第一部【企業情報】

第1【企業の概況】

1【主要な経営指標等の推移】

回次

第18期

第19期

第20期

第21期

第22期

決算年月

2021年3月

2022年3月

2023年3月

2024年3月

2025年3月

事業収益

(千円)

91,963

80,909

65,969

2,107

経常損失(△)

(千円)

1,184,998

1,635,532

1,649,305

982,824

1,014,861

当期純損失(△)

(千円)

1,187,194

1,684,754

1,653,002

1,024,237

1,018,939

持分法を適用した場合の投資利益

(千円)

資本金

(千円)

6,542,185

238,294

722,040

63,648

401,229

発行済株式総数

(株)

27,908,784

28,559,340

35,694,340

36,022,040

44,613,940

純資産額

(千円)

6,002,699

4,693,946

4,384,351

3,391,447

3,043,632

総資産額

(千円)

6,119,660

4,954,476

4,583,655

3,547,257

3,185,842

1株当たり純資産額

(円)

215.04

164.33

122.85

94.09

68.26

1株当たり配当額

(円)

(うち1株当たり中間配当額)

(-)

(-)

(-)

(-)

(-)

1株当たり当期純損失(△)

(円)

46.17

59.95

53.14

28.70

25.21

潜在株式調整後1株当たり当期純利益

(円)

自己資本比率

(%)

98.1

94.7

95.7

95.5

95.5

自己資本利益率

(%)

株価収益率

(倍)

配当性向

(%)

営業活動によるキャッシュ・フロー

(千円)

1,149,038

1,499,224

1,708,626

932,757

996,966

投資活動によるキャッシュ・フロー

(千円)

1,699,952

689,556

276,353

177,272

67,178

財務活動によるキャッシュ・フロー

(千円)

4,988,530

354,721

1,333,771

27,649

667,263

現金及び現金同等物の期末残高

(千円)

3,338,038

2,901,796

2,825,182

2,099,743

1,837,123

従業員数

(人)

25

26

25

24

25

(外、平均臨時雇用者数)

(-)

(-)

(-)

(-)

(-)

株主総利回り

(%)

115.9

66.9

59.9

29.6

31.2

(比較指標:東証グロース市場250指数)

(%)

(194.0)

(127.4)

(120.9)

(120.4)

(105.1)

最高株価

(円)

829

944

283

199

136

最低株価

(円)

297

143

155

88

60

 (注)1.当社は連結財務諸表を作成しておりませんので、連結会計年度に係る主要な経営指標等の推移については記載しておりません。

2.持分法を適用した場合の投資利益については、非連結子会社は存在しますが、利益基準及び利益剰余金基準からみて重要性が乏しいため記載しておりません。

3.第21期以前の潜在株式調整後1株当たり当期純利益については、潜在株式が存在するものの、1株当たり当期純損失であるため記載しておりません。

  第22期の潜在株式調整後1株当たり当期純利益については、潜在株式が存在しないため記載しておりません。

4.自己資本利益率については、当期純損失を計上しているため、記載しておりません。

5.株価収益率については、1株当たり当期純損失を計上しているため、記載しておりません。

6.株主総利回りの比較指数は、東京証券取引所の市場区分見直しに伴い、「東京マザーズ指数」から「東京グロース市場250指数」へ変更しております。

7.最高株価及び最低株価は2022年4月4日より東京証券取引所グロース市場におけるものであり、それ以前については東京証券取引所マザーズにおけるものであります。

8.「収益認識に関する会計基準」(企業会計基準第29号 2020年3月31日)等を第19期の期首から適用しており、第19期以降に係る主要な経営指標等については、当該会計基準等を適用した後の指標等となっております。

 

2【沿革】

当社は、東京大学医科学研究所の教授であった中村義一(現 当社代表取締役社長)の研究成果を利用して、RNAを成分とする医薬品(「アプタマー医薬」)の開発を目的に、2003年8月に設立された創薬プラットフォーム系バイオベンチャーであります。その設立理念は、「Unmet Medical Needs(未だに満足すべき治療法のない疾患領域の医療ニーズ)に応える」、「日本の創薬力を復活させる」、「産学連携を推進しアカデミアの研究成果を社会へ還元する」ことであります。創薬プラットフォーム系バイオベンチャーとは、特定の標的や疾患に限定されることなく、様々な疾患分野に応用される創薬技術をベースとして、多様な新薬シーズを開発できるバイオベンチャーであると当社では考えております。

当社のコアとなる創薬技術「RiboART System」は、アプタマー創薬に関する総合的な技術や知識、経験、ノウハウ等から成り、多様なプラットフォーム(本技術を応用して様々な新薬のシーズを創出する場、即ち創薬基盤)を構築しております。当社は「RiboART System」を活用して疾患や標的タンパク質に限定されない様々な新薬を創製する事業を展開してまいりました。

このような創薬活動の成果として、製薬企業との事業提携契約(共同研究契約、ライセンス契約)を締結するとともに、これに連動して、複数の提携先と資本提携も実施し、統合的な事業推進を図ってまいりました。

当社は今後もアプタマー医薬を中心とした研究開発を推進し、創薬分野での日本の技術立国の進展及び人々の健康の増進に貢献していきたいと考えております。

年月

事項

2003年8月

医薬品開発のコンサルティング等を目的として、東京都板橋区に株式会社リボミックを設立(資本金1,000万円)

2005年3月

本社を東京都港区白金台に移転し、RNAアプタマーを利用した新規医薬品の開発を本格的に開始

2005年6月

国立大学法人東京大学とRNAアプタマー創薬に関する研究を目的とした共同研究契約を締結

2006年10月

米国Archemix Corp.(以下「アルケミックス社」という。)とIgGアプタマーの創製に関するSELEX法特許の非独占的ライセンス契約を締結

2007年12月

アルケミックス社と抗Midkineアプタマーの創製に関するSELEX法特許の独占的ライセンス契約を締結

2008年1月

大塚製薬株式会社と医薬品用途の開発候補アプタマーの創出とそれを用いた医薬品の開発・販売に関して長期共同研究契約を締結

2008年6月

アルケミックス社とリサーチライセンス・オプションに関する契約を締結

2011年2月

全薬工業株式会社とRNAアプタマー創薬の技術アドバイスに関する契約を締結

2012年4月

東京大学医科学研究所に社会連携講座(「RNA医科学」社会連携研究部門)を設置

2014年3月

大正製薬株式会社とアプタマー新薬に関する共同研究契約を締結

2014年4月

藤本製薬株式会社と抗NGFアプタマーの独占的実施権の供与に関するライセンス契約を締結

2014年9月

東京証券取引所マザーズに株式を上場

2017年3月

アステラス製薬株式会社とアプタマー医薬品開発に関する共同研究契約を締結

2017年5月

大塚製薬株式会社と抗Midkineアプタマーの独占的実施権の供与に関するライセンス契約を締結

2017年8月

米国カリフォルニア州にRIBOMIC USA Inc.を設立

2018年10月

滲出型加齢黄斑変性を対象疾患とするRBM-007の米国における第1/2a相臨床試験を開始

2019年1月

ビタミンC60バイオリサーチ株式会社とアプタマー技術を活用した化粧品原料開発に関する共同研究開発契約を締結

2019年12月

滲出型加齢黄斑変性を対象疾患とするRBM-007の米国における第2相臨床試験を開始

2020年3月

韓国AJU薬品株式会社との間で、RBM-007の韓国・東南アジア地域における滲出型加齢黄斑変性を適応疾患とする独占的開発権並びに販売権の供与に関するライセンス契約を締結

2020年7月

軟骨無形成症を対象疾患とするRBM-007の日本における第1相臨床試験を開始

2020年10月

滲出型加齢黄斑変性を対象疾患とするRBM-007の米国での第2相臨床試験の延長試験を開始

2021年2月

あすか製薬株式会社との共同研究に関する共同研究開発契約を締結

2021年7月

滲出型加齢黄斑変性を対象疾患とするRBM-007の米国での医師主導治験を開始

2022年11月

軟骨無形成症を対象疾患とした前期第2相試験実施のための観察試験開始

2023年4月

軟骨無形成症を対象疾患とした前期第2相臨床試験開始

2023年9月

学校法人慈恵大学と光免疫療法に関する共同研究契約を締結

2023年10月

北海道大学とのANCA関連血管炎に関する共同研究契約を締結

2023年10月

味の素株式会社と次世代型アプタマー医薬品に関する共同研究契約を締結

2023年12月

軟骨無形成症を対象疾患とした前期第2相長期投与試験開始

2024年7月

東京大学と眼科疾患に関する共同研究契約を締結

2024年12月

軟骨無形成症を対象とした前期第2相試験実施のための観察試験が完了

2025年4月

軟骨無形成症治療薬候補RBM-007が日本における希少疾病用医薬品に指定(ODD)

 

