当第３四半期累計期間において、新たな事業等のリスクの発生、又は、2020年７月31日に提出の有価証券報告書に記載した事業等のリスクについての重要な変更はありません。
文中の将来に関する事項は、当四半期会計期間の末日現在において判断したものであります。
(１）財政状態及び経営成績の状況
① 経営成績の状況
当社は、抗体に継ぐ次世代新薬として期待されているアプタマー（核酸医薬の一種）に特化して医薬品の研究開発を行うバイオベンチャーです。当社は、アプタマー創製に関する総合的な技術や知識、経験、ノウハウ等からなる創薬プラットフォームである当社独自の「RiboARTシステム」を活用して、革新的なアプタマー医薬の研究開発（「アプタマー創薬」）を行っております。
当社事業の最重点経営目標は、「自社での臨床Proof of Concept※１の獲得に向けた開発」であり、当事業年度においてもその実現に向けた取り組みを進めてまいりました。
その具体的な進捗を以下に要約いたします。
※１ 臨床Proof of Concept（臨床POC）:新薬の開発段階において、投与薬剤がヒトでの臨床試験において意図した薬効と安全性を有することが示されること。
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「RBM-007」の開発について |
（イ） 「RBM-007」(抗FGF2アプタマー)による臨床開発の狙い
当社では、自社で創製したRBM-007(FGF2に結合し、その作用を阻害するアプタマー)を、自社での臨床開発のテーマに選び、開発を進めております。
線維芽細胞増殖因子2（Fibroblast Growth Factor 2、FGF2）は、40数年前に発見されたタンパク質の一種で、血管の新生促進や骨伸長の抑制等の様々な生理作用を持つことが報告されております。しかしながら、その作用を活かした創薬の開発については、長年に渡りほぼ行われていない状態でした。そうした中、当社は、独自のアプタマー創薬技術により、過年度においてFGF2に結合しその生理作用を特異的有効に阻害するアプタマー「RBM-007」の創製に成功し、開発の対象疾患としては、上記FGF2の２生理作用に着目して「滲出型加齢黄斑変性症（Wet Age-related Macular Degeneration、wet AMD）」と「軟骨無形成症（Achondroplasia、ACH）」を選出いたしました。
wet AMDは、加齢に伴い網膜の黄斑部に障害がおこる疾患で、無治療の状態だとやがて失明に至ります。欧米では失明原因の第一位となっています。この疾患の病態の一つは異常な血管新生によるとされており、10数年前に治療薬として血管新生を阻害する医薬品（VEGF阻害剤）が開発され、臨床医からは夢のような薬と評価されました（既存薬の全世界市場規模は約１兆円）。しかし、その後の経過観察によって、臨床上の問題点が明らかになってきました。その一つは、相当数（約1/3）の患者に対して、既存薬の有効性が乏しいことです。また、有効とみられた患者も２～３年程度経過すると薬効が低下し、再び失明のリスクにさらされます※２。これらの要因として、病変による網膜組織の瘢痕化（線維化）が関与していると考えられていますが、既存薬には瘢痕化を抑制する作用はありません。これに対してRBM-007は血管新生のみならず瘢痕形成を抑制する作用を持つことが、疾患モデル動物での薬理試験から明らかになりました（非臨床POC獲得※３）※４。RBM-007のような、VEGF以外を新規標的とし、二つの異なる作用を持ち合わせる医薬品は既存薬（VEGF阻害剤）にはなく、既存の医薬品では奏功しない患者に対して新規の治療法を提供できる可能性があります。
一方、ACHは四肢短縮による低身長を主な症状とする希少疾患で、現時点において治療薬は存在せず、厚生労働省から難病指定を受けています。ACH患者においては、FGF2が骨伸長を抑制する要因の一つとして作用していますが、RBM-007は疾患モデルマウスを利用した実験で、体長の短縮を約50％回復する効果を示しました。さらに、軟骨細胞への分化誘導が欠損していることが知られているACH患者由来のiPS細胞（人工多能性幹細胞）は、RBM-007存在下で、その分化誘導が回復することも確認しました（非臨床POC獲得）。現在、本邦では治療に成長ホルモンが使用されていますが、効果は十分とは言えず、骨延長術（足の骨を切断して引き離した状態で固定し、骨の形成を促す）といった非常に厳しい治療が幼い子供に施されることもあり、新薬が待ち望まれています。
自社での臨床開発の実施により臨床POCが獲得されれば、新規治療法の確立に至る第一歩になるとともに、新薬候補品としてのRBM-007の価値が高まり、ライセンス収益の拡大及び将来に向けた発展に寄与するものと考えております。同時に、硝子体という局所投与のみならず、全身投与による疾患治療の世界初の事例として、アプタマー医薬品の開発に大きく貢献するものとなります。
※２ Rofagha S, Bhisitkul RB, Boyer DS, Sadda SR, Zhang K. Seven-year outcomes in ranibizumab-
treated patients in ANCHOR, MARINA, and HORIZON: a multicenter cohort study (SEVEN-UP).
