contractuelles donnent lieu, à des dates spécifiées, à des flux de trésorerie

qui correspondent uniquement à des remboursements de principal et à des versements

d'intérêts sur le capital restant dû.

Au 31 décembre 2024, les actifs financiers non courants de la Société se décomposent comme

suit :

244

DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024

TABLEAU 80 – AUTRES ACTIFS FINANCIERS NON COURANTS

En milliers d’euros

31/12/24

31/12/23

Dépôts de garantie

Autres créances immobilisées

Autres actifs financiers non courants

Les autres créances immobilisées correspondent au solde espèce du contrat de liquidité à la clô-

ture de l’exercice 2024 et 2023.

Les créances sont incluses dans les actifs courants car elles ont une échéance inférieure à 12

mois à la date de clôture. L’ensemble de ces actifs financiers sont évalués au coût amorti.

A ce jour, la Société ne détient pas d’actifs financiers à la juste valeur par le biais des autres

éléments du résultat global ou du résultat net (hormis la trésorerie et les équivalents de trésorerie).

Le détail des actifs financiers courants est présenté en Note 4 « Créances et charges constatées

d’avance » en Section 18.1.1.4.4.

18.1.1.4.9.2. Passifs financiers

Les passifs financiers sont constitués d’emprunts bancaires, de dérivés passifs, d’avances condi-

tionnées ainsi que de certains passifs courants. Conformément à IFRS 9, les passifs financiers

sont classés comme étant évalués au coût amorti ou à la juste valeur par le biais du résultat net.

Actuellement, tous les autres passifs financiers sont initialement comptabilisés à leur juste valeur

nette des coûts de transaction encourus puis évalués ultérieurement au coût amorti selon la mé-

thode du taux d'intérêt effectif. Ils sont classés en passifs courants ou non courants en fonction de

leur échéance. Le montant des intérêts comptabilisés en charges financières est déterminé par

application du taux d’intérêt effectif de l’emprunt à sa valeur comptable.

Les passifs financiers courants comprennent principalement la part à moins d’un an des emprunts

bancaires, des avances remboursables ainsi que les dettes commerciales, les dettes fiscales et

sociales. Les passifs financiers non courants comprennent la part à plus d’un an de ces passifs.

La Société décomptabilise un passif financier lorsque ses obligations contractuelles sont éteintes

ou annulées, ou expirent. La Société décomptabilise également un passif financier lorsque ses

modalités sont modifiées et que les flux de trésorerie du passif modifié sont sensiblement diffé-

rents, auquel cas un nouveau passif financier basé sur les modalités modifiées est comptabilisé à

sa juste valeur.

Avances remboursables

La Société bénéficie d’un certain nombre d’avances conditionnées ou de prêts à taux zéro.

Une avance remboursable est traitée comme une subvention publique s’il existe une assurance

raisonnable que la Société remplira les conditions relatives à la dispense de remboursement du

prêt. Dans le cas contraire, elle est classée en dettes financières et évaluée au coût amorti confor-

mément à IFRS 9.

L’avantage tiré d’une avance remboursable obtenue à un taux d’intérêt inférieur à celui du marché

est traité comme une subvention publique, correspondant à la différence entre les montants perçus

et la juste valeur de l’emprunt en fonction du taux d’intérêt du marché alors en vigueur. Le montant

résultant de l’avantage reconnu comme une subvention publique est présenté sur la ligne « Autres

245

DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024

produits des activités ordinaires » du résultat net. La charge financière calculée au taux de marché

selon la méthode du taux d’intérêt effectif est présentée dans le résultat financier.

Endettement financier brut

L’endettement financier brut comprend les emprunts et dettes auprès d’établissements de crédits,

la dette locative ainsi que les intérêts courus non échus, la trésorerie passive et les instruments

dérivés.

Composition de l’endettement financier brut

L’endettement financier brut d’Aelis Farma se décompose comme suit :

•

Prêts bancaires :

Prêt bancaire BPI : la Société a contracté en décembre 2018 un prêt bancaire rémunéré

avec Bpifrance pour un montant de 1.000.000 euros et une durée de 8 ans. Un montant de

50.000 euros a été retenu à titre de gage espèces et a été intégré au calcul du TIE. L'em-

prunt sera remboursé selon un échéancier de 20 trimestrialités comprenant l'amortisse-

ment du capital et le paiement des intérêts. La première échéance était fixée au 31 mars

2022 et la dernière au 31 décembre 2026. En outre, pendant la période de différé d'amor-

tissement du capital, les intérêts seront payés trimestriellement à terme échu. En 2020, en

raison de la crise Covid-19, les échéances de mars et juin 2022 ont été reportées in fine :

l'échéancier a été modifié en conséquence et comporte deux échéances trimestrielles sup-

plémentaires dont la dernière est prévue au 30 juin 2027. A la clôture de l’exercice 2024,

le solde de cet emprunt est de 500 Keuros.

Prêts Garantis par l’Etat : la Société a contracté en juin 2020 deux Prêts Garantis par l'Etat

(PGE) dont un avec Bpifrance et un autre avec le Crédit Agricole. L'objet de ce financement

est le renforcement de la trésorerie à la suite de la crise de la Covid-19. Chaque prêt est

d'un montant de 550.000 euros et a une durée de 1 an. Ces deux financements bénéficient

d'une Garantie de l'Etat au titre du fonds de garantie "FDG Etat Coronavirus" à hauteur de

90 %. L'emprunt avec le Crédit Agricole, dont le taux d’intérêt est de 0,55 %, sera rem-

boursé selon un échéancier de 48 mensualités. La première échéance est fixée au 22 août

2022 et la dernière au 22 juillet 2026. Le solde de cet emprunt s’élève à 219 Keuros au 31

décembre 2024. L'emprunt avec Bpifrance, dont le taux d’intérêt est de 2,25 % sera rem-

boursé selon un échéancier de 16 trimestrialités. La première échéance est fixée au 31

octobre 2022 et la dernière au 31 juillet 2026. Le solde de cet emprunt s’élève à 241 Keuros

au 31 décembre 2024.

Prêt bancaire BPI : la Société a contracté en janvier 2024 un prêt bancaire rémunéré avec

Bpifrance pour un montant de 1.500.000 euros et une durée de 8 ans. L'emprunt sera

remboursé selon un échéancier de 20 trimestrialités comprenant l'amortissement du capital

et le paiement des intérêts. La première échéance est fixée au 31 décembre 2026 et la

dernière au 30 septembre 2031. En outre, pendant la période de différé d'amortissement

du capital (égale à 11 trimestres), les intérêts seront payés trimestriellement à terme échu.

A la clôture de l’exercice 2024, le solde de cet emprunt est de 1.500 Keuros

Prêt bancaire Crédit Agricole : la Société a contracté en octobre 2024 un prêt bancaire d’un

montant de 1.500.000 euros, dont le taux d’intérêt est de 4,69 %, sera remboursé selon un

échéancier de 48 mensualités. La première échéance était fixée au 15 novembre 2024 et

la dernière au 15 octobre 2028. A la clôture de l’exercice 2024, le solde de cet emprunt est

de 1.443 Keuros.

•

Avances remboursables : la Société bénéficie de financements publics de la part de la

Région Nouvelle-Aquitaine et de Bpifrance.

Une avance remboursable de 900.000 euros à taux nul a été attribuée par la Région Nou-

velle Aquitaine dans le cadre de la création d'entreprise innovante au cours de l'exercice

2014. Cette avance remboursable était à échéance mars 2019. Un avenant signé en 2019

est venu modifier l'échéancier de remboursement qui s'échelonne à présent de 2019 à

2024. En 2020, en raison de la crise Covid-19, l'échéance de juin 2020 a été reportée d'un

an. L'échéancier a été modifié en conséquence, il comporte une échéance annuelle

246

DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024

supplémentaire prévue au 30 juin 2026. A la clôture de l’exercice 2024, le solde de cette

avance est de 420 Keuros.

L’avantage constitué par la différence entre le montant de l'avance encaissée et celui de

l'avance actualisée à un taux de marché (4,06 %) est considéré comme une subvention

perçue de l'attributaire.

Une avance remboursable de 800.000 euros à taux nul a été attribuée par Bpifrance dans

le cadre du soutien au programme de Recherche et Développement de la Société au cours

de l'exercice 2014. Cette dette est remboursable selon un échéancier de 20 trimestrialités,

dont la première échéance était fixée au 31 mars 2020 et la dernière au 31 décembre 2024.

En 2020, en raison de la crise Covid-19, les échéances de mars et juin 2020 ont été repor-

tées. L'échéancier a été modifié en conséquence, il comporte deux échéances trimes-

trielles supplémentaires dont la dernière échéance est prévue au 30 juin 2025. A la clôture

de l’exercice 2024, le solde de cette avance est de 100 Keuros.

L’avantage constitué par la différence entre le montant de l'avance encaissée et celui de

l'avance actualisée à un taux de marché (4,06 %) est considérée comme une subvention

perçue de l'attributaire.

