(１)事業等のリスク
当第２四半期連結累計期間において、前事業年度の有価証券報告書に記載した事業等のリスクについて、重要な変更があった事項は、次のとおりであります。
また、以下の見出しに付された項目番号は、前事業年度の有価証券報告書における、「第一部 企業情報 第２事業の状況 ４.事業等のリスク」の項目番号に対応したものです。
なお、文中の将来に関する事項は、平成28年12月期第２四半期報告書提出日現在において当社グループが判断したものであります。
当該変更及び追加箇所については 罫で示しております。
（前略）
(2) 今後の事業展開について
事業収益は、各プロジェクトの開発に関して提携先から得られる収益、及び「ナグラザイム®」の販売による収益によって構成されております。
「ナグラザイム®」は平成20年４月に発売され、当社グループは「ナグラザイム®」の販売による収益を計上しています。今後、対象疾患であるムコ多糖症Ⅵ型の患者に対する啓蒙活動により国内売上の増加が見込まれます。しかしながら、見込み通り患者の増加が実現しない可能性があります。
重症虚血肢を適応症としたHGF遺伝子治療薬に関しては、田辺三菱製薬株式会社に対し末梢性血管疾患を対象とした米国と日本における独占的販売権を付与しており、開発の進捗に伴ったマイルストーン、さらに上市後には売上高の一定率を対価として受け取る予定です。しかしながら、臨床開発の失敗その他の理由により、製造販売承認を取得できない可能性があります。
NF-κBデコイオリゴDNAについては、塩野義製薬株式会社との間でアトピー性皮膚炎などを治療する外用剤全般の全世界における独占的な販売権を付与する契約を締結しており、その契約に基づいて当社グループは、開発の進捗に伴いマイルストーンを受け取り、事業収益に計上しております。しかしながら、当社が開発を進めているNF-κBデコイオリゴDNAのアトピー性皮膚炎の治療薬（AMG0101、軟膏剤）の国内第Ⅲ相臨床試験の解析速報において主要評価項目である投与開始から4週間（28日間）後における主有効性評価部位の「皮膚症状スコア」の変化について、NF-κB デコイオリゴDNA投与群とプラセボ投与群の間で統計学的な有意差は示されませんでした。当社は当該臨床試験の結果の解析を進めておりますが、上記の解析結果を踏まえると、NF-κBデコイオリゴDNAのアトピー性皮膚炎の治療薬（AMG0101、軟膏剤）を医薬品として承認申請を行うことは極めて困難な状況であり、今後開発の中止を決定する可能性があります。このような場合には、当社グループの事業戦略や業績が影響を受ける可能性があります。
また、NF-κBデコイオリゴDNAについては、メディキット株式会社との間で血管再狭窄を治療する薬剤塗布型PTAバルーンカテーテルの日本における独占的な共同開発販売権を付与する契約を締結しております。将来、本製品が上市された際には、当社グループは一定率をロイヤリティとして受取る予定です。しかしながら、国内臨床試験の失敗等により製造販売承認を取得できない可能性があります。
Allovectin®に関しては、当社グループは米国バイカル インコーポレイテッド（以下バイカル）との間で研究開発契約を締結しております。バイカルは平成25年８月12日に、Allovectin®の転移性メラノーマ（悪性黒色腫）を対象とした第Ⅲ相臨床試験の結果、主要評価項目と副次評価項目のいずれにおいても統計学的に有意な改善効果が示されなかったため同プロジェクトを中止すると発表いたしました。当社グループは、当社が有するAllovectin®に関するアジア地域における独占的開発販売権を踏まえ、メラノーマ以外の癌疾患への適用可能性を検討しておりますが、今後、適切な対応策を見いだせない場合には、Allovectin®による将来の収入が見込めない可能性があります。
（後略）
(２)継続企業の前提に関する重要事象等