Ophthalmology 2013;120(11):2292-99.
※３ 非臨床Proof of Concept（非臨床POC）:ヒトでの臨床試験に入る前に、病態モデル動物での薬効確認試験において、投与薬剤が意図した薬効を有することが示されること。
※４ Matsuda Y, Nonaka Y, Futakawa S, Imai H, Akita K, Nishihata T, Fujiwara M, Ali Y, Bhisitkul RB, Nakamura Y. Anti-angiogenic and anti-scarring dual action of an anti-fibroblast growth factor 2 aptamer in animal models of retinal disease. Mol. Ther. Nucl. Acids, 17:819-828 (2019).
（ロ） 開発状況、及びスケジュール
a)滲出型加齢黄斑変性症（wet AMD）
wet AMDを対象にした臨床試験として、第１/２a 相臨床試験（試験略称名：SUSHI試験）を2018年10月から2019年７月にかけて米国で実施いたしました。
本第１/２a 相臨床試験は、オープンラベル（非盲検）、非対照（対照薬を置かない）の試験で、RBM-007の３用量（３コホート）を、計９人の被験者に対して、単回投与（硝子体内注射）し、安全性、忍容性を確認することを主な目的として、米国西海岸の複数の治験施設において実施いたしました。
その結果、全ての用量において、主要評価項目（安全性と忍容性の確認）を達成し、あわせて副次的評価項目において薬効を示唆する結果も認められました。とくに薬効評価の指標となり得る光干渉断層撮影（OCT）による中心窩網膜厚の変化について、治療抵抗性のある高齢の患者を対象としたにもかかわらず、中心窩網膜厚の減少（50マイクロメートル以上）が、高用量（第３コホート）の３名全例で認められ、その効果が投与後56日目まで維持されました。さらに、その３名中２名の被験者においては、56日目で中心窩網膜厚が約200マイクロメートル減少し、ほぼ正常レベルに回復していました。
この結果を受けて、2019年12月より、RBM-007の複数回投与による臨床POC確認を目的とした第２相臨床試験（試験略称名：TOFU試験）が米国で開始され、新型コロナウイルス感染症の流行を受けて３月後半から５月上旬にかけて一時的に新規患者登録を中断いたしましたが、現在では予定患者登録数（81名）の50%超の患者登録が完了しております。この試験は、wet AMD患者を対象に、①RBM-007硝子体内注射の単剤投与群、②既存薬としてアイリーア（アフリベルセプト）硝子体内注射との併用投与群と、③アイリーア硝子体内注射の単剤投与群との間で、有効性と安全性を比較評価する無作為化二重盲検試験です。現在、TOFU試験では、本薬剤に起因する有害事象は、注射部位における軽微な炎症一件のみで、点眼薬の治療で１週間以内に治癒しており、本薬剤は非常に優れた安全性を示しております。
このTOFU試験の進捗に基づき、長期的な薬理作用に関する知見を得る目的で、追加試験としてFDAにTOFU Extension試験（略称名：RAMEN試験）の実施計画を2020年９月に申請いたしました。FDAからは別段のコメントを受領することなく、実施が許可され、試験サイトの承認取得後に被験者への投与を開始いたしました。RAMEN試験はオープン試験で、TOFU試験を完了した約40名の被験者に対して、追加のRBM-007の硝子体内投与を一ヶ月間隔で計４回行います。本試験の目的は、追加投与に伴う安全性と有効性、とりわけRBM-007の瘢痕形成抑制効果に関する知見を収集することです。
現在Wet AMDの治療に使用されている既存薬（VEGF阻害剤）には、失明の原因となる網膜の瘢痕形成を抑制する作用がありません。瘢痕形成の評価には長期間の観察が必要なため、試験期間を延長したRAMEN試験によってRBM-007の瘢痕抑制に関する示唆が得られれば、臨床的に重要な結果となります。本試験は、TOFU試験と同様に、2021年12月までに完了することを目標としております。