Une avance remboursable de 600.000 euros à taux nul a été attribuée en 2019 par Bpi-

france dans le cadre du soutien au programme de Recherche et Développement de la

Société (« Deeptech »). Cette dette est remboursable selon un échéancier de 5 annuités,

dont la première échéance est fixée au 30 juin 2024 et la dernière au 30 juin 2028. Dans

le cadre de l’encaissement du solde de l’avance fin décembre 2021, un nouvel échéancier

a été mis en place, dont la dernière échéance est prévue au 31 mars 2029. A la clôture de

l’exercice 2024, le solde de cette avance est de 509 Keuros.

L’avantage constitué par la différence entre le montant de l'avance encaissée et celui de

l'avance actualisée à un taux de marché (4,06 %) est considérée comme une subvention

perçue de l'attributaire.

Une aide à l'innovation de 500.000 euros sous forme d'avance remboursable à taux nul a

été attribuée en 2019 par le Conseil Régional Nouvelle-Aquitaine dans le cadre du soutien

au programme de Recherche et Développement de la Société. Cette dette est rembour-

sable selon un échéancier de 5 annuités jusqu’au 1^erjuin 2026. Le premier acompte de

250 Keuros a été encaissé le 2 janvier 2020, et le solde soit 250 Keuros a été versé en

date du 09 juillet 2021. A la clôture de l’exercice 2024, le solde de cette avance est de 200

Keuros.

L’avantage constitué par la différence entre le montant de l'avance encaissée et celui de

l'avance actualisée à un taux de marché (4,06 %) est considérée comme une subvention

perçue de l'attributaire.

•

Dette locative, déterminée conformément à la norme IFRS 16.

Variation de l’endettement financier brut

Sur la période 2023-2024, l’ensemble des emprunts de la Société sont libellés en euros et sont à

taux d’intérêt fixe.

TABLEAU 81 – ENDETTEMENT FINANCIER BRUT

En milliers d’euros

31/12/24

31/12/23

Emprunts obligataires non courants

Dettes bancaires

3 025

917

665

910

898

1 139

Dettes locatives

Avances remboursables

Dérivés passifs

Intérêts courus

247

DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024

En milliers d’euros

31/12/24

31/12/23

Sous-total autres passifs financiers non courants

Emprunts obligataires courants

Dettes bancaires

4 607

2 946

828

474

172

475

484

114

Avances remboursables

Dettes locatives

Concours bancaires

Intérêts courus

Sous-total autres passifs financiers courants

Endettement financier brut

1 477

6 084

1 094

4 040

TABLEAU 82- ECHEANCIER DES EMPRUNTS AUPRES DES ETABLISSEMENTS DE CREDIT ET DES

DETTES LOCATIVES

En milliers d’euros

31/12/24

31/12/23

A moins d'un an

Entre 1 et 5 ans

A plus de 5 ans

Total

1 477

3 803

803

1 094

2 495

451

6 084

4 040

TABLEAU 83- DETTES LOCATIVES

En milliers d’euros

31/12/24

31/12/23

A moins d'un an

Entre 1 et 5 ans

172

638

114

475

A plus de 5 ans

278

423

Total

1 089

1 012

TABLEAU 84- DETTES FINANCIERES

En milliers d’euros

31/12/24

31/12/23

A moins d'un an

Entre 1 et 5 ans

A plus de 5 ans

Total

1 305

3 165

525

980

2 021

4 995

3 028

TABLEAU 85- RECONCILIATION DES VARIATIONS DE L’ENDETTEMENT FINANCIER BRUT AVEC LES

FLUX DE TRESORERIE LIES AUX ACTIVITES DE FINANCEMENT

En milliers d’euros

31/12/24

31/12/23

Solde à l’ouverture

4 040

3 000

(1 082)

(174)

3 822

Souscription d’emprunts net de frais

Remboursements d'emprunts

Remboursement des dettes de loyer

(865)

(92)

248

DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024

En milliers d’euros

31/12/24

31/12/23

Intérêts financiers payés

(159)

1 586

224

234

(78)

(1 035)

159

Flux de trésorerie liés aux opérations de financement par les

dettes financières

Coût de l’endettement financier

Augmentation des dettes locatives

Variation du dérivé

1 095

Autres

Solde à la clôture

6 084

4 040

18.1.1.4.9.3. Endettement financier net

L’endettement financier net de la Société correspond à l’endettement brut diminué de la trésorerie

et équivalents de trésorerie.

TABLEAU 86- ENDETTEMENT FINANCIER NET

En milliers d’euros

31/12/24

31/12/23

Endettement financier brut

Valeurs mobilières de placement

Disponibilités

6 085

(10 280)

(3 770)

(7 967)

4 040

(11 488)

(8 742)

(16 190)

Endettement financier net

Juste valeur des actifs et passifs financiers

La juste valeur se définit comme le prix qui serait reçu pour la vente d’un actif ou qui serait payé

pour le transfert d’un passif lors d’une transaction normale entre des intervenants du marché à la

date d’évaluation.

Un actif financier se définit comme l’existence d'un droit contractuel, d’un droit à (recevoir) un avan-

tage économique qui se traduira in fine par la réception d'un flux de trésorerie ou la remise d'un

instrument de capitaux propres (action ou autre). A ce titre, ne constituent pas des actifs financiers

les charges payées d'avance pour lesquelles l'avantage économique futur est la réception de biens

ou services plutôt que le droit de recevoir de la trésorerie ou un autre actif financier et les créances

d'impôts, qui ne représentent pas un droit contractuel, mais résultent d'obligations légales impo-

sées par les pouvoirs publics.

Un passif financier se définit comme :

•

une obligation contractuelle soit de remettre à une autre entité de la trésorerie ou un autre

actif financier, soit d'échanger des actifs ou des passifs financiers avec une autre entité à

des conditions potentiellement défavorables ;

ou comme un contrat qui sera ou pourra être réglé en instruments de capitaux propres de

l'entité elle-même et qui est :

un instrument non dérivé pour lequel l'entité est ou pourrait être tenue de livrer un nombre

variable d'instruments de capitaux propres de l'entité elle-même ; ou

un instrument dérivé qui sera ou pourra être réglé autrement que par l'échange d'un mon-

tant fixe de trésorerie ou d'un autre actif financier contre un nombre fixe d'instruments de

249

DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024

capitaux propres de l'entité elle-même. A cette fin, les instruments de capitaux propres de

l'entité n'incluent pas les instruments financiers remboursables au gré du porteur classés

comme instruments de capitaux propres selon IAS 32.16A et .16B, les instruments qui

imposent à l'entité une obligation de remettre à une autre partie une quote-part des actifs

nets de l'entité uniquement lors de la liquidation, et qui sont classés comme instruments de

capitaux propres selon IAS 32.16C et .16D, ou encore les instruments constituant des con-

trats de réception ou de livraison future d'instruments de capitaux propres de l'entité elle-

même.

•

Et qu’il doit exister une obligation contractuelle.

A ce titre, les produits différés ne constituent pas des passifs financiers.

La juste valeur est basée sur des données de marché et sur des modèles d'évaluation couramment

utilisés et peut être confirmée dans le cas d'instruments complexes par référence à des valeurs

cotées par des établissements financiers indépendants.

Techniques d’évaluation de la juste valeur

La norme IFRS 13 « Evaluation de la juste valeur » requiert de hiérarchiser les différentes tech-

niques de valorisation pour chacun des instruments financiers.

Les catégories sont définies comme suit :

•

Données d’entrée de niveau 1 : référence directe à des prix cotés (non ajustés) accessibles

sur des marchés actifs, pour des actifs ou des passifs identiques ;

•

Données d’entrée de niveau 2 : technique de valorisation reposant sur des données con-

cernant l’actif ou le passif, autres que les cours du marché inclus dans les données d’entrée

de niveau 1, qui sont observables directement ou indirectement ;

•

Données d’entrée de niveau 3 : technique de valorisation reposant sur des données non

observables.

TABLEAU 87 - VALEURS COMPTABLES ET JUSTES VALEURS PAR NIVEAU DES ACTIFS ET PASSIFS

FINANCIERS

31/12/24

31/12/23

Juste

valeur

par

autres

éléments

Instru-

ment

financier compta-

au coût

amorti

Juste

valeur

par

En milliers d’euros

Hiérarchie Valeur

Valeur

Juste

valeur

de juste

valeur

compta-

ble

résultat

global

Autres actifs financiers

non courants

Niveau 3

Niveau 1

1 859

Créances

1 859

2 152

Autres actifs financiers

courants

Trésorerie et équivalents

de trésorerie

14 051

15 964

4 607

1 181

1 477

14 051

15 964

4 607

1 181

1 477

14 051

20 320

22 420

2 946

4 495

1 094

Total actifs financiers

14 051

Dettes bancaires –

non courants

Niveau 3

4 607

1 181

1 477

Dettes fournisseurs et

comptes rattachés

Dettes bancaires - cou-

rants et trésorerie passive

250

DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024

31/12/24

31/12/23

Juste

valeur

par

autres

éléments

Instru-

ment

financier compta-

au coût

amorti

Juste

valeur

par

En milliers d’euros

Hiérarchie Valeur

Valeur

Juste

valeur

de juste

valeur

compta-

ble

résultat

global

Autres dettes

Niveau 3

1 189

776

9 311

Total passifs financiers

8 453

18.1.1.4.9.4. Gestion des risques financiers

Cadre de gestion des risques

La politique de gestion de la Société a pour objectif d’identifier et d’analyser les risques auxquels

la Société est confrontée, de définir les limites dans lesquelles les risques doivent se situer et les

contrôles à mettre en œuvre pour s’en assurer.