3【事業の内容】

 当社は、抗体に継ぐ次世代新薬として期待されているアプタマー(核酸医薬の一種)に特化して医薬品の研究開発を行うバイオベンチャーです。当社は、アプタマー創製に関する総合的な技術や知識、経験、ノウハウ等からなる創薬プラットフォームである当社独自の「RiboART System」を活用して、革新的なアプタマー医薬の研究開発(「アプタマー創薬」)を行っております。

 当社の企業理念は「Unmet Medical Needs(未だに満足すべき治療法のない疾患領域の医療ニーズ)に応える」ことであり、その実現のための最重点経営目標を、「自社での臨床Proof of Concept※1の獲得に向けた開発」として、当事業年度においても様々な取り組みを進めてまいりました。

 

※1:臨床Proof of Concept(臨床POC):新薬の開発段階において、投与薬剤がヒトでの臨床試験において意図した薬効を有することが示されること。

 

(1)当事業年度の主要なトピックス

①umedaptanib pegol(抗FGF2アプタマー、RBM-007の国際一般名)による臨床開発の狙い

 当社では、自社で創製したumedaptanib pegol(FGF2に結合し、その作用を阻害するアプタマー)を、自社での臨床開発のテーマに選び、「軟骨無形成症(Achondroplasia、ACH)」と「滲出型加齢黄斑変性(wet Age-related Macular Degeneration、wet AMD)」の治療薬としての開発を進めております。

 

②開発状況、及び既存治療法との比較

(ⅰ)軟骨無形成症(ACH)

・臨床試験

 ACHに関するプロジェクトは、国立研究開発法人日本医療研究開発機構(AMED)の助成(2015年度から合計6年間)を受け、2020年7月~2021年5月にかけて、国内の1施設において第Ⅰ相臨床試験を実施いたしました。さらに、2021年度から3年間は、AMEDの希少疾患用医薬品指定前実用化支援事業として助成を受け、ACHの小児患者(5~14歳)における、慎重の伸びを含む臨床的基礎データの取得と前期第2相臨床試験の被験者選定を目的とした前期第2相観察試験、及びACHの小児患者(5~14歳)でのumedaptanib pegolの有効性と安全性を調べる前期第2相臨床試験と、これに引き続き実施する前期第2相長期投与試験の3つの臨床試験を実施しております。

 ACHの小児患者を対象とする前期第2相観察試験(26週)については、東京、岡山及び関西地区の8施設で13名の患者を組み入れ、2024年12月に最終症例の観察期間が完了しました。さらに、前期第2相臨床試験の低用量群(コホート1、6名、週1回の0.3mg/kg皮下投与、26週)の投与も完了いたしましたが、その結果、途中休薬の1名を除いた5名のうち、3名で身長の伸展速度が確認され、うち2名で、被験薬投与前(観察試験)に比較して、+4.6cm、+3.3cm/年と極めて顕著に増加しました。低用量にも関わらず、5名の身長平均伸展速度(+1.5cm/年, Mean AHV)は、現在ACH治療薬として承認されているボックスゾゴ(ボソリチド、BioMarin社製)の身長平均伸展速度+1.7cm/年※2に相当する結果でした。

 コホート1を完了した6名のうち、5名の被験者は低用量(0.3mg/kg)の前期第2相長期投与試験に移行しており、継続して被験薬の有効性及び安全性を評価いたします。また、高用量群(コホート2、7名、1回/2週の0.6mg/kg皮下投与、26週)については、前期第2相臨床試験の同意が得られた6名すべての患者が試験を開始しており、現在3例目までの投与が完了し、前期第2相長期投与試験に移行しております。全員の投与は2025年10月に完了する予定です。

 また、コホート1での好成績を受け、本邦における希少疾病用医薬品の指定を目的として、厚生労働省との相談を進めておりましたが、2025年4月、希少疾病用医薬品の指定(ODD)を取得いたしました。

 

 なお、これまでにumedaptanib pegolを投与したACH小児患者において、安全性に関する懸念は発生しておりません。

 

※2:https://clinicaltrials.gov/study/NCT03197766?tab=results

 

・ACHの既存治療法と課題

 ACHは四肢短縮による低身長を主な症状とする希少疾患で、厚生労働省から難病指定を受けております。umedaptanib pegolは疾患モデルマウスを利用した実験で、体長の短縮を約50%回復する効果を示しました。さらに、軟骨細胞への分化誘導が欠損していることが知られているACH患者由来のiPS細胞(人工多能性幹細胞)について、umedaptanib pegol存在下で、その分化誘導が回復することも確認いたしました(非臨床POC獲得)※3。本邦ではこれまで治療薬として成長ホルモンが使用されてきましたが、その効果は十分とは言えず、骨延長術(足の骨を切断して引き離した状態で固定し、骨の形成を促す)といった非常に厳しい治療が幼い子供に施されることもあり、効果の高い新薬が待ち望まれていました。

 ようやく、2022年6月にACH治療薬としてBioMarin社のボックスゾゴの製造販売が承認されました。しかし、その効果は十分とは言えず、毎日の投与が必要となっているため、小児のACH患者にとって、もっと効果が強く、皮下注射の間隔が長く取れる新薬の開発が望まれています。

 今般、当社のumedaptanib pegolの臨床試験において、5名中2名の患者において、低用量の1週間1回の皮下投与でボックスゾゴを上回る顕著な成長速度の増加が確認されたことは、ACHの小児患者にとっては朗報となるものです。今後、umedaptanib pegolの用量をさらに増やし投与間隔も伸ばすことで、一段と優れた治療方法を確立していくことを検討しております。

 

※3:Kimura T, Bosakova M, Nonaka Y, et al.: RNA aptamer restores defective bone growth in FGFR3-related skeletal dysplasia. Sci. Transl. Med., 13, eaba4226 (2021)

 

(ⅱ)滲出型加齢黄斑変性(wet AMD)

・臨床試験

 umedaptanib pegolの複数回投与による臨床POC獲得を目的とした第2相臨床試験(試験略称名:TOFU試験)を米国で実施いたしました(被験者86名)。TOFU試験は、標準治療の抗VEGF治療歴のあるwet AMD患者を対象に、Ⓐumedaptanib pegolの硝子体内注射による単剤投与群、Ⓑ既存の抗VEGF薬であるaflibercept(商品名アイリーア)とumedaptanib pegolの硝子体内注射による併用投与群、及びⒸafliberceptの硝子体内注射による単剤投与群の3群間で、umedaptanib pegolの有効性及び安全性をafliberceptと比較評価する、無作為化二重盲検試験でした。

 また、TOFU試験の進捗に基づき、長期投与に伴う本薬剤の有効性と安全性、及び瘢痕形成を含む網膜の構造異常に対する効果を評価する目的で、umedaptanib pegolを単剤で投与するオープン試験としてのTOFU試験の延長試験(試験略称名:RAMEN試験)を行いました。RAMEN試験では、TOFU試験を完了した22名の被験者に対して、追加のumedaptanib pegolの硝子体内投与を1ヶ月間隔で計4回行いました。

さらに、治療歴のないwet AMD患者を対象にumedaptanib pegolの単独投与の有効性及び安全性を評価することを目的に、米国で医師主導治験(試験略称名:TEMPURA試験)を実施いたしました(被験者5名)。

 これらの結果は、英国王立眼科学会誌Eyeに2報の論文として掲載されました※4,5

 その要約は以下のとおりです。

 

 [論文要点]

・いずれの試験においても、umedaptanib pegolによる安全性に関する問題は発生しなかった。

・治療歴のないwet AMD患者においては、umedaptanib pegolの投与により、劇的な治癒例を含め、視力や網膜厚の改善が確認された(TEMPURA試験)。

・抗VEGF標準治療歴のあるwet AMD患者においては、umedaptanib pegol単剤投与、及びumedaptanib pegolとafliberceptの併用投与において、aflibercept単剤投与を上回る臨床有効性は観察されなかったものの、umedaptanib pegolの効果はafliberceptに対して非劣勢であり、症状の進行抑制が確認された(TOFU試験)。

・すべての試験を通じ、umedaptanib pegolはすでに形成された瘢痕(線維化)を除去する作用はなかったものの、瘢痕形成を抑制する効果が確認された。

 

 [今後の開発方針]

 今般、umedaptanib pegolの臨床POCが獲得されたと同時に、umedaptanib pegolは抗VEGF薬に先立つ処方が推奨される“first-line”治療薬となる可能性が示唆されました。現在標準治療となっている抗VEGF薬には、瘢痕化抑制作用がないため、既存療法の大きな Unmet Medical Needs になっています。そのため、今後、umedaptanib pegolを用いた未治療のwet AMD患者に対する臨床試験において瘢痕化抑制効果を証明することができれば、既存療法との重要な差別化ポイントとなり、“first-line”の新薬の実現に近づくものと考えます。そのため、他企業との提携・ファンド等からの資金調達を含めて検討してまいります。

 

※4:Pereira DS, Akita K, et al: Safety and tolerability of intravitreal umedaptanib pegol (anti-FGF2) for neovascular age-related macular degeneration (nAMD): a phase 1, open label study. Eye, 2024 Apr;38(6):1149-1154.

