# 第一部【企業情報】

## 第１【企業の概況】

### １【主要な経営指標等の推移】

回次 | 第13期 | 第14期 | 第15期 | 第16期 | 第17期
決算年月 | 2016年３月 | 2017年３月 | 2018年３月 | 2019年３月 | 2020年３月
事業収益 | (千円) | 121,911 | 93,773 | 64,727 | 7,949 | 121,385
経常損失（△） | (千円) | △322,103 | △658,864 | △751,609 | △835,200 | △853,832
当期純損失（△） | (千円) | △323,313 | △646,603 | △753,048 | △836,624 | △855,042
持分法を適用した場合の投資利益 | (千円) | － | － | － | － | －
資本金 | (千円) | 2,921,824 | 2,943,060 | 3,214,482 | 3,261,040 | 4,029,956
発行済株式総数 | (株) | 13,144,800 | 13,286,600 | 14,213,100 | 14,389,900 | 17,555,784
純資産額 | (千円) | 3,039,230 | 2,438,864 | 2,227,171 | 1,483,019 | 2,180,948
総資産額 | (千円) | 3,183,419 | 2,495,967 | 2,326,919 | 2,569,036 | 2,269,737
１株当たり純資産額 | (円) | 231.21 | 183.27 | 156.54 | 102.95 | 123.27
１株当たり配当額 | (円) | － | － | － | － | －
（うち１株当たり中間配当額） | (－) | (－) | (－) | (－) | (－)
１株当たり当期純損失（△） | (円) | △24.92 | △48.83 | △55.61 | △58.22 | △53.62
潜在株式調整後１株当たり当期純利益 | (円) | － | － | － | － | －
自己資本比率 | (％) | 95.5 | 97.7 | 95.6 | 57.7 | 95.3
自己資本利益率 | (％) | － | － | － | － | －
株価収益率 | (倍) | － | － | － | － | －
配当性向 | (％) | － | － | － | － | －
営業活動によるキャッシュ・フロー | (千円) | △324,703 | △706,894 | △694,797 | △830,464 | △902,288
投資活動によるキャッシュ・フロー | (千円) | △1,362,422 | 594,052 | 958,825 | △418,407 | 553,063
財務活動によるキャッシュ・フロー | (千円) | 98,928 | 45,899 | 534,568 | 1,080,973 | 536,665
現金及び現金同等物の期末残高 | (千円) | 449,110 | 382,249 | 1,179,351 | 1,012,293 | 1,199,938
従業員数 | (人) | 20 | 20 | 21 | 21 | 22
（外、平均臨時雇用者数） | (－) | (－) | (－) | (－) | (－)
株主総利回り | (％) | 84.4 | 79.6 | 71.5 | 68.1 | 32.2
（比較指標：東証マザーズ指数） | (％) | (116.1) | (121.8) | (137.2) | (108.7) | (70.5)
最高株価 | (円) | 1,649 | 1,250 | 812 | 891 | 1,109
最低株価 | (円) | 508 | 609 | 525 | 284 | 248

（注）１．当社は連結財務諸表を作成しておりませんので、連結会計年度に係る主要な経営指標等の推移については記載しておりません。

２．事業収益には、消費税等は含まれておりません。

３．持分法を適用した場合の投資利益については、非連結子会社は存在しますが、利益基準及び利益剰余金基準からみて重要性が乏しいため記載しておりません。

４．潜在株式調整後１株当たり当期純利益については、潜在株式が存在するものの、１株当たり当期純損失であるため記載しておりません。

５．自己資本利益率については、当期純損失を計上しているため、記載しておりません。

６．株価収益率については、１株当たり当期純損失を計上しているため、記載しておりません。

７．最高株価及び最低株価は東京証券取引所マザーズにおけるものであります。

### ２【沿革】

当社は、東京大学医科学研究所の教授であった中村義一（現 当社代表取締役社長）の研究成果を利用して、RNAを成分とする医薬品（「アプタマー医薬」）の開発を目的に、2003年８月に設立された創薬プラットフォーム系バイオベンチャーであります。その設立理念は、「Unmet Medical Needs（未だに満足すべき治療法のない疾患領域の医療ニーズ）に応える」、「日本の創薬力を復活させる」、「産学連携を推進しアカデミアの研究成果を社会へ還元する」、ことであります。創薬プラットフォーム系バイオベンチャーとは、特定の標的や疾患に限定されることなく、様々な疾患分野に応用される創薬技術をベースとして、多様な新薬シーズを開発できるバイオベンチャーであると当社では考えております。

当社のコアとなる創薬技術「RiboARTシステム」は、アプタマー創薬に関する総合的な技術や知識、経験、ノウハウ等から成り、多様なプラットフォーム（本技術を応用して様々な新薬のシーズを創出する場、即ち創薬基盤）を構築しております。当社は「RiboARTシステム」を活用して疾患や標的タンパク質に限定されない様々な新薬を創製する事業を展開してまいりました。

このような創薬活動の成果として、製薬企業との事業提携契約（共同研究契約、ライセンス契約）を締結するとともに、これに連動して、複数の提携先と資本提携も実施し、統合的な事業推進を図ってまいりました。

当社は今後もアプタマー医薬を中心とした研究開発を推進し、創薬分野での日本の技術立国の進展及び人々の健康の増進に貢献していきたいと考えております。

年月 | 事項
2003年８月 | 医薬品開発のコンサルティング等を目的として、東京都板橋区中台三丁目27番に株式会社リボミックを設立（資本金1,000万円）
2005年３月 | 本社を東京都港区白金台三丁目15番５号に移転し、RNAアプタマーを利用した新規医薬品の開発を本格的に開始
2005年４月 | 独立行政法人医薬基盤研究所（現　国立研究開発法人医薬基盤・健康・栄養研究所（以下、「NIBIOHN」という。））と「人工進化RNAを利用した制癌戦略」の研究に関して委託研究契約を締結
2005年６月 | 国立大学法人東京大学とRNAアプタマー創薬に関する研究を目的とした共同研究契約を締結し、東京大学医科学研究所のクレストホールにて研究を開始
2005年10月 | 独立行政法人科学技術振興機構（現　国立研究開発法人科学技術振興機構（以下、「JST」という。））と「多目的RNAナノセンサー・モジュレーターの開発」の研究に関して委託研究契約を締結
2005年11月 | 東京都港区白金台に自社の研究所を開設
2006年10月 | JSTと「産学共同シーズイノベーション化事業」に関する研究について委託研究契約を締結
2006年10月 | 米国Archemix Corp.（以下、「アルケミックス社」という。）とIgGアプタマーの創製に関するSELEX法特許の非独占的ライセンス契約を締結
2007年８月 | 本社を東京都港区白金台三丁目16番13号に移転
2007年８月 | NIBIOHNと「医薬品・医療機器実用化研究支援事業」に関する研究について委託研究契約を締結
2007年12月 | アルケミックス社とMidkineアプタマーの創製に関するSELEX法特許の独占的ライセンス契約を締結
2008年１月 | 大塚製薬株式会社と医薬品用途の開発候補アプタマーの創出とそれを用いた医薬品の開発・販売に関して長期共同研究契約を締結
2008年６月 | アルケミックス社とリサーチライセンス・オプションに関する契約を締結
2011年２月 | 全薬工業株式会社とRNAアプタマー創薬の技術アドバイスに関する契約を締結
2011年８月 | 「慢性炎症に伴う難治性疾患に対するRNAアプタマー新薬の開発」に関して、独立行政法人新エネルギー・産業技術総合開発機構(現　国立研究開発法人新エネルギー・産業技術総合開発機構（以下、「NEDO」という。））のイノベーション実用化助成事業に採択
2012年４月 | 東京大学医科学研究所に社会連携講座（「RNA医科学」社会連携研究部門）を設置

年月 | 事項
2013年４月 | 「難治性炎症疾患に対するRNAアプタマー新薬の開発」に関して、NEDOのイノベーション実用化ベンチャー支援事業に採択
2014年３月 | 大正製薬株式会社とアプタマー新薬に関する共同研究契約を締結
2014年４月 | 藤本製薬株式会社と抗NGFアプタマーの独占的実施権の供与に関するライセンス契約を締結
2014年９月 | 東京証券取引所マザーズに株式を上場
2016年２月 | 「抗FGF2アプタマーを用いた軟骨無形成症治療薬の開発」に関して、国立研究開発法人日本医療研究開発機構（以下、「AMED」という。）の創薬支援推進事業（希少疾病用医薬品指定前実用化支援事業）に採択
2016年９月 | 「GPCRを標的とするRNAアプタマー創薬基盤技術の開発」に関して、AMEDの創薬基盤推進研究事業に採択
2017年３月 | アステラス製薬株式会社とアプタマー医薬品開発に関する共同研究契約を締結
2017年５月 | 大塚製薬株式会社と抗Midkineアプタマーの独占的実施権の供与に関するライセンス契約を締結
2017年８月 | 米国カリフォルニア州にRIBOMIC USA Inc.を設立
2018年２月 | 「抗FGF2アプタマー（RBM-007）を用いた軟骨無形成症治療薬の開発」に関して、AMEDの難治性疾患実用化研究事業に採択
2018年９月 | 「人工知能技術を用いた革新的アプタマー創薬システムの開発」と題してJSTの戦略的創造研究推進事業 CREST 研究領域「イノベーション創発に資する人工知能基盤技術の創出と統合化」に採択
2018年10月 | 滲出型加齢黄斑変性を対象疾患とするRBM-007（抗FGF2アプタマー）の米国治験Phase 1/2aを 開始
2019年１月 | ビタミンC60バイオリサーチ株式会社とアプタマー技術を活用した化粧品原料開発に関する共同研究開発契約を締結
2019年７月 | 滲出型加齢黄斑変性を対象疾患とするRBM-007（抗FGF2アプタマー）の米国治験Phase 1/2aを完了
2019年12月 | 滲出型加齢黄斑変性を対象疾患とするRBM-007（抗FGF2アプタマー）の米国治験Phase 2を開始
2020年３月 | 韓国AJU薬品株式会社との間で、抗FGF2アプタマーの韓国・東南アジア地域における滲出型加齢黄斑変性症（wet AMD）を適応疾患とする独占的開発権並びに販売権の供与に関するライセンス契約を締結
2020年７月 | 軟骨無形成症を対象疾患とするRBM-007（抗FGF2アプタマー）の日本における第Ⅰ相臨床試験を開始

### ３【事業の内容】

当社は、アプタマー創薬技術に関するプラットフォームである「RiboARTシステム（Ribomic Aptamer Refined Therapeutics System）」をベースとした創薬事業を展開している創薬プラットフォーム系バイオベンチャーです。

「RiboARTシステム」は様々なアプタマー医薬の開発に応用できるものですが、当社は、特に「Unmet Medical Needs」疾患領域に的を絞り、医療機関や患者様から求められている新薬の提供を目指しております。

アプタマーとは核酸であるRNA※１を素材とした分子で、多様な立体構造を形成できるという１本鎖のRNAの特性を利用して、病気の要因となるタンパク質に結合してその働きを阻害あるいは調節します。その名称については、標的にフィットするという意味のラテン語の「aptus」が由来となり「アプタマー」と呼ばれております。