Risque de liquidité

•

Description du risque

Le risque de liquidité correspond au risque de ne pas pouvoir faire face à ses obligations de rem-

boursements liés aux passifs financiers.

•

Gestion du risque

L’activité fortement capitalistique de la Société l’a amenée à développer des approches basées

sur l’identification et l’anticipation des besoins financiers. La gestion de ces risques repose sur :

Un processus budgétaire faisant l’objet d’actualisations périodiques, principalement orienté

vers la gestion de trésorerie et le suivi des coûts sur les projets pluriannuels de recherche

et développement, partagé en interne entre les différents acteurs de l’entreprise, et super-

visé régulièrement par la gouvernance de la Société (Conseil d’Administration, Comité

d’audit) ;

La recherche de financements non dilutifs par l’équipe de direction, auprès de partenaires

nationaux (Bpifrance, Conseil Régional Nouvelle-Aquitaine, partenaires bancaires), euro-

péens (programmes ICOD et Feder), et étrangers (financements obtenus auprès du NIDA,

National Institute on Drug Abuse, part de l’Institut National de la Santé Américain, NIH) ;

La recherche de financements dilutifs, principalement menée par le Directeur Général de

la Société, auprès d’investisseurs spécialisés et des fonds qui accompagnent historique-

ment la Société.

La recherche de partenariats industriels menée par l’équipe de direction et par le Directeur

Général de la Société, auprès de groupes pharmaceutiques intéressés par le domaine thé-

rapeutique dans lequel opère la Société.

Lors de mise en place de financements importants (levées de fonds, partenariats industriels), les

fonds mis à disposition sont placés auprès des partenaires bancaires de la Société, sur des sup-

ports sans risque.

Au 31 décembre 2024, la Société a procédé à une revue spécifique de son risque de liquidité et

considère qu’elle est en mesure de faire face à ses échéances à venir jusqu’à la fin de l’année

2026, compte tenu des financements complémentaires en cours d’obtention.

251

DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024

Risque de taux

•

Description du risque

L’exposition au risque de taux d’intérêt est liée à l’existence d’un endettement à taux variable dont

le coût à moyen terme peut varier en fonction de l’évolution des taux d’intérêt.

•

Gestion du risque

Les dettes de la Société sont des dettes à taux fixe. Aelis Farma n’est pour le moment pas exposée

au risque de taux, mais pourrait y être exposée dans le cadre de la souscription de nouveaux

emprunts.

Risque de change

•

Description du risque

L’exposition au risque de change est liée à l’existence de dépenses dans une autre devise que

l’euro (principalement en dollar américain), monnaie fonctionnelle de la Société et de présentation

des états financiers.

•

Gestion du risque

En 2021, la Société a choisi de mettre en place une auto-couverture en dollar à la suite de l’en-

caissement des 30 millions de dollars de l’option de licence contractualisée avec Indivior PLC.

Ainsi, ces fonds en dollars serviront à financer les coûts futurs du programme de recherche réalisés

dans cette devise (études liées à AEF0117 aux Etats-Unis), constituant ainsi une couverture de

change naturelle.

A la clôture de l’exercice 2024, cette couverture de change naturelle reste en place, dans la mesure

où la Société bénéficie toujours d’une trésorerie disponible en dollars destinée à financer le coût

des études en cours aux Etats-Unis.

Risque de crédit

•

Description du risque

Le risque de crédit représente le risque qu’un client (ou une autre contrepartie à un actif financier)

n’honore pas ses obligations contractuelles.

•

Gestion du risque

Pour la Société, ce risque est considéré comme faible voire nul.

18.1.1.4.10. Note 10 : Autres passifs courants et non courants

TABLEAU 88 - AUTRES PASSIFS COURANTS ET NON COURANTS

En milliers d’euros

31/12/24

31/12/23

Autres

Passifs sur contrats non courants

Sous-total autres passifs non courants

Dettes fournisseurs et comptes rattachés

Dettes sociales

1 181

792

4 495

649

127

Dettes fiscales

Autres

318

252

DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024

En milliers d’euros

31/12/24

31/12/23

Passifs sur contrats courants

Sous-total autres passifs courants

Total autres passifs

960

3 666

8 938

3 329

3 366

TABLEAU 89 - DETTES FOURNISSEURS

En milliers d’euros

31/12/24

31/12/23

Dettes fournisseurs

1 181

4 495

Total dettes fournisseurs et comptes rattachés

1 181

4 495

Les dettes fournisseurs ont une échéance à moins d’un an à chaque clôture.

A la clôture de l’exercice 2024, les dettes fournisseurs concernent notamment les activités liées à

AEF0117 (finalisation de la Phase 2b et autres études cliniques en cours), ainsi que AEF0217 pour

la préparation de la Phase 2b (activités précliniques liées au produit pharmaceutique et préparation

de l’étude).

A la clôture de l’exercice 2023, les dettes fournisseurs correspondaient notamment aux contrats

de recherche et développement en cours et particulièrement AEF0117, pour les activités menées

en préparation de la Phase 3 (les optimisations en cours sur le principe actif, les études de toxicité

complémentaires) ainsi que le monitoring de la Phase 2b et les autres études cliniques en cours.

Pour AEF0217, elles concernent principalement le monitoring et les activités en cours pour la

Phase 1/2.

TABLEAU 90 - PASSIFS SUR CONTRATS

En milliers d’euros

31/12/24

31/12/23

Passifs sur contrats non courants

Passifs sur contrats courants

Total autres passifs

920

940

3 666

Les passifs sur contrats courants et non courants au 31 décembre 2024 se composent uniquement

de la subvention ICOD, pour 940 Keuros (473 Keuros en 2023), pour laquelle trois versements ont

été reçus (1.463 Keuros en 2021, 827 Keuros en 2022 et 554 Keuros en 2024) et pour laquelle les

dépenses ont été engagées à partir du premier semestre 2021.

Au 31 décembre 2023, ces autres passifs étaient composés de :

•

La part du revenu Indivior PLC correspondant à l’obligation de performance décrite en Sec-

tion 18.1.1.5.1 « Chiffre d’affaires », pour 2.678 Keuros. Elle était reconnue à l’avancement

par les coûts pendant l’exécution de la Phase 2b du programme AEF0117, soit entre le

2^èmesemestre 2021 et fin 2024. Au 31 décembre 2024, l’intégralité du revenu a été reconnu

en chiffre d’affaires.

•

La part des études refacturées sans marge, pour 516 Keuros dont l’exécution n’était prévue

qu’en 2024.

253

DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024

18.1.1.5.Notes relatives à l’état du résultat net

18.1.1.5.1. Note 1 : Information sectorielle

Conformément à la norme IFRS 8, l’information sectorielle est établie sur la base des données de

gestion interne utilisées pour l’analyse de la performance des activités et l’allocation des res-

sources.

Un secteur opérationnel est une composante distincte de l’entité qui est engagée dans la fourniture

de produits et services distincts et qui est exposée à des risques et une rentabilité différente des

risques et de la rentabilité des autres secteurs opérationnels.

La Société n’opère que sur un seul segment opérationnel correspondant à la recherche et au dé-

veloppement de traitements contre des maladies neurologiques. Les actifs, les passifs et la perte

opérationnelle présentée dans les états financiers sont relatifs aux activités de la Société localisée

en France.

18.1.1.5.2. Note 2 : Chiffre d’affaires

En application de la norme IFRS 15 « Produits des activités ordinaires tirés de contrats conclus

avec des clients », le chiffre d’affaires est évalué pour le montant de la contrepartie à laquelle la

Société s’attend à avoir droit dans un contrat conclu avec un client, à l’exclusion des sommes

perçues pour le compte de tiers. La Société comptabilise les produits des activités ordinaires

lorsqu’il transfère le contrôle d’un produit ou d’un service au client.

En juin 2021, la Société a conclu un contrat d’option de licence de AEF0117 avec le groupe leader

dans le traitement des addictions, Indivior PLC, par lequel Aelis Farma a consenti une option pour

une licence exclusive sur les familles de brevets EP12194704.8 et EP18305177.0 et sur le savoir-

faire associé. Ce contrat permet à Indivior PLC d’exploiter dans le monde entier un produit phar-

maceutique comprenant le composé AEF0117 ou certains autres dérivés de prégnénolone visés

par ces familles de brevets, dans les troubles liés à la consommation excessive de cannabis, les

addictions et d’autres comportements compulsifs.

Les rémunérations pour la Société prévues au contrat sont les suivantes :

•

A la signature du contrat, la Société a reçu un paiement forfaitaire de 30 millions de dol-

lars (droit d’option) ;

Si l’option est exercée par Indivior PLC, la Société recevra un second paiement forfaitaire

de 100 millions de dollars (droit de licence) ;

Des paiements conditionnels en fonction d’étapes d’avancement techniques réglemen-

taires puis commerciales pouvant atteindre 340 millions de dollars ;

Des royalties entre 12 et 20 % sur les ventes du médicament contenant AEF0117.