 

※5:Pereira DS, Maturi RK, et al.: Clinical proof of concept for anti-FGF2 therapy in exudative age-related macular degeneration (nAMD): phase 2 trials in treatment-naïve and anti-VEGF pretreated patients.Eye, 2024 Apr;38(6):1140-1148.

 

(ⅲ)増殖性硝子体網膜症(PVR)

 PVRの疾患内容や当社の取り組みについては、後述「umedaptanib pegol以外の臨床開発優先度の高い自社パイプライン」RBM-006(抗Autotaxin(オートタキシン)アプタマー、増殖性硝子体網膜症(PVR)等の網膜疾患)にて記述の通りですが、umedaptanib pegolの適応疾患拡大を目指して、日本大学とPVRの薬物療法の開発に関する共同研究も実施しておりましたが、臨床病態に近い有効な動物モデル構築の確立に至る事が出来ず、2025年5月31日付にて共同研究を終了しております。

 

③umedaptanib pegol以外の臨床開発優先度の高い自社パイプライン

 当社は、既存パイプラインを継続的、重層的に拡大し、中長期的に成長するために、特に優れた薬効が確認されているRBM-006及びRBM-011を、umedaptanib pegolに次ぐ臨床開発優先度の高いパイプラインと位置づけております。

 

(ⅰ)RBM-006(抗Autotaxin(オートタキシン)アプタマー、増殖性硝子体網膜症(PVR)等の網膜疾患)

 RBM-006が対象とする増殖性硝子体網膜症は、網膜剥離や糖尿病網膜症の放置、網膜剥離の手術によって併発する網膜疾患です。多種の細胞が網膜表面や網膜内、硝子体腔内で増殖膜を形成し、当該増殖膜が収縮することによって網膜に皺壁(しゅうへき)形成や牽引性網膜剥離が生じ、重篤な視力障害や失明に至ります。硝子体手術などの治療によっても重篤な視力障害や失明に至る事が多く、また現在のところ有効な医薬品は存在しません。

 当社は、日本大学医学部視覚科学分野・長岡泰司教授(現 旭川医科大学教授)との共同研究において、ブタPVRモデルにおける抗オートタキシンアプタマーの効果を検討した結果、当該アプタマーが網膜細胞の増殖を抑制すること、及び当該モデルにおける増殖膜の形成を抑制し網膜剥離を抑制する効果があることが明らかになり、その成果が学術誌International Journal of Molecular SciencesにONLINE掲載されました※6

 Autotaxinは脂質メディエーターであるLPA(リゾホスファチジン酸)の合成酵素であり、緑内障や特発性肺線維症等の複数の疾患においてLPAやAutotaxinの亢進が見られることから、新規治療薬の標的として注目されております。

 

 また、当社は2024年7月に東京大学医学部眼科学教室と眼科疾患に関する2年間の共同研究契約を締結いたしました。本共同研究では、主要な眼科疾患である緑内障や糖尿病網膜症などをターゲットに治療薬の開発を目指します。これらの共同研究の成果が眼科疾患に対して新たな薬物治療の道を切り開くことを期待しております。

 

※6:Hanazaki H, Yokota H, et al.: The effect of anti-autotaxin aptamers on the development of proliferative vitreoretinopathy. Int. J. Mol. Sci. 24, 15926 (2023).

 

(ロ)RBM-011(抗IL-21(インターロイキン21)アプタマー、肺動脈性肺高血圧症)

 RBM-011が対象とする肺動脈性肺高血圧症は、難病に指定されている病気であり、肺動脈壁が肥厚して血管の狭窄が進行した結果、高血圧をきたして全身への血液や酸素の供給に障害が生じ、最終的には心不全から死に至ることのある重篤な疾患です。プロスタグランジンI2誘導体製剤などの既存治療薬が十分な効果を発揮しない患者の予後は依然として極めて悪い状態です。これらの既存治療薬は、いずれも血管を拡張させる作用を持つものであり、血管壁の肥厚を改善する作用を持つ薬はなく、その開発が強く望まれています。

 2017年度から3年間は、AMEDの難治性疾患実用化研究事業の一環として、また2020年度からの3年間は、AMEDの治験準備(ステップ1)研究として助成を受け、肺動脈性肺高血圧症の国内での専門医療機関である国立研究開発法人国立循環器病研究センター(国循)との共同研究を進めてまいりました。当該共同研究において、抗IL-21アプタマーが肺動脈性肺高血圧症モデル動物において、肺動脈壁の肥厚を顕著に抑制することが明らかにされました。

 また、国循との共同研究と並行して、原薬合成を完了し、PMDAと協議の上、第1相試験のための毒性試験を実施し2023年6月に完了しております。

 

④その他のプロジェクト並びに自社創薬に付随する事業

(ⅰ)自己免疫疾患に対する治療薬の創製

 多くの自己免疫疾患において自己抗体の関与が示唆されており、当社は自己抗体の産生に重要な役割を果たす生体シグナル分子を阻害するアプタマーを非臨床開発ステージのパイプラインに所有しております。

 これらを活用することにより自己抗体が原因となる自己免疫疾患に対する効果的な治療薬を創製することが出来ると考えており、国立大学法人北海道大学大学院保健科学研究院とANCA関連血管炎に対する薬理作用を検討するための共同研究契約を2023年10月に締結し、検討を進めて参りました。

 本共同研究において、自己抗体の産生と炎症の増強に関与することが予想されるIL-21に着目し、抗IL-21アプタマーの薬理効果を検証した結果、肝臓で観察される死細胞の抑制を含む複数の病態指標を改善する効果が確認されました。本成果は、抗IL-21アプタマーの新しい用途の開発とANCA関連血管炎におけるIL-21の役割の一端の解明に繋がることが期待されるため、肝臓の病態改善が必要となる自己免疫疾患やその他疾患などの新たな適応疾患の検討を進めて参ります。

 なお、本共同研究は2025年3月31日の契約満了をもって終了しております。

 

(ⅱ)AIアプタマープロジェクト

 アプタマー医薬品の汎用性をさらに活かすため、国立研究開発法人科学技術振興機構から委託されているコンピューター科学を応用した技術開発(JST委託事業)等を継続して進めております。2018年度から開始されたJST委託事業において、当社は早稲田大学と共同し、バイオインフォマティクスを駆使したアプタマー探索技術RaptRankerを開発いたしました※7。さらに、2021年4月から3年間の事業として、「AIアプタマー創薬プロジェクト」がJST委託事業に採択され、当社は早稲田大学と共同で、RNAアプタマーの創薬プロセスを、深層学習などの人工知能技術を活用することで、創薬期間の短縮及び創薬成功確率の向上を実現させることを目指し、研究を進めて参りました。この研究において、変分オートエンコーダを応用した革新的な配列生成技術であるRaptGenを新たに開発いたしました。SELEXで得られた特定の標的に対する多数の標的結合アプタマーの配列を、RaptGenを用いて解析することにより、もともとのSELEXデータに含まれていない、前記標的に強く結合する新規のアプタマー配列の生成も可能となりました。RaptGenについては、2022年6月3日にNature Computational Scienceに掲載されております※8。また、JST委託事業では課題事後評価結果に基づき、研究期間延長及び研究費の追加によって戦略目標達成に大きく貢献する研究成果が期待できる課題に対し1年間の追加支援を実施しており、「AIアプタマー創薬プロジェクト」は、これまでAI(人工知能)を用いたRaptGenの開発等、革新的な成果を挙げていることから、他領域も含む課題の中から追加支援に採択されました。

 共同研究を推進した結果、大規模言語モデルを用いたアプタマーの結合活性予測手法の開発に成功し、日本国特許庁に対して、2025年3月に共同で特許出願いたしました。本手法では、従来手法では困難であった任意の配列に対してもアプタマーの活性を予測することが可能であり、SELEX実験には出現しなかった配列も含め、短鎖化や最適化などを実現することが可能となります。

 また、本開発技術を当社の「RiboART System」に活用することで、迅速かつ正確に高活性アプタマーの取得が可能となり、研究開発スピードの向上に繋がります。

 さらに、2023年度から2025年度の予定で、国立研究開発法人新エネルギー・産業技術総合開発機構(NEDO)が実施する「量子・AIハイブリッド技術のサイバー・フィジカル開発事業」において、当社と産業技術総合研究所及び早稲田大学を実施予定先とする研究課題「量子・AI次世代創薬」が採択されました。本研究課題では、RNAアプタマーの最適化を題材として、量子計算技術と人工知能を組み合わせた“量子・AIハイブリッド技術”の活用により、従来技術では達成困難な医薬品創生プラットフォームの確立を目指します。

 本事業は初期仮説検証フェーズと本格研究フェーズから構成されており、中間時点において約半数のプロジェクトを打切りとするステージゲート審査が設けられておりますが、2024年9月にステージゲート審査を通過し、本格研究フェーズへ移行しております。

 また、本事業の取り組みにおいて、イジングマシンを活用により、SELEX実験データに基づいて、核酸配列を最適化するための定式化手法を提案し、実際に配列探索によってアプタマーを取得することに成功しており、この核酸配列を最適化するための定式化手法を日本国特許庁に対して、2024年11月に共同で特許出願いたしました。

 

※7:Ishida R, Adachi T, et al.: RaptRanker: in silico RNA aptamer selection from HT-SELEX experiment based on local sequence and structure information. Nucl. Acids. Res., 48, e82 (2020).