当社は、RNAの生化学的性質の把握、特に潜在的なRNAの造形力※２の掘り起こし、アプタマーの構想・デザイン、アプタマーの創製から医薬候補アプタマーの仕上げまでをカバーする「RiboARTシステム」をアプタマー創薬の基盤技術として確立しております。この「RiboARTシステム」は、様々な疾患分野や創薬ターゲットに対して応用可能な汎用性を有する創薬基盤技術です。自社で特定の新薬開発を行うのみならず、他の製薬会社の要請に応じて新薬のシーズ（タネ）を供与できるバイオベンチャーであることから、当社自身のことを「創薬プラットフォーム系バイオベンチャー」であると定義しております。

当社は、これまで、この「RiboARTシステム」を利用した創薬探索をビジネスの柱としてきましたが、これに加え、適切な自社創薬製品については、自社で臨床試験※３を実施することを視野に事業を展開し、創薬プラットフォーム系バイオベンチャーとしての価値を高めてまいります。

「RiboARTシステム」の概念図は以下のとおりです。

<RiboARTシステムの概念図>

選抜： | 目標とする標的タンパク質に結合するアプタマーをSELEX法により選抜
分析： | 選抜したアプタマーの標的タンパク質への結合特性を分析
加工： | アプタマーを工業的、経済的に利用できるよう短鎖化したり、品質や薬効向上のために化学修飾※４を実施
試験： | 細胞試験や動物試験によりアプタマーの薬理効果を評価
評価： | 動物を用いてアプタマーの毒性を評価

このような「RiboARTシステム」をベースとして、当社は、早期ライセンス・アウト※５を前提とした「自社創薬」と、製薬会社との「共同研究」の二つをバランス良く組合せて実行することを、事業展開の基本方針としてきましたが、適切な自社製品については、前述のように自社で臨床試験を実施し、POC※６を取得した後に、ライセンス・アウトすることを、当社の主要な事業スキームに加え、事業展開を進めております。具体的には、以下に述べます自社製品RBM-007を用いた滲出型加齢黄斑変性症（wet AMD）に対する臨床試験を米国で実施しており、さらに軟骨無形成症(ACH)に対する臨床試験を日本において開始しました。その結果、当社は、従来の創薬探索のビジネスから、臨床開発のビジネスへとステップ・アップいたします。

当社の事業の系統図は以下のとおりです。

<事業の系統図>

※：対価収入のうちライセンス・アウトの対価には、当社が製薬企業より受け取る①契約締結時の一時金、②開発の進捗に応じたマイルストーン収入※７、③製品発売後の売上に対するロイヤルティーがあります。

創薬事業における共同研究では、アドバイザリー契約の下、アプタマー医薬開発に関する試験研究の受託、技術指導も実施しております。

また、当社は、上記の創薬事業に付随する事業として、医薬品以外への応用可能性を秘めたアプタマーの実用化検討も行っております。その一環として、抗体※８であるIgGに特異的に結合する性質を有したアプタマーを、工業用資材（抗体医薬※８の精製剤等）として開発する事業や、アプタマーを利用した化粧品材料の開発、膜タンパク質を標的としたアプタマーの創製技術の開発、あるいは次世代型シークエンス法並びにコンピュータ科学を利用したアプタマー創製の新しい基盤技術の開発も行っております。

（１）アプタマー医薬

①アプタマー医薬について 核酸であるRNAは、生物の体内では、DNA上の遺伝情報の配列のコピーとして、タンパク質の合成の鋳型として使用されます。しかしRNAは、そうした遺伝情報のコピーとしての役割だけではなく、「様々な立体構造を形成する」という重要な特性を有しています。この造形力を利用して、標的とするタンパク質に結合してその働きを阻害あるいは調節できるRNA分子（アプタマー）を創製し、医薬品として開発したものが「アプタマー医薬」です。 アプタマーの特徴は、右図に例示するように、標的とするタンパク質の形状にフィットする立体構造を形成してその活性を調節する「形状捕捉」です。抗体医薬がタンパク質を構成する多数のアミノ酸の中から６～10個のアミノ酸の配列（エピトープと呼ばれる）を認識して標的タンパク質に結合するのに対して、アプタマーの標的タンパク質を捉える方法は大きく異なるといえます。 アプタマー医薬は核酸を成分とすることから核酸医薬※９の一種になり | <形状捕捉図>

ます。しかし、細胞内に入らなければ効果を発揮しない他の核酸医薬とは異なり、細胞内に導入する必要がないので非常に効率的です。アプタマー医薬としてこれまでに上市された製品は、2004年12月に米国食品医薬品局（米国FDA）が承認した「MacugenⓇ」（加齢黄斑変性症に対する治療薬）のみで、アプタマー医薬の市場は未開拓の領域といえます。

②医薬品市場におけるアプタマー医薬

（i）アプタマー医薬を含む核酸医薬の市場

アプタマーを含む核酸医薬の市場は、現在開発中の核酸医薬の開発の進捗状況、製品上市の時期、当該品目の市場性等により大きく変動する可能性がありますが、大きく拡大しつつあります。

核酸医薬には、アプタマーの他に、アンチセンス、デコイ、siRNA、microRNA、mRNA などの種類があります。現在の開発の主流はアンチセンスですが、依然として幾つかの課題（化学修飾、DDS※10 及び製造と品質管理）が指摘されています。

今後、核酸医薬の中軸を担うのは、化学修飾が容易で細胞内へのDDS技術が不要であり、抗体と類似した作用メカニズムを持ち、応用範囲の広いアプタマー医薬だと、当社は考えております。

（ⅱ）アプタマー医薬の現状と課題

2004年12月に世界初のアプタマー医薬で、眼科領域の疾患である加齢黄斑変性症（AMD）を適応症とする「MacugenⓇ」が米国FDAに承認され、逐次世界各国で承認を得て、世界的な製薬企業であるファイザー社から（日本では2008年10月）発売されています。なお、現在、全世界で「MacugenⓇ」以外のアプタマー医薬は市販されておらず、現在の「MacugenⓇ」の売上は、類似薬効品の抗体医薬「LucentisⓇ」とタンパク質医薬「EyleaⓇ」に押され、最盛期の1／20以下で、全世界で10数億円程度と思われます。しかし、「LucentisⓇ」と「EyleaⓇ」に代表される血管内皮増殖因子(VEGF)に対する阻害剤は広く世界で使用され、AMD治療薬の世界市場は１兆円に近づいています。

アプタマー医薬については、P2（Phase2試験）～P3（Phase3試験）の後期臨床ステージにある開発中の品目数も抗体に比較すると些少です。この背景には、アプタマーの創製に不可欠な技術であるSELEX法に関する基本特許が日欧では2011年６月まで、米国では2014年９月まで存続し、製薬会社がアプタマー創薬に向けた研究が自由にできなかったことが挙げられますが、現在は特許障壁は全て解除されています。

「MacugenⓇ」が類似薬効の抗体医薬に対して優位に立てなかった事例は、アプタマー医薬の開発（アプタマー創薬）に次のような貴重な教訓を与えました。

アプタマーに限らず、分子標的医薬の開発においては、創薬ターゲットとする疾患関連タンパク質の選択が重要です。「MacugenⓇ」の開発において、AMDは血管内皮増殖因子（VEGF）が関与しているとの知見から、VEGFの様々なサブタイプ（基本的な役割は似ているがタンパク質を構成するアミノ酸の長さや配列に違いがある）の中から、AMDの主因と考えたVEGF-165のみを阻害するアプタマー（Pegaptanib）を有効成分として選択しました。世界初のアプタマー医薬として、安全性を考慮したこの選択自体は決して誤ったものではなかったと当社では考えております。

これに対し、後続の「LucentisⓇ」や「EyleaⓇ」は、VEGF-165だけでなく他のサブタイプも阻害することによって、効果（進行の停止のみならず視力も回復する）の点で、「MacugenⓇ」を上回り、AMDに対する第一選択薬としての地位を確立しました。標的に対するシャープな特異性がアプタマーの真骨頂ですが、この場合は、アプタマーのシャープさが裏目に出てしまったといえます。創薬ターゲットの選択においては、このような事例に十分注意することが必要です。

一般的にアプタマー創薬において留意すべき点として、アプタマーの最適化※11（改変・改良等）の問題があります。核酸を成分とするアプタマーは体内に投与されると生体内の核酸分解酵素により速やかに分解されます。そのため、薬効を得るために体内での作用時間を延ばす必要があり、様々な改良を加えて酵素耐性の向上を図り、また、体外への排出の抑制を図ります。このアプタマーを医薬品として最適な化合物に仕上げる技術を欠くと、開発の中断や終了を余儀なくされます。

抗体医薬との差別化をどう図るかという問題もアプタマー創薬においては重要です。後述するように、アプタマーは抗体と比べて優れた点が多々あり、新薬のシーズとして大きな可能性を秘めています。しかし、抗体にはその作用が長時間持続するという、長所とも短所ともなりうる特徴があります。

反面、アプタマーは、最適化を図っても抗体のように１～２ケ月間も作用させることは困難で、基本的には急性期、あるいは短期間を挟む間欠投与の適した疾患、あるいは治療法が皆無の疾患が、その本領を最も発揮できる対象だといえます。このため、同一のタンパク質を標的とする抗体と競合する場合、アプタマーは抗体が適していない疾患や投与方法をデザインすることが肝要です。

(ⅲ)アプタマー医薬と抗体医薬の比較

アプタマー医薬は分子標的薬※12として、抗体を成分とする抗体医薬と、作用メカニズム及び投与方法が類似しています。従って、アプタマー医薬の最大の競合品は抗体医薬になります。アプタマー医薬市場の成否は、抗体医薬との比較のなかで、その違いを明確にし、どう差別化するかにかかっています。

抗体医薬は、マウス等で作製した抗体をヒトで異物として排除されにくいように加工した後、これを産生する特殊な細胞を大量に培養し、精製して医薬品原料にします。その起源が生物試料であることから生物製剤に分類されます。これに対し、アプタマー医薬はその成分であるRNAを化学合成して製造することから合成医薬品に分類されます。

以下は抗体医薬と比較したアプタマー医薬の特徴ですが、アプタマー医薬は、科学技術の進歩とともにその長所が認識され、抗体に続く次世代の新薬の核として開発が進むものと当社は期待しております。

<アプタマー医薬と抗体医薬の比較>　（当社作成）

項目 | アプタマー医薬 | 抗体医薬
標的タンパク質に対する結合力 | 抗体の1,000倍は可能 | 強い
創薬ターゲットの種類 | 極めて多様 | 抗原タンパクに限定
製造 | 化学合成法 | 細胞培養法
コスト （製造コスト低減の容易さ） | 比較的高価 （製造コスト低減の可能性あり） | 比較的高価 （製造コストの低減は難しい）
抗原性/免疫排除 | 起きにくい | 起きる
製剤の可逆性・安定性 | 強い | 弱い
体内動態（長時間作用） | 苦手、限界あり | 良い、得意
中和剤 | 可能(アンチセンスの利用) | 不可能
短期作用性 | 得意 | 困難
加工・化学修飾 | 容易 | 困難

