当第１四半期累計期間において、新たな事業等のリスクの発生、又は、2022年６月29日に提出の有価証券報告書に記載した事業等のリスクについての重要な変更はありません。
文中の将来に関する事項は、当四半期会計期間の末日現在において判断したものであります。
(１）財政状態及び経営成績の状況
① 経営成績の状況
当社は、アプタマー創製に関する総合的な技術や知識、経験、ノウハウ等からなる創薬プラットフォームである当社独自の「RiboARTシステム」を活用して、革新的なアプタマー医薬の研究開発（「アプタマー創薬」）を行っております。
当社事業の最重点経営目標は、「自社での臨床Proof of Concept※１の獲得に向けた開発」であり、当第１四半期累計期間においてもその実現に向けた取り組みを進めてまいりました。
その具体的な進捗を以下に要約いたします。
※１：臨床Proof of Concept（臨床POC）:新薬の開発段階で、投与薬剤がヒトでの臨床試験において意図した薬効と安全性を有することが示されること。
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「RBM-007」の開発について |
（イ）「RBM-007」(抗FGF2アプタマー)による臨床開発の狙い
当社では、自社で創製したRBM-007(FGF2に結合し、その作用を阻害するアプタマー)を、自社での臨床開発のテーマに選び、「滲出型加齢黄斑変性症（Wet Age-related Macular Degeneration、wet AMD）」と「軟骨無形成症（Achondroplasia、ACH）」の治療薬としての開発を進めております※２。
※２：Nakamura Y. Multiple therapeutic applications of RBM-007, an anti-FGF2 aptamer. Cells 2021, 10, 1617. https://doi.org/10.3390/cells10071617
（ロ）開発状況、及び既存治療法
a)滲出型加齢黄斑変性症（wet AMD）
RBM-007の複数回投与による臨床POC確認を目的とした第２相臨床試験（試験略称名：TOFU試験）を米国で実施いたしました（被験者86名）。TOFU試験は、標準治療の抗VEGF治療歴のあるwet AMD患者を対象に、①RBM-007硝子体内注射の単剤投与群、②既存の抗VEGF薬であるアイリーアⓇとRBM-007の硝子体内注射による併用投与群、及び③アイリーアⓇ硝子体内注射の単剤投与群の３群間で、RBM-007の有効性及び安全性をアイリーアⓇと比較評価する、無作為化二重盲検試験でした。
また、TOFU試験の進捗に基づき、長期投与に伴う本薬剤の有効性と安全性、及び瘢痕形成を含む網膜の構造異常に対する効果を評価する目的で、RBM-007を単剤で投与するオープン試験としてのTOFU試験の延長試験（試験略称名：RAMEN試験）を行いました。RAMEN試験では、TOFU試験を完了した22名の被験者に対して、追加のRBM-007の硝子体内投与を１ヶ月間隔で計４回行いました。
更に、治療歴のないwet AMD患者でのRBM-007単独治療の有効性及び安全性を評価することを目的に、米国で医師主導治験（試験略称名：TEMPURA試験）が実施されました（被験者５名）。
TOFU試験、RAMEN試験、及びTEMPURA試験の結果、下記の２点が明らかとなりました。
・治療歴のないwet AMD患者において視力と網膜組織構造の改善が確認されました（TEMPURA試験）
・抗VEGF治療歴のあるwet AMD患者に対しては、RBM-007単剤投与、及びRBM-007とアイリーアⓇの併用投与において、アイリーアⓇ単剤投与を上回る臨床有効性は確認されませんでした（TOFU試験とRAMEN試験）
これらの結果から、RBM-007は、治療歴のないwet AMD患者に対する新規治療剤となり得ると考えています。
・今後について
TOFU/RAMEN/TEMPURA の３本の第２相臨床試験の結果から、治療歴のない wet AMD 患者を対象とする臨床試験の実施が望まれます。当社としては、そのためのライセンスアウト、もしくはパートナリングの実現に注力しております。
b)軟骨無形成症（ACH）
・臨床試験
本プロジェクトは、国立研究開発法人日本医療研究開発機構（AMED）の助成（2015年度から合計６年間）を受け、2020年７月～2021年５月にかけて、国内の１治験施設において第１相臨床試験を実施いたしました。この結果を受け、ACHの小児患者における、身長の伸びを含む臨床的基礎データの取得と前期第２相試験の被験者測定を目的とした観察試験の治験計画届書を、審査当局である独立行政法人医薬品医療機器総合機構（PMDA:Pharmaceuticals and Medical Devices Agency）に提出し、治験実施の許可を得ております。現在、観察試験の実施と、これに続く前期第２相試験の準備を進めております。