 

※8:Iwano N, Adachi T, et al.: Generative aptamer discovery using RaptGen. Nat. Comput. Sci., 2, 378–386 (2022).

 

(ⅲ)DDSアプタマープロジェクト

 当社では、RaptRanker及びRaptGenを含む「RiboART System」をさらに発展させると共に、ドラッグデリバリーシステム(DDS)用のアプタマー開発に取り組んでおります。DDSとは、体内における薬剤の分布を制御することで、薬剤の効果を最大に高める一方で、薬剤の投与回数及び副作用を軽減するための、薬剤の体内動態を制御する技術です。近年の医薬品開発を取り巻く環境は著しい変化を遂げており、ブロックバスター創出のための疾患発症の標的分子の枯渇や、Unmet Medical Needsの高まりなどを理由に、多数のモダリティ(治療手段)が生まれてきております。特に核酸医薬を中心として、さまざまな生体内バリアを突破させ、標的部位(臓器、組織、細胞等)へと効率的に送り込むにはDDSが必要不可欠となります。

 アプタマーは化学合成品であり、抗体、低分子化合物、及びASO、siRNA、mRNAなどの核酸医薬等に化学的に結合させることが可能です。DDSとして利用可能なアプタマーを取得するための期間は1年から2年単位と短いため、アプタマー取得後は、大手製薬企業を含む様々な企業に提供することで、基礎段階より早期に収益をあげていきたいと考えております。

 

Ⓐ細胞表面受容体アプタマーの光免疫療法への応用

 当社の所有するアプタマーの光免疫療法への応用可能性を検討するために学校法人慈恵大学との共同研究契約を2023年9月に締結いたしました。光免疫療法は、標的特異的な薬剤送達と腫瘍に限局した光照射を組み合わせることで、正常組織へのダメージを最小限に抑えた、患者負担の少ない治療法として、がん領域を中心に注目を集めております。共同研究先である学校法人慈恵大学・光永眞人講師らのグループは光免疫療法に関する高い研究実績があり、細胞試験系、動物実験系のノウハウを保有しております。

 当社では、膜タンパク質を認識する複数のアプタマーを開発しており、本共同研究においてこれらアプタマーの光免疫療法への応用可能性を検討しております。

 

Ⓑデングウイルス膜タンパク質アプタマーの核酸デリバリーへの応用

 ウイルス感染症の1つであるデングウイルス(以下、「DENV」といいます。)に対して増殖を抑制する核酸分子の開発を東京大学医科学研究所(RNA医科学社会連携研究部門・高橋理貴特任准教授(開発当時)、アジア感染症研究拠点・山本瑞生特任講師)、東京大学医学系研究科(Moi Meng Ling教授)、早稲田大学(浜田道昭教授)と共同で進めてきました。デングウイルス感染症はワクチン開発が進んでいる一方で、未だ有効な予防薬、治療薬がないウイルス感染症です。

 DENVは大きく分けて4つの種類(DENV1~DENV4の血清型)が存在しますが、全ての血清型に対して、DENV膜タンパク質に構造相補性で結合するRNAアプタマーを、人工的なウイルス様粒子(VLP,virus-like particle)を標的にした分取方法(VLP-SELEX※9)で作成し、さらにDENV由来のRNAを塩基配列相補性で分解に導くsiRNAを開発いたしました。

 これらの核酸分子を1分子として結合させることで、DENVに結合し、DENV感染と共に細胞内に侵入することでウイルス由来のRNAを感染した細胞内で分解する多機能核酸分子「キメラ核酸(siRNA-aptamer複合体)」を開発し、その有効性を疑似的な感染評価系及び実際のウイルス感染評価系を用いて評価してまいりましたが、その結果、キメラ核酸はDENVの増殖を強く抑制できることが分かりました。

 また、複数存在する血清型に対しても有効であることを示唆する結果も得られております。本分子の開発戦略は、DENV以外のウイルスにも適応できるものであり、幅広いウイルス感染症の予防及び治療分子の迅速な開発に新たな選択肢を提供することが期待できると考えており、開発を進めております。

 これらの結果は、2024年12月25日にNucleic Acids Research Molecular Medicineに掲載されております※10

 

※9:Takahashi M, Amano R, et al.: Nucleic acid ligands act as a PAM and agonist depending on the intrinsic ligand binding state of P2RY2. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, Vol. 118 No. 18 e2019497118 (2021).

 

※10:Amano R, Takahashi M, et al.: A chimeric RNA consisting of siRNA and aptamer for inhibiting dengue virus replication. NAR Molecular Medicine. 1(4):ugae025 (2024).

 

(ⅳ)製剤化技術開発

 次世代型アプタマー医薬品に関する技術開発を目的として、ポリエチレングリコール(PEG)の代替技術を研究開発しております。PEGは粘性が高く、過酸化物を生成する等、化学的性質に課題があることがわかっており、この課題を解決するため、味の素株式会社との共同研究契約を2023年10月に締結いたしました。

 本共同研究では、当社独自の核酸アプタマー化合物作製及び測定技術と、味の素株式会社が有する抗体-薬物複合体製造技術AJICAPを組み合わせ、アプタマーの血中半減期延長技術の開発目指してまいりました。

 本共同研究により、免疫グロプリンの部分タンパク質であるFc領域に対して核酸アプタマーを共有結合させたコンジュゲート体を作成したところ、血中半減期を飛躍的に延長させることが出来ることを見出しました。本成果は日本国特許庁に対して2025年3月に特許出願いたしました。

 本技術により、核酸アプタマーが抗体医薬と同等の血中滞留性を獲得できれば、アプタマー医薬品の開発が飛躍的に発展するものと考えております。なお、味の素株式会社との共同研究契約は2025年3月31日に終了しております。

 さらに、当社は、アプタマーとポリエチルオキサゾリン(PEOZ)とのコンジュゲートが優れた体内動態を示し、PEGの代替化合物となることを見出しました。PEOZはPEGに比べて低粘性で、過酸化物等が生じず、化合物の品質管理が容易であることが知られております。またPEOZは、市販の材料から容易に合成可能であり、将来的に低コストで供給できることが期待されます。当社の検討において、アプタマーとPEOZとのコンジュゲートを作成することにより、現在汎用しているPEGを上回る血中半減期延長効果を示すことが明らかになったため、特許出願をいたしました。

 

⑤共同研究事業

(ⅰ)化粧品アプタマー事業

 三菱商事ライフサイエンス株式会社(旧:ビタミンC60バイオリサーチ株式会社)との共同研究開発契約に基づき、化粧品原料候補の創製・開発に関する共同研究を実施してまいりました。

 紫外線やストレスなどが引き金となり過剰分泌されることでシワ形成やたるみを引き起こす原因となる可能性がある、免疫系の重要な細胞である好中球から分泌されるエラスターゼ(タンパク質分解酵素)を阻害するアプタマー(抗好中球エラスターゼアプタマー)の創製・開発に成功しており、日本国特許庁に対して、2025年1月に共同で特許出願をいたしました。先方とは引き続き実用化に向けた検討を進めております。

 

(ⅱ)サウジアラビア事業

 サウジアラビア政府の招聘により、当社代表取締役社長中村義一は2024年11月に首都リヤドで開催されたRiyadh Global Medical Biotechnology Summit(RGMBS)2024で講演を行いました。このRGMBS2024サミットは、同国ムハンマド王太子によって牽引されるVISION 2030(2030年までにサウジアラビアを中東でのヘルスケアー産業のNo.1を目指す国家プロジェクト)のプログラムで、この期間中に、キング・アブドラ国際医療研究センター(KAIMRC:King abdullah International Medical Research Center)とアプタマーを使った基礎研究や臨床試験等に関するMOUを締結いたしました(2024年11月)。現在、当社とKAIMRCとの間で、協議を進めております。

 

(2)当社のビジネスモデルと収益計上の時期

①当社のビジネスモデル

 当社の事業は、以下の自社創薬と共同研究の2事業より構成されております。創薬探索から臨床開発までをビジネスとして進めております。

 

(ⅰ)自社開発又は大学等研究機関との共同研究開発(自社創薬事業)

 自社又は大学等研究機関と共同研究で医薬候補となるアプタマーを開発し、その成果を製薬企業にライセンス・アウトし、ライセンス対価(基本的に、契約締結時に受け取る契約一時金、開発進行に伴うマイルストーン収入、及び製品上市後の売上に応じたロイヤルティー)を得る事業です。

 

(ⅱ)製薬企業との共同研究(共同研究事業)

 製薬企業とのアプタマー医薬の共同研究開発を実施し、当社が分担する業務に応じて提携先から支払われる研究費を収入として得る事業です。さらに、共同研究では、一定の開発段階に達した時点で提携先の製薬企業に当社分の権利をライセンス・アウトし、相応の契約一時金やマイルストーン収入等を得てまいります。