（２）創薬プラットフォーム

①創薬の戦略とアプタマー

医薬品は、その素材から、1)低分子、2)ワクチン、3)生物製剤、4)核酸、5)細胞、6)遺伝子に分類されますが、この中で最も新しく、技術革新が進展しているのが、生物製剤の中の抗体医薬と、核酸を成分とする核酸医薬、ならびに細胞を利用する再生医療や遺伝子治療です。このなかで、低分子を対象とした日本の創薬力は欧米と同等のレベルまで達していますが、抗体やワクチンについては遅れています。

核酸医薬については、日本で創製された HGF遺伝子治療製品（重症虚血肢を対象）が2019年３月に国内条件付承認をうけ上市されました。その他、日本発の核酸医薬としてヒトでの臨床試験のステージに入っているものには、AMG-0103(NF-κBデコイオリゴ、アンジェス)、NS-089/NCNP-02(エキソンスキッピング・アンチセンス、日本新薬)、DS-5141b(エキソンスキッピング・アンチセンス、第一三共)、ND-L02-s0201/BMS-986263(siRNA、日東電工)、NBF-006(siRNA、日東電工)、WVE-120101(アンチセンス、武田薬品)、GRN-163(アンチテロメラーゼ、協和キリン)と、当社のRBM-007(抗FGF2アプタマー)があります。しかし、既にP2試験やP3試験に入っている多くの開発品や上市品を有する欧米と比べて、遅れていることは確かです。

その中で、唯一、アプタマー医薬については、当社のRBM-007プログラムが世界の最先端に位置し、世界を牽引しております。今後、アプタマー医薬は、核酸医薬の中核となる可能性を秘めております。

また、近年ペプチドを利用する創薬の研究開発が始まっています。核酸やペプチドは分子量が、高分子の抗体医薬と低分子医薬の中間に位置するため、これらは中分子医薬と総称されて、抗体や低分子にはない特徴を発揮する医薬品としても注目されています。その特徴のひとつとして、タンパク質・タンパク質相互作用（PPI、protein-protein interaction）に対する阻害剤の開発があげられます。当社は、増殖因子等のリガンドや受容体に対するアプタマーを多数創製してきましたが、これらは、中分子医薬の議論が始まる以前から、PPI阻害剤の開発を実践してきたものです。

②新薬開発プロセス

新薬の研究開発は、下記の図に示すように、製品の上市までに、10数年の長い年月と数百億円もの多額の資金を要します。

この新薬の研究開発は、通常、臨床試験前の段階と臨床試験に二分され、さらに臨床試験前の段階は、大きく以下に分けられます。

１）新薬候補と考えられる化合物を考案、創製し、その中から様々な手法を用いて適切な化合物をスクリーニ

ング※13する基礎・探索研究の段階

２）選定された化合物について、臨床試験に進むために必須の試験を行う前臨床試験※14の段階

当社では、新薬開発プロセスの中の(１)基礎・探索研究、及び(２)前臨床試験の段階において、「RiboARTシステム」を運用しアプタマー医薬の開発を行っています。標的タンパク質の種類や特性、適応疾患などによって差は生じるものの、「RiboARTシステム」の活用により、従来なら５～８年かかる基礎・探索研究及び前臨床試験の期間（１年前後のGLP試験※15の期間を含む）の内、標的タンパク質の決定からGLP試験を開始するための予備毒性試験※16ステージまでを、約３～４年で実施可能（当社実績）であると考えております。

<新薬開発プロセス>

※：前臨床試験（３～５年）にはGLP試験の期間１年前後が含まれています。

③「RiboARTシステム」を用いたアプタマー創薬

当社の「RiboARTシステム」は、シーズ・アプタマー（疾患に関連するタンパク質に結合する候補アプタマー）の取得から最終的な臨床開発品の創出までのプロセスをカバーする、当社独自のアプタマー創薬の技術プラットフォームです。東京大学医科学研究所における研究成果や技術をベースに、当社の研究成果や創意工夫、ノウハウ※17 あるいは営業秘密※1７を含んでいます。

「RiboARTシステム」においてコアとなる技術は、目標とする創薬ターゲット（タンパク質）に結合するポテンシーの高いアプタマーを取得する技術（SELEX法運用技術）と、取得したアプタマーを臨床開発品として最適化する技術です。このコア技術が、意図した薬効を示すポテンシーのアプタマーを取得・創製するうえで大きな効果を発揮します。

本システムでは、取得したアプタマーを新薬候補品となり得るように、加工プロセスによって、標的への結合力を10 3～10 4 倍に増強し、pM（ピコモラー、10-12 モラー）未満のKd値の達成を標準化しており、これが当社の技術的な強みと認識しております。

「RiboARTシステム」の詳細は以下のとおりです。

（ⅰ）アプタマーの取得技術（SELEX法運用技術）

アプタマー創薬のコアとなる技術の一つは、目標とする創薬ターゲット（タンパク質）に結合するアプタマーを取得するSELEX法に関する技術です。この方法は日欧では2011年６月まで、米国では2014年９月まで特許で守られ、権利者（アルケミックス社）からライセンスを取得しない限り、SELEX法を実施して自由にアプタマーを取得することはできませんでした。

当社は、この特許が国内で有効であった2006年10月より、権利者から実施ライセンスを受け、様々なSELEX法を駆使してアプタマーを取得する経験を積んでまいりました。

日米欧での上記特許失効後は、誰でもアプタマーの取得にSELEX法を実施することが可能となりました。しかし、目標とするタンパク質に結合し、意図した薬効を示すポテンシーのあるアプタマーを取得するには、標的タンパク質の特性分析、最適な核酸プールの構築に始まり、様々な条件下でのSELEX法の実施経験やノウハウが必要となります。当社の「RiboARTシステム」はこれらを集大成した創薬技術です。

SELEX法とはRNAの造形力を利用して、目的とするアプタマーを探し出すための技術で、様々なタンパク質を標的に使用できる汎用性が特徴です。具体的には、様々なタイプのRNA分子を標的のタンパク質と何度も結合→解離→増幅→再結合を繰り返すことで、より強く結合するRNA分子のみを“進化”させる技術です。この方法は、以下に示す魚釣りに似ています。

１）４種類の塩基（A・U・G・C）がランダムに配列されたRNA（様々なタイプの魚）の入ったプール（釣り堀）に標的となるタンパク質を「餌」にして、結合する（食いつく）特定のRNA（数十万種の魚）を釣り上げます。 ２）釣ったRNA（魚）からタンパク質（餌）を外し、増幅して（養殖して数を増やす）、再度プールの中に放し、同じタンパク質（餌）で釣りを繰り返します。早く食いついた数十から数十万種のRNA（魚）を増幅（養殖）し、再度、釣りを行います。 ３）このサイクルを10数回行うことによって、標的タンパク質に強く特異的に結合するアプタマー（最も早く餌に食いつく魚）を数種類選択することができます（右図参照）。 | <SELEX法のイメージ>

SELEX法を利用したアプタマーの創製（取得）には、最初にプールに放つ魚群の選定（核酸ライブラリーの構築）や釣り方（試験方法等）について、長年の経験・実績によるところが多く、当社はSELEX法に関して、世界でも有数の高度かつ広汎な技術を有しております。特に、核酸ライブラリーを作る際に、多様な修飾が施された修飾塩基を、４種類あるいはその一部に使用して、ライブラリーの多様性を拡充することが重要かつ効果的です。

また、近年、核酸配列の分析技術（シークエンス解析法）が格段に進歩した結果、次世代型のシークエンス装置を使えば、短時間に少量のサンプルから、百万程度の配列を読むことが可能です。当社は、この次世代型シークエンス装置とコンピュータ処理を用いて、数百万の配列情報からアプタマー候補を抽出するHT-SELEX（high-throughput SELEX）法を開発し、運用しております。

（ⅱ）アプタマーの最適化技術

アプタマーの最適化技術は、in vitro※18 や in vivo※18試験でのスクリーニングから、より効果が高い（標的タンパク質に強く結合し、そのタンパク質の生理作用を高度に阻害する）アプタマーを創製し、アプタマーの改良技術を駆使して、臨床開発品として完成させるものです。

これには、アプタマーに特化したスクリーニング手法だけでなく、取得したアプタマーの特質と用途に応じた個別の最適化（短鎖化、化学修飾、doped SELEX（部分的に配列をランダム化して行うSELEX）等）技術が必要で、当社の最大の強みは、この分野での豊富な知識と経験並びに技能が蓄積していることであります。

また、的確な最適化には、標的タンパク質の特性（分子量、立体構造、電気化学的性質、類縁タンパク質（サブタイプ）の有無等）に応じた最適化のデザイン力が必須です。当社では、このデザイン力に関しても研究実績を蓄積してまいりました。これに加えて、アプタマーと標的タンパク質の複合体での立体構造を基にしてより強力なアプタマーのデザインも行うなど、アプタマーの最適化技術に関し常に技術力の向上を図っております。

このような、短鎖化や化学修飾等による最適化作業を、in vitro や in vivo 試験で効果を確認しつつ繰り返し、より優れた臨床開発品へとアプタマーを磨き上げていきます。

(ⅲ)アプタマーの製造法、品質規格の設定、品質管理等のノウハウ

核酸医薬、特にアプタマー医薬は、これまで「MacugenⓇ」が承認、販売されていますが、アプタマー医薬自体の歴史が比較的浅く、薬事規制面でも、原薬アプタマーや完成品の品質規格に関する規制内容は標準化されていません。

特にCMC(医薬品成分の化学的属性や製造管理)の分野では、個々のアプタマーごとに薬事承認や臨床試験の開始までに必要な試験やその方法、分析方法等を企画し、場合によっては薬事当局との協議が必要になります。当社は、そのために必要な、以下の分野の知識、経験も有しております。

・アプタマーを医薬品化するために不可欠な製造方法、品質規格の設定、品質管理

・核酸やアプタマーのような高分子化合物の分析、核酸の塩基配列の解析法

(ⅳ)アプタマーの安全性・毒性の評価・検討に関するノウハウ

アプタマーを動物に投与した時の毒性は、核酸が本来持っている毒性とターゲットタンパク質を阻害したことによる毒性に分けられます。核酸が本来持っている毒性の代表例は、大量に投与した場合に、血液凝固の阻害が起こることです。当社はこのような核酸特有の毒性を考慮しながらアプタマー作りを行っており、以下の経験を有しております。

・アプタマーの血中や臓器中での濃度測定

・ラットを用いた毒性試験

・サルを用いた毒性試験

④その他の創薬体制

当社はさらに、アプタマー医薬の開発のために、以下の体制を整えております。

(ⅰ)アカデミアでの研究成果の取り込みと連携及び共同研究

当社は、発足の経緯から、東京大学医科学研究所で培ってきたRNA科学やアプタマーに関する成果を実用化するため、トランスレーショナル・リサーチ※19 を継続的に実施してきました。

東京大学との共同研究は現在も継続し、同医科学研究所内に「RNA医科学」社会連携研究部門を設置して、同研究所内の動物試験施設や、その他の高度試験装置を使用できる恵まれた環境を維持してきました。これにより技術、信頼性の観点から、高レベルの研究体制を整備しております。

