当第３四半期累計期間において、前事業年度の有価証券報告書に記載した事業等のリスクについて重要な変更があった事項は、次のとおりです。
なお、文中の将来に関する事項は、当四半期会計期間の提出日現在において当社が判断したものであります。
また、以下の見出しに付された項目番号は、前事業年度の有価証券報告書における「第一部 企業情報 第２ 事業の状況 ２ 事業等のリスク」の項目番号に対応したものです。
① 創薬・医薬品開発事業全般に関する事項
（ロ）治験の実施について
当社は、米国での臨床開発を推進する拠点として100％子会社であるRIBOMIC USA Inc.を2017年８月に設立し、RBM-007（抗FGF2アプタマー）について加齢黄斑変性症を対象とした第１／第２ａ相臨床試験の最初の患者への投与を2018年10月に実施し、３用量（第１コホートから第３コホート）各３名で試験を行い、2019年５月までに全ての患者への投与を完了しています。これに続く第２相臨床試験として、①RBM-007硝子体内注射の単剤投与群、②アイリーア（アフリベルセプト）硝子体内注射との併用投与群と、③アイリーア硝子体内注射の単剤投与群との間で、有効性と安全性を比較評価する無作為化二重盲検試験を2019年12月に開始しております。また、日本国内においては、軟骨無形成症を対象とした治験計画届出を2021年３月期にPMDAに行い臨床開発を進める予定です。有効性及び安全性に良い評価が得られなかった場合、外部環境の変化等で事業性の喪失が懸念された場合などには、次の臨床開発段階への進行が遅れる可能性や、臨床開発自体を終了・中止せざるを得ない状況になる可能性があります。
当社は、このような不確実性を低減するために、米国においては、眼科領域を専門とするYusuf Ali氏（Ph.D.）が米国子会社のCEOに着任すると共に、米国の眼科専門医４名及び医薬品開発の専門家１名からなる科学諮問委員会の設置、開発ターゲットの疾患領域に精通する医師（キー・オピニオン・リーダー）、非臨床試験・臨床試験・CMC（Chemistry, Manufacturing and Control：原薬及び治験薬の開発）・薬事それぞれに精通する外部専門家（コンサルタント）、並びに規制当局との事前相談を通じた情報収集に基づき試験を設計し実施してまいります。
しかしながら、予めすべての要因を想定することは極めて困難であり、臨床開発の大幅な遅れや中止の可能性、規制当局から追加の試験を求められるなどの事態が発生する可能性があります。このような事象が発生した場合等には、当社の事業等に影響を及ぼす可能性があります。
⑦ 潜在株式の行使による当社株式価値の希薄化に関する事項
当社は、優秀な人材を確保する観点から、ストック・オプション制度を導入しており、会社法第236条、第238条及び第239条の規定に基づき、株主総会の決議において承認を受け、新株予約権を取締役、従業員及び社外協力者に対して付与いたしました。これらの潜在株式の行使が行われた場合には、当社の１株当たりの株式価値は希薄化する可能性があります。また、今後も優秀な人材確保のために、同様のインセンティブプランを必要に応じて実施することを検討いたします。したがって今後付与される新株予約権の行使が行われた場合にも同様に、当社の１株当たりの株式価値は希薄化する可能性があります。また、当社は、2020年１月10日開催の取締役会において、第三者割当による第15回新株予約権の発行を決議いたしました。当該新株予約権の目的となる普通株式は合計11,800,000株であり、当社の発行済普通株式総数（2019年12月31日現在の発行済株式総数）の73.30％を占めております。当該新株予約権が全て行使された場合には、当社の１株当たりの株式価値が希薄化する可能性があります。
文中の将来に関する事項は、当四半期会計期間の末日現在において判断したものであります。
(１）財政状態及び経営成績の状況
① 経営成績の状況
当社は、抗体に継ぐ次世代新薬として期待されているアプタマー（核酸医薬の一種）に特化して医薬品の研究開発を行うバイオベンチャーです。当社は、アプタマー創製に関する総合的な技術や知識、経験、ノウハウ等からなる創薬プラットフォームである当社独自の「RiboARTシステム」を活用して、革新的なアプタマー医薬の研究開発（「アプタマー創薬」）を行っております。
当社の当事業年度における最重点経営目標は、「自社での臨床Proof of Concept※１の獲得に向けた開発」であり、その実現に向けた取り組みを進めてまいりました。