上記二つの事業をバランスよく実施することで、以下の成果あるいは効果が期待できます。

 

1)共同研究を実施することにより、自社創薬のビジネスモデルに伴うライセンス・アウトの不確実性による収益の不安定化というリスクを低減できる

2)共同研究先の新薬開発のノウハウ、経験を知得できる

3)共同研究が順調に進む場合、ライセンス・アウトの実現可能性が高い

4)POCを取得した自社開発品のライセンス・アウトにより大きな収益を期待できる

5)事業を全体として拡大できる

 

当社の事業の系統図は以下のとおりです。

 

<事業の系統図>

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※:対価収入のうちライセンス・アウトの対価には、当社が製薬企業より受け取る①契約締結時の一時金、②開発の進捗に応じたマイルストーン収入、③製品発売後の売上に対するロイヤルティーがあります。

 

 当社は、上記の自社創薬事業に付随する事業として、アプタマー創薬をより効率的に行う為のプラットフォーム技術開発も並行して行っております。

 

②事業活動に伴う収益計上の時期

 当社のビジネスモデルにおいて、自社創薬及び共同研究とも収益を計上できるのは、ライセンス契約や共同研究契約の締結後です。以下の図は、その場合の収益計上のタイミングを示しています。

 

<自社創薬及び共同研究における一般的な収益計上のタイミング>

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※:上記の図は、一般的なケースとして当社が想定している事業収益計上のタイミングを表すものです。

 個別の契約により受取回数等が異なる場合があります。

 

(3)事業戦略

 当社は、アプタマー創薬に関する当社の競争優位性や強みを梃子として、以下の基本ポリシーのもとで、研究開発を推進しております。

①自社創薬におけるパイプラインの一層の拡充と進展を図り、研究成果をいち早く知財化して競争優位性を維持、強化しライセンス・アウトを目指す。

②共同研究を積極的に展開し、早期の収益確保及びライセンス・アウトを目指す。

③アプタマー医薬品としての特性を最大限に生かしうる開発品や疾患については、過大な経済的負担を避けつつ、付加価値を高める観点から臨床POC取得のための臨床試験を実施し、収益の最大化を図る。

④アプタマー創薬における当社の「RiboART System」の更なる向上、発展を図るべく、次のアプタマーの創製にチャレンジする。

1)アゴニスト・アプタマー(受容体作動薬)

2)細胞内への取り込み可能な(DDS作用を有する)アプタマー

3)細胞膜複数回貫通型のタンパク質(GPCR受容体等)と結合するアプタマー

4)次世代シークエンサーとコンピューター科学を利用したアプタマー探索の人工知能技術の開発

5)脳関門通過技術の開発と神経疾患治療への応用

6)ポリエチレングリコール(PEG)の代替となる(体内動態制御技術)アプタマー

7)DDS技術を応用した眼科疾患治療薬の開発

 

⑤大学や研究機関との緊密な連携を図り、大学や研究機関での基礎研究成果を医薬品開発に応用するトランスレーショナル・リサーチを推進することにより、アカデミアにおける研究成果をいち早くアプタマー創薬に活かす。

 

(4)医薬品市場におけるアプタマー医薬

①アプタマー医薬を含む核酸医薬の市場

 医薬品は、その素材から、1)低分子、2)ワクチン、3)生物製剤、4)核酸、5)細胞、6)遺伝子に分類されますが、この中で最も新しく、技術革新が進展しているのが、生物製剤の中の抗体医薬と、核酸を成分とする核酸医薬、並びに細胞を利用する再生医療や遺伝子治療です。

 そのような中、アプタマーを含む核酸医薬は、作用メカニズム及び投与方法が類似していることから、現在巨大な市場を形成している抗体医薬に続く次世代の医薬品として注目されており、2024年の核酸医薬の全世界の市場規模は129億USDと予想されております。2024年の抗体医薬の全世界の市場規模は2,426億USDとなっており、抗体医薬と比較し、まだまだ小さな市場ですが、抗体医薬との比較優位性から2030年には160億6,000万USDに成長すると予測されております。

 

②世界におけるアプタマー医薬品の臨床開発動向

 Macugenは世界初のwet AMD治療薬として承認されましたが、その後VEGFを標的とする抗体や可溶性のデコイ(おとり)受容体を利用した、さらに有効な医薬(Lucentis、Eylea、Avastin等)が開発され、現在、Macugenはほとんど使用されなくなりました。2004年のMacugenの成功は、アプタマー医薬の開発を鼓舞する意味も大きく、その後、複数のアプタマー医薬候補品が臨床試験に進みました。その中でも注目された二つのアプタマー(REG1、Fovista)の治験が最終の第3相試験で成功せず、アプタマー創薬に関してネガティブな印象を残し、その後、アプタマー医薬品の開発は世界的に停滞しているようにもみえました。しかし、ようやく最近、補体C5に対するアプタマー(ARC1905: IZERVAYTM)が萎縮型加齢黄斑変性(dry AMD)に有効であることが、第3相試験で証明され、2023年8月米国FDAは製造を承認しました。IZERVAYTMを開発したIVERIC Bio社は、アステラス製薬に総額約8,000億円で買収されております。

 現在、当社のumedaptanib pegolを含めて9種類のアプタマーが臨床試験の過程にあり、アプタマー医薬品開発の機運が再び盛り上がっております。これらの動向において、MacugenやIZERVAYTM、そしてumedaptanib pegolがいずれも眼科疾患に対して奏功したことから、アプタマーは眼科疾患にフィットするモダリティ(治療手段)であることが強く示唆されました(下表参照)。眼は閉鎖系の小さな器官であるため硝子体内投与に必要な薬剤量が少なく、全身への薬剤の暴露が少なく安全性にも優れているため、眼科疾患に対する新薬の開発はアプタマーに最適な疾患だと考えております。

 眼科疾患には様々な免疫系や炎症系サイトカインや増殖因子が複雑に絡みあい発症することがこれまでの薬理研究によって明らかになってきました。当社保有のアプタマーのパイプラインには、これらの炎症や免疫に関与する因子(FGF2、autotaxin、IL-21、ST2等)に対する阻害剤が多数含まれているため、今後アカデミアや企業との共同研究や自社開発によって、各種の眼科疾患モデル動物でこれらの薬理効果を調べていく予定です。同時に、世界におけるアプタマー医薬品の臨床開発動向を注視してまいります。

 

アプタマー臨床開発パイプライン

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0101010_004.png:眼科疾患を対象とするアプタマー

 

 核酸医薬には、アプタマーの他に、アンチセンス、デコイ、siRNA、microRNA、mRNAなどの種類があり、現在の開発の主流はアンチセンスですが、依然として幾つかの課題(化学修飾、DDS及び製造と品質管理)が指摘されています。

 今後、核酸医薬の中軸を担うのは、化学修飾が容易で、通常、抗体と同様に細胞外で機能するため、DDS技術が不要なアプタマー医薬であり、そのアプタマー医薬の中でも、当社のumedaptanib pegolプログラムが世界の最先端に位置していると当社は考えております。アプタマーは、標的となるタンパク質分子への結合という点で似たような作用を持つ抗体医薬と比較して、その結合活性が非常に高いことや、様々な化学修飾によって活性や体内動態等を改善するという優位点があります。なお、抗体医薬との比較は、次の項を参照下さい。

 

③アプタマー医薬と抗体医薬の比較

 アプタマー医薬は分子標的薬として、抗体を成分とする抗体医薬と、作用メカニズム及び投与方法が類似しています。従って、アプタマー医薬の最大の競合品は抗体医薬になります。アプタマー医薬市場の成否は、抗体医薬との比較のなかで、その違いを明確にし、どう差別化するかにかかっています。抗体医薬は、マウス等で作製した抗体をヒトで異物として排除されにくいように加工した後、これを産生する特殊な細胞を大量に培養し、精製して医薬品原料にします。その起源が生物試料であることから生物製剤に分類されます。これに対し、アプタマー医薬はその成分であるRNAを化学合成して製造することから合成医薬品に分類されます。

 以下は抗体医薬と比較したアプタマー医薬の特徴ですが、アプタマー医薬は、科学技術の進歩とともにその長所が認識され、抗体に続く次世代の新薬の核として開発が進むものと当社は期待しております。

 

<アプタマー医薬と抗体医薬の比較>(当社作成)

項目

アプタマー医薬

抗体医薬

標的タンパク質に対する結合力

抗体の1,000倍は可能

強い

創薬ターゲットの種類

極めて多様

抗原タンパクに限定

製造方法

化学合成法

細胞培養法

コスト(製造コスト低減の容易さ)

比較的高価

(製造コスト低減の可能性あり)

比較的高価

(製造コストの低減は難しい)

抗原性/免疫排除

起きにくい

起きる

製剤の可逆性・安定性

高い

低い

体内動態(長時間作用)

苦手、限界あり

良い

中和

可能(アンチセンスの利用)

不可能

短期作用性

得意

困難

加工・化学修飾

容易

困難

 