なお、本プロジェクトは2021年度から３年間は、AMEDの希少疾患用医薬品指定前実用化支援事業として実施しております。
・ACHの既存治療法と課題
ACHは四肢短縮による低身長を主な症状とする希少疾患で、厚生労働省から難病指定を受けています。RBM-007は疾患モデルマウスを利用した実験で、体長の短縮を約50%回復する効果を示しました。さらに、軟骨細胞への分化誘導が欠損していることが知られているACH患者由来のiPS細胞（人工多能性幹細胞）について、RBM-007存在下で、その分化誘導が回復することも確認しました（非臨床POC獲得）。現在、本邦ではこれまで治療に成長ホルモンが使用されていますが、効果は十分とは言えず、骨延長術（足の骨を切断して引き離した状態で固定し、骨の形成を促す）といった非常に厳しい治療が幼い子供に施されることもあり、効果の高い新薬が待ち望まれています。RBM-007を用いた細胞試験や動物試験でのACH治療薬としての効果については、2021年５月米国科学誌Science Translational Medicine電子版に論文が掲載されました※３。
※３：Kimura T, Bosakova M, Nonaka Y, Hruba E, Yasuda K, Futakawa S, Kubota T, Fafilek B, Gregor T, Abraham SP, Gomoklova R, Belaskova S, Pesl M, Csukasi F, Duran I, Fujiwara M, Kavkova M, Zikmund T, Kaiser J, Buchtova M, Krakow D, Nakamura Y, Ozono K, Krejci P. RNA aptamer restores defective bone growth in FGFR3-related skeletal dysplasia. Science Translational Medicine, Vol. 13, Issue 592, eaba4226 (2021)
自社での臨床開発の実施により臨床POCが獲得されれば、新規治療法の確立に至る第一歩になるとともに、新薬候補品としてのRBM-007の価値が高まり、ライセンス収益の拡大及び将来に向けた発展に寄与するものと考えております。同時に、wet AMDのような硝子体という局所投与のみならず、アプタマー医薬品としての全身投与による疾患治療の世界初の事例となることで、今後のアプタマー医薬品の開発に大きく貢献することが期待されます。
（ハ）推進体制
当社の臨床開発については、新薬開発の経験が豊富な責任者が臨床開発を陣頭指揮し、臨床医や製品開発のエキスパートを含む外部の協力も得て進めております。
今後もRBM-007の開発推進に向け、一層の体制整備を図ってまいります。
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その他の臨床開発優先度の高い自社パイプライン |
当社は、既存パイプラインを継続的、重層的に拡大し、中長期的に成長するために、特に優れた薬効が確認されているRBM-011、RBM-003、並びにRBM-010を、RBM-007に次ぐ臨床開発優先度の高いパイプラインと位置づけております。以下にパイプラインの優先度順に概要をまとめております。
（イ）RBM-011（抗IL-21（インターロイキン21）アプタマー）、肺動脈性肺高血圧症）
RBM-011が対象とする肺動脈性肺高血圧症は、難病に指定されている病気であり、肺動脈壁が肥厚して血管の狭窄が進行した結果、高血圧をきたして全身への血液や酸素の供給に障害が生じ、最終的には心不全から死に至ることのある重篤な疾患です。プロスタグランジンI２製剤などの既存治療薬が十分な効果を発揮しない患者の予後は依然として極めて悪い状態です。これらの既存治療薬は、いずれも血管を拡張させる作用を持つものであり、血管壁の肥厚を改善する作用を持つ薬はなく、その開発が強く望まれています。
2017年度から３年間は、AMEDの難治性疾患実用化研究事業の一環として、また2020年度から３年間はAMEDの治験準備（ステップ１）研究として助成を受け、肺動脈性肺高血圧症の国内での専門医療機関である国立研究開発法人国立循環器病研究センターとの共同研究を進め、抗IL-21アプタマーが肺動脈性肺高血圧症モデル動物において、肺動脈壁の肥厚を顕著に抑制することを明らかにしました。また、並行してPMDAと協議を行い、当事業年度からは毒性試験を開始(試験の終了は2023年度を予定)し、それらのデータを元に今後、第１相試験の治験申請を予定しております。