当社は、東京大学以外にも、大阪大学、順天堂大学、大阪医科大学等、あるいはチェコ共和国のMasaryk大学や米国プリツカー精神神経疾患研究コンソーシアムのアカデミアとも共同研究を実施し、疾患に関連するタンパク質の学術的な裏付けを得ると同時に、各種動物試験の実施、アプタマーの分析等における連携を図っております。

(ⅱ)的確な研究開発マネジメント

当社では、新薬開発ステージに応じた試験研究の内容、当該試験結果のクライテリアの設定、知的財産戦略等について、新薬開発のノウハウを熟知したスタッフによる定期的なレビューなどの研究開発マネジメントを実施しております。

(ⅲ)人的ネットワーク

アプタマーを含む核酸医薬の研究開発は日進月歩の状況にあり、世界的に競争が加速しています。当社は核酸科学やアプタマーに関する研究者・研究機関との世界的規模の人的ネットワークを通じて、最新の研究動向の把握に努めております。また、今後、自社での臨床試験を進めるにあたり、国内外の臨床医とのネットワーク構築にも努めてまいります。

(ⅳ)アプタマー創製のスペシャリスト

当社では、役職員の３/４が、化学、分子生物学、細胞生物学、工学、薬学、医学等の分野での専門家（研究員）であり、研究員の約半数は博士号の保持者です。これらの研究員は、アプタマー医薬に特化した研究開発に従事しており、この分野では強力な布陣をしいております。

さらに、大手製薬企業で研究開発、臨床開発や知財・ライセンス事業の経験を長く積んだ社員も擁しており、臨床開発やライセンスに連なる基礎・探索研究の方向づけや知財戦略を展開しております。

（３）創薬事業

①当社のビジネスモデルについて

(ⅰ)当社の創薬事業は、以下の３事業より構成されています。

・自社創薬

・製薬企業との共同研究

・自社臨床開発

自社創薬とは、一定の開発段階まで自社独自で医薬候補となるアプタマーを開発し、その後、その成果を製薬企業にライセンス・アウトし、ライセンス対価（基本的に、契約締結時に受け取る契約一時金、開発進行に伴うマイルストーン収入、及び製品上市後の売上に応じたロイヤルティー）を得る事業です。

これに対し、共同研究とは、アプタマー医薬の研究を提携製薬企業と共同で行い、当社が分担する業務に応じて提携先から支払われる研究費を収入として得る事業です。さらに、共同研究では、アドバイザリー契約を除いて、一定の開発段階に達した時点で提携先の製薬企業に当社分の権利をライセンス・アウトし、相応の契約一時金やマイルストーン収入等を得てまいります。

（ⅱ）三つの事業のバランス化

自社創薬によるライセンス・アウトに依存しすぎると、ライセンスの成否やその成約の遅れ等により事業計画が大きく影響を受けます。他方、共同研究は安定的な共同研究収入を一定期間期待できます。また、自社創薬による収益を最大化するためには、適切な製品について、自社で臨床試験を実施し、POCを取得した後に、ライセンス・アウトすることが効果的です。

従って、自社創薬に共同研究の特徴をうまく組み合わせ、さらに自社臨床開発を加えることで、以下の成果あるいは効果が期待できます。

１) 自社創薬のビジネスモデルに伴う収益の不安定化というリスクを低減できる

２) 共同研究先の新薬開発のノウハウ、経験を知得できる

３) 共同研究が順調に進む場合、ライセンス・アウトの実現可能性が高い

４) POCを取得した自社開発品のライセンス・アウトにより大きな収益を期待できる

５) 事業を全体として拡大できる

②事業活動に伴う収益計上の時期

当社のビジネスモデルからは、自社創薬及び共同研究とも収益を計上できるのは、ライセンス契約や共同研究契約の締結後です。以下の図は、その場合の収益計のタイミングを示しています。

<自社創薬及び共同研究における一般的な収益計上のタイミング>

注：上記の図は、一般的なケースとして当社が想定している事業収益計上のタイミングを表すものです。

個別の契約によりそれぞれの金額や受取回数等が異なる場合があります。

しかし、自社創薬に関しては、以下のような場合、正式なライセンス契約の締結前でも、何らかの収益を

得る機会があります。当社としては、相手方の意向にもよりますが、可能な限り、その機会を追求してまいり

ます。

・相手方に独占的な評価・交渉権を与える場合

・相手方との間で提携に関する基本条件が合意され、基本合意書などを締結する場合

・相手方の評価用に該当品目のサンプルを提供する場合

③自社創薬及び共同研究の特長と、事業展開における基本方針

（ⅰ）自社創薬について

新薬の開発において、基礎・探索研究、前臨床試験、臨床試験へと開発のステージが進捗するに従い、その経費は大幅に増加します。

また、臨床試験ステージになると、自社で開発を推進する場合には臨床試験用の社内体制を備える必要が生じ、さらにPOC確認後の臨床試験では、適応症にもよりますが、被験者数が飛躍的に増え、費用が莫大になります。上市後のマーケティング戦略を視野に入れた対応も必要となります。従って、POC確認後の臨床開発は、資金、経験やノウハウを有する製薬企業にて実施することが、アプタマー医薬の成功確率を高め、かつ早期の上市につながると考えております。

これらの事情に鑑みて、当社としては、自社での研究開発の目標は、ヒトでの臨床試験に入る前か、臨床試験の初期でヒトでの薬効が確認された時点（POC確認時点）での、製薬企業へのライセンス・アウトとしております。但し、早期事業化の品目として選定したテーマである場合や、ライセンス先の製薬企業との間で合意が成立した場合は、それ以前であってもライセンス・アウトを実施いたします。

なお、ライセンス・アウト後は、当該品目の開発や製造、販売などはライセンス先がその責任で行うことになります。しかし、当社のアプタマー医薬に関する知見が必要な場合、一定期間、共同研究を行うことがあります。

（ⅱ）共同研究について

共同研究は、製薬企業（提携先）とともにアプタマー創薬を実現することを目指す共同研究契約と、アプタマー創薬を行っている製薬企業に対するアドバイザリー契約があります。具体的には、共同研究契約では、創薬のターゲットとなる疾患関連タンパク質は提携先の領域戦略などに従って選択され、当社はかかるタンパク質の生理作用を阻害・抑制し、提携先が求める基準を満たすアプタマーを創製いたします。提携先はそのアプタマーについて薬効等の確認・評価（スクリーニング）、安全性試験等を行い、早期に臨床試験の対象となる臨床開発品を特定し、以降は提携先のイニシアティブで臨床開発を推進します。アドバイザリー契約では、アプタマー創薬を行っている製薬企業に対し、アプタマー医薬開発に関する試験研究の受託、技術指導を行っております。

共同研究では、製薬企業との間で作業分担を定めますが、当社が分担するアプタマーの創製に関する研究活動に対しては、適切な対価を得ることとしております。この役割分担に関しては、双方の有する技術や知識、経験をベースとして協議により決定しますが、当社の主な役割はアプタマーの創製やその改良となります。なお、当社では、共同研究の対価として受取る収入は共同研究収入として事業収益に計上し、試薬等の実費補填として受取る収入が生じた場合には受取研究開発費として営業外収益に計上しております。

また、共同研究では、大手製薬企業の技術を活用することで開発をより迅速に進めることが可能となります。

現在、当社が推進している、あるいは2020年３月期において終了した、アプタマー創薬に関する主たる共同研究は以下のとおりであります。

パートナー名称 | 共同研究概要
大正製薬株式会社 | 2014年３月に締結し、2017年３月に延長した共同研究契約に基づく、同社が選定した創薬領域に関する共同研究。2019年４月にその共同研究成果（特許を含む）の取扱いに関する覚書締結。（覚書の締結により、共同研究契約は終了した）
アステラス製薬株式会社 | 2017年３月に締結した共同研究契約に基づく、同社が開発を目指す創薬ターゲットに関する共同研究。2019年９月に契約を満了。
ビタミンC60バイオリサーチ株式会社 | 2019年１月に締結した共同研究契約に基づく、アプタマー技術を活用した化粧品材料の開発に関する共同研究。

④パイプラインについて

創薬事業（自社創薬及び共同研究）のパイプラインの主要なプロジェクトは下記のとおりです。

〈主要パイプラインの進捗>

（ⅰ）自社創薬パイプライン

自社創薬テーマに関する当社のビジネス・モデルは、前臨床段階まで開発が進んだ段階で、製薬企業にライセンス・アウトすることを優先してきました。この基本方針は堅持しつつも、研究開発型の製薬企業へと発展するためには、可能な範囲で自社での臨床試験を実施することが不可欠だと考えております。

自社で臨床POCを確保した製品については、前臨床段階でのライセンス・アウトに比較して、格段に有利な経済条件で製薬企業にライセンス・アウトすることが可能となり、当社の経営基盤の安定化に大きく役立ちます。

このため、その一環として、RBM-007（抗FGF2アプタマー）の臨床試験の推進に積極的に取り組んでおります。RBM-007は高齢者の失明の原因ともなりうる滲出型加齢黄斑変性症（wet AMD）と難治性の希少疾患として知られる軟骨無形成症（四肢短縮による低身長を伴う）を対象疾患としております。以下に、RBM-007の臨床試験の現状と今後の予定、並びに当社のパイプラインについて、それらの概要をまとめます。

a) RBM-007：線維芽細胞増殖因子2を阻害する多用途治療薬の開発

線維芽細胞増殖因子2（Fibroblast Growth Factor 2、FGF2）は、様々な臓器や器官の形成や再生、並びにそれらの正常な機能を維持する上で大切な役目を果たす「善玉タンパク質」だと長く考えられてきました。その一方で、FGF2が過剰に産生されたり、その作用が増強したりすると、骨の正常な維持に不都合が生じる可能性が学術論文で示唆されていました。

しかし、FGF2に関する研究は、その発見から40年余の歴史があるにも拘わらず、抗体や低分子を含めてFGF2に対する優れた阻害剤が開発できませんでした。その理由は、FGF2はヒトでは22種類の類縁タンパク質からなるFGFファミリーの一員で、ヒトと動物で高度に保存されているため、抗体を含め特異的な阻害剤の創製は極めて困難だったからです。この結果、FGF2を阻害した場合の病気の発症や悪化に関する研究は進展せず、FGF2阻害剤の新薬候補品としての価値は見出されていませんでした。

当社は、骨疾患におけるFGF2の役割を明らかにする目的で、FGF2に対する阻害性アプタマーの創製と解析を実施しました。その結果、FGF2に対して高い特異性と強力な阻害活性を有するアプタマーを創製することに成功し（化合物番号「RBM-007」を付与）、これまで未解明だったFGF2の生理的な機能を解明するとともに、FGF2阻害剤の多面的な用途を明らかにすることに成功しました（米国遺伝子細胞治療学会の機関誌である「Molecular Therapy」誌2016年11月号と「Molecular Therapy Nucleic Acids」誌2019年9月号に掲載、並びに一つの物質特許と二つの関連特許を出願しております）。これにより、本アプタマーは、骨粗鬆症やリウマチなどの「骨疾患」や癌の骨転移に伴う「癌性疼痛」に対する治療薬となりうる可能性が明らかになりました。同時に、「加齢黄斑変性症」及び「軟骨無形成症」に対する新規治療薬となりうることも明らかとなりました。

a-1) 滲出型加齢黄斑変性症(wet AMD)の病理と既存治療薬の問題点

加齢によって網膜の中心部にある黄斑に障害が起き、見ようとするところが見えにくくなる疾患で、進行すると失明することがあり、欧米では失明原因の第１位で、日本でも第３位の失明原因となっています。その病理は、次の図に示されるように、加齢や紫外線・タバコの紫煙等が原因となって、網膜に炎症がおき、黄斑部に血管新生が誘導されて、視神経の膜構造が損傷されるために発症します。