(5)知財戦略

 創薬プラットフォーム系バイオベンチャーである当社にとって、開発する製品及びプラットフォーム技術を適切な方法により保護されていることが、自社開発のみならず他社とのライセンスや共同研究を実現する上で不可欠です。

 当社の知財戦略は、事業開発(製品パイプライン)に関するものと、研究開発(基本及びプラットフォーム技術)に関するものとに峻別し、以下のような異なる対応をしております。

 

①事業開発(自社創薬品目及び共同研究品目)に対する知財戦略

 RNAを成分とするアプタマーは配列の違いによって、同一標的分子(疾患関連タンパク質)についても、既存特許に対して抵触しない複数の物質特許が成立する可能性があります。よってプロジェクトごとの開発品を含む物質特許の取得を前提としています。

当社は標的分子との結合力が強くかつ当該標的分子の生理作用に対する阻害活性の高いアプタマーだけでなく、その周辺の化合物もカバーする特許権の成立を目指します。具体的には、無数にある核酸配列の中から結合力及び阻害活性の高いアプタマーに共通する構造や配列を探索し、その共通構造・共通配列を特許化(オープン知財化)することで、広い権利を押さえることを基本戦略としています。さらに非臨床試験・臨床試験の経過により得られるデータに基づき、製剤特許や用途特許の出願を実施し、実質的な特許期間を延ばす戦略を採っています。

 一方共同研究品目については、まずは提携先との共同出願となるのが通例ですが、ライセンス・アウトに伴い、開発や事業化についての独占的実施権を提携先に付与しても、当該特許に対する自社権利は維持する(共有とする)方針を基本といたします。

 なお特許出願国については、日米欧を中心として、中国、韓国、インド等の医薬品市場の規模が大きく、又は将来の市場拡大が見込まれる国や地域をカバーすることを方針としております。

 

②研究開発技術(基本及び「RiboART System」)に対する知財戦略

 「RiboART System」のコアとなる技術(アプタマーの取得、短鎖化や化学修飾等の最適化)の中には、特許化が可能な技術も含まれていると当社は考えておりますが、特許化は技術公開という代償を伴い、当社の特許化された技術を使用して他社がアプタマーを取得したとしても、それが当社の特許技術を使用したことを立証することは困難です。

 従って、当社では、原則としてアプタマー医薬品候補物については、物質特許を取得する方針でありますが、「RiboART System」を構築する技術自体は、特許化による競争優位性が確保されるものを除きノウハウあるいは営業秘密として秘匿し、クローズ(秘匿化)知財と位置付けて優位性の確保に努めます。なお、当社はノウハウあるいは営業秘密が社外に流出しないよう、役職員や取引先との間で秘密保持義務等を定めた契約を締結し、厳重な情報管理に努めております。

 

③主要な特許の状況

 当社が保有者となる、当社の研究開発に関する主要な特許の状況は以下のとおりであります。

 

 <自社創薬品目に関する特許>

対象パイプライン

発明の名称

国際出願番号

(国内特許番号)

保有者

登録状況

RBM-003

キマーゼに対するアプタマー及びその使用

PCT/JP2018/044132

(特許第7264487号)

当社

日米中で特許・維持

RBM-004

NGFに対するアプタマー及びその使用

PCT/JP2009/066457

 

当社・藤本製薬株式会社

メキシコのみ特許を維持

RBM-006

オートタキシンに結合しオートタキシンの生理活性を阻害するアプタマー及びその利用

PCT/JP2015/062561

(特許第6586669号)

当社

日本のみ特許を維持

 

 

 

 

RBM-007

FGF2に対するアプタマー及びその使用

PCT/JP2015/058992

(特許第6634554号)

当社

日本・米国・欧州各国・中国・オーストラリア・香港・イスラエル・メキシコ・シンガポール・カナダ・インド・韓国にて特許・維持

アプタマー製剤

PCT/JP2019/025766

(特許第7340264号)

当社

日本・欧州各国・香港・シンガポール・台湾・中国・メキシコで特許・維持

網膜下高反射病巣または網膜下高反射病巣を伴う網膜疾患の治療剤

PCT/JP2021/004215

当社

台湾で特許・維持

RBM-010

ADAMTS5に対するアプタマー及びその使用

PCT/JP2018/041746

 

当社

米国・中国・イスラエル・シンガポールにて特許・維持

 

 

 

 

 

 

 

<ライセンス・アウト品目に関する主要な特許>

対象パイプライン

発明の名称

国際出願番号

(国内特許番号)

保有者

登録状況

RBM-007

FGF2に対するアプタマー及びその使用

PCT/JP2015/058992

(特許第6634554号)

当社

日本・米国・欧州各国・中国・オーストラリア・香港・イスラエル・メキシコ・シンガポール・カナダ・インド・韓国にて特許・維持

アプタマー製剤

PCT/JP2019/025766

(特許第7340264号)

当社

日本・欧州各国・香港・シンガポール・台湾・中国・メキシコで特許・維持

網膜下高反射病巣または網膜下高反射病巣を伴う網膜疾患の治療剤

PCT/JP2021/004215

当社

台湾で特許・維持

 

<その他プロジェクトに関する主要な特許>

対象パイプライン

発明の名称

国際出願番号

(国内特許番号)

保有者

登録状況

RBM-101

免疫グロブリンGに結合する核酸とその利用法

PCT/JP2006/313811

(特許第4910195号)

当社

日本、米国にて特許維持

 

<その他>

対象パイプライン

発明の名称

国際出願番号

(国内特許番号)

保有者

登録状況

 

TGFβ1に対するアプタマー及びその使用

PCT/JP2020/026755

当社

日本で特許査定

 

 

 

(6)創薬体制

①アカデミアでの研究成果の取り込みと連携及び共同研究

 当社は、発足の経緯から、東京大学医科学研究所で培ってきたRNA科学やアプタマーに関する成果を実用化するため、トランスレーショナル・リサーチを継続的に実施してきました。

 東京大学との共同研究の他、日本大学、早稲田大学、慈恵大学、北海道大学などのアカデミアとも共同研究を実施し、疾患に関連するタンパク質の学術的な裏付けを得ると同時に、各種動物試験の実施、新規アプタマー技術の開発や分析等における連携を図っております。

 

②的確な研究開発マネジメント

 当社では、新薬開発ステージに応じた試験研究の内容、当該試験結果のクライテリアの設定、知的財産戦略等について、新薬開発のノウハウを熟知したスタッフによる定期的なレビューなどの研究開発マネジメントを実施しております。

 

③人的ネットワーク

 アプタマーを含む核酸医薬の研究開発は日進月歩の状況にあり、世界的に競争が加速しています。当社は核酸科学やアプタマーに関する研究者・研究機関との世界的規模の人的ネットワークを通じて、最新の研究動向の把握や国内外の臨床医とのネットワーク構築にも努めております。

 

④アプタマー創製のスペシャリスト

 当社では、社員の約3分の2が、化学、分子生物学、細胞生物学、工学、薬学、医学等の分野での専門家(研究員)であり、研究員の約半数は博士号の保持者です。これらの研究員は、アプタマー医薬に特化した研究開発に従事しており、この分野では強力な布陣を敷いております。

 さらに、製薬及び関連企業で研究開発、臨床開発や知財・ライセンス事業の経験を長く積んだ社員も擁しており、臨床開発やライセンスに連なる基礎・探索研究の方向づけや知財戦略を展開しております。

 

(7)ESG(環境/社会/企業統治)に関する取り組み

 昨今の資本市場では、長期持続的な企業の成長を評価する上で不可欠な観点として、ESG(Environment/環境、Social/社会、Governance/企業統治)といった非財務情報への関心が高まっています。当社は、ESGに関して次のような方針で取り組んでまいります。

 

①E(環境)

 当社は、医薬品事業に携わる企業として研究資源の管理、並びに分別廃棄を徹底した厳格な廃棄物管理に注力いたします。また、IT整備によるペーパーレス等の省資源や社外で実施されているリサイクル活動にも積極的に参加するなどの取り組みも合わせて推進してまいります。

 

②S(社会)

 当社は、難病や未だに薬のない病気(Unmet Medical Needs)に対する新薬を開発して、世界の医療と人々の健康に貢献するというミッション実現に向けた事業活動を展開しているため、「Social」は事業活動そのものと考えています。希少疾患である軟骨無形成症治療薬の開発はその一例です。

 また、企業として働きやすい環境づくりやダイバーシティを尊重するとともに、学会参加や論文発表を通してイノベーション創出にも貢献したいと考えております。

 

③G(企業統治)

・コーポレート・ガバナンスの強化

 当社は、アプタマー創薬企業としてアプタマーを素材とする新薬を次々と創製し、継続的な成長と企業価値の最大化を図り、医薬品開発を通して社会に貢献できる企業を目指しており、コーポレート・ガバナンス体制の強化により経営の健全性や透明性の向上を継続的に図っていくことは、最も重要な課題の一つであると認識し、取り組んでまいります。