また、臨床開発と並行して、国内外の製薬企業との提携協議をさらに進めてまいります。
b)軟骨無形成症（ACH）
本プロジェクトは、国立研究開発法人日本医療研究開発機構（AMED）の助成（2015年度からの３年間ならびに2018年度からの３年間）を受け、GLP適合非臨床安全性・毒性試験及び治験薬製造が完了しております。独立行政法人医薬品医療機器総合機構（PMDA）との対面助言により非臨床試験データの充足性が確認され、2020年４月、新薬の治験計画届出書をPMDAに提出しました。その後、PMDAによる30日間の審査を経て、2020年７月、第１相臨床試験を開始いたしました。第１相臨床試験は、RBM-007の安全性、忍容性及び薬物動態を調べることを目的として、国内の１治験施設において、合計24名の健康成人男性を対象に実施しております。
（ハ） 推進体制
当社の臨床開発については、30年以上の豊富な臨床開発経験を有する池上直隆氏（執行役員臨床開発部長、2020年10月より研究開発本部長を兼務）が日本の臨床開発を、新薬開発経験が豊富なYusuf Ali氏（Ph.D. RIBOMIC USA Inc. CEO）が米国での臨床開発を陣頭指揮し臨床医や製品開発のエキスパートを含む外部の協力も得て進めております。
今後もRBM-007の開発推進に向け、一層の体制整備を図ってまいります。
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その他のプロジェクト |
（イ） RBM-003（抗キマーゼアプタマー）及びRBM-010（抗ADAMTS5アプタマー）
当社は、既存パイプラインを継続的、重層的に拡大し中長期的に成長するために、特に優れた薬効が動物試験で確認されているRBM-003（抗キマーゼアプタマー、心不全等）及びRBM-010（抗ADAMTS5アプタマー、変形性関節症等）を、RBM-007に次ぐ重点開発プログラムと位置づけております。
RBM-003が標的とするキマーゼの阻害剤として、バイエル社（独）が開発した低分子のキマーゼ阻害剤があり、これを用いた、慢性心不全に対する臨床試験が第２相まで実施されていましたが、近年開発の中止が報告されております。当社のRBM-003はバイエル社のキマーゼ阻害剤に比較して、強い酵素阻害活性を持つことが確認されており、急性心不全に対する即効性の注射薬の開発を目指し、今後の研究開発を加速してまいります。
RBM-010が対象とする変形性関節症は、種々の原因により、膝や足の付け根、肘、肩等の関節に痛みや腫れ等の症状が生じ、その後関節の変形をきたす病気です。現在、治療法としては痛みや腫れを和らげる薬の服用や関節置換術などの手術しかなく、根治する薬はありませんが、RBM-010はその根治療法に道を開く可能性があり、薬剤の投与方法の検討を含めた研究開発に取り組んでおります。
（ロ） RBM-011（抗IL-21アプタマー）
RBM-011（抗IL-21（インターロイキン21）アプタマー）を用いた肺動脈性肺高血圧症に対する新薬の開発研究を、AMEDの難治性疾患実用化研究事業の一環として助成を受けて（2017年度から３年間）、国立循環器病研究センターと共同で進めてきました。その継続研究については、2020年度から３年間のAMEDの治験準備（ステップ１）研究として研究を推進しております。
肺動脈性肺高血圧症は、難治性呼吸器疾患に認定されている原因不明の病気であり、肺動脈壁が肥厚して血管の狭窄が進行した結果、全身への血液や酸素の供給に障害が生じ、最終的には心不全から死に至ることのある重篤な疾患です。近年、プロスタグランジンI2製剤などの治療薬の開発で予後は改善しつつありますが、治療薬が十分な効果を発揮しない患者の予後は依然として極めて悪い状態です。これらの既存治療薬は、いずれも血管を拡張させる作用を持つものであり、血管壁の肥厚を抑制する作用を持つ薬はなく、その開発が強く望まれています。