滲出型加齢黄斑変性症(wet AMD)の市場では、「LucentisⓇ」や「EyleaⓇ」等の血管内皮増殖因子(VEGF)阻害薬が第一選択薬としての地位を確立しておりますが、wet AMD患者の約1/3はVEGF阻害薬が奏功せず、奏効した患者も長期治療の過程で、その薬効が次第に減弱し、やがて失明に向かうことが臨床的に明らかにされています。また、患者への負担が大きい硝子体（眼球）内注射の間隔を延ばすことが可能な治療薬の開発も求められています。

そのため、新しい作用機序をもつ新薬として、VEGFとは異なるAMD発症の要因として血小板由来成長因子（PDGF）に対するアプタマー阻害剤が開発され、その薬効に世界的な関心が集まりました。しかし、第３相試験で目標とする薬効を達成することができませんでした。このような状況下で、加齢黄斑変性症は、未だに既存薬では病気の進行が最終的に抑制できないUnmet Medical Needsの疾患の一つであり、新規作用機序の薬剤の開発が求められています。

これまで開発されてきた既存の加齢黄斑変性症治療薬である抗VEGF薬では効果が十分に得られていない原因の一つとして瘢痕化が挙げられています。下図に示すように、RBM-007は血管新生の抑制作用のみならず、瘢痕化の抑制という作用を合わせ持つことが動物モデルの試験で明らかになっているため（非臨床POC確認）、既存薬にはない新規作用機序によって、競争力のある新薬となりうるものと考えております。

RBM-007によるwet AMDの治療においては、薬剤を眼球内（硝子体）に注射するため、投与薬剤量が少なくてすみ、また大半の薬剤が眼球内に留まるため、コスト的にも安全性においても、当社による開発に適していると考えております。

a-2) RBM-007を用いた滲出型加齢黄斑変性症(wet AMD)に対する臨床試験

米国における臨床試験の実施を目的として、当社100%子会社 RIBOMIC USA Inc.を米国Berkeleyに設立し(2017年８月)、複数の網膜疾患専門医を構成員とする当社科学諮問委員会での議論を経て、実施に向けた準備を進めました。

wet AMDを対象にした臨床試験として、第１/２a 相試験（試験略称名：SUSHI試験）を2018年10月から2019年７月にかけて米国で実施しました。本試験は、RBM-007の３用量（３コホート）を、計９人の難治性wet AMDの被験者に対して、単回投与（硝子体内注射）し、安全性、忍容性を確認することを主な目的として、米国西海岸の複数の治験施設において実施いたしました。

その結果、全ての用量において、主要評価項目（安全性と忍容性の確認）を達成し、あわせて副次的評価項目において薬効を示唆する結果も認められました。この結果を受けて、2019年12月より、RBM-007の複数回投与による臨床POC確認を目的とした第２相試験（試験略称名：TOFU試験）を米国で開始しました。この試験は、wet AMD患者を対象に、①RBM-007硝子体内注射の単剤投与群、②既存薬としてアイリーア（アフリベルセプト）硝子体内注射との併用投与群と、③アイリーア硝子体内注射の単剤投与群との間で、有効性と安全性を比較評価する無作為化二重盲検試験です。合計81名の被験者に対して、米国の10数カ所の治験サイトで実施するものです。2021年末までに本試験は完了する予定で、既存薬に対するRBM-007の優位性が証明されることを期待しています。

これと並行して進めてきた国内外の製薬企業との提携協議の結果、2020年３月、韓国AJU薬品株式会社との間で、韓国・東南アジア地域におけるRBM-007のwet AMDを適応疾患とするライセンス契約を締結いたしました（後述⑤参照）。

a-3) RBM-007を用いた軟骨無形成症の臨床試験計画

軟骨無形成症は、新生児約25,000人に対して１人の発生率の希少疾患で、有効な治療薬が存在せず、Unmet Medical Needsの疾患となっており、新規な薬剤の開発が求められております。この疾患は、FGF受容体のひとつであるFGFR3におきた突然変異によって発症する、四肢短縮による低身長を主な症状とする希少疾患で、現在まで有効な治療薬が開発されていません。これまでに、当社は、軟骨無形成症モデルマウス（FGFR3の遺伝子を疾患変異型に人為的に改変したマウス）を用いた薬理試験において、RBM-007は低身長改善効果を示し、軟骨無形成症に対する本薬剤の非臨床POCを確認することに成功しております。また、軟骨無形成症患者由来のiPSC(人工多能性幹細胞)は軟骨細胞への分化が不全になっていることが知られていますが、iPS細胞を試験管内で培養する際に、RBM-007を添加することで、軟骨細胞への分化が可能となり、さらには、免疫不全マウスにこの分化細胞を移植すると、マウスの体内で軟骨組織が形成されることを証明しております（大阪大学医学部との共同研究）。これらの結果から、RBM-007が、軟骨無形成症に対する新薬となりうることが強く示唆されました。

軟骨無形成症に関するプロジェクトは、国立研究開発法人日本医療研究開発機構（AMED）の支援（2015年度からの３年間ならびに2018年度からの３年間）を受け、治験開始に必要な準備をすべて完了し、独立行政法人医薬品医療機器総合機構（PMDA）との対面助言を実施後、2020年４月、新薬の治験計画届出書をPMDAに提出し、同年５月に第１相試験の実施が許可され、同年７月より、国内の１治験施設において、RBM-007の安全性、忍容性及び薬物動態を調べることを目的とする、第１相試験を開始しております。

a-4) RBM-007を用いた癌性疼痛に対する新薬の開発

疼痛（癌性疼痛）は、進行癌患者で高頻度に発生する骨転移を伴う骨病変の進行による強い疼痛を引き起こし、骨転移による疼痛にはオピオイドが効きにくいことが知られています。これまでの当社における研究によって、FGF2には骨疾患を増悪させる働きがあり、FGF2を阻害するアプタマーのRBM-007は骨疾患や骨疾患に伴う痛みを治癒する作用が動物実験で確認されております。この鎮痛効果は、モルヒネ（オピオイド）とほぼ同等の強さですが、モルヒネのような依存性や常習性等の副作用はなく、皮下投与により薬効の長期持続が期待されるという特徴があります。そのため、RBM-007はモルヒネ（オピオイド）を代替する安全な鎮痛薬になりうると期待しております。

b) RBM-003:心不全に対する新薬の開発

RBM-003は「キマーゼ（Chymase）」に対する阻害性アプタマーです。キマーゼは、肥満細胞が産生分泌するキモトリプシン様のタンパク質分解酵素で、血圧調節を始め、多様な生理活性に関与することが知られています。手術や炎症に伴う傷害を受けた部位では、肥満細胞からキマーゼが放出され、活性化されると、TGFβ（トランスフォーミング増殖因子β）前駆体やアンジオテンシン前駆体の活性化が誘起され、組織の線維化や心機能の障害が始まると考えられています。そのため、キマーゼ阻害剤は、臓器線維症や心不全に対する医薬品となる可能性を有しています。

ハムスターを用いた冠動脈結紮による心筋梗塞急性期モデルにおいて、本アプタマーの投与は梗塞後のキマーゼ陽性肥満細胞の集積並びにキマーゼ活性を抑制し、顕著な心機能改善効果を示しました（非臨床POC確認、米国遺伝子細胞治療学会の機関誌である「Molecular Therapy Nucleic Acids」誌2019年１月号に掲載）。アプタマー投与は、冠動脈結紮の前投与のみならず、後投与においても顕著な心機能改善効果を示し、冠動脈結紮を行った実験動物（ハムスター）の生存率を著しく改善いたしました。

RBM-003の競合品として、バイエル社（独）が開発した低分子のキマーゼ阻害剤を用いた、慢性心不全に対する臨床試験が、Phase2まで実施されていました。しかし、最近開発の中止が報告されました。その理由は明確ではありませんが、特許公知情報から、当社のRBM-003はバイエル社のキマーゼ阻害剤に比較して、２桁強い酵素阻害活性をもつと推測されます。そのため、強い薬理作用をもつアプタマーの特徴を生かして、「急性」の心筋梗塞に対する「救命効果」をもつ即効性の注射薬の開発を目指すことが適切ではないかと考えています。その基本方針のもとで、今後の研究開発を加速するとともに、早期のアライアンスを実現したいと考えております。

c) RBM-011:肺動脈性肺高血圧症（PAH）に対する新薬の開発

抗IL-21アプタマーを用いたPAHに対する新薬の開発研究を、国立循環器病研究センターと共同で進めてきました。本研究は、AMEDの難治性疾患実用化研究事業の一環として助成を受け（2017〜2019年度）、治療薬候補としての抗IL-21アプタマーの創製に成功いたしました。今般、その継続研究がAMEDの治験準備（ステップ１）研究として採択されました（2020〜2022年度）。

PAHは、難治性呼吸器疾患に認定されている原因不明の病気であり、肺動脈壁が肥厚して血管の狭窄が進行した結果、全身への血液や酸素の供給が障害され、最終的には心不全から死に至ることのある重篤な疾患です。これまでの共同研究によって、当社が創製した抗IL-21アプタマーは、動物実験において、肺動脈壁の肥厚に対して、顕著な抑制効果をもつことが明らかになっています。今後は、PAHに対する国内での専門医療機関である国立循環器病研究センターと密に連携して、本剤を臨床試験に進めるべく注力したいと考えております。

d) RBM-010:変形性関節症に対する新薬の開発

RBM-010は、当社と大正製薬株式会社との共同研究で創製された製品で、変形性関節症の増悪因子の一つであるADAMTS5(a disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin motifs 5)の働きを抑制する作用があります。変形性関節症は、種々の原因により、膝や足の付け根、肘、肩等の関節に痛みや腫れ等の症状が生じ、

その後関節の変形をきたす病気です。現在、治療法としては痛みや腫れを和らげる薬の服用や関節置換術などの手術しかなく、根治する薬はありません。RBM-010（抗ADAMTS5アプタマー）はその根治療法に道を開く可能性があります。日本には、変形性関節症を有している人が、2,500万人以上、また、世界では、変形性関節症の患者が約２億4,000万人以上と推定されており、今後高齢化にともない更に増加が予測されています。 |

e) RBM-001：骨硬化性疾患に対する新規治療薬の開発

RBM-001(抗Midkineアプタマー)は、大塚製薬株式会社との共同研究の後、2017年５月にライセンス契約を締結したものです。その後の研究よって、RBM-001が骨代謝に関与する細胞に対し特有の作用（骨芽細胞死）を有することを発見し、2019年５月に発明「骨形成や骨代謝の異常に関連する疾患の治療薬」の特許出願を実施いたしました。これと並行して、当社は大塚製薬株式会社と協議の上、2019年５月付でライセンス契約を終了すると同時に、本品の当社による事業化（事業化後の大塚製薬株式会社へのロイヤルティー支払いを含む）に関する覚書を締結しました。