（ロ）RBM-003（抗キマーゼアプタマー、心不全等）
心筋梗塞直後、Chymase（キマーゼ）は肥満細胞と心筋細胞等の組織損傷部位から分泌され、アンジオテンシンⅡ等の活性化をとおして、心筋に悪影響を及ぼすことが知られています。ハムスターを用いた冠動脈結紮による心筋梗塞急性期モデルにおいて、RBM-003の投与は梗塞後のキマーゼ陽性肥満細胞の集積並びにキマーゼ活性を抑制し、顕著な心機能改善効果を示しました※４。RBM-003は、冠動脈結紮の前投与のみならず、後投与においても顕著な心機能改善効果を示し、冠動脈結紮を行った実験動物（ハムスター）の生存率を著しく改善いたしました。現在、急性心不全に対する医薬品は存在せず、Unmet Medical Needsの疾患となっています。RBM-003は他のキマーゼ阻害剤と比べて非常に強い酵素阻害活性を持つことが確認されており、急性心不全に対する即効性の注射薬の開発を目指して、今後の研究開発を加速してまいります。
※４：Jin D, Takai S, Nonaka Y, Yamazaki S, Fujiwara M, Nakamura Y. A chymase inhibitory RNA aptamer improves cardiac function and survival after myocardial infarction. Mol. Ther. Nucl. Acids, 14:41-51 (2019)
（ハ）RBM-010（抗ADAMTS5アプタマー、変形性関節症等）
RBM-010は、当社と大正製薬株式会社との共同研究で創薬された製品で、変形性関節症の増悪因子の一つであるADAMTS5（a disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin motifs 5）の働きを抑制する作用があります。変形性関節症は、種々の原因により、膝や足の付け根、肘、肩等の関節に痛みや腫れ等の症状が生じ、その後関節の変形をきたす病気です。現在、治療法としては痛みや腫れを和らげる薬の服用や関節置換術などの手術しかなく、寛解させる薬はありません。日本には、変形性関節症を有している人が、2,500万人以上、また、世界では、変形性関節症の患者が約２億4,000万人以上と推定されており、今後高齢化に伴いさらに増加が予測されています。
RBM-010は、関節での軟骨成分の分解を促進しているADAMTS5を抑制することにより、変形性関節症の症状進行を遅らせることが期待でき、現在、局所投与による徐放性製剤の開発に取り組んでおります。
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その他のプロジェクト |
（イ）新型コロナウイルス感染症（COVID-19）治療薬アプタマーの開発
当社の使命に鑑み、世界的なパンデミックとなっているCOVID-19の一刻も早い克服のためには、既に使用されているワクチンに加えて、治療薬の開発が不可欠であると考えており、COVID-19に対するアプタマー創薬研究を精力的に継続しております。
COVID-19の原因ウイルスであるSARS-CoV-2のスパイクタンパク質（Sタンパク質）と、ヒトの細胞表面にある受容体（ACE2タンパク質）との結合を阻害し、細胞への侵入を阻止するようなアプタマーの創製を試みております。
現在までに、多数の候補配列情報を取得、表面プラズモン共鳴法を用いたスクリーニングによって、抗Sタンパク質アプタマーの候補（Sタンパク質に対する結合並びに宿主受容体ACE2への結合阻害活性を持つアプタマー）を複数特定することに成功しておりますが（ヒット化合物の取得）、現在までに、動物モデルを用いた感染阻害試験において、SARS-CoV-2ウイルスの感染を阻害するのに十分な効果をもったアプタマーは得られておりません。
（ロ）共同研究契約
(ⅰ)ビタミンC60バイオリサーチ株式会社との共同研究開発契約に基づき、化粧品原料候補の創製・開発に関する共同研究を実施し、現在までに有望なアプタマーの創製に成功しており、実用化へ一歩進んでおります。
(ⅱ)2021年２月、あすか製薬株式会社と、産婦人科領域で重要な役割を担う特定のホルモン受容体を標的とした創薬研究開発に関する複数年間の共同研究開発契約を締結し、共同研究を進めております。
（ハ）継続中の自社創薬プロジェクト