Les principes comptables appliqués aux revenus issus de ces contrats sont issus de la norme

IFRS 15. L’analyse détaillée du contrat a permis l’identification de deux obligations de performance

au sein de ce contrat :

•

1 : La communication des données relatives à la réalisation de l’étude clinique de Phase 2b

de AEF0117 et une étude de toxicité, pendant la période de l’option, pour laquelle Aelis

Farma doit engager ses meilleurs efforts, et dont les données complémentaires permettront

à Indivior PLC d’exercer l’option. Le revenu a été alloué à cette obligation de performance

en projetant les coûts futurs relatifs à la réalisation de la Phase 2b, incluant les coûts directs

254

DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024

de sous-traitance, les coûts directs des équipes affectées à la réalisation de ces études et

une quote-part des coûts indirects de structure, ainsi qu’une marge.

•

2 : L’option de licence consentie à Indivior PLC avec droit de retour, impliquant la mise à

disposition, en date de signature du contrat, de l’information relative au programme de

Recherche et Développement élaborée depuis l’origine du projet. Selon la méthode rési-

duelle, le revenu lié à cette deuxième composante est évalué comme la différence entre le

montant total reçu de 30 millions de dollars et le revenu associé à l’obligation 1. Il est re-

connu en chiffre d’affaires à la signature du contrat.

Ainsi, le revenu d’option de 30 millions de dollars, soit 24.616 Keuros, a été reconnu selon le ca-

lendrier suivant :

•

A signature du contrat, en juin 2021 : 7.921 Keuros

Et, pour le solde, soit 16.695 Keuros, au fur et à mesure de la reconnaissance des coûts

afférents à la réalisation de l’étude de Phase 2b et à l’étude de toxicité, soit à partir du 2^e

semestre 2021 pour les phases préparatoires, et jusqu’à finalisation de l’analyse des ré-

sultats fin 2024. A ce titre, 1.154 Keuros supplémentaires avaient été reconnus en 2021,

3.809 Keuros en 2022, 9.054 Keuros en 2023 et le solde, soit 2.678 Keuros en 2024.

A la clôture de l’exercice 2024, compte tenu de l’avancement des coûts, l’intégralité du revenu a

été reconnu en chiffre d’affaires. Le solde des produits constatés d’avance est donc nul en 2024.

À la suite de la publication des résultats préliminaires de l'étude de Phase 2b en septembre 2024,

Indivior PLC a indiqué qu'il n’avait pas l’intention d'exercer l'option qu'il avait acquise pour une

licence globale sur AEF0117. Aelis Farma recherchera de nouvelles formes de partenariats pour

faire avancer le développement de AEF0117.

TABLEAU 91 - CHIFFRE D’AFFAIRES

En milliers d’euros

31/12/24

31/12/23

Ventes de services

2 678

9 054

Total chiffre d’affaires

2 678

9 054

18.1.1.5.3. Note 3 : Autres produits des activités ordinaires

Le poste « Autres produits des activités ordinaires » inclut notamment l’impact des subventions

publiques liées ou non à des actifs, y compris le Crédit d’Impôt Recherche.

Du fait de la nature de ses activités de recherche, Aelis Farma reçoit un certain nombre d’aides en

provenance de l’Etat, de collectivités territoriales ou d’autres organisations publiques français ou

étrangers. Le traitement de ces ressources est encadré par la norme IAS 20 « Comptabilisation

des subventions publiques et informations à fournir sur l’aide publique ».

Subventions publiques

Les subventions publiques ne sont pas comptabilisées tant qu’il n’existe pas une assurance rai-

sonnable que la Société se conformera aux conditions attachées aux subventions et que les sub-

ventions seront reçues.

Les subventions publiques sont comptabilisées en résultat net sur une base systématique sur les

périodes au titre desquelles la Société comptabilise en charges les frais connexes que les subven-

tions sont censées compenser.

255

DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024

Plus précisément, les subventions publiques liées à des investissements en actifs non courants

sont initialement comptabilisées en produits différés, puis progressivement rapportées au résultat

sur la durée d’utilité des actifs non courants financés au niveau du poste « Autres produits des

activités ordinaires ».

Les subventions publiques couvrant des dépenses opérationnelles sont, elles, directement recon-

nues en « Autres produits des activités ordinaires » au titre de l’exercice d’engagement des charges

qu’elles couvrent.

Les subventions obtenues par la Société sont les suivantes :

•

Une subvention européenne au titre du programme opérationnel FEDER-FSE Aquitaine

2014-2020, d'un montant de 400 Keuros, a été attribuée en 2020 et versée à hauteur de

200 Keuros sur l'exercice 2021. Cette subvention est rapportée au compte de résultat sur

la base de l'avancement des travaux financés, soit 109,4 Keuros au titre de l'exercice 2020

et 193 Keuros au titre de l'exercice 2021. Le programme s’est terminé au 30 juin 2022,

ainsi 98 Keuros ont été comptabilisés au résultat sur l’exercice. Le solde de cette subven-

tion a été reçu en 2023 pour 200 Keuros.

•

Une subvention européenne au titre du programme opérationnel Horizon 2020, d'un mon-

tant maximum de 5.989,8 Keuros, a été attribuée en 2021 au programme ICOD visant à

financer le programme de développement pré-clinique et clinique de AEF0217 dans le syn-

drome de Down sur les exercices 2021 à 2025. Ce financement est accordé à un consor-

tium dont Aelis Farma est un des contributeurs principaux : le financement accordé direc-

tement à la Société, d’un montant total de 3.347,1 Keuros, représente 55.88 % du budget

total du programme ICOD. A ce titre, la Société a encaissé une avance à hauteur de

1.463,5 Keuros sur l'exercice 2021, 827,2 Keuros sur l’exercice 2022 puis 554,4 Keuros

sur l’exercice 2024. Cette subvention est rapportée au compte de résultat sur la base de

l'avancement des travaux financés, soit un montant total cumulé de 1.865,5 Keuros au 31

décembre 2024 (dont 47,6 Keuros au titre de l’exercice 2024). Le solde est comptabilisé

en produits constatés d’avance à court terme (940 Keuros) et long terme (20 Keuros) au

passif du bilan.

Financement du NIH-NIDA

La Société est co-adjudicataire, avec l’Université de Columbia, d’une subvention du NIDA (National

Institute on Drug Abuse, Institut faisant partie du NIH, l’Institut National de la Santé des États-Unis),

d’un montant total de 4,5 millions de dollars. Elle vise notamment à financer sur trois ans (2022-

2024) les études pré-cliniques et cliniques complémentaires de AEF0117 dans la perspective de

préparer le composé pour la Phase 3. En tant que contributeur du programme, la Société bénéficie

d’un financement direct à hauteur 2,7 millions de dollars, soit 59,6 % du budget total.

Ces fonds, versés par le NIDA à l’Université de Columbia, qui en est le gestionnaire, sont destinés

intégralement à financer le plan de développement de AEF0117 dans l'addiction au cannabis décrit

ci-dessus. Ils ne font l'objet d'aucune contrepartie : les résultats de ces recherches seront exclusi-

vement la propriété de la Société.

Sur un plan opérationnel, un programme de répartition de la réalisation et supervision des études

a été mis en place : certains prestataires sont payés directement par l’Université de Columbia

(aucun montant ne transitant alors par la comptabilité de la Société), d'autres sont pilotés par la

Société qui rémunérera ces prestataires et obtiendra de Columbia University le remboursement

intégral de ces prestations.

256

DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024

Au 31 décembre 2024, les montants des prestations liées à ces études cliniques s'élèvent à

2.616 milliers de dollars. Conformément aux modalités décrites ci-avant et en application de norme

IAS 20, les refacturations correspondantes ainsi que la commission contractuelle rémunérant la

Société pour sa prestation, ont été comptabilisés en « Autres produits des activités ordinaires »

pour un montant total de 1.099 Keuros en 2022, 751 Keuros en 2023 et 371 Keuros en 2024.

Avances remboursables

Le traitement des avances remboursables est décrit dans la Note 9, à la Section

18.1.1.4.9.2 « Passifs financiers ».

Crédit d’impôt recherche

Aelis Farma bénéficie du crédit d’impôt recherche (CIR) en application de la législation fiscale fran-

çaise, accordé par l’Etat dans le but de favoriser la recherche scientifique et technique

Le montant du CIR :

•

Peut être déduit de l’impôt sur le résultat dû au titre de l’année où il a été octroyé, ainsi que

pour les trois exercices suivants ; ou

•

Dans certaines circonstances, il peut également être remboursé à la Société pour sa part

excédentaire.

La Société considère que le CIR est une subvention publique au sens de la norme IAS 20, étant

donné que la Société peut en bénéficier indépendamment de ses paiements d’impôt sur le résultat.

La Société comptabilise cette créance dans les autres créances courantes, étant donné le délai de

remboursement attendu. Les crédits d’impôt recherche sont comptabilisés au poste « Autres pro-

duits des activités ordinaires ».

Autres études refacturées

Dans le cadre de l’accord d’option de licence signé, Indivior PLC et la Société ont conclu des

accords complémentaires visant à réaliser des activités non cliniques réglementaires nécessaires

à la fois au lancement de la Phase 3 et à la mise sur le marché de AEF0117. Ces activités sont

opérationnellement menées par la Société et sont refacturées sans marge.