その具体的な進捗を以下に要約いたします。
※１ 臨床Proof of Concept（臨床POC）:新薬の開発段階において、投与薬剤がヒトでの臨床試験において意図した薬効と安全性を有することが示されること。
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「RBM-007」の開発について |
（イ） 「RBM-007」(抗FGF2アプタマー)による臨床開発の狙い
当社では、自社で創製したRBM-007(FGF2に結合し、その作用を阻害するアプタマー)を、自社での臨床開発のテーマに選び、開発を進めております。
線維芽細胞増殖因子2（Fibroblast Growth Factor 2、FGF2）は、40数年前に発見されたタンパク質で、血管新生促進等の様々な生理作用を持つことが報告されております。しかしながら、長年に渡りFGF2は創薬標的の候補であったにもかかわらず、抗体を含め優れた阻害剤の開発がほぼない状態でした。そうした中、当社は、独自のアプタマー創薬技術により、過年度においてFGF2に結合しその作用を特異的に阻害するアプタマーRBM-007の創製に成功いたしました。
開発の対象疾患としては、上述のようなFGF2の生理作用に鑑みて滲出型加齢黄斑変性症（Wet Age-related Macular Degeneration、wet AMD）と軟骨無形成症（Achondroplasia、ACH）を選択いたしました。
wet AMDは、加齢に伴い網膜の黄斑部に障害がおこる疾患で、無治療の状態だとやがて失明に至ります。欧米では失明原因の第一位となっています。この疾患の病態の一つは異常な血管新生によるとされており、10年ほど前に治療薬として血管新生を阻害する医薬品（VEGF阻害剤）が開発され、臨床医からは夢のような薬と評価されました（既存薬の全世界市場規模は約１兆円）。しかし、その後の経過観察によって、臨床上の問題点が明らかになってきました。その一つは、相当数の患者に対して、既存薬の有効性が乏しいことです。また、有効とみられた患者も２～３年程度経過すると薬効が低下し、再び失明のリスクにさらされます※２。これらの要因として、病変による網膜組織の瘢痕化（線維化）が関与していると考えられていますが、既存薬には瘢痕化を抑制する作用はありません。これに対してRBM-007は血管新生のみならず瘢痕形成を抑制する作用を持つことが、疾患モデル動物での薬理試験から明らかになりました（非臨床POC獲得※３）※４。RBM-007のような二つの異なる作用を持ち合わせる医薬品は既存薬（VEGF阻害剤）にはなく、既存の医薬品では奏功しない患者に対して新規の治療法を提供できる可能性があります。
一方、ACHは四肢短縮による低身長を主な症状とする希少疾患で、治療薬はなく、厚生労働省から難病指定を受けています。ACH患者においては、FGF2が骨伸長を抑制する要因の一つとして作用していますが、RBM-007は疾患モデルマウスを利用した実験で、体長の短縮を約50％回復する効果を示しました。さらに、軟骨細胞への分化誘導が欠損していることが知られているACH患者由来のiPS細胞（人工多能性幹細胞）は、RBM-007存在下で、その分化誘導が回復することも確認しました（非臨床POC獲得）。現在、本邦では治療に成長ホルモンが使用されていますが、効果は十分とは言えず、骨延長術（足の骨を切断して引き離した状態で固定し、骨の形成を促す）といった非常に厳しい治療が幼い子供に施されることもあり、新薬が待ち望まれています。
自社での臨床開発の実施により臨床POCが獲得されれば、新規治療法の確立に至る第一歩になるとともに、新薬候補品としてのRBM-007の価値が高まり、ライセンス収益の拡大及び将来に向けた発展に寄与するものと考えております。同時に、硝子体という局所投与のみならず、全身投与による疾患治療の世界初の事例として、アプタマー医薬品の開発に大きく貢献するものとなります。
※２ Rofagha S, Bhisitkul RB, Boyer DS, Sadda SR, Zhang K. Seven-year outcomes in ranibizumab-
treated patients in ANCHOR, MARINA, and HORIZON: a multicenter cohort study (SEVEN-UP).
