当第２四半期累計期間（2019年１月１日～2019年６月30日）において、有価証券報告書(第15期、提出日2019年３月29日)及び四半期報告書(第16期第１四半期、提出日2019年５月10日)(以下「有価証券報告書等」といいます。)に記載された「事業等のリスク」について、当該有価証券報告書等提出後、本四半期報告書提出日(2019年８月９日)までの間において変更及び追加すべき事項が生じており、当該変更及び追加箇所については＿＿罫で示しております。
「事業等のリスク」
（１）事業の内容について
（中略）
⑥ アライアンスにかかる事項
当社の収益構造は、当社が研究開発する医薬品ならびに臨床検査薬について、その研究開発の進捗に伴って評価された製品的価値の初期評価であるProof of Concept(POC)に基づいて製薬企業等とのライセンス契約を締結し、その対価として契約一時金・研究協力金・開発協力金・マイルストーン収入及び製品の上市以降その販売に伴って発生するロイヤリティ収入等を段階的に見込むものであります。
現時点において導出が完了しているのは、医薬品事業におけるHengrui社(中国)とのテロメライシンの中国（中国・香港・マカオ）における独占的実施許諾、中外製薬との日本・台湾における開発・製造・販売に関する再許諾権付き独占的ライセンス並びに、日本・台湾・中国・香港・マカオを除く全世界における開発・製造・販売に関する独占的オプション契約、検査事業においては、WONIK CUBE Corp.社(韓国)とのOBP-1101(テロメスキャンF35)の韓国における独占的実施権許諾およびLiquid Biotech USA, Inc.社(米国)とのOBP-401(テロメスキャン)の北米エリアにおける独占的実施権許諾です。
（中略）
（２）知的財産権について
① 特許にかかる事項
（中略）
主力パイプラインにかかる主要な特許の状況は以下のとおりです。
注：日本特許は当社と関西ティー・エル・オー株式会社との共有、日本以外の指定国における特許は当社単独保有であります。
② テロメライシン（OBP-301）にかかる事項
テロメライシンは、関西ティー・エル・オー株式会社(日本)より「特許権又は特許を受ける権利」を正当に譲り受け、事業化が推進できる体制を築いておりますが、一部の要素について他社が欧州、カナダ、オーストラリアで2020年２月まで保有する特許に関連しています。そのため、2020年２月までに製造販売承認を受け、製造販売を開始する場合には、当該他社特許のライセンスを受ける必要があります。また、2020年２月までにテロメライシンを他社にライセンス導出する場合には、当該他社特許のライセンス導入を受ける必要性を、ライセンス導出契約先が考慮することになります。
しかし、テロメライシンは、現在の臨床開発計画上、順調に開発が進んだとしても、製造販売承認を受ける時期は2020年２月以降であります。また、当社は、本書提出日時点において、当該他社特許権者との間での苦情及び訴訟等といった問題は認識しておりません。
当社は、必要に応じて当該他社特許のライセンス導入に努めてまいりますが、万一、適時に当該他社特許のライセンス導入を受けることができない場合には、当該他社特許の満了時期まで製造販売を開始する時期やライセンス導出する時期を遅らせなければならないことも想定され、当社の事業、財務状況及び業績に影響を与える可能性があります。
なお、2018年５月に英国のStabilitech Biopharma Limited（本社：英国以下「スタビリテック社」）と、テロメライシンの保存安定製剤のための技術導入を目的としたライセンス契約を締結しました。スタビリテック社のウイルス保存安定化技術を用いることにより、これまで実現できなかったテロメライシン取扱いの簡易性・簡便性向上を実現させると共に、テロメライシン製剤の特許保護期間が最長で2031年３月まで延長されることになります。
（６）その他
① 新株予約権及び株式にかかる事項
当社は役員、従業員及び社外協力者等に対して、当社事業及び研究開発へのモチベーションの向上を目的として、新株予約権(ストック・オプション)の発行や譲渡制限付株式を交付する株式報酬制度を導入し、事業会社や金融機関等に対して、事業推進のための資金調達を目的として株式や新株予約権を発行しています。
（中略）
文中の将来に関する事項は、当四半期会計期間の末日現在において判断したものであります。
当第２四半期累計期間(2019年１月１日～2019年６月30日)におけるわが国経済は、企業収益や雇用環境の改善などを背景に緩やかな回復基調にあるものの、米中貿易摩擦リスクなどの外部要因もあり、株価や為替の不安定な動向など景気の先行き不透明な状況が続いております。