TABLEAU 92 - AUTRES PRODUITS DES ACTIVITES ORDINAIRES

En milliers d’euros

31/12/24

31/12/23

Crédit Impôt Recherche

1 663

419

1 597

442

Subventions rapportées au résultat

Autres

802

1 265

3 304

Autres produits des activités ordinaires

2 884

18.1.1.5.4. Note 4 : Frais de Recherche et Développement

Comme précisé ci-avant en Section 18.1.1.3.2 « Base de préparation », la Société a opté pour une

présentation de ses charges par fonction.

Le poste « Frais de Recherche et Développement » inclut les charges directement imputables aux

activités de Recherche et Développement menés par Aelis Farma. Ce poste recouvre les coûts

suivants :

•

Coût des matières premières utilisées par le laboratoire de la Société ;

257

DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024

•

Autres achats et charges externes correspondant principalement aux frais de sous-trai-

tance dédiés aux programmes de Recherche et Développement et aux achats de matières

premières et consommables nécessaires aux tests ; les dotations aux amortissements et

dépréciations liées aux matériels et coûts de développement activés ;

•

Charges de personnel correspondant aux salaires et charges des équipes dédiées à la

recherche ;

Propriété intellectuelle correspondant aux redevances de maintien des brevets et coûts de

dépôts et redevances sur revenus de licence versés aux détenteurs des brevets.

TABLEAU 93 - FRAIS DE RECHERCHE ET DEVELOPPEMENT

En milliers d’euros

31/12/24

31/12/23

Coût des matières premières

Autres achats et charges externes

Charges de personnel

(170)

(6 991)

(2 371)

(410)

(140)

(13 907)

(2 002)

(163)

Propriété intellectuelle

Frais de Recherche et Développement

(9 942)

(16 212)

18.1.1.5.5. Note 5 : Frais généraux et administratifs

Comme précisé ci-avant en Section 18.1.1.3.2 « Base de préparation », la Société a opté pour une

présentation de ses charges par fonction.

Ce poste recueille toutes les dépenses administratives et de frais généraux, y compris les salaires

et charges des équipes dédiées ainsi que toutes les autres charges opérationnelles courantes non

affectées aux frais de Recherche et Développement.

TABLEAU 94 - FRAIS GENERAUX ET ADMINISTRATIFS

En milliers d’euros

31/12/24

31/12/23

Charges de personnel

(2 051)

(1 304)

(3 355)

(1 510)

(1 097)

(2 607)

Autres achats et charges externes

Frais généraux et administratifs

18.1.1.5.6. Note 6 : Charges de personnel

Les avantages du personnel sont les contreparties de toutes formes accordées par la Société pour

les services rendus par les membres de son personnel ou pour la cessation de leur emploi.

Ces avantages, évalués conformément à la norme IAS 19 « Avantages du personnel », se décom-

posent en quatre catégories :

•

Avantages à court terme (congés payés, congés maladie, primes…),

Avantages postérieurs à l’emploi (indemnités de départ à la retraite, retraite du régime de

la sécurité sociale et retraites complémentaires),

•

Autres avantages à long terme (médailles du travail, conges liés à l’ancienneté), et

Indemnités de fin de contrat de travail.

258

DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024

Les avantages à court terme correspondent aux avantages du personnel dont le règlement intégral

est attendu dans les 12 mois qui suivent la date de clôture de l’exercice où les membres du per-

sonnel ont rendu les services correspondants. Ils sont comptabilisés dans les dettes courantes et

enregistrés en charge lorsque le service est rendu par le salarié.

Les charges de personnel, par nature, présentées ci-dessous, comprennent les charges de per-

sonnel relatives à la recherche et développement, ainsi qu’aux frais généraux et administratifs.

TABLEAU 95 – CHARGES DE PERSONNEL

En milliers d’euros

31/12/24

31/12/23

Rémunération du personnel

(2 764)

(1 006)

(618)

(2 306)

(827)

(359)

(19)

Charges sociales

Paiements fondés sur des actions

Charges au titre des régimes d'avantages postérieurs à l'emploi

Total charges de personnel

(33)

(4 421)

(3 512)

TABLEAU 96 – EFFECTIFS

Effectifs

31/12/24

31/12/23

Cadres

Employés

Apprentis

Total effectifs à la clôture

18.1.1.5.7. Note 7 : Dotations aux amortissements et aux provisions

TABLEAU 97 - DOTATIONS AUX AMORTISSEMENTS ET AUX PROVISIONS

En milliers d’euros

31/12/24

31/12/23

Amortissements des immobilisations incorporelles

Amortissements des droits d'utilisation

(0)

(183)

(85)

(107)

(61)

Amortissements des immobilisations corporelles

Sous-total dotations aux amortissements des immobilisations corporelles

et incorporelles

(268)

(168)

Autres provisions

Sous-total dotations nettes aux provisions

Total dotations et reprises sur amortissements, dépréciations et provisions

(268)

(168)

18.1.1.5.8.Note 8 : Produits et charges opérationnels non courants

Afin de faciliter la lecture du compte de résultat et de la performance de la Société, transactions

qui, de par leur caractère inhabituel ou particulièrement significatif, sont de nature à fausser la

lecture de la performance économique de l'entreprise, sont affectés à la ligne du résultat opéra-

tionnel intitulée « Produits et charges opérationnels non courants ».

Il s’agit de produits et charges non usuels par leur fréquence, leur nature ou leur montant tels que

des produits ou charges représentatifs de litiges significatifs et non récurrents, de pénalités, de

dépréciations et/ou de cessions d’immobilisations.

259

DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024

La Société n’a pas enregistré de produits et charges opérationnels non courants au titre des exer-

cices 2024 et 2023.

18.1.1.5.9. Note 9 : Résultat financier

Le résultat financier est composé du coût de l’endettement financier et des autres produits et

charges financières. Le coût de l’endettement financier net est composé des charges d’intérêts sur

emprunt et dettes locatives ainsi que des produits de trésorerie et équivalents de trésorerie.

TABLEAU 98 - COUT DE L'ENDETTEMENT FINANCIER NET

En milliers d’euros

31/12/24

31/12/23

Produits de trésorerie et d'équivalents de trésorerie

Variation de valeur des actifs à la juste valeur par résultat

Charges d'intérêts sur emprunts

493

(31)

(179)

(46)

238

419

(125)

(32)

295

Charges d'intérêts sur dettes locatives

Total coût de l'endettement financier net

Au 31 décembre 2024 et 31 décembre 2023, les produits de trésorerie correspondent aux intérêts

des placements financiers de la Société (dépôts à terme, OPCVM…). Ils comprennent également

la juste valeur des parts d’OPCVM.

TABLEAU 99 - TOTAL PRODUITS ET CHARGES FINANCIERS

En milliers d’euros

31/12/24

31/12/23

Gains (pertes) de change

1 094

Variations de la juste valeur des instruments financiers

Coût financier net lié à l’actualisation des provisions pour retraites

Total autres produits et charges financiers

(3)

(2)

1 092

Au 31 décembre 2023, les dépenses ayant fait l’objet de la couverture de change naturelle mise

en place en 2021, avaient été engagées, ainsi la différence de change relative à ces dépenses en

devises avait été rapportée au compte de résultat, représentant un gain de change de 1.264 Keu-

ros.

18.1.1.5.10. Note 10 : Impôts sur le résultat

L’impôt sur le résultat est égal au montant total de l'impôt courant et de l'impôt différé inclus dans

la détermination du résultat de la période. Il est comptabilisé en résultat sauf s’il se rattache à un

regroupement d’entreprises ou à des éléments qui sont comptabilisés directement en capitaux

propres ou en autres éléments du résultat global.

18.1.1.5.10.1.Impôt exigible

L’impôt exigible (courant) est le montant des impôts sur les bénéfices payables (récupérables) au

titre du bénéfice imposable (perte fiscale) d'un exercice et doit être comptabilisé en tant que passif

dans la mesure où il n'est pas payé. Si le montant déjà payé au titre de la période et des périodes

précédentes excède le montant dû pour ces périodes, l'excédent doit être comptabilisé en tant

qu'actif.

260

DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024

Les passifs (actifs) d'impôt exigible de la période et des périodes précédentes sont évalués au

montant que l'on s'attend à payer ou à recouvrer auprès des administrations fiscales en utilisant

les taux d'impôt et les réglementations fiscales adoptées ou quasi adoptées à la date de clôture

dans chaque pays où la Société est présente.

La CVAE répond, selon l’analyse de la Société, à la définition d’un impôt tel que défini par la norme

IAS 12 « Impôts sur le résultat » et est donc présentée sur la ligne Impôts sur le résultat dans l’état

du résultat net.

TABLEAU 100 - DETAIL DE L'IMPOT COMPTABILISE EN RESULTAT NET

En milliers d’euros

31/12/24

31/12/23

Impôt courant

(8)

(3)

Impôts différés

Total impôts sur les bénéfices

(8)

(3)

Le taux d’impôt standard sur les bénéfices des sociétés appliqué au résultat net présenté est de

25 % en 2023 (2022 : 25 %).