国立循環器病研究センターとの３年間の共同研究によって、当社が創製したRBM-011は、動物実験において、肺動脈壁の肥厚に対して、顕著な抑制効果を持つことが明らかになっています。今後は、肺動脈性肺高血圧症の国内での専門医療機関である国立循環器病研究センターと密に連携して、本剤を臨床試験に進めるべく注力したいと考えております。
（ハ） 新型コロナウイルス感染症（COVID-19）に対するアプタマー（抗Sタンパク質アプタマー）治療薬の開発
世界的なパンデミックとなっているCOVID-19に対して、多くの企業や研究機関がワクチンや抗ウイルス薬の開発を進めており、多数の臨床試験が開始されておりますが、未だその終息の見通しが立つには至っておりません。一刻も早い感染症克服のためには、当社は、ワクチン開発と並行して、作用機序の異なる様々な治療薬の開発を緊急に間断なく推進することが重要であると考えており、その社会的意義とアプタマーの「タンパク質・タンパク質結合阻害剤」としての卓越した有効性に鑑み、新型コロナウイルス感染症に対する治療薬の開発を目的として、アプタマー創薬研究を開始しております。
COVID-19の原因ウイルスSARS-CoV-2は、ウイルス表面のスパイクタンパク質（Sタンパク質）がヒトの細胞表面にある受容体（ACE2タンパク質）に結合することによって、感染が開始され、その後細胞内に侵入し増殖することが明らかになっていますが、当社は、Sタンパク質やACE2タンパク質に結合することによって、Sタンパク質とACE2タンパク質の結合を阻害し、ウイルスの細胞内への侵入を阻止するような活性を持つアプタマーに、治療薬としての効果が期待出来るものと考えております。
現在までに、多数の候補配列情報を取得、表面プラズモン共鳴（SPR）法を用いたスクリーニングによって、抗Sタンパク質アプタマーの候補（Sタンパク質に対する結合ならびに宿主受容体ACE2への結合阻害活性を持つアプタマー）を複数特定することに成功しております（ヒット化合物の取得）。また、東京大学医科学研究所・アジア感染症研究拠点（研究代表者：合田仁特任准教授）との共同研究により、培養細胞を用いたin vitro試験において、取得された抗Sタンパク質アプタマーの中に、シュードタイプウイルス（水疱性口内炎ウイルスの粒子表面にSARS-CoV-2のSタンパク質を作らせた偽型ウイルス）の感染を抑制する活性を確認しました。今後は、抗Sタンパク質アプタマーの最適化や培養細胞を用いたSARS-CoV-2の感染増殖の抑制効果の検証、動物モデルを用いた感染増殖の抑制効果の検証等について、各種外部研究機関等とも連携・協働し、医薬品化に向けた研究開発を推進していく予定です。
なお、当然ながら、本研究の遂行に当たっては、研究員の健康に十分配慮の上、開発に取り組んでおります。
（ニ） 継続中の自社創薬プロジェクト
アプタマー医薬品の汎用性をさらに活かすため、コンピューター科学を応用した技術開発（以下、「JST委託事業」）等を継続して進めております。2018年度から開始されたJST委託事業においては、早稲田大学と共同し、バイオインフォマティクスを駆使したアプタマー探索技術（RaptRanker）を開発いたしました。RaptRankerを用いることにより、「従来の解析技術より精度の高いアプタマー選定」、「アプタマーの機能発揮に必要なモチーフ構造の予測」が可能になり、これらの成果は当社のアプタマー創薬プロセスを効率化し、創薬期間の短縮及び成功率の向上につながるものとなります。また、これらの成果は2020年６月に専門学術誌（Nucleic Acids Research）に掲載されました。今後は人工知能（AI）を利用したアプタマー探索技術の開発を進めていく予定です。
（ホ） 共同研究契約
当社は、米国プリツカー精神神経疾患研究コンソーシアムのメンバーの一員であるミシガン大学と、当社が創製したアプタマーの精神疾患に対する効果を検証することを目的とした、共同研究試料提供契約(MTA)に基づき、現在、同大学において当社が提供したアプタマーの評価が進められております。これと並行して、アプタマーの脳内送達技術の開発にも注力しております。