Ophthalmology 2013;120(11):2292-99.
※３ 非臨床Proof of Concept（非臨床POC）:ヒトでの臨床試験に入る前に、病態モデル動物での薬効確認試験において、投与薬剤が意図した薬効を有することが示されること。
※４ Matsuda Y, Nonaka Y, Futakawa S, Imai H, Akita K, Nishihata T, Fujiwara M, Ali Y, Bhisitkul RB, Nakamura Y. Anti-angiogenic and anti-scarring dual action of an anti-fibroblast growth factor 2 aptamer in animal models of retinal disease. Mol. Ther. Nucl. Acids, 17:819-828 (2019).
（ロ） 開発状況、及びスケジュール
a)滲出型加齢黄斑変性症（wet AMD）
wet AMDを対象にした臨床試験として、RBM-007の安全性・忍容性を調べることを主な目的とした、第１/２a 相試験（試験略称名：SUSHI試験）を2018年10月から2019年７月にかけて米国で実施いたしました。
本第１/２a 相試験は、オープンラベル（非盲検）、非対照（対照薬を置かない）の試験で、RBM-007の３用量（３コホート）を、計９人の被験者に対して、単回投与（硝子体内注射）し、安全性、忍容性を確認することを主な目的として、米国西海岸の複数の治験施設において実施いたしました。
その結果、全ての用量において、主要評価項目（安全性と忍容性の確認）を達成し、あわせて副次的評価項目において薬効を示唆する結果も認められました。とくに薬効評価の指標となり得る光干渉断層撮影（OCT）による中心窩網膜厚の変化について、治療抵抗性のある高齢の患者を対象としたにもかかわらず、中心窩網膜厚の減少（50マイクロメートル以上）が、高用量（第３コホート）の３名全例で認められ、その効果が投与後56日目まで維持されました。さらに、その３名中２名の被験者においては、56日目で中心窩網膜厚が約200マイクロメートル減少し、ほぼ正常レベルに回復していました。
この結果を受けて、2019年12月より、RBM-007の複数回投与による臨床POC確認を目的とした第２相試験が米国で開始されました。この試験は、wet AMD患者を対象に、①RBM-007硝子体内注射の単剤投与群、②既存薬としてアイリーア（アフリベルセプト）硝子体内注射との併用投与群と、③アイリーア硝子体内注射の単剤投与群との間で、有効性と安全性を比較評価する無作為化二重盲検試験です。
またこれと並行して、国内外の製薬企業との提携協議を進めてまいりました結果、2019年12月、韓国AJU薬品株式会社との間で、韓国・東南アジア地域におけるRBM-007のwet AMDを適応疾患とするライセンス権許諾の基本合意（法的拘束力のあるものではないため、今後変更となる可能性やライセンス契約が締結されない可能性があります。）に至りました。本契約の締結は、2020年春を予定しております。
今後もRIBOMIC USA Inc.との緊密な連携の下、関連法令、ガイドライン等を遵守しつつ、この臨床試験を迅速・適切に推進してまいります。
b)軟骨無形成症（Achondroplasia、ACH）
本プロジェクトは、国立研究開発法人日本医療研究開発機構（AMED）の補助（2015年度からの３年間ならびに2018年度からの３年間）を受け、GLP適合非臨床安全性・毒性試験及び治験薬製造が完了しております。当四半期累計期間において、これらの非臨床試験データが第１相試験を実施するための条件を充足しているかどうかの見解を求めるため、独立行政法人医薬品医療機器総合機構（PMDA）との対面助言を実施いたしました。その結果、非臨床試験データの充足性がPMDAにより確認されましたので、今後速やかに準備を進め、2021年３月期中に第１相試験を開始する予定です。
（ハ） 推進体制