TABLEAU 101 - RAPPROCHEMENT ENTRE TAUX D'IMPOT EFFECTIF ET TAUX D'IMPOT APPLICABLE -

ANALYSE DE LA CHARGE D'IMPOT

En milliers d’euros

31/12/24

31/12/23

Résultat avant impôt

(7 448)

25 %

1 862

(154)

103

(5 075)

25 %

1 269

(90)

Taux d’imposition applicable à la société mère

Produit / charge d’impôt théorique

Charges et produits liés aux paiements en actions

Honoraires imputés sur prime d’émission

Autres différences temporaires

Crédit d’impôt recherche

(83)

416

(52)

399

(3)

CET

(6)

Contrat de liquidité

266

Impact résultant de déficits reportables non activés ou dépréciés

Impôts différés actifs non activés

Différence de taux d’impôt

(2 411)

(1 505)

(21)

Impôts sur les bénéfices

(8)

(3)

Résultat net

(7 456)

(5 078)

18.1.1.5.10.2.Impôts différés

L’impôt différé résulte des différences temporelles entre les valeurs comptables des actifs et des

passifs et leurs bases fiscales.

Les actifs et passifs d’impôt différé sont évalués aux taux d’impôt attendus sur l’exercice au cours

duquel l’actif sera réalisé ou le passif éteint et qui ont été adoptés ou quasi-adoptés à la date de

clôture. En cas de changement de taux d’impôt, les impositions différées font l’objet d’un ajuste-

ment au nouveau taux en vigueur et l’ajustement est imputé au compte de résultat sauf s’il se

261

DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024

rapporte à un élément comptabilisé en capitaux propres ou en autres éléments du résultat global,

notamment les écarts actuariels.

Les impôts différés sont revus à chaque clôture pour tenir compte des éventuels changements de

législation fiscale et des perspectives de recouvrement des différences temporelles déductibles.

Un actif d’impôt différé n’est comptabilisé que dans la mesure où il est probable que la Société

disposera d’impôts différés passifs de même maturité ou de bénéfices futurs imposables sur les-

quels cet actif pourra être imputé dans un horizon prévisible. La détermination du montant des

impôts différés actifs pouvant être reconnus nécessite que le management fasse des estimations

à la fois sur la période de consommation des reports déficitaires, et sur le niveau des bénéfices

imposables futurs, au regard des stratégies en matière de gestion fiscale.

Les actifs et passifs d’impôts différés ne sont pas actualisés.

Les actifs et les passifs d’impôt différé sont compensés si la Société a un droit juridiquement exé-

cutoire de compenser des actifs et des passifs d’impôt exigible et s’ils sont liés à des impôts sur le

résultat, prélevés par la même administration fiscale et que la Société a l’intention de régler le

montant net de ses actifs et passifs d’impôt exigible.

Actifs et passifs d’impôts différés

Le tableau suivant présente les principaux actifs et passifs d’impôt différé comptabilisés par la

Société et leur évolution durant la période de présentation de l’information financière considérée

et la précédente.

TABLEAU 102- ACTIFS ET PASSIFS D'IMPOTS DIFFERES 2022-2023

Autres élé-

En milliers d’euros

31/12/22

Résultat

ments du ré-

sultat global

31/12/23

Contrats de location

Provisions pour retraite et

engagements assimilés

Instruments financiers / aides

publiques

102

6 972

7 051

Frais d'acquisitions

2 359

27 901

37 297

2 359

33 922

43 465

Déficits reportables

6 021

6 152

Base impôts différés

Présentés sous :

Impôts différés actifs

9 324

(9 324)

1 538

(1 538)

(6)

10 866

(10 866)

Dépréciation Impôts Différés actifs

Impôts différés actifs nets

262

DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024

TABLEAU 103 - ACTIFS ET PASSIFS D'IMPOTS DIFFERES 2023-2024

Autres élé-

ments du ré-

sultat global

En milliers d’euros

31/12/23

Résultat

31/12/24

Contrats de location

Provisions pour retraite et

engagements assimilés

Instruments financiers / aides

publiques

102

140

7 051

2 359

33 922

43 465

7 117

2 359

43 565

53 241

Frais d'acquisitions

Déficits reportables

9 643

9 775

Base impôts différés

Présentés sous :

Impôts différés actifs

10 866

(10 866)

2 444

(2 444)

(1)

13 310

(13 310)

Dépréciation Impôts Différés actifs

Impôts différés actifs nets

Les conditions de la norme IAS 12 étant remplies par la Société au regard de l’imposition de ses

résultats, réalisée en France uniquement, une compensation est opérée entre actifs et passifs

d’impôt différé.

Actifs d’impôt : à la date de clôture de l’exercice 2024, la Société disposait de pertes fiscales non

utilisées de 43.635 Keuros (à fin 2023 : 33.929 Keuros) qu’elle pourra imputer à des bénéfices

futurs sur une durée illimitée sur les années suivantes dans la limite des plafonds de déductibilité

annuelle.

Au 31 décembre 2023 et au 31 décembre 2024 aucun actif d’impôt différé n’a été comptabilisé car

il n’était pas considéré probable que des bénéfices imposables futurs seront réalisés.

18.1.1.5.10.3.Positions fiscales incertaines liées à l’impôt sur le résultat

Conformément à l’interprétation IFRIC 23 « Incertitudes relative au traitements fiscaux », un actif

ou un passif d’impôt est constaté en cas d’incertitude sur le traitement de l’impôt sur le résultat.

Dès lors qu’il est probable qu’une administration fiscale n’acceptera pas un traitement fiscal incer-

tain, la Société constate un passif d’impôt sans prise en compte de la probabilité de non-détection

par les autorités fiscales. Inversement, si la Société estime probable qu’une administration fiscale

remboursera un impôt payé, une créance d’impôt est constatée. Les actifs et passifs ayant trait à

ces incertitudes sont estimés au cas par cas en fonction du montant le plus probable.

La Société n’a pas identifié de position fiscale incertaine significative au regard de l’impôt sur le

résultat.

18.1.1.6.Note relative au tableau des flux de trésorerie

Le tableau de flux de trésorerie est établi conformément à la norme IAS 7 « Tableau des flux de

trésorerie ». Il distingue ainsi les flux issus de l’activité de ceux provenant des opérations d’inves-

tissements et de financement.

Les flux de trésorerie issus des activités sont présentés en utilisant la méthode indirecte. Selon

cette méthode, ils se déterminent en ajustant le résultat net pour tenir compte des effets des

263

DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024

variations durant la période dans les stocks et dans les créances et dettes d’exploitation (BFR)

ainsi que des éléments sans effet sur la trésorerie, principalement les amortissements, les provi-

sions et les impôts différés.

Les flux de trésorerie des opérations d’investissements correspondent essentiellement aux sorties

de trésorerie effectuées pour l’acquisition d’immobilisations et aux entrées de trésorerie découlant

de la cession d’immobilisations.

Les flux de trésorerie des opérations de financements correspondent principalement aux émissions

d’emprunts et aux remboursements en trésorerie des montants empruntés.

Les flux de trésorerie provenant des impôts sur le résultat sont présentés séparément et classés

comme des flux opérationnels de trésorerie, à moins qu'ils ne puissent être spécifiquement ratta-

chés aux activités de financement et d'investissement.

TABLEAU 104- FLUX DE TRESORERIE GENERES PAR L'ACTIVITE

31/12/24

12 mois

31/12/23

12 mois

En milliers d’euros

Résultat net

(7 456)

(5 078)

Elimination des amortissements des immobilisations corporelles et

incorporelles

268

168

Dotations aux provisions nettes de reprises

Charge liée aux paiements fondés sur des actions

Charge liée aux indemnités de fin de carrière

618

359

Neutralisation de l’impact du retraitement des subventions publiques

sur le résultat net

Reclassement des produits et des charges d’intérêts

(353)

(1 465)

Variation de la juste valeur des instruments financiers

Capacité d’autofinancement avant coût de l’endettement

financier net et impôts

(6 807)

(5 918)

Variation du besoin en fonds de roulement

Crédit impôt recherche et impôts sociétés de l’exercice

Crédit d’impôt recherche encaissé (n-1)

(4 966)

(1 663)

1 597

(7 677)

(1 489)

2 121

Charge d’impôt sur le résultat

Flux de trésorerie générés par les activités opérationnelles

(11 831)

(12 959)

La consommation nette de trésorerie générée par l’activité s’est élevée à (11.831) Keuros au 31

décembre 2024, contre (12.959) Keuros au titre de l’exercice clos le 31 décembre 2023.

Cette consommation nette de trésorerie est principalement due aux dépenses et frais de Re-

cherche et Développement qui se sont élevées à 9.942 Keuros en 2024 et 16.212 Keuros en 2023,

lesquelles sont partiellement contrebalancées par les encaissements de CIR de l’exercice précé-

dent. Ainsi la Société a obtenu le remboursement des CIR 2023 et 2022 respectivement en juillet

2024 et en octobre 2023 pour 1.597 Keuros et 2.121 Keuros.

264

DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024

Il est à noter qu’au 31 décembre 2023 la Société avait enregistré un gain de change de 1.264

Keuros du fait de l’application de la comptabilité de couverture, tel que décrit dans la Section

18.1.1.3.5.2.