このような状況下、当社は経営の効率化を図り、積極的な研究・開発・ライセンス活動を展開いたしました。
医薬品事業では、がんのウイルス療法テロメライシン(OBP-301)を中心に研究・開発・ライセンス活動を推進させました。また、検査事業では、テロメスキャン(OBP-401/1101)を中心に研究・開発・ライセンス活動を推進させました。当社活動の詳細に関しては、「(5) 研究開発活動」をご確認ください。
以上の結果、当第２四半期累計期間の業績は、売上高621,006千円(前年同四半期は売上高90,445千円)、営業損失275,221千円(前年同四半期は営業損失643,722千円)となりました。また、営業外収益として、受取利息11,703千円等を、営業外費用として為替差損6,421千円等を計上した結果、経常損失271,629千円(前年同四半期は経常損失639,994千円)、四半期純損失273,478千円(前年同四半期は四半期純損失641,822千円)となりました。
なお、当第２四半期会計期間（2019年４月１日～2019年６月30日）の業績は、売上高572,623千円(前年同四半期は売上高56,571千円)、営業利益89,360千円(前年同四半期は営業損失341,057千円)となりました。また、経常利益87,590千円(前年同四半期は経常損失329,554千円)、四半期純利益86,706千円(前年同四半期は四半期純損失330,436千円)となり、2013年12月の東証マザーズ上場後初めて四半期ベースで営業利益を計上しました。
セグメントの業績は、次のとおりであります。
① 医薬品事業
医薬品事業におきましては、がんのウイルス療法テロメライシン(OBP-301)に関する中外製薬株式会社（以下「中外製薬」）からの契約一時金収入やMedigen Biotechnology Corp.（台湾 以下「メディジェン社」）からの開発協力金収入などを計上した結果、売上高616,525千円(前年同四半期は86,011千円)、営業利益169,853千円(前年同四半期は営業損失265,224千円)となりました。
② 検査事業
検査事業におきましては、血中浮遊がん細胞(CTC)検査薬テロメスキャンの販売が生じた結果、売上高4,481千円(前年同四半期は売上高4,434千円)、営業損失128,723千円(前年同四半期は営業損失93,421千円)となりました。
(2) 財政状態の分析
資産、負債及び純資産の状況
当第２四半期会計期間末における資産は、現金及び預金の増加等により4,676,314千円(前事業年度末比36.3％増)となりました。負債は、借入の実行等により697,878千円(前事業年度末比31.9％増)となりました。純資産は、増資や四半期純損失の発生等の理由により3,978,436千円(前事業年度末比37.1％増)となりました。
当第２四半期累計期間における現金及び現金同等物は、前事業年度の2,218,074千円から3,125,167千円へと907,093千円増加しました。当第２四半期累計期間における各キャッシュ・フローの状況とそれらの要因は次のとおりであります。
（営業活動によるキャッシュ・フロー）
営業活動によるキャッシュ・フローは197,130千円の支出（前年同四半期は616,900千円の支出）となりました。これは主として、税引前四半期純損失271,629千円、売上債権の減少31,921千円、株式報酬費用26,861千円、未払金の減少32,757千円等によるものであります。
（投資活動によるキャッシュ・フロー）
投資活動によるキャッシュ・フローは2,957千円の支出（前年同四半期は242,560千円の収入）となりました。これは主として、有形固定資産の取得による支出2,877千円等によるものであります。
（財務活動によるキャッシュ・フロー）
財務活動によるキャッシュ・フローは1,111,716千円の収入（前年同四半期は32,071千円の支出）となりました。これは主として、新株発行による収入943,348千円、長期借入による収入200,000千円、長期借入金の返済による支出27,780千円等によるものであります。
(4) 事業上及び財務上の対処すべき課題
当第２四半期累計期間において、新たな事業上及び財務上の対処すべき課題の発生、または、前事業年度の有価証券報告書に記載した事業上及び財務上の対処すべき課題について、重要な変更はありません。