医薬品事業は、製品化までに多額の資金と長い時間を要する等の特性があり、創薬ベンチャーである当社グループにおいては、継続的な営業損失の発生および営業キャッシュ・フローのマイナスを計上している状況にあります。そのため、一部のプロジェクトにおいては提携先を確保し、開発協力金等を得ることにより開発資金の低減に努めているほか、ムコ多糖症Ⅵ型治療薬「ナグラザイム®」の販売を行なっておりますが、全ての開発投資を補うに足る収益は生じておりません。当社グループは、平成28年12月期第２四半期連結会計期間末において現金及び預金24億13百万円（前連結会計年度末は20億74百万円）を有しているものの、全てのプロジェクトを継続的に進める十分な資金が不足していることから、継続企業の前提に重要な疑義を生じさせるような状況が存在しております。
当第２四半期連結累計期間において当社グループ(当社及び連結子会社３社)では、遺伝子医薬品の研究開発を進めるとともに、新たな提携候補先との契約交渉を行うなど、事業の拡大を図ってきました。
当第２四半期連結累計期間の事業収益は、１億69百万円(前年同期比70百万円(△29.3％)の減収)となりました。当社グループでは、提携企業からの開発協力金や研究用試薬の一定率をロイヤリティとして、研究開発事業収益に計上しております。また、ムコ多糖症Ⅵ型治療薬「ナグラザイム®」の販売収入につきまして、商品売上高に計上しております。
当第２四半期連結累計期間においては、商品売上高が１億67百万円(前年同期比４百万円(△2.5％)の減収)、研究開発事業収益は２百万円(前年同期比66百万円(△96.3％)の減収)となっております。
当第２四半期連結累計期間における事業費用は、29億66百万円(前年同期比７億20百万円(+32.1％)の増加)となりました。売上原価は、85百万円(前年同期比１百万円(△1.4％)の減少)となりました。これは、主に前年同期と比べて商品売上高が減少していることに伴うものです。研究開発費は24億９百万円(前年同期比６億98百万円(+40.8％)の増加)となりました。主に、NF-κBデコイオリゴDNAのアトピー性皮膚炎治療薬の第Ⅲ相臨床試験にかかる費用及び椎間板性腰痛症の非臨床試験にかかる費用が増加したことにより、研究用材料費が１億21百万円、外注費が５億54百万円増加しております。当社グループのような研究開発型バイオベンチャー企業にとって研究開発は生命線でありますので、提携戦略により財務リスクの低減を図りながら、今後も研究開発投資を行っていく予定です。研究開発の詳細については、本報告書「(5)研究開発活動」をご参照ください。販売費及び一般管理費は４億71百万円(前年同期比23百万円(+5.3％)の増加)となりました。法人事業税の資本割の税率変更及び増資により、租税公課が19百万円増加しております。
この結果、当第２四半期連結累計期間の営業損失は27億96百万円(前年同期の営業損失は20億５百万円)となり、前年同期より７億91百万円損失が拡大しております。
当第２四半期連結累計期間の経常損失は、28億21百万円(前年同期の経常損失は19億43百万円)となりました。前年同期においては、国立研究開発法人新エネルギー・産業技術開発機構からの助成金を計上しておりましたが、当期においては発生しなかったことにより、補助金収入が72百万円減少しております。また、円高の影響により為替差益が11百万円増加しております。営業外費用においては、新株の発行に伴う株式交付費が27百万円増加しております。
当第２四半期連結累計期間の親会社株主に帰属する四半期純損失は、28億25百万円(前年同期の親会社株主に帰属する四半期純損失は20億40百万円)となり、前年同期より７億85百万円損失が拡大しております。特別利益において、失効した新株予約権を戻し入れたことに伴い、新株予約権戻入益が７百万円発生しております(前年同期は２百万円)。特別損失においては、前年同期において投資有価証券評価損92百万円を計上しておりましたが、当第２四半期連結累計期間においては発生しておりません。