TABLEAU 105 - FLUX DE TRESORERIE LIES AUX ACTIVITES D'INVESTISSEMENTS

31/12/24

12 mois

31/12/23

12 mois

En milliers d’euros

Acquisition d’immobilisations incorporelles et corporelles

(190)

(88)

Flux de trésorerie liés aux activités d’investissement

(190)

(88)

Au 31 décembre 2024, les principaux flux de trésorerie liés aux activités d’investissement ont trait

principalement aux investissements dans l’équipement du nouveau laboratoire de la Société.

TABLEAU 106 - FLUX DE TRESORERIE LIES AUX ACTIVITES DE FINANCEMENT

31/12/24

12 mois

31/12/23

12 mois

En milliers d’euros

Augmentation de capital

4 488

(412)

127

Frais relatifs aux opérations sur le capital

Emission d’emprunt obligataire net de frais

Souscription de Bons de Souscription d’Actions

Emission d’emprunt bancaire

1 500

(1 082)

(152)

Encaissement d’avances et prêts à l’innovation

Remboursement d’emprunts bancaires et de prêts à l’innovation

Remboursement de la dette sur obligations locatives

Remboursement de découvert bancaire

Intérêts financiers bruts versés

(884)

(83)

(190)

493

(78)

451

(501)

(967)

Intérêts financiers reçus sur placement

Autres flux de financement

(376)

5 808

Flux de trésorerie liés aux activités de financement

Les flux nets de trésorerie liés aux activités de financement pour les exercices clos les 31 décembre

2024 et 31 décembre 2023 se sont élevés respectivement à 5.808 Keuros et (967) Keuros.

Les flux significatifs sur l’exercice 2024 sont liés :

•

A l’augmentation de capital réalisée par voie d’offre réservée, en juillet 2024, d’un montant

brut de 4,5 Meuros, représentant 448.824 actions nouvelles (tel que décrit dans la section

18.1.1.2 « Faits marquants de l’exercice »). Dans le cadre de cette opération notamment,

un montant de 412 Keuros de frais a été imputé sur la prime d’émission.

•

A la souscription d’un emprunt bancaire avec le Crédit Agricole, d’un montant de 1,5 Meu-

ros et d’un prêt Innovation R&D avec Bpifrance pour un montant de 1,5 Meuros. Les con-

ditions de ces prêts sont détaillées dans la section 18.1.1.2 « Faits marquants de l’exer-

cice » et 18.1.1.4.9.2 « Passifs financiers ».

265

DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024

•

Aux apports complémentaires en espèces, pour 375 Keuros, au contrat de liquidité mis en

œuvre avec Invest Securities à compter du 27 décembre 2022. Ces opérations ont été

réalisées afin d’assurer l’animation et la liquidité des titres, conformément aux prescriptions

du paragraphe 1 de l’article 4 de la Décision AMF n°2021-01 du 22 juin 2021.

Aux intérêts des placements financiers (dépôts à terme, OPCVM, …).

Les remboursements d’emprunts sur la période correspondent :

•

Au remboursement des prêts de la Société en cours, dont 274 Keuros au titre des deux

Prêts Garantis par l’Etat contractés à parts égales auprès de Bpifrance et du Crédit Agricole

pour un montant total de 1.100 Keuros, 200 Keuros au titre du prêt de 1.000 Keuros attribué

par Bpifrance en 2018 et 57 Keuros au titre du prêt de 1.500 Keuros attribué par Crédit

Agricole en 2024 ;

•

Au remboursement de prêts à l’innovation attribuées par la Région Nouvelle-Aquitaine et

d’avances remboursables attribuées par Bpifrance, pour des montants respectifs de 280

Keuros et 270 Keuros.

Effet des variations du cours de change

Les incidences des variations des cours des devises pour les exercices clos les 31 décembre 2024

et 31 décembre 2023 se sont élevés respectivement à 53 Keuros et (170) Keuros.

Au 31 décembre 2024, la trésorerie et équivalent de trésorerie s’élevait à 14 051 Keuros en dimi-

nution de 6.160 Keuros par rapport au 31 décembre 2023, compte tenu des flux générés par l’ac-

tivité opérationnelle de la Société, partiellement compensés par des flux de financement corres-

pondant principalement aux nouveaux financements dilutifs et non dilutifs obtenus en 2024.

18.1.1.7.Evènements postérieurs à la clôture

Aucun évènement postérieur à la clôture n’est susceptible d’affecter les évaluations retenues dans

les comptes annuels clos au 31 décembre 2024.

Les événements suivants sont cependant à noter :

Attribution d’un prêt de la Caisse d’Epargne

La Société a été attributaire en mars 2025 d’un prêt bancaire avec la Caisse d’Epargne Aquitaine

Poitou-Charentes pour un montant de 1.500.000 euros. L'emprunt, qui porte un taux d’intérêt de

5,3% sera remboursé selon un échéancier de 48 mensualités comprenant l'amortissement du ca-

pital et le paiement des intérêts. L’échéance du prêt est fixée en avril 2029.

Publication des analyses définitives des résultats de Phase 2b avec AEF0117

Les analyses finales, publiées le 26 mars 2025, montrent que :

•

AEF0117 est bien toléré et dépourvu des effets indésirables des antagonistes du récepteur

CB₁. La dose la plus élevée de AEF0117 (1mg) augmente, de façon non-statistiquement

significative, la proportion de répondeurs (+100% vs placebo) pour le critère principal de

jugement (utilisation de cannabis ≤1 jours par semaine) et réduit de façon presque statisti-

quement significative (-16% vs placebo ; P=0.077) le nombre de jour d’utilisation canna-

bis par semaine.

•

Chez le sous-groupe de patients avec une forte motivation à arrêter l’utilisation de canna-

bis, les effets de AEF0117 sont plus importants à la fois sur le critère principal de jugement

(+228% vs placebo), sur le nombre de jours d’utilisation de cannabis par semaine (-55%

266

DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024

vs placebo; P=0.038) et sur les sommes dépensées, par jour d’utilisation, pour acheter du

cannabis (-76% vs placebo P=0.029).

•

Comme déjà observé dans la Phase 2a, ces données confirment que AEF0117 est phar-

macologiquement actif et fournissent ainsi une validation supplémentaire de l’activité de la

nouvelle classe de médicaments développée par Aelis Farma, « les Inhibiteurs Spécifiques

de Signalisation du récepteur CB₁(CB₁-SSi) ».

Ces analyses finales constituent la base pour la mise en place de nouveaux partenariats

permettant d’avancer le développement de AEF0117.

18.1.1.8.Engagements hors bilan

18.1.1.8.1. Engagements reçus

Engagements reçus directement par la Société : Néant.

18.1.1.8.2. Engagements donnés

La Société a signé plusieurs contrats de licence exclusive de brevets avec des établissements

publics. Ces contrats comportent des clauses de versement de « milestones » en fonction d'étapes

de développement, et de royalties en fonction de ventes futures. Ils mettent à la charge d'Aelis

Farma la responsabilité et le financement des coûts de dépôt, de maintenance et de défense de

ces brevets.

Au cours de l’exercice 2024, la Société a conclu un contrat de prêt avec le Crédit Agricole pour un

montant total de 1,5 Meuros, contre-garanti par Bpifrance à hauteur de 50% et assorti d’un nantis-

sement du fonds de commerce.

18.1.1.9.Transactions avec les parties liées

Selon la norme IAS 24 « Information relative aux parties liées », une partie liée est une personne

ou une entité qui est liée à l’entité présentant ses états financiers.

Il peut s’agir des personnes suivantes :

•

Une personne ou entreprise qui exerce un contrôle sur la Société ;

Une entreprise associée du groupe ;

Une co-entreprise (« joint-venture ») ;

Un membre important de l’équipe de gestion de l’entreprise (ou un membre de sa famille).

Une transaction avec une partie liée implique un transfert de biens, services ou d’obligations entre

la Société et cette partie liée.

TABLEAU 107- REMUNERATION DES PRINCIPAUX DIRIGEANTS MANDATAIRES SOCIAUX DE LA SA

Rémunération de Pier Vincenzo Piazza

En euros

31/12/24

31/12/23

Avantages du personnel à court terme

458 614

473 614

Avantages postérieurs à l'emploi

Avantages fondés sur des actions*

Indemnités de cessation d'emploi

Total rémunération

458 614

473 614

267

DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024

(*) Conformément à IFRS 2

Le Directeur Général bénéficie d’une indemnité égale à 6 mois de rémunération brute (basée sur

la rémunération annuelle qui comprend la rémunération fixe, la rémunération variable et s’il y a lieu

les rémunérations exceptionnelles) en cas de cessation de ses fonctions résultant d’une décision

du Conseil d’Administration.

TABLEAU 108- AUTRES TRANSACTIONS AVEC LES PARTIES LIEES

Autres transactions avec les parties liées

En milliers d’euros

Note

31/12/24

31/12/23

Prestation de conseil Thomas Conseil SPRL

Total achats de prestations aux parties liées

a. Le Conseil d’Administration, dans sa séance du 26 avril 2019, a autorisé la Société à conclure un contrat de

consulting avec la société Thomas Conseil SPRL. M. François Thomas, président de la société Thomas Conseil

SPRL, est un membre du Conseil d’Administration de la Société.

L’objet du contrat est de fournir une assistance à Aelis Farma en matière de recherche de financements, et une

assistance à la négociation. Ce contrat a été conclu pour l’année 2019, sans tacite reconduction.