当社の当第２四半期累計期間における研究開発費は、医薬品事業172,032千円、検査事業109,684千円、両セグメント共通10,933千円、合計292,649千円となりました。なお、当第２四半期累計期間における研究開発活動の状況は以下の通りです。
(1)研究開発体制について
2019年６月30日現在、研究開発部門は17名在籍しており、これは総従業員数の50.0％に当たります。
(2)研究開発並びにビジネス活動について
当社は、以下のプロジェクトを中心に研究開発並びにビジネス活動を進めました。
① 医薬品事業
1）がんのウイルス療法テロメライシン(OBP-301)に関する活動
当社はビジネス面において、2019年４月８日に中外製薬とテロメライシンに関する独占的ライセンス契約及び資本提携契約を締結しました。本契約により、日本・台湾における開発・製造・販売に関する再許諾権付き独占的ライセンスを中外製薬に付与しました。また、中国・香港・マカオを除く全世界における開発・製造・販売に関する独占的オプション権を中外製薬へ付与しました。本契約の契約一時金は5.5億円ですが、テロメライシンの臨床試験において一定の効果が確認され、中外製薬が独占的オプション権を行使した場合には、本ライセンス総額は500億円以上になります。さらに、テロメライシンの上市後は、売上額に応じた販売ロイヤリティを、ライセンス契約総額とは別に受領します。本契約の締結により、テロメライシンの開発・製造・販売に関する独占的な権利は、オプション契約を含めると全世界で導出が完了しています。
なお、2019年2月時点では2019年12月期の研究開発費等（「研究開発費」及び「売上原価に含まれる役務原価」）を1,391百万円（前年同期は720百万円）と見込んでいました。しかし、中外製薬との独占的ライセンス契約の締結により、今後のテロメライシンに関する研究開発費の圧縮が見込まれます。当社は、2019年12月期の研究開発費等（「研究開発費」及び「売上原価に含まれる役務原価」）として737百万円を見込んでいます。
またビジネス活動に加え、現在、がんのウイルス療法テロメライシン(OBP-301)は、i)放射線併用食道がんPhase１企業治験、ii)抗PD-1抗体ペムブロリズマブ併用の固形がんPhase１医師主導治験、iii)抗PD-1抗体ペムブロリズマブ併用の胃がん・胃食道接合部がんPhase２医師主導治験、iv)肝細胞がんPhase１/２の４つの臨床試験が同時に進行しています。また、新たに米国で抗PD-(L)1抗体と放射線療法を併用した頭頸部がんPhase２臨床試験を開始する準備を進めています。
上記i)の「放射線併用食道がんPhase１企業治験」に先行して岡山大学で実施された「放射線併用医師主導臨床研究」は、外科手術による切除や根治的化学放射線療法が困難な食道がん患者を対象に、テロメライシンの放射線治療併用における安全性及び有効性の評価を既に完了し、2018年７月に神戸で開催された日本臨床腫瘍学会で、岡山大学大学院医歯薬学総合研究科消化器外科学の藤原俊義教授グループによりテロメライシンを投与した部位での治療効果は13例中８例でCR (Complete Response：完全奏効)であり、重篤な有害事象は認められなかったと発表されました。また、2019年４月に米国アトランタで開催されたアメリカ癌学会（AACR：American Association for Cancer Research）でも、同内容についてプレナリーセッションで討議がなされました。
一方、上記i)の「放射線併用食道がんPhase１企業治験」は、2019年３月に効果安全性評価委員会より低用量群でのテロメライシンの安全性確認がなされ高用量群に移行し、６例目の投与が開始されました。Phase２臨床試験へ速やかに移行するために、独立行政法人医薬品医療機器総合機構（PMDA：Pharmaceuticals and Medical Devices Agency)とPhase２臨床試験に関する治験相談を行い、当社の方針がPMDAに認められました。
2019年４月には、厚生労働省の定める「先駆け審査指定制度」の対象品目に指定されました。これにより、PMDAへの承認申請前相談が可能となり優先的な取り扱いを受けることができるようになりました。
上記ii)の食道がんを中心とする各種固形がんに対して免疫チェックポイント阻害剤である抗PD-1抗体ペムブロリズマブを併用する「各種固形がん抗PD-1抗体併用Phase１医師主導治験」は2017年12月に投与が開始され、既にPhase１aの投与が完了し、Phase１bに移行しています。本試験は、テロメライシンと抗PD-1抗体が臨床で初めて併用されるため、その安全性を評価して、副次的に有効性を観察します。