また、ビタミンC60バイオリサーチ株式会社との間の共同研究開発契約に基づき、化粧品原料候補の創製・開発に関する共同研究を継続実施しております。
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開発コスト |
SMBC日興証券株式会社を割当先とする第15回新株予約権の行使は、2020年７月に完了し、総額約55億円を調達いたしました。本調達資金を用いて、①RBM-007のwet AMD及びACHを対象とした臨床開発費用（臨床開発のための薬剤合成費用を含む）、②RBM-003の心不全を対象とした非臨床試験費用、③RBM-010の変形性関節症を対象とした非臨床試験費用、④新規技術開発費用（製剤化技術開発・導入他）等に充当する計画で、現在研究開発を進めております。
これらの結果、当第３四半期累計期間において事業収益5百万円（前年同四半期5百万円）、事業費用として研究開発費を562百万円、販売費及び一般管理費を281百万円計上し、営業損失は838百万円（前年同四半期営業損失654百万円）となりました。
また、営業外収益として、JST委託事業による助成金収入11百万円を計上した一方で、営業外費用として、第15回新株予約権の発行に伴う株式交付費20百万円、為替相場の変動による為替差損5百万円を計上したことにより、経常損失は851百万円（前年同四半期経常損失651百万円）となりました。これにより四半期純損失は853百万円（前年同四半期四半期純損失652百万円）となりました。
なお、当社は創薬事業及びこれに付随する事業を行う単一セグメントであるため、セグメント別の記載を省略しております。
② 財政状態の状況
（イ） 資産の部
当第３四半期会計期間末における総資産は、前事業年度末に比べて4,394百万円増加し、6,663百万円となりました。これは、現金及び預金が2,207百万円、有価証券が2,200百万円、RBM-007の開発に関する委託費等の前渡金が111百万円増加したこと等によるものです。なお、当第３四半期会計期間末において保有している有価証券は、第15回新株予約権等により調達した資金の一部について、研究開発への充当時期まで、一定以上の格付けが付された金融商品で元本が毀損するリスクを抑えて運用することを目的としたものです。
（ロ） 負債の部
当第３四半期会計期間末における負債は、前事業年度末に比べて238百万円増加し、327百万円となりました。これは、RBM-007の臨床試験に関する委託費等の未払金が103百万円、国立循環器病研究センターからの薬剤開発委託金等の前受金が84百万円増加したこと等によるものです。
（ハ） 純資産の部
当第３四半期会計期間末における純資産は、前事業年度末に比べて4,155百万円増加し、6,336百万円となりました。これは、第15回新株予約権の行使が完了したこと等により、資本金及び資本剰余金がそれぞれ2,512百万円増加した一方で、四半期純損失853百万円を計上したことにより、利益剰余金が同額減少したこと等によるものです。
(２）会計上の見積り及び見積りに用いた仮定
前事業年度の有価証券報告書に記載した「経営者による財務状態、経営成績及びキャッシュ・フローの状況の分析」中の会計上の見積り及び当該見積りに用いた仮定の記載について重要な変更はありません。
(３）事業上及び財務上の対処すべき課題
当第３四半期累計期間において、当社が対処すべき課題に重要な変更はありません。
(４）研究開発活動
当第３四半期累計期間の研究開発費の総額は562百万円であります。
なお、当第３四半期累計期間において、2020年７月31日に提出の有価証券報告書に記載した研究開発活動(研究開発戦略、研究開発の特徴について、新薬候補化合物の主な開発状況）に関する重要な変更はありません。
なお、研究開発体制については、代表取締役社長の直下にあった事業開発部を研究開発本部の下に集約し、アプタマー創薬に関するシーズ探索から臨床開発とその成果の事業化までの全体戦略を一貫して推進できる体制としております。
当第３四半期会計期間において、経営上の重要な契約等の決定または締結等はありません。