当第２四半期連結会計期間末の総資産は53億97百万円(前連結会計年度末比６億45百万円の増加)となりました。流動資産は、新株予約権の発行及び行使に伴う30億72百万円の入金はありましたが、当期事業費用への充当により、現金及び預金は３億38百万円の増加となっております。NF-κBデコイオリゴDNAの原薬を製造したことに伴い、原材料及び貯蔵品が３億６百万円増加しております。また、NF-κBデコイオリゴDNAのアトピー性皮膚炎治療薬の第Ⅲ相臨床試験が終了したことに伴い、前渡金が３億30百万円減少しております。これにより、流動資産は３億15百万円の増加となりました。
固定資産は、研究開発用機器の購入に伴い、有形固定資産が19百万円増加しております。保有する株式の評価額の上昇に伴い、投資有価証券が３億12百万円増加しております。
当第２四半期連結会計期間末の負債は７億55百万円(前連結会計年度末比２億24百万円の増加)となりました。主にナグラザイム®の購入及びNF-κBデコイオリゴDNA原薬の製造に伴い、買掛金が１億42百万円増加しております。
純資産は46億41百万円(前連結会計年度末比４億20百万円の増加)となりました。新株予約権の行使による株式の発行に伴い、資本金及び資本剰余金がそれぞれ15億36百万円増加しております。親会社株主に帰属する四半期純損失28億25百万円の計上により、利益剰余金が減少しております。
当第２四半期連結会計期間末における現金及び現金同等物（以下、「資金」という。）は、前連結会計年度末に比べ３億39百万円増加し、24億７百万円となりました。当第２四半期連結累計期間のキャッシュ・フローの状況は次のとおりです。
当第２四半期連結累計期間における営業活動による資金の減少は、25億55百万円(前年同期は20億円の減少)となりました。仕入債務が１億43百万円増加、前渡金が３億22百万円減少しましたが、税金等調整前四半期純損失28億13百万円に加え、たな卸資産が３億30百万円増加しております。その結果、前年同期と比べ、５億55百万円の支出増加となっております。
当第２四半期連結累計期間における投資活動による資金の減少は、55百万円(前年同期は25百万円の減少)となりました。主に研究開発用機器の購入により、有形固定資産の取得による支出47百万円が発生しております。ソフトウエアの購入及び特許費用の発生により、無形固定資産の取得による支出８百万円が発生しております。
当第２四半期連結累計期間における財務活動による資金の増加は、30億26百万円(前年同期は７億18百万円の増加)となりました。新株予約権の発行による収入が15百万円、新株予約権の行使による株式の発行による収入が30億11百万円発生しております。
（4）対処すべき課題
当第２四半期連結累計期間において、前事業年度の有価証券報告書に記載した対処すべき課題について、重要な変更があった事項は、次のとおりであります。
また、以下の見出しに付された項目番号は、前事業年度の有価証券報告書における、「第一部 企業情報 第２ 事業の状況 ３.対処すべき課題」の項目番号に対応したものです。
当該変更及び追加箇所については 罫で示しております。
（前略）
(2) 継続企業の前提に関する重要な疑義の解消
医薬品事業は、製品化までに多額の資金と長い時間を要する等の特性があり、創薬ベンチャーである当社グループにおいては、継続的な営業損失の発生および営業キャッシュ・フローのマイナスを計上している状況にあります。そのため、一部のプロジェクトにおいては提携先を確保し、開発協力金等を得ることにより開発資金の低減に努めているほか、ムコ多糖症Ⅵ型治療薬「ナグラザイム®」の販売を行なっておりますが、全ての開発投資を補うに足る収益は生じておりません。当社グループは、当第２四半期連結会計期間末において現金及び預金24億13百万円（前連結会計年度末は20億74百万円）を有しているものの、全てのプロジェクトを継続的に進める十分な資金が不足していることから、継続企業の前提に重要な疑義を生じさせるような状況が存在しております。
当社グループは当該状況を解消すべく、以下の諸施策により取り組んでまいります。
①選択と集中による開発対象の選別
②資金の調達
①に関しましては、当社グループの開発プロジェクトの選択を行い、開発の最終段階にあるプロジェクト、及び早期に製薬企業等に導出することで一時金等の収入や研究開発費の負担削減が見込めるプロジェクトを中心に開発を行なってまいります。