骨硬化性疾患等の骨系統疾患には、進行性骨化性線維異形成症（筋肉や腱、靱帯が骨組織に変化して硬化する病気であり、子供のころから発症し死に至る可能性があるとして、難病に指定されています。）や後縦靱帯骨化症（背骨の中を縦に走る後縦靭帯が骨になった結果、脊髄等が押されて、感覚障害や運動障害等の神経症状を引き起こす病気で、難病に指定されています。）等が含まれます。今後、当社は本品のグローバル展開を推進するためのパートナーを選定し、RBM-001の事業化を進めていく予定です。

f) その他のパイプライン

f-1) COVID-19治療用アプタマーの開発

当社の使命に鑑み、現在世界的なパンデミックとなっている新型コロナウイルス感染症（COVID-19）に対する治療薬の開発を目的としたアプタマー創薬研究を開始いたしました。

COVID-19の原因ウイルスSARS-CoV-2は、ウイルス表面のスパイクタンパク質（Sタンパク質）がヒトの細胞表面にある受容体（ACE2タンパク質）に結合することによって感染が開始され、その後細胞内に侵入し増殖することが明らかになっています。当社は、Sタンパク質やACE2タンパク質に結合することで、Sタンパク質とACE2タンパク質の結合を阻害し、あるいは細胞への侵入を阻止するようなアプタマーの創製を進めております。今後、社外の専門研究グループと共同で、得られたアプタマーのウイルス増殖阻害効果を、細胞ならびに動物モデルを用いて検証する予定です。

f-2) 抗ST2アプタマー：重症喘息やアトピー性皮膚炎に対する新規治療薬の開発

ST2は細胞の表面に発現しているタンパク質で、当初どのような機能があるのかわかっていませんでした。その後、2005年にペアとなって働くサイトカイン(免疫応答に機能する分子)IL-33が発見され、免疫細胞の活性化による感染防御に働いていることがわかりました。さらに、2010年に２型自然リンパ球(ILC2)という新しい免疫細胞が発見され、この細胞が異常に活性化してしまうことが喘息やアトピー性皮膚炎等の疾患の原因となっていること、この細胞の活性化にIL-33/ST2が重要な役割を担っていることが報告されています。

当社が創製した抗ST2アプタマーのST2に対する結合力は、一般的な抗体医薬品と比較しても、極めて高い親和性を有しており、気道吸入や薬剤塗布による薬剤送達が可能な新薬の開発を目指しています。

f-3) 抗FGF9アプタマー：精神疾患に対する新薬の開発

米国プリツカー精神神経疾患研究コンソーシアムと、大うつ病性障害、双極性障害、統合失調症等の精神疾患に対する新薬の開発を目標に共同研究を開始しました。プリツカー・コンソーシアムは、プリツカー財団の寄付により運営される、ミシガン大学やスタンフォード大学等、米国を代表する５カ所の精神疾患研究施設からなる研究連合で、線維芽細胞増殖因子９(FGF9)の異常亢進が重篤な精神疾患の原因になることを明らかにしています。

当社はFGF9に対する阻害性アプタマーを創製し、プリツカー・コンソーシアムにおいて動物実験で抗FGF9アプタマーの薬理作用を検証し、革新的な精神疾患治療薬の開発につなげたいと考えています。このプロジェクトは、血液脳関門を通過して、薬剤を脳内に送達することが必要となるため、当社にとって魅力的かつチャレンジングなテーマです。この問題を解決することによって、神経精神疾患に対する新薬の開発という新たなアプタマー創薬の地平が拓けるものと期待しています。

（ⅱ）共同研究パイプライン

共同研究パイプラインの概要は、（３）③（ⅱ）で示したとおりです。

⑤ライセンス・アウト済みプロジェクト

当社の創薬事業のパイプラインのうちライセンス・アウト済みのものは、以下のとおりであります。

区分 | パイプライン | ターゲット | 導出先 | 権利地域 | 適応症
自社創薬 | RBM-004 | NGF（神経成長因子） | 藤本製薬株式会社 | 全世界 | 疼痛
共同研究 | RBM-001 | Midkine | 大塚製薬株式会社 (2019年５月契約終了) | 全世界 | 非開示
自社創薬 | RBM-007 | FGF2（線維芽細胞 増殖因子２） | AJU薬品株式会社 （韓国） | 韓国及び東南アジア | 滲出型加齢黄斑 変性

（ⅰ）藤本製薬株式会社とのライセンス契約

当社は2014年４月、NGFに対するRNAアプタマーを含有する医薬品の開発、製造、販売に関して、全世界での独占的実施権を許諾するライセンス契約を藤本製薬株式会社と締結しております。

（ⅱ）大塚製薬株式会社とのライセンス契約

当社は、大塚製薬株式会社と、2008年８月から2016年12月まで実施した抗Midkineアプタマー（当社製品コードRBM-001）及び関連核酸に関する共同研究での成果につき、大塚製薬株式会社においてこれを開発・商業化することを目的としたライセンス契約を2017年５月に締結いたしました。その後の研究によって、本品が希少疾患である骨硬化性疾患等の骨系統疾患に効果を示すことが明らかになり、2019年５月にそれに基づく発明「骨形成や骨代謝の異常に関連する疾患の治療薬」の特許出願を実施いたしました。これと並行して、当社は大塚製薬株式会社と協議の上、2019年５月付でライセンス契約を終了すると同時に、本品の当社による事業化（事業化後の大塚製薬株式会社へのロイヤルティー支払いを含む）に関する覚書を締結しました。今後、当社は本品のグローバル展開を推進するためのパートナーの選定を進めていく予定です。

（ⅲ）韓国AJU薬品とのライセンス契約

当社は2020年３月、韓国AJU薬品株式会社との間で、韓国・東南アジア地域におけるRBM-007のwet AMDを適応疾患とするライセンス契約を締結いたしました。これにより、当社は、契約一時金として1百万USドルを受領、今後、RBM-007の開発段階に応じて、開発マイルストーンとして最大5百万USドル、合計最大6百万USドルを受け取る権利を取得しております。

⑥その他

当社は、創薬以外へのアプタマーの応用も行っております。

その一つに、IgGアプタマーがあります。IgGはヒト血清中に最も多く存在（70～75%）する免疫グロブリンで、抗体医薬として実用化されています。

当社は、アプタマー創薬に関する技術開発の過程において、IgGの特定の部分（定常部）に結合するアプタマーを取得し、このアプタマーの機能解析を進めた結果、抗体医薬の分離精製に利用できることを証明いたしました。本プロジェクトに関し、2015年10月に中小企業庁からの東京都受託事業である2014年度補正「ものづくり・商業・サービス革新補助金」の助成事業として採択されました。これを受けてIgGアプタマー樹脂及びカラムの試作品を作成し、製薬企業や大学等にモニター用としてサンプル提供を行っております。

また、本アプタマーに関する事業の進展に伴い、新規の製品コード「RBM-101」を付して、商品化に向けた活動を推進しております。

本アプタマーに関し、抗体医薬品開発のプロフェッショナルである株式会社イーベックとの間で、2016年12月に革新的な抗体精製技術の実用化に向けた共同研究契約を締結いたしました。その結果、2019年１月に共同研究の目的を達成し契約を満了いたしました。当社は、今後、本共同研究において得られた知見も含め、国内外の大手製薬企業へのライセンス・アウトを含めた事業化を目指してまいります。

上記の他に、アプタマーを利用した次世代の基盤技術の開発も進めております。その一つとして、膜タンパクを標的としたアプタマーの創製技術の開発、あるいは次世代型シークエンス法並びにコンピュータ科学を利用したアプタマー創製の新しい基盤技術の開発も行っております。前者については、2016年９月に、「GPCRを標的とするRNAアプタマー創薬基盤技術の開発」がAMEDによる創薬基盤推進研究事業に採択され、2018年度末まで、本助成事業を東京大学医科学研究所と共同で実施して、高い評価を獲得することができました。また、後者については、2018年９月に、「人工知能（AI）技術を用いた革新的アプタマー創薬システムの開発」が国立研究開発法人科学技術振興機構(JST)による戦略的創造研究推進事業CREST研究に採択され、2020年度末までの期間、本助成事業を早稲田大学並びに東京大学医科学研究所と共同で進めてまいります。

これらの研究は、当社の基盤技術である「RiboARTシステム」の新たな発展を目指すものであります。

（４）アライアンスの推進

①ライセンス戦略

当社は、自社創薬製品については、これまで、臨床試験に入る前にライセンス・アウトすることを事業スキームとしてきましたが、適切な自社製品については、自社で臨床試験を実施し、POCを取得した後にライセンス・アウトすることも、当社の主要な事業スキームに加え、事業展開を進めております。

当社は東京大学医科学研究所の研究成果を事業化するために発足した大学発のベンチャー企業であったことや、研究実施のために公的資金の提供を受けたプロジェクトも複数例あることから、その成果については、できる限り国内企業へライセンス・アウトすることを意図し、アプローチしてまいりました。

また、当社はこれまで共同研究やライセンス・アウトに連動して、複数の共同研究先及びライセンス先と資本提携も実施し、より強固で統合的な事業推進を図ってまいりました。

今後は、アプタマー創薬に取り組む企業の拡大が見込まれ、それに伴う事業チャンスを活かすために、事業開発部を中心に営業活動の地域を海外にも積極的に広げ、共同研究やライセンス・アウトの機会の拡大を図ってまいります。

②アライアンスの推進体制

自社創薬品目のライセンス・アウト実現のためには、可能性の高い提携候補先の選定、候補先での導入決定を促す試験成績・データ（製品差別化のポイント、製品売上高の予測、競合品に対する優位性等）の創出、交渉の進展に応じたタイムリーな情報提供、さらには事業化や開発に関する的確な提案、粘り強い交渉などが必要です。

また製薬企業側のニーズの把握と積極的なアプローチも必要です。

これらの活動を行うためには、医薬品業界におけるライセンスや事業開発の経験、及び国の内外の製薬企業と広範なネットワークを有する人材が不可欠です。

このため、当社では医薬品業界での新薬の開発及びライセンスの経験と実績のある人材を社内に擁し、また研究開発や知財に関する社外専門家も活用できる体制を構築しており、アライアンスの実現に向けた体制を整えております。

③産学連携、トランスレーショナル・リサーチの推進

当社のコアな技術である「RiboARTシステム」を構築する主要な知識、技術は、東京大学医科学研究所との提携によりもたらされたものであります。

現在においても東京大学や大阪大学医学部、順天堂大学医学部、大阪医科大学医学部等との緊密な連携を図り、アカデミアでの研究成果を事業化するための開発に移行させ（トランスレーショナル・リサーチ）、その実用化を目指しております。

特に東京大学医科学研究所とは2005年６月より共同研究による提携を開始し、2012年４月以降は社会連携講座（「RNA医科学」社会連携研究部門）の下での連携を図っております。