アプタマー医薬品の汎用性をさらに活かすため、国立研究開発法人科学技術振興機構から委託されているコンピューター科学を応用した技術開発（以下、「JST委託事業」）等を継続して進めております。2018年度から開始されたJST委託事業において、早稲田大学と共同し、バイオインフォマティクスを駆使したアプタマー探索技術（RaptRanker）を開発いたしました※５。RaptRankerを用いることにより、当社のアプタマー創薬プロセスを効率化し、創薬期間の短縮及び成功率の向上につながります。更に、2021年４月から３年間の事業として、「AIアプタマー創薬プロジェクト」がJSTに採択され、早稲田大学と共同で、当社が手掛ける RNA アプタマーの創薬のプロセスを、深層学習などの人工知能技術を活用することで自動化し、創薬期間の短縮及び創薬成功率の向上を実現させることを目指し、研究をすすめております。この研究におきましては、変分オートエンコーダを応用した革新的な配列生成技術であるRaptGenを新たに開発いたしました。RaptGenを用いてSELEXで得られた多数の標的結合アプタマーの配列を解析することにより、もともとのSELEXデータに含まれていない、前記標的に強く結合する新規のアプタマー配列の生成も可能となりました。RaptGenについては、2022年6月3日にNature Computational Scienceのオンライン版に掲載されております※６。
※５：Ishida R, Adachi T, Yokota A, Yoshihara H, Aoki K, Nakamura Y, Hamada M. RaptRanker: in silico RNA aptamer selection from HT-SELEX experiment based on local sequence and structure information. Nucl. Acids. Res. 48(14):e82 (2020)
※６：Iwano N, Adachi T, Aoki K, Nakamura Y, Hamada M. : Generative aptamer discovery using RaptGen. Nat Comput Sci 2, 378–386 (2022)
これらの結果、当第１四半期累計期間において事業収益を2百万円（前年同四半期の事業収益は2百万円）、事業費用として研究開発費を542百万円、販売費及び一般管理費を91百万円計上し、営業損失は632百万円（前年同四半期の営業損失は336百万円）となりました。
また、営業外収益として、保有する外貨の評価替えによる為替差益18百万円等を計上したことにより、経常損失は613百万円（前年同四半期の経常損失は335百万円）となりました。
これに加えて、第14回新株予約権の行使期間が満了したことに伴い新株予約権戻入益を0百万円計上したことにより、四半期純損失は613百万円（前年同四半期の四半期純損失は336百万円）となりました。
なお、当社は創薬事業及びこれに付随する事業を行う単一セグメントであるため、セグメント別の記載を省略しております。
② 財政状態の状況
（イ）資産の部
当第１四半期会計期間末における総資産は、前事業年度末に比べて602百万円減少し、4,351百万円となりました。これは、アカデミアとの共同研究費を含む前払費用が32百万円増加した一方で、有価証券が500百万円、RBM-007の原薬合成に関する委託費等の前渡金が67百万円、未収消費税等が48百万円減少したこと等によるものです。なお、当第１四半期会計期間末において保有している有価証券は、第15回新株予約権等により調達した資金の一部において、研究開発への充当時期まで、一定以上の格付けが付された金融商品で元本が毀損するリスクを抑えて運用することを目的としたものです。
（ロ）負債の部
当第１四半期会計期間末における負債は、前事業年度末に比べて11百万円増加し、271百万円となりました。これは、RBM-007の原薬合成に関する委託費等を含む未払金が15百万円増加したこと等によるものです。
（ハ）純資産の部
当第１四半期会計期間末における純資産は、前事業年度末に比べて613百万円減少し、4,079百万円となりました。これは、四半期純損失613百万円を計上したことにより、利益剰余金が同額減少したこと等によるものです。
(２）会計上の見積り及び当該見積りに用いた仮定
前事業年度の有価証券報告書に記載した「経営者による財政状態、経営成績及びキャッシュ・フローの状況の分析」中の会計上の見積り及び当該見積りに用いた仮定の記載について重要な変更はありません。
(３）事業上及び財務上の対処すべき課題
当第１四半期累計期間において、当社が対処すべき課題に重要な変更はありません。
(４）研究開発活動
当第１四半期累計期間の研究開発費の総額は542百万円であります。
なお、当第１四半期累計期間において、2022年６月29日に提出の有価証券報告書に記載した研究開発活動（研究開発に関する活動の状況（戦略、成果、特徴、並びに体制）について、新薬候補化合物の主な開発状況）に関し重要な変更はありません。
当第１四半期会計期間において、経営上の重要な契約等の決定又は締結等はありません。