②に関しましては、新規提携先確保による契約一時金等の調達及びエクイティファイナンスによる早期の資金調達等の施策を実行してまいります。
当社グループは、上記の各施策を確実に実行することによって、継続企業の前提に関する重要な疑義の解消を目指してまいります。
(3) 開発プロジェクトにおける提携先の確保
一般的に、医薬品開発においては多額の資金と長い時間が必要とされ、また予定通りに開発が進捗するとは限らない等、開発上のリスクが存在いたします。このため、当社グループでは、開発プロジェクトのリスクを低減するために、製薬会社と提携し、開発協力金を受け取ることにより財務リスクを回避しながら開発を進めるという提携モデルを基本方針としております。
現在、重症虚血肢を対象疾患としたHGF遺伝子治療薬開発について、米国と日本を対象とした独占的販売契約を田辺三菱製薬株式会社と締結しております。また、NF-κBデコイオリゴDNAをPTAバルーンカテーテルの外表面に塗布した新規医療機器の開発については、メディキット株式会社と国内の共同開発および製造販売契約を締結しております。また、CIN治療用ワクチンにつきましては、日米英中の開発販売権につき森下仁丹株式会社への再許諾につき基本合意を行なっております。
今後も、製薬会社との提携を進めることにより、事業基盤強化に努めてまいります。
当第２四半期連結累計期間の研究開発費の総額は24億９百万円であります。
当社グループでは、下記のプロジェクトを中心に研究開発を進めました。
■HGF遺伝子治療薬（一般名：ベペルミノゲンペルプラスミド、開発コード：AMG0001）（自社品)
<対象疾患：重症虚血肢>
重症虚血肢を対象疾患としたHGF遺伝子治療薬の開発については、平成26年第４四半期に開始した海外での承認取得を目的とした国際共同第Ⅲ相臨床試験を進めてまいりましたが、開発計画を変更することを決定いたしました。これまでの試験実施状況を分析・評価した結果、本試験の試験設計においては被験者の登録ペースが想定よりも遅く、試験完遂に当初計画より長い期間と多くの費用が必要であることが判明しました。このため、現在の試験を中止し、早期に承認申請データを取得すべく新たな開発戦略に基づいた別の臨床試験を行う方針へ変更いたしました。新たな開発戦略の下で、米国での比較的短期間での完遂が可能な試験を設計し、米国FDA（米国食品医薬品局）と協議を開始する予定です。
国内では、大阪大学附属病院が主導する医師主導型臨床研究が平成26年10月より実施されております。当社は、この臨床研究の結果も合わせ、条件及び期限付承認制度（平成26年11月に施行された「医薬品、医療機器等の品質、有効性及び安全性の確保等に関する法律（医薬品医療機器等法）」に導入された再生医療等製品の早期実用化を目指した新しい承認制度）を活用することで重症虚血肢を対象とした日本国内での承認申請を行うことを目指しております。なお、日本国内におけるHGF遺伝子治療薬の末梢性血管疾患を対象とした独占的販売権の許諾については、田辺三菱製薬株式会社と平成27年２月に基本合意の上、平成27年６月に本契約を締結いたしました。
<対象疾患：リンパ浮腫>
リンパ管の障害によりリンパ流が停滞して手足等が高度に腫れる疾患であるリンパ浮腫に対する治療薬の実用化を目指したHGF遺伝子治療薬の開発については、平成25年10月に原発性リンパ浮腫患者を対象とした第Ⅰ/Ⅱ相臨床試験を開始し、平成28年４月に症例登録を完了したことを発表いたしました。この試験は世界で初めてのリンパ浮腫に対する遺伝子治療薬の臨床試験であり、原発性リンパ浮腫患者に対するHGF遺伝子治療薬の有効性と安全性を探索的に確認することを目的としております。
■NF-κBデコイオリゴDNA(自社品)
<対象疾患：アトピー性皮膚炎>