（５）知財戦略

創薬プラットフォーム系バイオベンチャーである当社にとって、開発する製品が特許により保護されていることが、他社とのライセンスや共同研究を実現する上で不可欠です。

当社の知財戦略は、開発する製品に関するものと、開発技術に関するものとに峻別し、以下のような異なる対応をしております。

①自社創薬品目及び共同研究品目に対する知財戦略

物質特許の取得を必須としております。なお、RNAを成分とするアプタマーは配列の違いによって、同一標的分子（疾患関連タンパク質）について権利範囲の抵触しない複数の物質特許が成立する可能性があります。

このため、標的分子との結合力が強く、かつ、その生理作用に対する阻害活性の高いアプタマーだけでなく、その周辺の化合物も特許でカバーし、さらに、無数にある核酸配列の中から結合力及び阻害活性の高いアプタマーに共通する配列を探索し、その共通配列を特許化することで、広い権利を押さえることを基本戦略としています。

また、共同研究品目については、提携先との共同出願となるのが通例ですが、ライセンス・アウトに伴い、開発や事業化についての独占的実施権を提携先に付与しても、当該特許に対する自社権利は維持する（共有とする）方針を基本といたします。

なお、特許の出願国については、日米欧を中心として、中国、韓国、インド、ブラジル等の医薬品市場の規模が大きく、または将来の市場拡大が見込まれる国や地域をカバーすることを方針としております。

②「RiboARTシステム」に対する知財戦略

「RiboARTシステム」のコアとなる技術（アプタマーの取得、短鎖化や化学修飾等の最適化）に関するものの中には、特許化して権利の独占を図れる可能性のある技術も含まれていると当社は考えておりますが、特許化にはその技術を公開するという代償を伴います。

アプタマーは、その質さえ問わなければ、既に特許期間が失効したSELEX法を含む公知の方法で取得可能です。そのため、当社の特許化された技術を使用して他社がアプタマーを取得したとしても、それが当社の特許技術を使用したことを立証することは困難で、特許出願に伴う技術の公開は、敵に塩を送るに等しいものです。

従って、当社では、原則として「RiboARTシステム」により創製されたアプタマー医薬品候補物については、物質特許を取得する方針でありますが、「RiboARTシステム」を構築する技術自体は、特許化による競争優位性が確保されるものを除きノウハウあるいは営業秘密として秘匿し、優位性の確保に努めます。なお、当社はノウハウあるいは営業秘密が社外に流出しないよう、役職員や取引先との間で秘密保持義務等を定めた契約を締結し、厳重な情報管理に努めております。

③主要な特許の状況

当社が保有者となる、当社の研究開発に関する主要な特許の状況は以下のとおりであります。

<自社創薬品目に関する主要な特許>

対象パイプライン | 発明の名称 | 出願または特許番号 | 保有者 | 登録状況
RBM-003 | キマーゼに対するアプタマー及びその使用 | PCT/JP2018/044132 | 当社 | －
RBM-007 | FGF2に対するアプタマー及びその使用 | PCT/JP2015/058992 | 当社 | 日本・米国・欧州・中国・香港（中国経由）・ロシア・南アフリカにて成立済
アプタマー製剤 | PCT/JP2019/025766 | 当社 | －
THERAPEUTIC AGENT FOR SUBRETINAL HYPERREFLECTIVE MATERIAL OR RETINAL DISEASE WITH SUBRETINAL HYPERREFLECTIVE MATERIAL （FGF2に結合するアプタマー又はその塩を含む、網膜下高反射病巣または網膜下高反射病巣を伴う網膜疾患の治療剤） | Provisional Application in US Application Number: 62970842 | 当社 | －
RBM-006 | オートタキシンに結合しオートタキシンの生理活性を阻害するアプタマー及びその利用 | PCT/JP2015/062561 | 当社 | －
RBM-010 | ADAMTS5に対するアプタマー及びその使用 | PCT/JP2018/ 041746 | 当社・大正製薬株式会社 | －
RBM-001 | 骨形成や骨代謝の異常に関連する疾患の治療薬 | PCT/JP2020/020294 | 当社 | －
RBM-011 | IL-21に対するアプタマー及びその使用 | 特願2020-104831 | 当社 | －

<ライセンス・アウト品目に関する主要な特許>

対象パイプライン | 発明の名称 | 出願または特許番号 | 保有者 | 登録状況
RBM-004 | NGFに対するアプタマー及びその使用 | PCT/JP2009/066457 (特許第5602020号) | 当社・藤本製薬株式会社 | 日本・米国・欧州他にて成立済
NGFに対するアプタマー及びその使用 | PCT/JP2011/057105 (特許第5027956号) | 当社・藤本製薬株式会社 | 日本・米国・欧州他にて成立済
NGFに対するアプタマー及びその用途 | PCT/JP2012/75252 （特許第6118724号） | 当社・藤本製薬株式会社 | 日本・米国・欧州他にて成立済
RBM-007 | ＦＧＦ２に対するアプタマー及びその使用 | PCT/JP2015/058992 | 当社 | 日本・米国・欧州・中国・香港（中国経由）・ロシア・南アフリカにて成立済
アプタマー製剤 | PCT/JP2019/025766 | 当社 |
THERAPEUTIC AGENT FOR SUBRETINAL HYPERREFLECTIVE MATERIAL OR RETINAL DISEASE WITH SUBRETINAL HYPERREFLECTIVE MATERIAL （FGF2に結合するアプタマー又はその塩を含む、網膜下高反射病巣または網膜下高反射病巣を伴う網膜疾患の治療剤） | Provisional Application in US Application Number: 62970842 | 当社 |

<その他プロジェクトに関する主要な特許>

対象パイプライン | 発明の名称 | 出願または特許番号 | 保有者 | 登録状況
RBM-101 | 免疫グロブリンＧに結合する核酸とその利用法 | PCT/JP2006/313811 （特許第4910195号） | 当社 | 日本、米国にて成立済

（６）ESG(環境/社会/企業統治)に関する取り組み

昨今の資本市場では、長期持続的な企業の成長を評価する上で不可欠な観点として、ESG（Environment/環境、

Social/社会、Governance/企業統治）といった非財務情報への関心が高まっています。当社は、ESGに関して次のような方針で取り組んでまいります。

①E（環境）

当社は、IT整備によるペーパーレス等の省資源や研究資源の管理、ならびに分別廃棄を徹底した厳格な廃棄物管理に注力いたします。また、社外で実施されているリサイクル活動にも積極的に参加するなどの取り組みも合わせて推進してまいります。

②S（社会）

当社は、難病や未だに薬のない病気（Unmet Medical Needs）に対する新薬を開発して、世界の医療と人々の健康に貢献するというミッション実現に向けた事業活動を展開しているため、「Social」は事業活動そのものと考えています。その中で、特に、現在世界的なパンデミックとなっている新型コロナウイルス感染症（COVID-19）に対するアプタマー治療薬の開発は、アプタマーの卓越した優位性を発揮すべき当社の使命であると考えており、1日も早く候補アプタマーの創製を実現するために努力してまいります。

③G（企業統治）

・コーポレート・ガバナンスの強化

当社は、アプタマー創薬企業としてアプタマーを素材とする新薬を次々と創製し、継続的な成長と企業価値の最大化を図り、医薬品開発を通して社会に貢献できる企業を目指しております。このような企業として社会的責任を果たしていくために、社外取締役を２名体制にしている他、コーポレートガバナンス・コードへの対応も継続して進めてまいりましたが、今後もコーポレート・ガバナンス体制の強化により経営の健全性や透明性の向上を継続的に図っていくことは、最も重要な課題の一つであると認識し、取り組んでまいります。

・組織体制の整備と人材の育成・登用

当社は、上記の課題に対応し、当社事業の継続的な発展を実現するためには、それに対応する組織体制の整備

と、人材の育成・登用を図ることが重要と考えており、必要に応じて組織体制の強化を図ってまいりました。今後

も事業構造や事業展開等を勘案したうえで必要な人材を育成し必要なポジションに登用する他、豊富な経験を有す

る人材の採用、外部ノウハウの活用などにも積極的に取り組んでまいります。

<用語解説>

※１ : RNA | 遺伝情報は生命の設計図ですが、アデニン（A）チミン（T）グアニン（G）シトシン（C）という４種類の塩基の配列として、DNA（デオキシリボ核酸）という（２重螺旋構造の）核酸の中にコードされています。 ヒトならば30億塩基の配列がヒトを作り上げる全情報です。この塩基の並びはタンパク質のアミノ酸の配列を指定して、生命活動を司る様々なタンパク質を産生します。その時、DNAの配列情報は、一旦、アデニン（A）チミン（T）の代わりのウラシル（U）グアニン（G）シトシン（C）の塩基配列に置き換えて、RNA（リボ核酸）という核酸にコピーされ（この過程を「転写」といいます）、その遺伝情報のコピーを使ってタンパク質を合成します（この過程を「翻訳」といいます）。 そのため、分子生物学の黎明期から、RNAは単なる遺伝情報のコピーに過ぎないという思い込みが、世界的にも支配的でした。しかし、10数年前から、この考えは誤りであることが様々な研究によって明らかになってきました。特に立体構造を作って働く機能性RNAの生体内での役割が注目を集めています。

※２ : RNAの造形力 | 当社は、アプタマーとIgGとの結合体の結晶構造をＸ線解析法によって明らかにしてNucleic Acids Res誌に発表いたしました（2010年、図参照）。 その結果、既存のアプタマーではRNAのリン酸の負電荷と、標的タンパク質の正電荷のアミノ酸領域とが電気的な相互作用によって結合するものしか知られていませんでしたが（図の右の事例）、IgGアプタマーはこ | <アプタマーとIgG結合体の結晶構造>