当社では、事業開発部と臨床開発部を中心に外部機関の協力も得て、治験実施体制の構築を進めてきました。その一環として、2019年10月１日付で第一三共株式会社で37年間臨床開発を担当した池上直隆氏を執行役員臨床開発部長として採用し、体制強化を図っております。米国での臨床開発は、当社完全子会社であるRIBOMIC USA Inc.が治験スポンサーとなり、新薬開発経験が豊富なYusuf Ali氏（Ph.D.）がCEOとして陣頭指揮を執っております。2019年５月に、当社の取締役執行役員１名が、RIBOMIC USA管掌として着任するとともに、2019年８月より眼科専門医（Daniel de Souza Pereira氏）が社員として新たに加わり米国での臨床開発体制をさらに強化いたしました。また、眼科専門医および眼科領域の製品開発のエキスパートを含む科学諮問委員会が設置されており、同委員会においては継続的に臨床試験計画の審議、治験データの評価等が行われています。
さらに、ACH治療薬開発については、大阪大学医学部附属病院小児科の臨床医で、小児における骨系統疾患の専門医である大薗恵一教授と医学アドバイザーの委嘱に関する契約を締結し、各種助言等を行っていただいております。
今後もRBM-007の開発推進に向け、体制の整備を図ってまいります。
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その他のプロジェクト |
（イ） RBM-003及びRBM-010
当社は、既存パイプラインを継続的、重層的に拡大し中長期的に成長するために、特に優れた薬効が動物試験で確認されているRBM-003（抗キマーゼアプタマー、心不全等）及びRBM-010（抗ADAMTS5アプタマー、変形性関節症等）を、RBM-007に次ぐ重点開発プログラムと位置づけております。
RBM-003が標的とするキマーゼの阻害剤として、バイエル社（独）が開発した低分子のキマーゼ阻害剤があり、これを用いた、慢性心不全に対する臨床試験が第２相まで実施されていましたが、最近開発の中止が報告されております。当社のRBM-003はバイエル社のキマーゼ阻害剤に比較して、強い酵素阻害活性をもつことが確認されており、急性心不全に対する即効性の注射薬の開発を目指し、今後の研究開発を加速させてまいります。
RBM-010が対象とする変形性関節症は、種々の原因により、膝や足の付け根、肘、肩等の関節に痛みや腫れ等の症状が生じ、その後関節の変形をきたす病気です。現在、治療法としては痛みや腫れを和らげる薬の服用や関節置換術などの手術しかなく、根治する薬はありませんが、RBM-010はその根治療法に道を開く可能性があり、今後の研究開発を加速させていまいります。
（ロ） ライセンス・アウト契約ならびに共同研究契約
前事業年度において当社は、米国プリツカー精神神経疾患研究コンソーシアムのメンバーの一員であるミシガン大学と、当社が創製したアプタマーの精神疾患に対する効果を検証することを目的に、共同研究試料提供契約(MTA)を締結し、現在、同大学において当社が提供したアプタマーの評価が進められております。また、三菱商事株式会社の子会社であるビタミンC60バイオリサーチ株式会社との間の2019年１月付共同研究開発契約に基づき、化粧品原料候補の創製・開発に関する共同研究を実施しております。
また、当社はアステラス製薬株式会社と2017年３月21日付でアプタマー医薬品開発に関する共同研究契約を締結し、共同研究を推進してまいりましたが、2019年９月21日に研究期間が満了し、当該共同研究を終了いたしました。
（ハ） 継続中の自社創薬プロジェクト
アプタマー医薬品の汎用性をさらに活かすため、GPCR（Gタンパク質共役型７回膜貫通型受容体）を標的とするアプタマー創薬や、コンピューター科学を応用した技術開発（JST委託事業）等を継続して進めております。
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開発コスト |