NF-κBデコイオリゴDNAのアトピー性皮膚炎の治療薬（AMG0101、軟膏剤）の開発については、平成27年３月から国内第Ⅲ相臨床試験を進めてまいりました。本試験については、解析速報において主要評価項目でプラセボ群に対する有意差が示されなかったことが判明し平成28年７月５日に発表いたしました。現在、試験の詳細な結果を解析しており、今後の開発方針について検討しています。なお、NF-κBデコイオリゴDNAのアトピー性皮膚炎を含む皮膚疾患適応について、当社は塩野義製薬株式会社に対し全世界における独占的な販売権を許諾する契約を締結しております。
<対象疾患：椎間板性腰痛症>
NF-κBデコイオリゴDNAの新たな適用疾患として椎間板性腰痛症を含む腰痛疾患を適応症とした開発も進めています（AMG0103、注射剤）。当社は、FDAから臨床試験開始許可（IND）を取得後、米国において第Ⅰ/Ⅱ相臨床試験を開始する予定であり、現在準備を進めております。
<対象疾患：血管再狭窄>
NF-κBデコイオリゴDNAをPTAバルーンカテーテルの外表面に塗布した新規医療機器（AMG0102、薬剤塗布型PTAバルーンカテーテル）の開発については、透析シャントの血管狭窄を有する被験者を対象とした臨床試験を平成24年９月より開始し、平成27年１月に当該臨床試験の症例登録を完了後、同９月に全症例の観察期間が終了いたしました。当第２四半期には各被験者のデータを回収し、統計解析の準備を進めました。今後、国内の製造販売承認申請に向けた検討を行います。本製品については、平成24年１月にメディキット株式会社と国内の治験から上市に亘る共同開発および製造販売に関する契約を締結いたしました。本製品はバルーン拡張による血管炎症や再狭窄を抑制することが期待され、世界で初めての抗炎症薬塗布型のPTAバルーンカテーテルを目指して開発を進めております。
<その他>
デコイオリゴDNAのその他の開発については、これまでNF-κBデコイオリゴDNAの次世代型デコイの研究を行ってきましたが、NF-κBとSTAT6の２つの転写因子を同時に抑制する働きを持った「キメラデコイ」の基盤技術開発を完了し、この開発を進めていく方針を決定いたしました。NF-κBのみをターゲットとした従来のデコイに比べ、炎症を抑える効果が格段に高いことが期待されます。
また、新たなドラッグデリバリーシステム（DDS）技術に関する共同研究契約を大阪大学と締結いたしました。DDSとは、必要な量の薬物を目標とする細胞に効率的に送達するための技術です。弊社が開発を手がける遺伝子医薬は、特定の狙った細胞内において、従来の低分子医薬とは異なる新たなメカニズムで効果を発揮します。反面、低分子医薬に比べサイズが大きいため細胞内に入りにくいという課題があります。このため、DDSの開発は遺伝子医薬の実用化において極めて重要です。まずはこの新規DDS技術をキメラデコイに適用し、炎症性疾患向けの治療薬への応用を検討いたします。
■CIN治療ワクチン(GLBL101c、導入開発品)
当社は、韓国のBioLeaders Corporation（バイオリーダース）より、子宮頸がん前がん病変の治療ワクチン(CIN治療ワクチン)について日米英中の開発、製造、使用および販売の独占的実施権を取得しています。本開発品について当社が保有する権利を平成28年６月に、森下仁丹株式会社に独占的に再許諾することを同社と基本合意いたしました。正式な契約に至った際には、当社は同社から契約一時金および商業化時のロイヤリティを受け取ることになります。CIN治療ワクチンは、子宮頸がんの原因であるヒトパピローマウイルス（HPV）の抗原に対する特異的な細胞性免疫を活性化させ、子宮頸部のHPV感染細胞を選択的・効率的に攻撃することで癌化細胞を除去するという新しいメカニズムにより有効性を発揮します。現在 、東京大学医学部附属病院では、本剤を用いた「HPV16型陽性の子宮頸部中等度上皮内腫瘍性病変(CIN2)に対する乳酸菌を利用したCIN治療薬の探索的臨床研究」（プラセボ対照二重盲検比較試験）が進められています。本試験の経費については、厚生労働科学研究費補助金（医療技術実用化総合研究事業（臨床研究・治験推進研究事業））が使用されています。
■高血圧DNAワクチン（開発コード：AGMG0201）(自社品)