 また、研修やe-learningを積極的に受講する事を通して法令や社内規程を遵守するコンプライアンスを重視するとともに、個別面談や説明会を通して様々なステークホルダーとのコミュニケーションも図ってまいります。

 

(8)参考資料(技術紹介)

①アプタマー医薬について

 核酸であるRNAは、生物の体内では、DNA上の遺伝情報の配列のコピーとして、タンパク質の合成の鋳型として使用されます。しかしRNAは、そうした遺伝情報のコピーとしての役割だけではなく、「様々な立体構造を形成する」という重要な特性を有しています(RNAの造形力)。この造形力を利用して、病気の要因となるタンパク質に結合してその働きを阻害あるいは調節できるRNA分子(アプタマー)を創製し、医薬品として開発したものが「アプタマー医薬」です。標的にフィットするという意味のラテン語の「aptus」が由来となり「アプタマー」と呼ばれております。

 アプタマー医薬は核酸を成分とすることから核酸医薬の一種になります。しかし、細胞内に入らなければ効果を発揮しない他の核酸医薬とは異なり、細胞内に導入する必要がないので非常に効率的です。

 <形状捕捉図>

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②「RiboART System

 当社の「RiboART System」は、RNAの生化学的性質の把握、特に潜在的なRNAの造形力の掘り起こし、アプタマーの構想・デザイン、アプタマーの創製から医薬候補アプタマーの仕上げまでをカバーする当社独自のアプタマー創薬の技術プラットフォームです。「RiboART System」は広汎な分野に応用可能な技術であるため、特定の疾患や領域に特化されないアプタマーの創製を行っております。

 「RiboART System」においてコアとなる技術は、1)目標とする創薬ターゲット(タンパク質)に結合するポテンシーの高いアプタマーを取得する技術(SELEX法運用技術)と、2)取得したアプタマーを臨床開発品として最適化する技術です。このコア技術が、意図した薬効を示すポテンシーのアプタマーを取得・創製するうえで大きな効果を発揮します。

 本システムでは、取得したアプタマーを新薬候補品となり得るように、加工プロセスによって、標的への結合力を103~104倍に増強するとともに、この技術を標準化しており、これが当社の技術的な強みと認識しております。

 当社は、他の会社に先んじてSELEX法を利用した研究を開始したことによる現在の技術的優位性に安住することなく、5年先、10年先の技術動向を見据え、新たなSELEX法や、抗体で難しいとされる受容体に直接作用するアゴニスト・アプタマー(受容体作動薬)、さらに細胞内に他の医薬を運搬するためのDDSに利用可能なアプタマー等の実現を目指しております。

 

 

<RiboART Systemの概念図>

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選抜:

目標とする標的タンパク質に結合するアプタマーをSELEX法により選抜

分析:

選抜したアプタマーの標的タンパク質への結合特性を分析

加工:

アプタマーを工業的、経済的に利用できるよう短鎖化したり、品質や薬効向上のために化学修飾を実施

試験:

細胞試験や動物試験によりアプタマーの薬理効果を評価

評価:

動物を用いてアプタマーの毒性を評価

 

<SELEX法のイメージ>

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③当社の新薬開発プロセス

新薬の研究開発は、下記の図に示すように、製品の上市までに、10数年の長い年月と数百億円もの多額の資金を要します。

この新薬の研究開発は、通常、臨床試験前の段階と臨床試験に二分され、さらに臨床試験前の段階は、大きく以下に分けられます。

 1)新薬候補と考えられる化合物を考案、創製し、その中から様々な手法を用いて適切な化合物をスクリーニングする基礎・探索研究の段階

 2)選定された化合物について、臨床試験に進むために必須の試験を行う非臨床試験の段階

 

当社では、新薬開発プロセスの中の(1)基礎・探索研究、及び(2)非臨床試験の段階において、「RiboART System」を運用しアプタマー医薬の開発を行っています。標的タンパク質の種類や特性、適応疾患などによって差は生じるものの、「RiboART System」の活用により、従来なら5~8年かかる基礎・探索研究及び非臨床試験の期間(1年前後のGLP試験の期間を含む)の内、標的タンパク質の決定からGLP試験を開始するための予備毒性試験ステージまでを、約3~4年で実施可能(当社実績)であると考えております。

 

 <新薬開発プロセス>

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(9)参考資料(用語解説) アルファベット、50音順

DDS

薬剤の副作用の原因のひとつに、薬剤が標的臓器以外に作用することがあげられます。DDS(Drug Delivery System)とは、この問題を解決するために、薬剤が標的臓器に、適切な濃度で到達、作用できるように、剤形を工夫したシステムをいいます。

 

GLP試験

GLP(Good Laboratory Practice)とは、医薬品の安全性に関する非臨床試験(急性毒性、亜急性毒性、慢性毒性、催奇形性、その他の毒性試験)の実施に関する試験の質を担保する基準のことをいいます。この基準は「医薬品の安全性に関する非臨床試験の実施の基準に関する省令」で定められています。なお、日本のGLPと同様な規制は欧米等でも実施されています。このGLPに準拠して行う試験をGLP試験といいます。

 

POC

 

POC(Proof of Concept)とは、新薬の開発段階において、ある化合物がヒトでの臨床試験(通常は少数の患者を対象としたPhase 2a試験)において意図した薬効を有することが示されることをいいます。

 

RNA

遺伝情報は生命の設計図ですが、アデニン(A)チミン(T)グアニン(G)シトシン(C)という4種類の塩基の配列として、DNA(デオキシリボ核酸)という(2重螺旋構造の)核酸の中にコードされています。

ヒトならば30億塩基の配列がヒトを作り上げる全情報です。この塩基の並びはタンパク質のアミノ酸の配列を指定して、生命活動を司る様々なタンパク質を産生します。その時、DNAの配列情報は、一旦、アデニン(A)チミン(T)の代わりのウラシル(U)グアニン(G)シトシン(C)の塩基配列に置き換えて、RNA(リボ核酸)という核酸にコピーされ(この過程を「転写」といいます)、その遺伝情報のコピーを使ってタンパク質を合成します(この過程を「翻訳」といいます)。

そのため、分子生物学の黎明期から、RNAは単なる遺伝情報のコピーに過ぎないという思い込みが、世界的にも支配的でした。しかし、10数年前から、この考えは誤りであることが様々な研究によって明らかになってきました。特に立体構造を作って働く機能性RNAの生体内での役割が注目を集めています。

 

RNAの造形力

当社は、アプタマーとIgGとの結合体の結晶構造をX線解析法によって明らかにしてNucleic Acids Res誌に発表いたしました(2010年、図参照)。

その結果、既存のアプタマーではRNAのリン酸の負電荷と、標的タンパク質の正電荷のアミノ酸領域とが電気的な相互作用によって結合するものしか知られていませんでしたが(図の右の事例)、IgGアプタマーはこれまでの常識を覆して、アプタマーが標的にフィットするしなやかな形状を作って、電気的な相互作用を使わずに、水素結合やファンデルワールス力のような多様な結合を利用して強く標的に結合することが明らかにされました。

つまり、RNAには、これまで予想もされなかった「しなやかな造形力」が備わっていることの証しです。このような基礎的な研究は、応用という点からも重要です。特に、医薬品の標的となるタンパク質は、必ずしもRNAと結合しやすい正電荷のアミノ酸が表面に多いとは限らないため、これらの基礎研究の成果は、非常に多くのタンパク質がRNAアプタマーの創薬ターゲットとなりうるということを示唆するものです。

また標的タンパクの捕捉方法について抗体医薬と比較した場合、アプタマーの特徴は、標的とするタンパク質の形状にフィットする立体構造を形成してその活性を調節する「形状捕捉」にあります。抗体医薬がタンパク質を構成する多数のアミノ酸の中から6~10個のアミノ酸の配列(エピトープと呼ばれる)を認識して標的タンパク質に結合するのに対して、アプタマーの標的タンパク質を捉える方法は大きく異なるといえます。

 

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         <アプタマーとIgG結合体の結晶構造>

 

化学修飾

品質や薬効向上のために、化合物の一部の分子や原子を他の分子や原子に置換したり、新たな分子や原子を結合させることをいいます。

 

核酸医薬

1970年代以降、ヒトの遺伝子の研究が進展し、核酸が医薬品になるかもしれないという期待は1980年代に生まれました。しかし、当時は核酸、特にRNAを医薬に応用するための基礎的な技術が整備されておらず、しかもRNAという核酸の特性や立体構造等の学術的な理解も浅かったために、長期にわたる膨大な資金や人材の投入とは裏腹に核酸医薬の開発は実を結びませんでした。