今後の開発資金の調達を目的として、2018年６月13日に株式会社ウィズ・パートナーズが業務執行組合員を務めるウィズ・ヘルスケア日本2.0投資事業有限責任組合及びTHEケンコウFUTURE投資事業有限責任組合を割当先とする第三者割当の方法による第１回無担保転換社債型新株予約権付社債（1,000百万円）、及び第14回新株予約権（1,001百万円）を発行し、これらの転換・行使により1,028百万円を調達しており、主にRBM-007のwet AMDの臨床開発費として充当を進めております。なお、第１回無担保転換社債型新株予約権付社債の未転換の200百万円については、2020年２月12日に繰上償還することとしております。
また、2020年１月27日にSMBC日興証券株式会社を割当先とする第三者割当の方法による第15回新株予約権（行使価額修正条項付）を発行し、5,659百万円※５の調達を予定しております。本調達による資金は主に、①RBM-007のwet AMD及びACHを対象とした臨床開発費用（臨床開発のための薬剤合成費用を含む）、②RBM-003の心不全を対象とした非臨床試験費用、③RBM-010の変形性関節症を対象とした非臨床試験費用、④新規技術開発費用（製剤化技術開発・導入他）等に充当する予定です。
※５ 当初行使価額で全ての新株予約権が行使されたと仮定した場合で発行諸費用の概算額を差し引いた金額。
これらの結果、当第３四半期累計期間において事業収益を5百万円（前年同四半期の事業収益は－百万円）、事業費用として研究開発費を396百万円、販売費及び一般管理費を263百万円計上し、営業損失は654百万円（前年同四半期は営業損失672百万円）となりました。
また、営業外収益として、JST委託事業による助成金収入6百万円等を計上した一方で、営業外費用として、転換社債型新株予約権付社債の転換等に係る株式交付費3百万円を計上したこと等により、経常損失は651百万円（前年同四半期は経常損失683百万円）となりました。これにより四半期純損失は652百万円（前年同四半期は四半期純損失684百万円）となりました。
なお、当社は創薬事業及びこれに付随する事業を行う単一セグメントであるため、セグメント別の記載を省略しております。
② 財政状態の状況
（イ） 資産の部
当第３四半期会計期間末における総資産は、前事業年度末に比べて361百万円減少し、2,207百万円となりました。これは、現金及び預金が98百万円、有価証券が300百万円減少したこと等によるものです。なお、当第３四半期会計期間末において保有している有価証券は、保有する資金を研究開発への充当時期まで、適切な格付けを得た安全性の高い金融商品で運用することを目的としたものです。
（ロ） 負債の部
当第３四半期会計期間末における負債は、前事業年度末に比べて745百万円減少し、340百万円となりました。これは、第１回無担保転換社債型新株予約権付社債の転換により転換社債型新株予約権付社債が800百万円減少したこと等によるものです。なお、転換社債型新株予約権付社債については2020年１月10日の取締役会決議に基づき、2020年２月12日に繰上償還を予定しております。
（ハ） 純資産の部
当第３四半期会計期間末における純資産は、前事業年度末に比べて384百万円増加し、1,867百万円となりました。これは、転換社債型新株予約権付社債の一部の転換及び新株予約権の一部の行使により、資本金及び資本剰余金がそれぞれ518百万円増加した一方で、四半期純損失652百万円を計上したことにより、利益剰余金が同額減少したこと等によるものです。
(２）事業上及び財務上の対処すべき課題
当第３四半期累計期間において、当社が対処すべき課題に重要な変更はありません。
(３）研究開発活動
当第３四半期累計期間の研究開発費の総額は396百万円であります。
なお、当第３四半期累計期間において、2019年６月28日に提出の有価証券報告書に記載した研究開発活動(研究開発戦略、研究開発の特徴について、研究開発体制について、新薬候補化合物の主な開発状況）に関し重要な変更はありません。
当第３四半期会計期間において、経営上の重要な契約等の決定または締結等はありません。