当社は遺伝子治療薬、核酸医薬につづく遺伝子医薬の第三の事業として、DNAワクチンの開発を本格化させることとし、最初の開発品として高血圧DNAワクチンの臨床開発を開始することを決定いたしました。現在，毒性試験を含む各種非臨床試験を進めており、これらデータを精査した後に高血圧治療薬の開発を目指した臨床試験に移行する予定です。まずは、平成29年第１四半期からオーストラリアで第Ⅰ相臨床試験を開始する計画です。
■がん治療薬「Allovectin（アロベクチン）」(導入開発品)
がん治療薬 Allovectin（アロベクチン）は、腫瘍組織に接種することによって細胞障害性T細胞によるがん細胞の攻撃を促し、腫瘍を縮小または消失させるという新規メカニズムを持つがん治療薬です。当社は米国バイカル社よりアジアの開発権を取得しており、現在開発計画を検討しております。
医薬品開発の状況
(自社品)
区分 | 製品名/プロジェクト | 適応症 | 地域 | 開発段階 | 主な提携先 | |
医
| HGF遺伝子治療薬 | 重症虚血肢 | 日本 | 第Ⅲ相終了、 | 田辺三菱製薬株式会社 | |
欧米 | グローバル第Ⅲ相中止米国第Ⅲ相計画中 | 田辺三菱製薬株式会社 | ||||
リンパ浮腫 | 日本 | 第I/Ⅱ相 | 未定 | |||
高血圧DNA治療 ワクチン | 高血圧 |
| 前臨床・第Ⅰ相準備中（オーストラリア） | 未定 | ||
NF-κBデコイオリゴDNA | アトピー性皮膚炎 | 日本 | (軟膏剤) | 塩野義製薬株式会社 | ||
椎間板性腰痛症 | 米国 | 前臨床・ | 未定 | |||
医療 | | 薬剤塗布型 | 血管再狭窄 | 日本 | 臨床試験 | メディキット株式会社 |
※1 日本は今後、条件付承認制度を活用して承認申請を行う計画。
※2 主要評価項目においてプラセボ投与群との間に統計学的な有意差は示されなかった。詳細な結果を検証し、今後の開発方針を決定する予定。
(導入開発品)
区分 | 製品名/プロジェクト | 適応症 | 当社の権利 | 開発段階 | 導入元 |
医
薬
品
| CIN治療ワクチン | 子宮頸がん | 日米英中の開発販売権 ※森下仁丹株式会社への再許諾について基本合意 | 研究者主導 （日本） | バイオリーダース社（韓国） |
Allovectin® | 癌全般 | アジアの開発販売権 | 検討中 | バイカル社(米国) |
(5) 事業のリスクに記載した重要事象等についての分析及び改善するための対応方法
当社グループは、第２四半期連結会計期間末において現金及び預金24億13百万円(前連結会計年度末は20億74百万円)を有しているものの、すべてのプロジェクトを継続的に進めるための十分な資金が不足していることから、継続企業の前提に重要な疑義を生じさせるような状況が存在しております。
当社グループは当該状況を解消すべく、以下の諸施策に取り組んでおります。
①選択と集中による開発対象の選別
②資金の調達
①に関しましては、当社グループの開発プロジェクトの選択を行い、開発の最終段階にあるプロジェクト、および早期に製薬企業等に導出することで一時金等の収入や研究開発費の負担削減が見込めるプロジェクトを中心に開発を行なってまいります。
②に関しましては、新規提携先確保による契約一時金等の調達及びエクイティファイナンスによる早期の資金調達等の施策を実行してまいります。
当社グループは、上記の各施策を確実に実行することによって、継続企業の前提に重大な疑義を生じさせる状況を解消または改善することも可能であると考えており、第27回新株予約権（第三者割当て）の発行により、平成28年４月18日までに新株予約権が全数行使され、30億72百万円の資金調達をいたしました。しかしながら、すべてのプロジェクトを継続的に進めるための十分な資金には至っておらず、将来のキャッシュ・フロ－が不確実であるため、現時点において、継続企業の前提に関する重要な不確実性が存在していると判断しております。
なお、四半期連結財務諸表は継続企業を前提としており、上記のような継続企業の前提に関する重要な不確実性の影響を四半期連結財務諸表には反映しておりません。