しかし、その苦い教訓の中でも、RNAの加工技術の開発という地味な仕事がアカデミアや少数のベンチャー企業で継続されました。その結果、1998年に世界初となるアンチセンス医薬(Vitravene[一般名 ホミビルセン],エイズ患者のサイトメガロウイルス性網膜炎用の局所投与剤)が承認され、その後、2004年にアプタマー医薬であるマクジェン、2013年に2番目となるアンチセンス医薬(Kynamro[一般名 ミポメルセン])が家族性高脂血症薬として承認されました。2016年にはデュシェンヌ型筋ジストロフィーを対象としたEXONDYS51TM[一般名 エテプリルセン]、脊椎性筋萎縮症を対象としたスピンラザ[一般名 ヌシネルセン]が相次いで承認され、さらに、2018年には家族性トランスサイレチン (TTR) アミロイドーシスを対象とした世界初となるsiRNA医薬(オンパットロ [一般名 パチシラン])が承認され、アンチセンスやsiRNAを用いた核酸医薬品の開発が活発に進められています。

現在、研究開発中の核酸医薬には下記の表に示すものがあり、その中で主要な核酸医薬品の作用機序について下記の図に示しています。

分類

基本構造

標的

作用機序

アプタマー

一本鎖RNA/DNA

タンパク質

タンパク質に結合して生理作用を阻害

アンチセンス

一本鎖DNA

mRNA

mRNAに結合して翻訳を阻害

デコイ核酸

二本鎖DNA

転写因子

転写因子をトラップして転写を阻害

リボザイム

一本鎖RNA

mRNA

酵素として働きmRNAを切断し、発現抑制

siRNA

二本鎖RNA

mRNA

mRNAに結合しmRNAの不安定化による発現抑制

miRNA

一本鎖RNA

mRNA

mRNAに結合しmRNAの不安定化や翻訳阻害による発現抑制

antimiRNA

一本鎖RNA/DNA

miRNA

miRNAに結合してその活性を阻害

mRNA

一本鎖RNA

リボゾーム

(鋳型作用)

タンパク質合成の鋳型として働き、目的とするタンパク質を合成

エキソンスキッピング

一本鎖RNA/DNA

mRNA前駆体

遺伝子異常部位をスキップするようにスプライシングを調整

CpGオリゴ

一本鎖DNA

TLR

自然免疫の活性化

 

     <主要な核酸医薬品の作用機序>

 

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抗体、抗体医薬

抗体とは、体内で特定の異物(抗原)に結合してその物質を体内から排除するように働くタンパク質をいいます。この排除システムを抗原抗体反応といい、我々の体内に自然に備わっている防御システムです。

抗体医薬とはこの仕組を医薬品として応用するもので、具体的には、疾患の原因となっているサイトカインなどのタンパク質を抗原として認識する抗体を産生する細胞(主に動物の)を造り出し、その後、この細胞を培養して該当する抗体を取り出し、精製加工します。但し、ヒト以外の動物、例えばマウスの細胞が産生する抗体(マウス抗体)をそのままヒトに使用できない場合があるため、動物からとれた抗体をヒト型に組み替える技術が発達しています。

現在、臨床開発されている抗体医薬の多くは、このヒト化抗体、若しくはヒト抗体です。さらに、複数の抗原を狙ったものや持続時間の長期化のためにPEGと結合させたコンジュゲート抗体なども開発の俎上にのっています。

なお、抗体類似の構造を持ち作用・機能面においても抗体と類似するFc融合タンパク質は、広い意味で抗体医薬の一種に含むこともあります。

この抗体医薬は、難治疾患に対する確かな効果と安全性、高薬価、さらに技術開発があいまって市場が急伸しており、近年、世界的な開発競争が激化しています。

 

最適化

医薬品の開発過程において、in vitro 試験等によって薬効のある化合物が得られたとしても、より効果が優れ、安全性の高い化合物を得るための様々な工夫がなされます。このプロセスは最適化と呼ばれます。アプタマー医薬に関しては、長大な核酸配列の中から効果や安全性に関係のない部分をカットする短鎖化、核酸分解酵素の作用を阻止するための化学修飾、腎臓からの早期の排出を抑えるための化合物(ポリエチレングルコールなど)との結合などがその例です。

#「in vitro」は「試験管内で」を意味する技術用語

 

スクリーニング

新薬の開発過程において、多数の化合物の中から目的とする化合物(薬効を示し安全性が高いもの)を選び出す作業のことです。

 

トランスレーショナ

ル・リサーチ

大学や研究機関による基礎的な医学・薬学研究の成果を疾患の治療や新薬の開発に応用するための研究をいいます。

生命科学やバイオテクノロジーの飛躍的な発展に伴い、世界的に大学での研究成果を早期に実現化に向ける動きが加速しています。薬の場合、例えば新薬の候補となる物質が大学の研究室で発見されたとしても、それをヒトでの臨床試験に繋げるには化合物の最適化(より効果があり、安全性の高いモノに改良すること)、様々な動物実験、各種試験用のサンプルの製造等、多くの課題、ハードルがあります。この基礎から臨床試験に至る一連の橋渡しのための研究がトランスレーショナル・リサーチです。

ノウハウ、営業秘密

ノウハウ(Know-How)とは「単独で又は結合して、工業目的に役立つある種の技術を完成し、又はそれを実際に応用するために必要な秘密の技術的知識と経験、又はそれらの集積」(国際商業会議所の定義)をいい、営業秘密とは①秘密に管理されていること、②有用な情報であること、③公然と知られていないこと、の3要件を満たす技術上、営業上の情報(不正競争防止法第2条第6項の定義に基づく)のことです。

 

非臨床試験

臨床試験開始前に行われる試験を非臨床試験と言い、例えば予備毒性試験やGLP試験が含まれます。

 

分子標的薬

生体内で疾患に関連する遺伝子やそれが係わるタンパク質等(サイトカイン、成長因子等)を標的としてその活動を阻害したり活性化することを狙った医薬品をいいます。抗体医薬もアプタマー医薬も分子標的薬の一種といえます。

 

マイルストーン収入

医薬品の開発は、非臨床試験→第1相臨床試験(Phase 1)→第2相臨床試験a(Phase 2a)→第2相臨床試験b(Phase 2b)→第3相臨床試験(Phase 3)→申請→承認→発売というステップを踏んで進行します。

開発途上の医薬品のライセンスにおいては、この開発の節目を「マイルストーン」といい、それに到達したとき、あるいはその段階に入るときにライセンスの対価の一部がライセンサーに対し支払われる取引が普及しています。これによる収入を、「マイルストーン収入」といい、開発ステージが進むにつれて、商品化への確率が高まるため、マイルストーンの収入が増加するのが一般的です。

 

予備毒性試験

 

GLP試験に入る前に、的確なGLP試験を実施するためのデータ入手を目的として行う試験です。本試験で薬剤の毒性の概略を把握し、GLP試験での投与用量の設定根拠の情報を得ることができます。

 

ライセンス・アウト

特許や開発中の製品に関する権利を他の会社に供与したり、譲渡したりすることを意味し、「導出」ともいいます。供与する権利の内容としては特許の実施権や使用権、さらにかかる特許によって保護されている製品の開発、及び製造・販売する権利などがあります。

 

臨床試験

新薬についての製造販売承認を取得するには、ヒトでの有効性及び安全性を確認する臨床試験が不可欠です。この場合、通常、以下の3段階があります。第一段階は、少数の健常人を対象として、動物実験等により安全性の確認を終えた化合物について、その安全性や体内での動態等を確認する試験であり、第1相臨床試験(Phase 1試験)と呼ばれています。

第一段階をクリアすると、次の段階は少数の患者(被験者)を対象として、薬効と安全性を確認する第2相臨床試験(Phase 2試験)に入ります。この試験のステージは、通常、2ステップがとられ、最初のステップは、少数の被験者について主に薬効を確認する段階です。この試験はPhase 2a試験と呼ばれます。さらに被験者数を増やし、有効性と安全性のバランスを取るために最適な用量を確認するための複数の用量を設定して行うPhase 2b試験があります。

最後の段階は、多くの被験者を対象として行う第3相臨床試験(Phase 3試験)です。

なお、臨床試験は、承認取得の前だけでなく、承認の取得後も当局から承認の条件として実施が求められる場合があります。この時の試験は市販後臨床試験と呼ばれています。

 

 

 

 

 

4【関係会社の状況】

  該当事項はありません。

 

 

5【従業員の状況】

  当社は、創薬事業及びこれに付随する事業を行う単一セグメントであるため、セグメント別の記載を行っておりません。

 

(1)提出会社の状況

 

 

 

2025年3月31日現在

従業員数(名)

平均年齢(歳)

平均勤続年数(年)

平均年間給与(千円)

25

41.64

5.6

7,048

 (注)1.従業員数は就業人員であり、兼務役員は含まれておりません。また、臨時従業員(パートタイマー含み、派遣社員除く)の総数が従業員数の100分の10未満であるため、平均臨時雇用者数の記載を省略しております。

 2.平均年間給与は、基準外賃金を含んでおります。

 

(2)労働組合の状況

 当社には労働組合は組織されておりませんが、労使関係は良好であります。

 

(3) 「管理職に占める女性労働者の割合」、「男性労働者の育児休業取得率」及び「労働者の男女の賃金の差異」は当社は公表の義務はありませんが、任意で「第2 事業の状況 2 サステナビリティに関する考え方及び取組 サステナビリティ(人的資本・多様性)に関する事項」に記載しております。