Un nouveau contrat similaire a été formé entre les parties le 13 janvier 2020 pour la période courant jusqu'au 31

décembre 2020, puis renouvelé en 2021, avec une révision du montant des honoraires dus au titre de l’exercice.

Le contrat a été renouvelé pour l’exercice 2022 par une décision du Conseil d’Administration du 31 janvier 2022,

avec une révision de la rémunération portée à 30.000 euros HT Pour l’exercice 2023 et l’exercice 2024, le Conseil

d’Administration avait pris la décision respectivement le 31 mars 2023 et le 2 avril 2024 de renouveler le contrat

aux mêmes conditions que pour l’exercice 2022.

18.1.1.10. Honoraires du commissaire aux comptes

TABLEAU 109 - HONORAIRES DU COMMISSAIRE AUX COMPTES

En euros

31/12/24

31/12/23

Commissariat aux comptes, certification, examen des comptes individuels

Services autres que la certification des comptes

Total Honoraires

108 030

92 919

108 030

92 919

268

DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024

18.1.2. Etats financiers annuels historiques de la Société établis

conformément aux principes comptables français pour

l’exercice clos le 31 décembre 2024

TABLEAU 110- BILAN ACTIF

Amortis-

sements

31/12/24

Net

31/12/23

Net

En euros

Brut

Déprécia-

tions

Immobilisations incorporelles

Concessions, brevets, droits similaires

Total Immobilisations incorporelles

Immobilisations corporelles

190 671

545

190 125

190 139

190 671

545

190 125

190 139

Installations techniques, mat. et outillages indus.

Autres immobilisations corporelles

Immobilisations corporelles en cours

Total Immobilisations corporelles

Immobilisations financières

318 456

210 435

117 341

112 070

201 115

98 365

96 910

97 691

528 891

229 411

299 480

194 601

Autres Immobilisations Financières – Actions propres 1 297 865

1 030 932

266 933

18 812

970 284

2 911

Autres Immobilisations Financières – Autres

18 812

créances immobilisées

Autres immobilisations financières

Total Immobilisations financières

TOTAL ACTIF IMMOBILISE

Stocks et en-cours

85 000

370 745

860 350

85 000

1 401 676

2 121 238

1 030 932

1 260 889

1 058 196

1 442 936

Matières premières, approvisionnements

Avances et Acomptes versés sur commandes

Créances

53 333

65 622

54 817

Créances clients et comptes rattachés

Autres créances

466 438

2 946 737

10 279 898

3 770 196

606 745

466 438

1 758 803

1 833 473

2 946 737

Valeurs mobilières de placement

Disponibilités

10 279 898 11 455 828

3 770 196

606 745

8 742 031

928 444

Charges constatées d’avance

TOTAL ACTIF CIRCULANT

Ecarts de conversion actif

TOTAL ACTIF

18 124 830

6 384

18 124 830

6 384

24 837 573

9 588

20 252 452

1 260 889

18 991 564

26 290 097

269

DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024

TABLEAU 112 - COMPTE DE RESULTAT

En euros

31/12/24

31/12/23

Production vendue de services

Chiffre d’affaires net

3 851 167

10 501 449

Subventions d'exploitation

Reprises sur provisions et amortissements, transfert de charges

Autres produits

18 439

26 919

36 247

1 297 237

11 825 605

158 424

(18 134)

15 148 967

23 607

Total produits d’exploitation

Achats de matières et autres approvisionnements

Variation de stock

3 905 853

116 918

53 333

Autres achats et charges externes

Impôts, taxes et versements assimilés

Salaires et traitements

8 665 954

42 487

2 506 118

978 012

2 069 543

772 770

Charges sociales du personnel

Dotations d’exploitation

- Dotations aux amortissements sur immobilisations

- Dotation aux dépréciations sur immobilisations

- Dotations aux provisions

85 282

61 117

28 627

16 814

Autres charges

276 216

12 741 133

(8 835 280)

493 372

275 068

18 519 989

(6 694 384)

419 183

7 452

Total charges d’exploitation

RESULTAT D’EXPLOITATION

Autres intérêts et produits assimilés

Reprise sur provisions et dépréciations

Différences positives de change

Total produits financiers

81 800

47 775

575 173

1 008 689

112 937

474 410

9 588

Dotations aux amortissements, dépréciations et provisions

Intérêts et charges assimilées

Différences négatives de change

Total charges financières

45 916

204 394

259 898

214 512

(6 479 872)

1 121 631

(546 458)

(9 381 739)

RESULTAT FINANCIER

RESULTAT COURANT AVANT IMPOTS

Produits exceptionnels

- Sur opérations en capital

Charges exceptionnelles

- Sur opérations de gestion

- Sur opérations en capital

79 154

280 487

30 918

92 955

RESULTAT EXCEPTIONNEL

Impôt sur les bénéfices

Total des produits

(13 801)

(1 662 921)

4 560 179

12 292 799

(7 732 620)

249 569

(1 597 251)

12 580 502

17 213 554

(4 633 052)

Total des charges

RESULTAT DE L’EXERCICE

271

DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024

18.1.2.1.Faits caractéristiques de l’exercice

Le bilan de l'exercice présente un total de 18.991.564 euros.

Le compte de résultat, présenté sous forme de liste, affiche un total produits de 4.560.179 euros

et un total charges de 12.292.799 euros, dégageant ainsi un résultat de -7.732.620 euros.

L'exercice considéré débute le 01/01/2024 et finit le 31/12/2024.

Il a une durée de 12 mois.

Résultats préliminaires de l’étude clinique de Phase 2b avec AEF0117

En date du 4 septembre 2024, la Société a annoncé les résultats préliminaires de l’étude de

Phase 2b de AEF0117, qui a démontré notamment que :

•

AEF0117 dispose d’un bon profil de sécurité avec un pourcentage d’évènements indési-

rables similaire entre les différents bras de l’étude, y compris le placebo.

Le critère principal d’évaluation de l’étude (proportion de patients qui consomment du can-

nabis pas plus d’une fois par semaine), n’a montré un effet statistiquement significatif de

AEF0117.

•

Les critères quantitatifs d’évaluation de la consommation de cannabis ont montré, à la dose

la plus élevée de AEF0117 (1mg/jour) à la fois une tendance à la baisse sur la globalité

des participants et une réduction statistiquement significative chez les participants avec

une addiction au cannabis modérée selon les critères diagnostiques du DSM-5.

Ces données confirment, comme celles déjà observées dans la Phase 2a, que AEF0117

est pharmacologiquement actif, offrant ainsi une validation supplémentaire de l’activité de

la nouvelle classe pharmacologique développée par Aelis Farma, « les Inhibiteurs Spéci-

fiques de Signalisation du récepteur CB₁(CB₁-SSi) ».

Au cours du second semestre 2024 la Société a poursuivi des analyses visant à investiguer la

portée de ces améliorations quantitatives afin de déterminer les prochaines étapes règlementaires

et de développement.

Après la publication de ces résultats préliminaires, Indivior PLC a communiqué qu’il n’avait pas

l’intention d’exercer l’option acquise pour une licence mondiale de AEF0117.

Résultats de l’étude clinique de Phase 1/2 avec AEF0217

En date du 18 novembre 2024 ont été annoncés les résultats préliminaires de l’étude de Phase 1/2

avec AEF0217 chez des jeunes adultes avec une trisomie 21, qui ont montré que :

•

AEF0217 a été bien toléré et aucun problème de sécurité n’a été identifié, confirmant que

le candidat-médicament peut être utilisé sans risques identifiés, auprès d’une population

plus fragile telle que les jeunes adultes avec une trisomie 21.

Après quatre semaines de traitement, AEF0217 a amélioré de façon significative plusieurs

comportements adaptatifs importants dans les domaines de la communication, des apti-

tudes à la vie quotidienne et des interactions sociales, telles que mesurées par l’échelle de

référence Vineland Adaptative Behavior Scale (VABS).

•

Ces améliorations ont été associées à une tendance à l’augmentation de la flexibilité co-

gnitive, mesurée par le NIH-Toolbox Cognitive Battery.

Des changements significatifs dans des caractéristiques électroencéphalographiques

(EEG) indiquant une diminution de l’effort requis pour effectuer une tâche de mémoire de

travail ainsi que des marqueurs EEG de target engagement (engagement de la cible) ont

aussi été observés.

Ces résultats positifs sur le plan de l’efficacité et de la sécurité permettront à la Société de démarrer

une étude de Phase 2b multicentrique au second semestre 2025.

272

DOCUMENT D’ENREGISTREMENT UNIVERSEL 2024

Attributions et souscriptions de BSPCE et de BSA

En date du 18 décembre 2023, le Conseil d’Administration a fait usage de la délégation consentie

aux termes de la vingt-septième résolution de l’Assemblée Générale mixte en date du 24 mai 2023.

Compte tenu des 90.500 BSPCE restant à attribuer à la suite de l’émission de juin 2023, il a été

décidé de procéder à l’émission de 60.000 BSPCE au profit de bénéficiaires dénommés selon les

principaux termes et conditions d’un contrat propre, et à l’attribution de 128.000 BSPCE_déc2023. Ces

derniers ont été effectivement souscrits en janvier 2024.