2019年３月に米国アトランタで開催されたAACRで本治験の中間成績が発表されました。本発表では、進行性でステージ４の固形がん症例に投与した結果、投与を制限するような問題となる副作用は発生せず、テロメライシンに起因すると考えられた主な副作用は軽度から中等度の発熱であり、二次評価としての予備的な有効性評価では、９例中３例で全身での部分寛解（PR）が得られたと報告されました。
上記iii)の米国コーネル大学での「抗PD-1抗体ペムブロリズマブ併用の胃がん・胃食道接合部がんPhase２医師主導治験」においては、2019年５月に第１例目の投与が開始されました。最大37例に投与が行われる予定で、テロメライシンと抗PD-1抗体ペムブロリズマブを併用した際の有効性及び安全性の評価を行います。また、本治験の実施計画は、2019年６月に米国シカゴで開催された米国臨床腫瘍学会（ASCO: American Society of Clinical Oncology）で発表されました。
上記iv)の肝細胞がんPhase１/２臨床試験においては、国立釜山大学（韓国）と国立台湾大学（台湾）を治験実施施設として単回・反復投与を含めPhase１での18例目への投与が開始されました。
なお、当社は、2017年７月よりメラノーマ患者を対象としたテロメライシンの有効性・安全性及び腫瘍免疫反応の評価を目的にPhase２臨床試験を米国にて開始しました。
しかしながら本領域では、予想以上の競合が生じ、症例組入れが当初計画より大幅に遅延しており、各種免疫チェックポイント阻害剤や分子標的抗がん剤などが相次いで上市され、医療現場のニーズは充足されつつあります。
当社は「本臨床試験の経営戦略上の意味」や「メラノーマを対象とした臨床試験を推進させる意義」を総合的に勘案し、また、提携先の中外製薬の現時点での意向も踏まえた結果、メラノーマPhase２臨床試験を戦略的に終了させることを決定しました。
当社が中国・香港・マカオでのテロメライシンの研究・開発・製造・販売権を付与したハンルイ社（江蘇恒瑞医薬股份有限公司、中国）では、テロメライシンのGMP製造を確立、中国政府（NMPA: National Medical Products Administration）への治験申請に向けた準備を行っています。
2）その他の医薬品事業に関する活動
2009年にアステラス製薬株式会社から導入したヒストン脱アセチル化酵素（HDAC）阻害剤OBP-801は、2015年５月より米国で、他の治療法に抵抗性を示す進行性固形がん患者を対象としたPhase１臨床試験の第一例目の投与を開始しました。その後、コホート３の段階で用量制限毒性（DLT：Dose Limiting Toxicity）が発生し、新規患者の組入れを一時中断し、他の薬剤との併用など別プロトコルでの再スタートの可能性について検討しています。なお、OBP-801の新規適応領域である眼科領域への適応については、2018年７月に京都府立医科大学眼科の研究グループと特許出願を行っており、共同研究を進めていく方針です。
新規抗HIV剤OBP-601（センサブジン）は、現在の抗HIV薬市場の状況に鑑み開発優先順位を下げて開発パートナーを模索していますが、依然としてHIVマーケットが過飽和状態であり新規ライセンスの可能性は非常に低下しています。当社はライセンス活動を行っていますが、新規ライセンス契約の締結が不可能と判断した場合には、Yale大学へのOBP-601権利返還を検討し、当社経営資源を有効に活用するために、パイプラインの選択と集中を進めていきます。
医薬品事業における臨床試験の状況は、以下の通りです。
がん検査薬テロメスキャンは、順天堂大学と血中循環がん細胞（CTC: Circulating Tumor Cells）の肺がん領域での臨床応用の検討を継続していきます。北米エリアの権利を許諾したLiquid Biotech USA, Inc.（米国）では、米国の大学や研究機関との共同研究を開始するための準備を進めています。
今後もがん細胞を検出する液体生検（Liquid Biopsy）へのテロメスキャンの活用を事業会社や大学・研究機関へ積極的に提案し、日本・中国・欧州での新規ライセンス契約やがん検査薬テロメスキャン販売の拡大を目指していきます。
当社は2019年４月８日開催の取締役会において、中外製薬とのテロメライシンに関する独占的ライセンス契約の締結を承認しました。
その主な内容は、次の通りであります。
（2）アライアンス契約ならびに当社が許諾するライセンス契約