| れまでの常識を覆して、アプタマーが標的にフィットするしなやかな形状を作って、電気的な相互作用を使わずに、水素結合やファンデルワールス力のような多様な結合を利用して強く標的に結合することが明らかにされました。 つまり、RNAには、これまで予想もされなかった「しなやかな造形力」が備わっていることの証しです。このような基礎的な研究は、応用という点からも重要です。特に、医薬品の標的となるタンパク質は、必ずしもRNAと結合しやすい正電荷のアミノ酸が表面に多いとは限らないため、これらの基礎研究の成果は、非常に多くのタンパク質がRNAアプタマーの創薬ターゲットとなりうるということを示唆するものです。
※３ : 臨床試験 | 新薬についての製造販売承認を取得するには、ヒトでの有効性及び安全性を確認する臨床試験が不可欠です。この場合、通常、以下の３段階があります。第一段階は、少数の健常人を対象として、動物実験等により安全性の確認を終えた化合物について、その安全性や体内での動態等を確認する試験であり、第１相試験（Phase 1試験）と呼ばれています。 第一段階をクリアすると、次の段階は少数の患者(被験者)を対象として、薬効と安全性を確認する第２相試験（Phase 2試験）に入ります。この試験のステージは、通常、２ステップがとられ、最初のステップは、少数の被験者について主に薬効を確認する段階です。この試験はPhase 2a試験と呼ばれます。さらに被験者数を増やし、有効性と安全性のバランスを取るために最適な用量を確認するための複数の用量を設定して行うPhase 2b試験があります。最後の段階は、多くの被験者を対象として行う第３相試験（Phase 3試験）です。 なお、臨床試験は、承認取得の前だけでなく、承認の取得後も当局から承認の条件として実施が求められる場合があります。この時の試験は市販後臨床試験と呼ばれています。
※４ : 化学修飾 | 品質や薬効向上のために、化合物の一部の分子や原子を他の分子や原子に置換したり、新たな分子や原子を結合させることをいいます。
※５ : ライセンス・アウト | 特許や開発中の製品に関する権利を他の会社に供与したり、譲渡したりすることを意味し、「導出」ともいいます。供与する権利の内容としては特許の実施権や使用権、さらにかかる特許によって保護されている製品の開発、及び製造・販売する権利などがあります。
※６ : POC | POC（Proof of Concept）とは、新薬の開発段階において、ある化合物がヒトでの臨床試験（通常は少数の患者を対象としたPhase 2a試験）において意図した薬効と安全性の基準をクリアすることをいいます。
※７ : マイルストーン収入 | 医薬品の開発は、前臨床試験→臨床第１相試験（Phase 1）→臨床第２相試験a(Phase 2a)→臨床第２相試験b(Phase 2b)→臨床第Ⅲ相試験(Phase 3)→申請→承認→発売というステップを踏んで進行します。 開発途上の医薬品のライセンスにおいては、この開発の節目を「マイルストーン」といい、それに到達したとき、あるいはその段階に入るときにライセンスの対価の一部がライセンサーに対し支払われる取引が普及しています。これによる収入を、「マイルストーン収入」といい、開発ステージが進むにつれて、商品化への確率が高まるため、マイルストーンの収入が増加するのが一般的です。
※８ : 抗体、抗体医薬 | 抗体とは、体内で特定の異物(抗原)に結合してその物質を体内から排除するように働くタンパク質をいいます。この排除システムを抗原抗体反応といい、我々の体内に自然に備わっている防御システムです。 抗体医薬とはこの仕組を医薬品として応用するもので、具体的には、疾患の原因となっているサイトカインなどのタンパク質を抗原として認識する抗体を産生する細胞(主に動物の)を造り出し、その後、この細胞を培養して該当する抗体を取り出し、精製加工します。但し、ヒト以外の動物、例えばマウスの細胞が産生する抗体（マウス抗体）をそのままヒトに使用できない場合があるため、動物からとれた抗体をヒト型に組み替える技術が発達しています。 現在、臨床開発されている抗体医薬の多くは、このヒト化抗体、若しくはヒト抗体です。さらに、複数の抗原を狙ったものや持続時間の長期化のためにPEGと結合させたコンジュゲート抗体なども開発の俎上にのっています。 なお、抗体類似の構造を持ち作用・機能面においても抗体と類似するFc融合タンパク質は、広い意味で抗体医薬の一種に含むこともあります。 この抗体医薬は、難治疾患に対する確かな効果と安全性、高薬価、さらに技術開発があいまって市場が急伸しており、近年、世界的な開発競争が激化しています。
※９ : 核酸医薬 | 1970年代以降、ヒトの遺伝子の研究が進展し、核酸が医薬品になるかもしれないという期待は1980年代に生まれました。しかし、当時は核酸、特にRNAを医薬に応用するための基礎的な技術が整備されておらず、しかもRNAという核酸の特性や立体構造等の学術的な理解も浅かったために、長期にわたる膨大な資金や人材の投入とは裏腹に核酸医薬の開発は実を結びませんでした。 しかし、その苦い教訓の中でも、RNAの加工技術の開発という地味な仕事がアカデミアや少数のベンチャー企業で継続されました。その結果、1998年に世界初となるアンチセンス医薬（VitraveneⓇ[一般名Fomivirsen]，エイズ患者のサイトメガロウイルス性網膜炎用の局所投与剤）が承認され、その後、2004年にアプタマー医薬であるMacugenⓇ、2013年に２番目となるアンチセンス医薬（KynamroⓇ［一般名Mipomersen］）が家族性高脂血症薬として承認されました。2016年にはデュシェンヌ型筋ジストロフィーを対象としたEXONDYS51 TM、脊椎性筋萎縮症を対象としたSpinraza TM が相次いで承認され、さらに、2018年には家族性トランスサイレチン (TTR) アミロイドーシスを対象とした世界初となるsiRNA医薬（OnpattroⓇ [一般名 Patisiran]）が承認され、アンチセンスやsiRNAを用いた核酸医薬品の開発が活発に進められています。 現在、研究開発中の核酸医薬には下記の表に示すものがあり、その中で主要な核酸医薬品の作用機序について下記の図に示しています。
分類 | 基本構造 | 標的 | 作用機序
アプタマー | 一本鎖RNA/DNA | タンパク質 | タンパク質に結合して生理作用を阻害
アンチセンス | 一本鎖DNA | mRNA | mRNAに結合して翻訳を阻害
デコイ核酸 | 二本鎖DNA | 転写因子 | 転写因子をトラップして転写を阻害
リボザイム | 一本鎖RNA | mRNA | 酵素として働きmRNAを切断し、発現抑制
siRNA | 二本鎖RNA | mRNA | mRNAに結合しmRNAの不安定化による発現抑制
miRNA | 一本鎖RNA | mRNA | mRNAに結合しmRNAの不安定化や翻訳阻害による発現抑制
antimiRNA | 一本鎖RNA/DNA | miRNA | miRNAに結合してその活性を阻害
mRNA | 一本鎖RNA | リボゾーム （鋳型作用） | タンパク質合成の鋳型として働き、目的とするタンパク質を合成
エキソンスキッピング | 一本鎖RNA/DNA | mRNA前駆体 | 遺伝子異常部位をスキップするようにスプライシングを調整
CpGオリゴ | 一本鎖DNA | TLR | 自然免疫の活性化

| <主要な核酸医薬品の作用機序>
※10 : DDS | 薬剤の副作用の原因のひとつに、薬剤が標的臓器以外に作用することがあげられます。DDS（Drug Delivery System）とは、この問題を解決するために、薬剤が標的臓器に、適切な濃度で到達、作用できるように、剤形を工夫したシステムをいいます。
※11 : 最適化 | 医薬品の開発過程において、in vitro 試験等によって薬効のある化合物が得られたとしても、より効果が優れ、安全性の高い化合物を得るための様々な工夫がなされます。このプロセスは最適化と呼ばれます。アプタマー医薬に関しては、長大な核酸配列の中から効果や安全性に関係のない部分をカットする短鎖化、核酸分解酵素の作用を阻止するための化学修飾、腎臓からの早期の排出を抑えるための化合物（ポリエチレングルコールなど）との結合などがその例です。
※12 : 分子標的薬 | 生体内で疾患に関連する遺伝子やそれが係わるタンパク質等（サイトカイン、成長因子等）を標的としてその活動を阻害したり活性化することを狙った医薬品をいいます。抗体医薬もアプタマー医薬も分子標的薬の一種といえます。

※13 : スクリーニング | 新薬の開発過程において、多数の化合物の中から目的とする化合物（薬効を示し安全性が高いもの）を選び出す作業のことです。
※14 : 前臨床試験 | 臨床試験開始前に行われる試験を前臨床試験と言い、例えば予備毒性試験やGLP試験が含まれます。
※15 : GLP試験 | GLP(Good Laboratory Practice)とは、医薬品の安全性に関する非臨床試験（急性毒性、亜急性毒性、慢性毒性、催奇形性、その他の毒性試験）の実施に関する試験の質を担保する基準のことをいいます。この基準は「医薬品の安全性に関する非臨床試験の実施の基準に関する省令」で定められています。なお、日本のGLPと同様な規制は欧米等でも実施されています。このGLPに準拠して行う試験をGLP試験といいます。
※16 : 予備毒性試験 | GLP試験に入る前に、的確なGLP試験を実施するためのデータ入手を目的として行う試験です。本試験で薬剤の毒性の概略を把握し、GLP試験での投与用量の設定根拠の情報を得ることができます。
※17 : ノウハウ、営業秘密 | ノウハウ（Know-How）とは「単独で又は結合して、工業目的に役立つある種の技術を完成し、又はそれを実際に応用するために必要な秘密の技術的知識と経験、又はそれらの集積」（国際商業会議所の定義）をいい、営業秘密とは①秘密に管理されていること、②有用な情報であること、③公然と知られていないこと、の３要件を満たす技術上、営業上の情報（不正競争防止法第２条第６項の定義に基づく）のことです。
※18 : in vitro 、in vivo | In vitro （イン・ビトロ）とは、技術用語で「試験管内で」という意味です。In vitro 試験は、試験管内で、ヒトや動物のタンパク質、細胞や組織を用いて、薬物の効果や作用等を調べる試験をいいます。当社では、得られたアプタマーのタンパク質との相互作用の確認試験や細胞・組織を用いた薬効確認試験がこれに該当します。 In vivo （イン・ビボ）とは、「生体内で」という意味です。In vivo 試験とは、マウスやラット等の実験動物を用いて、生体内での薬物の作用や効果、安全性・毒性等を調べる試験をいいます。当社では、得られたアプタマーの薬効確認試験や安全性・毒性の評価試験がこれに該当します。
※19 : トランスレーショナル・リサーチ | 大学や研究機関による基礎的な医学・薬学研究の成果を疾患の治療や新薬の開発に応用するための研究をいいます。 生命科学やバイオテクノロジーの飛躍的な発展に伴い、世界的に大学での研究成果を早期に実用化に向ける動きが加速しています。薬の場合、例えば新薬の候補となる物質が大学の研究室で発見されたとしても、それをヒトでの臨床試験に繋げるには化合物の最適化（より効果があり、安全性の高いモノに改良すること）、様々な動物実験、各種試験用のサンプルの製造等、多くの課題、ハードルがあります。この基礎から臨床試験に至る一連の橋渡しのための研究がトランスレーショナル・リサーチです。

### ４【関係会社の状況】

名称 | 住所 | 資本金 （百万円） | 主要な事業の内容 | 議決権の所有（被所有）割合 (％) | 関係内容
(その他の関係会社) 大塚ホールディングス株式会社 （注）１ | 東京都千代田区 | 81,690 | 持株会社 | 被所有 22.7 （22.7） （注）２ | －
大塚製薬株式会社 | 東京都千代田区 | 20,000 | 医薬品の製造・販売 | 被所有 22.7 | 特許譲受の締結

（注）１．有価証券報告書の提出会社であります。

２．議決権の所有（被所有）割合の（　）内は間接所有割合で、内数であります。

### ５【従業員の状況】

当社は、創薬事業及びこれに付随する事業を行う単一セグメントであるため、セグメント別の記載を行っておりません。

(1）提出会社の状況

|  |  |  | 2020年３月31日現在
従業員数（名） | 平均年齢（歳） | 平均勤続年数（年） | 平均年間給与（千円）
22 | (－) | 42.32 | 6.1 | 5,905

（注）１．従業員数は就業人員であり、兼務役員は含まれておりません。また、臨時雇用者数（パートタイマー）は、年間の平均人員を（）外数で記載しております。

２．平均年間給与は、基準外賃金を含んでおります。

(2）労働組合の状況

当社には労働組合は組織されておりませんが、労使関係は良好であります。